Rosario Moraleda - 6to Ciencias Naturales

Vacunas de ARNm
Las vacunas ayudan a prevenir infecciones al preparar al cuerpo para luchar
contra invasores extraños (como bacterias, virus u otros patógenos). Todas las vacunas
introducen en el cuerpo una partícula inofensiva de una bacteria o virus en particular,
causando una respuesta inmunitaria. La mayoría de las vacunas contienen bacterias o
virus debilitados o muertos. Sin embargo, los científicos han desarrollado un tipo de
vacuna que utiliza una molécula llamada ARN mensajero (o ARNm), en lugar de partir
de una bacteria o virus. La tecnología de estas vacunas basadas en ARN mensajero
monocatenario se viene empleando en ensayos preclínicos y clínicos desde hace
décadas. Se ha demostrado que producen una potente respuesta protectora en
modelos animales contra infecciones por ébola, zika, gripe e incluso bacterias como
Streptococcus.
Para comprender su funcionamiento y demás hay que introducirnos en la
expresión génica y todo lo que conlleva.
El ADN es el material genético de todos los organismos de la Tierra. Cuando se
transmite de padres a hijos, el ADN puede determinar algunas de las características de
los hijos (como el color de sus ojos o de su cabello). Pero, ¿cómo puede la secuencia de
una molécula de ADN realmente tener efecto sobre las características de un ser humano
o de cualquier otro organismo? En realidad, se divide en unidades funcionales llamadas
genes. El ADN es un polímero de nucleótidos. Está formada por dos cadenas o hebras de
polinucleótidos, que adoptan la forma de doble hélice, que son complementarias y anti
paralelas. Los genes son fragmentos del ADN (o sea que son secuencias de nucleótidos)
que contienen la información para la síntesis de una proteína. Podríamos decir entonces
que la proteína es la expresión de ese gen.
El Dogma central de la biología molecular (concepto que ilustra los mecanismos
de transmisión y expresión los genes) propone que existe unidireccionalidad (una única
dirección) en la expresión de la información contenida en los genes de una célula, es
decir, que el ADN es transcrito a ARN mensajero y que éste es traducido a proteína, o
para ser más exactos, polipéptidos.
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El término polipéptido es solo una palabra para designar una cadena de

aminoácidos. Aunque muchas proteínas se conforman de un solo polipéptido, algunas
están hechas de varios polipéptidos. El ARN mensajero es un tipo de ARN necesario para
la producción de proteínas. En las células, el ARNm utiliza la información de los genes
para crear un modelo para producir proteínas. Una vez que las células terminan de hacer
una proteína, rápidamente descomponen el ARNm.
Hay varios procesos que debemos comprender para llegar a un producto final y
uno de ellos es la replicación. En este se abre la doble hélice del ADN en los sitios de
origen, formándose la burbuja de replicación. Unas proteínas que se fijan a las hebras
desenrolladas ayudan a que no vuelvan a enroscarse y formar nuevamente la doble
hélice. Una vez abierta la doble hélice, las bases de las cadenas quedan expuestas y
puede comenzarse a sintetizar las nuevas hebras, tanto la continúa como la discontinua.
Durante este proceso se van adicionando y uniendo uno a uno los nucleótidos, siguiendo
las leyes de la complementariedad. Es decir, si la hebra molde que está siendo leída tiene
una base A, entonces se colocará enfrente (se dice que se apareará) de ésta, en la cadena
hija en formación, un nucleótido con la base T. Debemos recordar que se debe sintetizar
un cebador para que la enzima encargada de sintetizar las nuevas hebras, la ADN
polimerasa, pueda actuar. Habrá un solo cebador en la hebra continua y, en la hebra
discontinua se sintetizará un cebador por cada fragmento de Okazaki. A medida que se
van sintetizando las nuevas cadenas de ADN, se van eliminando los cebadores, se los
reemplaza por el fragmento de ADN correspondiente y se los une. Finalmente, cuando
se llega a los extremos de la molécula de ADN se termina con el proceso.

