Uterine bleeding: how understanding endometrial

physiology underpins menstrual health

La mensruación está definida como “sangrado mensual del tracto reproductivo o
vaginal como consecuencia de cambios cíclicos en la actividad hormonal”
Se estima que las anormalidades de la menstruación afectan hasta 1/3 de las mujeres
en todo el mundo y puede tener un impacto debilitante en la calidad de vida del
individuo
Sangrado uterino anormal (AUB)
El sangrado menstrual debería ser estudiado tomando en cuenta 6 parámetros:
*frecuencia
*duración
*regularidad
*volumen
*la presencia o ausencia de sangrado intermenstrual
AUB es el término aceptado para las anormalidades del ciclo menstrual y está subdividido
en agudo o crónico.
*AUB crónica: “sangrado del cuerpo uterino anormal en volumen, regularidad y/o tiempo
y que ha estado presente durante los últimos 6 meses”, es un episodio de sangrado
agudo de cantidad suficiente que requiere intervención inmediata con el propósito de
prevenir futura pérdida de sangre.
Clasificación de AUB: PALM-COEIN
El acrónimo significa:
*P-polipo
*A-adenomiosis
*L-leiomioma (fibrillation uterinas)
*M-malignidad

:
*C-coagulopatía
*O-disfunción Ovulatoria
*E-endometrio
*I-iatrogenia
*N-no clasificado

La “N” (no otherwise classified) engloba un

espectro de condiciones que pueden o no
ser evaluadas y medidas utilizando
imagenología e histopatología.
Después de la valoración del paciente, se
puede hacer el diagnóstico con 1 o +
causas de AUB, que podrían o no contribuir
a quejas de sangrado.
El impacto de AUB
El “National Institute for Health and Care Excellence (NICE)” y el “Royal College of
Obstetricians and Gynaecologists) y FIGO estiman que aproximadamente 1/3 de las
mujeres alrededor del mundo tienen AUB an algún punto de su edad reproductiva.
En promedio, 30% de las mujeres con AUB son anémicas (varía por número de embarazos,
dieta, etc)

Es importante mencionar que la anemia es un problema de salud a nivel mundial que está
subestimado y no se reportan todos los casos.
La deficiencia de hierro y la anemia por deficiencia de hierro (IDA) llevan a un pobre
transporte de oxígeno y reacciones enzimáticas, lo cual impacta en las rutas
metabólicas del cuerpo. Las consecuencias funcionales de ambas incluyen fatiga,
capacidad física reducida, cefaleas y habilidades cognitivas dañadas.

Mujeres con AUB tienen un puntaje de calidad de vida asociado a la salud por de bajo
del 25% con la población femenina general de la misma edad.
50% de las mujeres con sangrado menstrual abundante (HMB) y problemas de salud
mental describen el HMB como la causa de ansiedad y depresión.

Existe un término llamado “period poverty” que se refiere a la falta de acceso a

recursos para la menstruación. La “pobreza menstrual” afecta a las mujeres debido a
faltas en el trabajo y el costo adicional de los productos menstruales cuando
experimentan AUB.

NO HAY BIOMARCADORES DE RUTINA PARA CONTROLAR EL AUB

FISIOLOGÍA DEL CICLO MENSTRUAL

El endometrio
*Es tejido multicelular que forma el recubrimiento del útero
*Su función es prepararse para implantación del embrión y mantenimiento del embarazo
o, en caso de que no haya embarazo, de deshacerse y repararse, lo cual es la
menstruación
*Está caracterizado por una rápida reparación sin cicatrización residual o pérdida de
función
*Es dinámico y altamente responsivo a los diferentes niveles de circulación de
hormonas esteroideas sexuales (estradiol y progesterona)
*Se adapta en forma y función a través del ciclo menstrual
El ciclo menstrual
*Las fases principales son la proliferativa (estradiol es la hormona dominante),
secretora y menstrual
Influencias hormonales
El papel del estradiol y la progesterona
*Tanto la exposición hormonal endógena como exógena afecta los patrones de sangrado
endometrial
Los tratamientos actuales para AUB se centran en estrategias de manejo hormonal,
usando una combinación de estrógeno y progestinas (estas pueden ser administradas
via oral) o progestinas solamente (administración por dispositivos intrauterinos o
inyecciones, así como vía oral). Estos tratamientos pueden no tener com objetivo la
causa subsecuente de AUB (1/5 mujeres con el tratamiento pueden experimentar
sangrado fuera de tiempo)-también se pueden experimentar efectos adversos
hormonales como inflamación, sensibilidad en mamas, acne o cambios de humor

