ACTUALIZACIÓN

Lupus eritematoso sistémico (I)

E. Rabadán Rubio*,a, V. Emperialea, P. Pretel Ruiza y N. García Castañedab
a
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune-Reumatología. Hospital Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España.
b
Servicio de Reumatología. Hospital Universitario de la Princesa. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen

- Lupus eritematoso sistémico El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad reumatológica autoinmune compleja de carácter
- Autoinmunidad crónico y afectación multisistémica, caracterizada por la producción de autoanticuerpos, que afecta pre-
dominantemente a mujeres en edad fértil. En su patogenia intervienen diferentes factores genéticos, hor-
- Glomerulonefritis monales y ambientales como la luz ultravioleta o ciertas infecciones víricas que interaccionan en el orga-
- Autoanticuerpos nismo, dando lugar a una característica rotura de la tolerancia. Las manifestaciones clínicas son muy di-
- Criterios de clasificación versas (cutaneomucosas, articulares, hematológicas y renales), destacando la nefritis lúpica por su
importante influencia en el pronóstico del paciente. Las manifestaciones neuropsiquiátricas también de-
ben tenerse en cuenta, pues son causa de una significativa morbilidad y mortalidad. Actualmente care-
cemos de una prueba que resulte patognomónica para su diagnóstico, basado en el juicio clínico exper-
to; sin embargo, se han desarrollado actualizados criterios que ayudan a la clasificación. Dada la com-
plejidad de la patología, resulta imprescindible llevar a cabo un exhaustivo diagnóstico diferencial con
otras enfermedades reumatológicas, endocrinológicas, infecciosas y tumorales.

Keywords: Abstract
- Systemic lupus erythematosus Systemic lupus erythematosus (I)
- Autoimmunity Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic, complex rheumatological autoimmune disease with
- Glomerulonephritis multisystem involvement, characterised by the production of autoantibodies, that predominantly affects
women of childbearing age. Different genetic, hormonal, and environmental factors are involved in its
- Autoantibodies
pathogenesis, such as ultraviolet light or certain viral infections that interact in the body, resulting in a
- Classification criteria characteristic breakdown of tolerance. The clinical manifestations are very diverse (cutaneomucosal,
joint, haematological, and renal), and lupus nephritis stands out due to its major influence on the patient’s
prognosis. Neuropsychiatric manifestations must also be considered since they are a cause of significant
morbidity and mortality. Currently we have no pathognomonic test for diagnosis based on expert clinical
judgement; however, criteria have been updated to aid classification. Given the complexity of the disease,
a thorough differential diagnosis with other rheumatological, endocrinological, infectious and tumour
diseases is essential.

Concepto ne una enorme complejidad clínica. Todo ello conlleva que,

en ocasiones, sea preciso llevar a cabo un diagnóstico dife-
rencial con otras enfermedades reumatológicas, endocrino-
El lupus eritematoso (LE) sistémico (LES) es una enferme-
lógicas, infecciosas o tumorales.
dad reumatológica autoinmune y de carácter crónico que
puede afectar a cualquier sistema de nuestro organismo, y se
caracteriza por la producción de autoanticuerpos. Esta afec-
tación multisistémica confiere al LES gran heterogeneidad
Epidemiología y etiopatogenia
en su presentación y una alta morbimortalidad, lo que supo-
Todos los estudios epidemiológicos sobre el LES recogen
una mayor incidencia de la enfermedad en la mujer en com-
*Correspondencia paración con el varón (6-10:1, en la mayoría de las series)1, y
Correo electrónico: erabadan.rubio@gmail.com el pico de edad de presentación oscila entre los 30 y los 70