Cómo funciona el ARNm dentro de una célula.

La información genética se encuentra codificada en el ADN en el núcleo de la
célula, en forma de una secuencia de nucleótidos. En el núcleo, el ADN transfiere esa
información a la molécula de ARN en un proceso que se denomina transcripción: la
secuencia de ADN se copia en forma de ARN.
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La transcripción es el primer paso de la expresión génica, el proceso por el cual

la información de un gen se utiliza para generar un producto funcional, como una
proteína. El objetivo de la transcripción es producir una copia de ARN de la secuencia de
ADN de un gen. Dicho de otra forma, cuando se transcribe el ADN no se transcribe todo
el ADN sino simplemente una porción de él: un gen. La transcripción ocurre en 3 etapas:
iniciación, elongación y terminación. Todas ellas, en las células eucariotas, se producen
dentro del núcleo.
La ARN polimerasa, enzima que se encarga de realizar la transcripción, reconoce
y se une a una secuencia de ADN llamada promotor, que se encuentra al inicio de un
gen. El promotor es una secuencia específica de nucleótidos. Cada gen tiene su propio
promotor. Una vez unida, la ARN polimerasa separa las cadenas de ADN para
proporcionar el molde de cadena sencilla necesario para la transcripción.

Luego de abierta la doble hélice de ADN, se forma una burbuja de transcripción.

Una cadena de ADN, la cadena molde, actúa como plantilla para la ARN polimerasa. Al
"leer" este molde, una base a la vez, la polimerasa produce una molécula de ARN a partir
de la unión de nucleótidos complementarios y forma una cadena que crece de 5' a 3'. El
transcripto de ARN tiene la misma información que la cadena de ADN contraria a la
cadena molde (codificante) en el gen, pero contiene la base uracilo (U) en lugar de timina
(T).
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Las secuencias llamadas terminadores indican que se ha completado el

transcripto de ARN y el proceso debe finalizar. Una vez transcriptas, estas secuencias
provocan que el transcrito sea liberado de la ARN polimerasa.

Así, la información genética del ADN acaba en una proteína a través del ARN, que
actúa como una molécula intermedia, como mensajero, entre ambos. El ARNm no entra
en el núcleo celular, tiene una vida media muy corta y es rápidamente degradado. Por
eso, para que la síntesis de proteínas continúe, se debe producir ARNm de forma
continua.
¿Cómo es una vacuna de ARNm?
La vacuna de ARNm de Pfizer/BioNtech se basa en el genoma del coronavirus, en
concreto en el gen que codifica para la proteína S (la glicoproteína de la envoltura del
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virus que actúa como la llave que se une al receptor de la célula). Pero esa molécula no
es un trozo del ARN del virus cualquiera, esa secuencia se ha modificado para aumentar
su estabilidad y facilitar el trabajo a la célula. Entre las modificaciones más importantes
están:
1. La sustitución del nucleótido uridina por el derivado natural metil-
pseudouridina. Esta modificación es quizá la más importante, no cambia la información
genética (es la misma secuencia), sino la estructura química y hace que la molécula sea
mucho menos inmunoreactiva e inflamatoria (menos tóxica).
2. Se han protegido los extremos del fragmento del ARN, añadiendo una
estructura CAP en el extremo 5 ́y una cola de poliadeninas en el extremo 3 ́,
características de todos los ARNm. Esto se debe a que el ARNm no está listo para ser
usado después de la transcripción.
El mismo debe atravesar el proceso de maduración que consiste, en además de
la adición del CAP y la cola, en el empalme. Algunas secciones del transcrito de ARN
(intrones) se eliminan y las secciones restantes (exones) se vuelven a unir. Este proceso
se da para impedir que sea destruido cuando abandone el núcleo.
3. Se han añadido secuencias reguladoras no traducidas (UTR) en ambos
extremos.
4. Se ha incluido un par de mutaciones en la secuencia del gen que codifica para
la proteína S, que resultan en el cambio de una lisina por una prolina en la posición 986
de la proteína y de una valina por una prolina en la posición 987. De esta forma se
produce un cambio en la conformación de la proteína que proporciona una
antigenicidad mejor.