El receptor de progesterona está en un solo gen localizado en el cromosoma 11; está en

el núcleo de las células estromales y epiteliales del endometrio durante la fase
proliferativa
Se han identificado 2 isoformas del Receptor de Estrógeno (ER):
*ER alpha, codificado por el gen ESR1
*ER beta, codificado por el gen ESR2

Biosíntesis de la hormona sexual esteroidea

*la disponibilidad de los esteroides sexuales activos en el endometrio depende de la
actividad de las enzimas metabólicas de esteroides sexuales.

El rol de los andrógenos y los glucocorticoides

Equivalentes de hormonas o medicamentos que regulan el receptor de andrógeno o el
receptor de glucocorticoide también podría actuar como agentes potencialmente
terapéuticos que tengan como objetivo el manejo de AUB.
Los andrógenos impactan en la proliferación, migración y supervivencia de las células
estromales en el endometrio humano; están involucrados en la reparación del
endometrio y podría restar involucrado también en una menstruación alterada.
Señalización alterada del andrógeno se ha identificado en cancer endometrial y
endometriosis.
Los glucocorticoides tienen un efecto anti-inflamatorio que está mediado por el
cortisol uniéndose al receptor de glucocorticoides en las células natural killers en
epitelio y útero.
El cortisol también inhibe la angiogénesis debido a su directa interacción con los
receptores de glucocorticoides en el endotelio vascular

Decidualización
Es un proceso dependiente de progesterona que asegura que el endometrio se adapte
desde un fenotipo proliferativo a uno que pueda soportar un embarazo
Ocurre debido a un aumento de la progesterona secretada en el cuerpo lúteo después
de la ovulación y la produccion de cAMP por el estroma endometrial. En la ausencia de
implante de embrión, los niveles de progesterona descienden y la decidualización
espontánea conduce a la regeneración cíclica del endometrio
“Resistencia a progesterona” es un término utilizado para describir una respuesta
endometrial anormal al aumento post-ovulatorio de los niveles de progesterona, y
comúnmente se manifiesta como una pobre respuesta a la decidualización
La decidualización ha sido sugerida como un prerrequisito para la menstruación (ya que
la decidualizacion espontánea no ocurre en animales que no mentrúan)

MENSTRUACIÓN
Inicio de la menstruación
La menstruación ocurre después de la caída del cuerpo luteo y a la falta de
progesterona y estradiol, iniciando apoptosis endometrial, inflamación, hipoxia y quiebre
de tejido. Existen 2 componentes del proceso subyacente de la fase menstrual, uno
siendo dependiente de progesterona y el otro independiente de progesterona. Ya que
la progesterona (hormona antiinflamatoria) es inhibida, el endometrio se expone a un
ambiente rico en citocinas y prostaglandinas. La generación de mediadores
inflamatorios está coordinada por las acciones del factor de transcripción NF-kB
que regula los genes involucrados en el proceso inflamatorio

Control del sangrado endometrial

Para que el tejido se pueda regenerar, 3 factores deben coordinarse para terminar el
sangrado menstrual a tiempo.
*vasoconstricción de las arteriolas en espiral
*respuesta hemostática efectiva (incluyendo la reparación de tejido dañado)
*re-epitelizacion a tiempo del endometrio
La vasocontricción disminuida durante la menstruación puede deberse a una
producción de factores vasoactivos despues de la ausencia de progesterona
La evidencia indica que las alteraciones en el musculo liso vascular (VSM) en mujeres
con HMB están ligados a una expresión reducida de la cadena pesada de miosina en las
arteriolas espirales en la fase temprana secretora

El papel de la hipoxia
La presencia de hipoxia durante el rompimiento y reparación del endometrio se ha
demostrado.
El factor indecible de hipoxia (HIF): HIF1 alfa esta presente solo en el endometrio
humano durante la etapa de mestruación

Hemostasis endometrial y el sistema de coagulación

La fibrinolisis endometrial juega un papel importante en la menstruación y en la
limitación de la pérdida de sangre durante este proceso.
Durante la menstruación, la ruptura de vasos sanguíneos despues del “daño
endometrial” resulta en adherencias de plaquetas al colágeno en una membrana dañada.
La sangre menstrual contiene una alta concentración de D-dímeros y este componente
de la sangre menstrual puede funcionar como herramienta para distinguir sangre
menstrual de la periférica para propósitos forenses. Enfermedades que involucran una
hemostasis sistémica alterada afecta de manera importante la pérdida de sangre
menstrual. (AUB-C)
Mujeres con HMB han reportado niveles altos de activador de plasminogeno de tejido
en el día 2 del periodo, probablemente debido a un exceso de actividad del sistema
fibriinolitico endometrial.