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (IV)
años, afectando de forma predominante a mujeres en edad
fértil. Además, han sido publicados numerosos estudios que
muestran la incidencia más alta de esta patología en pobla-
ciones de raza negra y la más baja en la raza caucásica. En
Europa y América del Norte se han comunicado tasas de pre-
valencia entre 22 y más de 100 casos por 100000 habitantes2.
La etiología y la patogenia del LES resultan complejas.
Como el resto de las enfermedades reumáticas autoinmunes,
el LES se caracteriza patogénicamente por una rotura de la
tolerancia. En un sujeto genéticamente predispuesto, sobre
el que actúan determinados factores ambientales, se desenca-
dena una respuesta inmune innata y adaptativa disregulada e
hiperactiva, con una supervivencia y proliferación de linfoci-
tos T y B autorreactivos, producción de autoanticuerpos y
activación del sistema de complemento. A su vez, estos au-
toanticuerpos forman inmunocomplejos (IC) que favorecen
la producción de interferones (IFN) de tipo I (IFN-_, IFN-
`, IFN-t, IFN-¡ and IFN-g) (IFN-l) y otras citocinas proin-
flamatorias, al ser reconocidos por los TLR (toll like receptors)
de las células dendríticas plasmocitoides, actuando como asa
amplificadora3. El resultado final es la inflamación y el daño
tisular que puede afectar a cualquier órgano.
Factores genéticos
El lupus es más frecuente (hasta 10 veces) en los familiares
de los pacientes con LES que en la población general. La
susceptibilidad genética al LES es poligénica y heterogénea,
estimándose una contribución de estos factores en torno al
60%, un porcentaje mayor que el de otras enfermedades reu-
máticas autoinmunes4. Estudios realizados en los últimos
años sobre secuencias amplias del genoma (GWAS —genome
wide association studies—) han confirmado la importancia de
determinados genes implicados en el procesamiento de la
respuesta inmune, relacionados tanto con una mayor suscep-
tibilidad para desarrollar la enfermedad como con su grave-
dad5.
Genes del complejo mayor de histocompatibilidad
(CMH) particularmente HLA-A1 y B8 se han ligado a lupus,
pues se asocian con un riesgo mayor de desencadenar una
respuesta inmune contra antígenos propios. De igual manera,
genes HLA de clase II, como HLA-DR2 y HLA-DR3 han
sido consistentemente asociados con esta patología, particu-
larmente en poblaciones europeas. Muchos de los genes co-
difican proteínas relacionadas con la respuesta inmune innata,
de este modo, las deficiencias genéticas completas de comple-
mento, siendo raras, se asocian también con frecuencia al de-
sarrollo de LES. Se han descrito deficiencias congénitas de
componentes del complemento como C1q, C2 y C4, cuyos
portadores tienen un elevado riesgo de desarrollar LES: has-
ta 90% para C1q, 75% para C4 y 10% para C26. La predis-
posición es aún más alta en deficiencias completas de C4A
(alelo C4A null) que contribuye a un defecto de aclaramiento
de IC formado a partir de cuerpos apoptóticos. El C1q es el
primer componente involucrado en la activación por la vía
clásica y participa también en la depuración de los complejos
inmunes. La deficiencia hereditaria de la fracción C1q del
complemento se asocia como un factor independiente cono-
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cido para el desarrollo del LES. Cerca de la mitad de los loci
de susceptibilidad genética asociados con el LES implican la
producción de IFN tipo 1 o la señalización posterior. La so-
breexpresión de genes inducidos por IFN-alfa se ha encon-
trado en la sangre periférica del 60% al 80% de los pacientes
con LES. Por otro lado, han sido identificadas anomalías en
la metilación del ADN, así como modificaciones en las histo-
nas o en micro-RNAs no codificantes, todos ellos mecanis-
mos capaces de inducir cambios epigenéticos7.
Sin embargo, a pesar de todo lo descrito, se conoce que
el factor genético es importante pero no suficiente para cau-
sar la enfermedad, pues la tasa de coincidencia en gemelos
monocigotos es del 25%, aproximadamente, y del 2% en ge-
melos dicigotos, lo que nos lleva a buscar otras asociaciones
causales.
Factores hormonales
La función inmunorreguladora del estradiol, la testosterona,
la progesterona, la dehidroepiandrosterona (DHEA) y las
hormonas pituitarias, incluida la prolactina, ha apoyado la
hipótesis de que modulan la incidencia y la gravedad del
LES. La influencia hormonal en esa patología también se
apoya en la mayor prevalencia de la enfermedad en mujeres
y en individuos con síndrome de Klinefelter, en la menor
frecuencia de aparición de la enfermedad antes de la menar-
quia o después de la menopausia y en las agudizaciones du-
rante el puerperio o asociadas al uso de anticonceptivos ora-
les5.
Fisiopatológicamente, el estrógeno estimula los timoci-
tos, las células T CD8+ y CD4+, las células B, los macrófa-
gos, la liberación de ciertas citocinas y la expresión de molé-
culas de adhesión de células endoteliales y HLA (VCAM,
ICAM). Otro efecto potencialmente importante del estradiol
es su capacidad para reducir la apoptosis en las células B au-
torreactivas, promoviendo así la maduración selectiva de las
mismas con alta afinidad por el anti-ADN8. Como conse-
cuencia de todo ello, las mujeres están más predispuestas a
producir autoanticuerpos que eventualmente conducen a un
LES clínicamente aparente. Por otro lado, de forma comple-
mentaria, se ha descrito además una reducción de los niveles
de andrógenos en mujeres con LES, en comparación con la
población general. En modelos animales, los andrógenos pa-
recen ejercer un papel protector.
Factores ambientales
La luz ultravioleta, además de los efectos locales en la piel,
también puede aumentar el grado de autoinmunidad sistémi-
ca al interferir con el procesamiento de antígenos y la activa-
ción de los macrófagos. Reduce la metilación del ADN de las
células T, y estas pueden volverse autorreactivas, lo que da
como resultado la formación de autoanticuerpos.
Existen también factores infecciosos como los virus que
pueden estimular células específicas de antígeno en la red
inmunitaria del paciente. De este modo, determinados virus
han sido implicados en la patogenia del LES, particularmen-
 LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (I)