Para facilitar que esta molécula sea transportada al interior de las células, va
encapsulada en una nanopartícula lipídica que se fusionará con la membrana de la
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célula. Algunos de los lípidos que forman estas nanopartículas son derivados del
polietilenglicol, fosfolípidos, colesterol y otros.
¿Cómo funciona la vacuna de ARNm?
La vacuna se administra por vía intramuscular, donde las nanopartículas lipídicas
se fusionan con la membrana de las células musculares y liberan las cadenas de ARNm
en el citoplasma. Estas son reconocidas por los ribosomas y por toda la maquinaria
enzimática de la célula y sintetizan la proteína S del virus. Es como si a la célula se le
hubiera dado el libro de instrucciones (ARNm) para que ella misma sintetizara la
proteína del virus.
Esta síntesis es debido al proceso de traducción. En esta etapa el ARNm se
"decodifica" para construir una proteína (o un pedazo/subunidad de una proteína) que
contiene una serie de aminoácidos en específico.
Recordemos que el ADN tiene toda la información genética de un individuo. Y
que esta información está organizada en genes, por lo que cada gen, codificará la
información para la síntesis de una proteína.

Durante la traducción, una célula "lee" la información contenida en el ARN

mensajero (ARNm) y la usa para construir una proteína. En realidad, y para ser un poco
más técnico, un ARNm no siempre codifica o proporciona las instrucciones para una
proteína completa, sino que podemos decir confiadamente que siempre codifica para
un polipéptido o una cadena de aminoácidos.
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En un ARNm, las instrucciones para construir un polipéptido son los nucleótidos

de ARN (A, U, C, y G), que se leen en grupos de tres. Estos grupos de tres se conocen
como codones.

Gracias a este proceso la proteína vírica se expondrá en la superficie de la célula