Reparación y regeneración de tejido

La formación y remodelación de tejido del endometrio comienza a la par de la
menstruación, con el epitelio formando una nueva capa laminal
Existen 3 teorías de como el endometrio se repara y regenera:
1. Células epiteliales proliferan para crear una nueva lámina luminal
2. Células estromales endometriales se reprograman y pierden sus características
originales y adquieren las de células epiteliales a través de un proceso llamado
“mesenchymal to epithelial transformation” (MET)
3. Células madre endometriales y células progenitoras en la lámina basal se diferencían
en estromales, glandulares o laminares durante el proceso de regeneración
El miometrio en el sangrado menstrual
El miometrio está compuesto de músculo liso que se contrae en varias direcciones
durante el ciclo menstrual.
Las contracciones descienden con la edad debido a cambios funcionales en las células
Las contracciones se originan en la capa sub-endometrial del miometrio.
*Durante la ovulación, hay 3-4 contracciones por minuto
*En la fase lútea, la frecuencia y amplitud de las ondas endometriales se debilitan para
facilitar la implantación del embrión. En caso de que no haya implantaciòn, la frecuencia
se mantiene baja pero la amplitud aumenta dramáticamente.
Las estructuras patológicas que se presentan comúnmente en el miometrio son
fibrillas uterinas y adenomiosis

MEJORANDO EL MANEJO DE AUB

Diagnóstico
Una vez que se ha confirmado que el sangrado
proviene de canal cervical o la cavidad uterina,
se debe estudiar sistemáticamente para
entender la o las causas de AUB utilizando la
clasificación PALM-COEIN.
Si se llega a identificar más de 1 causa de
AUB, se debe tomar en cuenta para su manejo.
Para mejorar el diagnóstico de las causas
estructurales de AUB, de utiliza ultrasonografía
transvaginal

Tratamientos personalizados
El manejo efectivo del AUB es necesario para tratar Y prevenir anemia e IDA y para
mejorar la calidad de Vida en los ámbitos social, emocional y material.
Muchos de los tratamientos actuales para AUB son hormonales y pueden funcionar bien
cuando no son causas estruturales. Individuos con causas estructurales de AUB
pueden responder pobremente a terapias hormonales.
Tratamientos quirúrgicos pueden cambiar la vida de los pacientes con causas
estructurales pero pueden afectar temporal o permanentemente la fertilidad .
La histerectomía se mantiene como la unica forma de prevención garantizada para NO
SANGRADO para AUB.
Abnormalidades ginecológicas, pueden suceder sin importar el tratamiento qwuirúrgico
o terapias adyuvantes.
Mujeres con fibrillas uterinas se reportan con mas riesgo cardiovascular
aterosclerotico que las mujeres que no las tienen

FACTORES QUE AFECTAN AUB

Edad
El riesgo de desarollar causas estructurales de AUB aumenta con la edad avanzada

Ambiente
Factores de la dieta, deficiencias de vitaminas, número de partos, cesáreas y
exposición a medicamentos tienen un impacto en la prevalencia de AUB.
El ejercicio puede beneficiar a las mujeres en sus ciclos menstruales como ejercicio
aeróbico y de resistencia, así como el control de la insulina.

BMI y AUB
Desórdenes menstruales tienen mas prevalencia en individuos con sobrepeso y obesidad.
La obesidad está asociada con niveles elevados de estrógeno.
Mujeres con el BMI alto han tenido menores resultados con tratamientos para AUB,
como el sistema intrauterino liberador de levonorgestrel.

Etnia
Condiciones del miometrio son mas prevalentes en mujeres de raza negra
Mujeres negras tienen un mayor riesgo de desarrollar fibrillas uterinas a una edad
mas temprana, en mayor cantidad y con síntomas mas severos.

Nacimiento de nuevas tecnologías

Se han desarrollado modelos para estudiar el endometrio in vitro, tienen la ventaja
única de que se originan de tejido humano y reteniendo el fenotipo del individuo del
que se origina