y estimulará la respuesta inmune. Se producirá así una potente respuesta de
anticuerpos neutralizantes que reaccionan contra varias partes de la proteína S (por eso,
la aparición de variantes genéticas con mutaciones puntuales en el gen de la proteína S
es probable que no afecten a la eficacia de las vacunas), y una respuesta celular.
El ensayo clínico incluyó alrededor de 44.000 voluntarios mayores de 16 años, de
los que la mitad recibió la vacuna y la otra mitad placebo; en ambos casos desconocían
de cuál de las dos opciones se trataba. De todos ellos, 36.523 voluntarios no
presentaban signos previos de infección. Al cabo de unos meses, 170 presentaron
síntomas de COVID-19: 8 de las 18.198 personas que recibieron la vacuna y 162 de las
18.325 que recibieron la inyección de placebo. Esto significa que la vacuna mostró una
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eficacia del 95% en el ensayo clínico. Una eficacia tan alta ya es espectacular para una
vacuna, pero en el caso de esta tecnología ARNm quizá era menos esperada, por lo que
fue una noticia tan importante y hay tanta esperanza en este tipo de vacunas.
Pero ¿Cómo es posible que la célula huésped (la que recibirá el ARNm viral) sea
capaz de sintetizar la proteína codificada por el ARNm viral si se trata de una célula
muscular humana?
El desciframiento del código genético se ha realizado fundamentalmente en la
bacteria por tanto, cabe preguntarse si el código genético de esta bacteria es igual que
el de otros organismos tanto procariotas como eucariotas. Los experimentos realizados
hasta la fecha indican que el código genético nuclear es universal, de manera que un
determinado triplete o codón lleva información para el mismo aminoácido en diferentes
especies. Por ende, prácticamente todas las especies (desde las bacterias hasta tú
mismo) usan el código genético que se muestra arriba para la síntesis de proteínas.
¿Son seguras estas vacunas?
Según se indica en la ficha técnica de la vacuna, es un medicamento sujeto a un
seguimiento adicional. Su aprobación ha sido condicional porque no hay que olvidar la
situación de emergencia sanitaria internacional: la pandemia ya costó más de 1.800.000
muertes solo durante el año 2020.
La seguridad se ha evaluado en 21.744 participantes en las fases clínicas que
recibieron al menos una dosis. Al igual que todas las vacunas, puede producir efectos
adversos leves, aunque no todas las personas los sufran. La mayoría de estos efectos
leves son debidos a que la vacuna funciona y estimula el sistema inmune.
- Efectos adversos leves muy frecuentes (más de 1 de cada 10 personas): dolor e
hinchazón en el lugar de inyección, cansancio, dolor de cabeza, muscular, en las
articulaciones, escalofríos y fiebre.
- Efectos frecuentes (hasta 1 de cada 10 personas): enrojecimiento en el lugar de
inyección y náuseas.
- Efectos poco frecuentes (hasta 1 de cada 100 personas): aumento de tamaño de
los ganglios linfáticos, malestar, dolor en la extremidad, insomnio, picor en el
lugar de inyección.
- Efectos raros (hasta 1 de cada 1.000 personas): parálisis temporal de un lado de
la cara.
- Frecuencia no conocida: reacción alérgica grave.
Todos los medicamentos tienen efectos secundarios y suponen un riesgo. Sobre
todo, sal tener en cuenta que cada uno puede responder de manera distinta (por eso es
tan importante la medicina personalizada). Tampoco hay ningún indicio de que estas
vacunas supongan un riesgo para la fertilidad. Se han realizado experimentos en
animales y no se han observaron efectos relacionados en la fertilidad femenina, la
gestación ni el desarrollo embrionario, fetal o de las crías.
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La mayor preocupación con este tipo de vacunas, más que su seguridad, ha sido
su inestabilidad, su baja eficiencia para introducirlas en las células y que expresen el
antígeno. También ha preocupado el hecho de que el ARN puede estimular reacciones
inmunológicas de tipo inflamatorio, por lo que todos estos factores han limitado en
parte su desarrollo. Sin embargo, esta tecnología también tiene ventajas y no son pocas.
Es relativamente más barata que otro tipo de vacunas y, sobre todo, permite diseñar
una vacuna nueva en un tiempo récord. Una vez que se conoce el genoma del patógeno,
en unas semanas se pueden producir los primeros prototipos vacunales, lo que la
convierte en una excelente herramienta cuando aparece un patógeno nuevo para el que
se necesita una vacuna con urgencia, como en una pandemia. En este caso, la rapidez
es un beneficio mayor que el problema de su inestabilidad. Moderna fue capaz de
diseñar su vacuna de ARNm contra SARS-CoV-2 tan solo seis semanas después de que el
genoma del virus se hiciera público.
Además, el proceso de fabricación no requiere emplear sustancias químicas
tóxicas, ni cultivos celulares que se pueden contaminar con otros virus o
microorganismos, su fabricación es rápida y fácil, requiere poca manipulación con lo que
se minimiza el riesgo de posibles contaminantes. Pero no sería extraño que, como ocurre
con otros medicamentos, alguna vacuna pueda llegar a retirarse del mercado si se
detecta que no es segura o efectiva.
Hay que recordar que las agencias evaluadoras valoran también el riesgo-
beneficio: el beneficio de la vacuna debe ser razonablemente mayor que el riesgo del
coronavirus. Uno debería valorar qué prefiere: más de 74.000 muertos que está dejando
el coronavirus y sus efectos colaterales o algún posible efecto secundario grave por la
vacuna.
Si hay seguridad y efectividad es posible augurar una nueva revolución en la
biomedicina. Se podrán diseñar y optimizar nuevas vacunas en un ordenador, fabricarlas
bajo demanda en un tiempo récord y a bajo coste. Se podrán diseñar vacunas múltiples
contra varios patógenos al mismo tiempo, en una sola preparación. De este modo, la
preparación ante una posible nueva pandemia sería mucho mejor y más rápida y se
podrá avanzar hacia tratamientos personalizados contra otras enfermedades como el
cáncer. Es una tecnología que puede cambiar la medicina actual, un mensaje de
esperanza.