te esta asociación se ha visto con ciertos retrovirus y el virus TABLA 1

Criterios de clasificación desarrollados por el grupo SLICC (Systemic
de Epstein-Barr (VEB). Los anticuerpos contra estas molé- Lupus International Collaborating Clinics) en el año 2012
culas de mimetismo molecular y los retrovirus endógenos
pueden contribuir al desarrollo de autoinmunidad. Criterios clínicos
Por otro lado, más de 90 fármacos se han relacionado con 1. Lupus cutáneo agudo a. Eritema malar
el desarrollo de lupus, inhibiendo la metilación del ADN e b. Lupus bulloso
induciendo la formación de anticuerpos. La evidencia de una c. Necrosis epidérmica tóxica
relación causal es indudable para fármacos como, por ejem- d. Lupus cutáneo subagudo

plo, hidralacina, procainamida, isoniacida, quinidina y clor- e. Erupción maculopapular lúpica

promacina9. f. Fotosensibilidad
2. Lupus cutáneo crónico a. Lupus discoide (localizado o generalizado)
Por último, hay cada vez más evidencia de que una res-
b. Paniculitis lúpica (lupus profundus)
puesta inflamatoria crónica inducida por disbiosis intestinal
c. Hipertrófico o verrucoso
(entendida como la alteración del equilibrio de la microbio-
e. Tumidus
ta) podría desempeñar un papel relevante en los mecanismos
f. Mucoso
inmunopatológicos de diferentes enfermedades reumáticas,
g. Eritema pernio lúpico
incluyendo el LES.
h. Superposición discoide y liquen plano
3. Úlceras orales y/o nasofaríngeas
4. Alopecia no cicatricial
Papel de los autoanticuerpos 5. Artritis no erosiva
6. Serositis a. Pleuritis
Los mediadores del LES son los autoanticuerpos y los com- b. Pericarditis
plejos inmunes que forman con los antígenos. Esta forma- 7. Enfermedad renal a. Proteinuria persistente
ción de autoanticuerpos no órgano-específicos es predomi- b. Cilindros celulares tubulares o mixtos
nantemente frente a antígenos nucleares y citoplasmáticos. 8. Enfermedad neurológica a. Convulsiones
Su producción puede ser por activación policlonal de las b. Psicosis
células B o por estimulación inmune dirigida por autoantíge- c. Mononeuritis múltiple
nos. Los autoanticuerpos suelen estar presentes durante años d. Neuropatía periférica o craneal
antes de que aparezca el primer síntoma de la enfermedad. e. Estado confusional agudo
Tradicionalmente, se ha atribuido a estos autoanticuerpos un 9. Anemia hemolítica
papel patogénico primordial en el desarrollo de muchas de 10. Leucopenia < 4000/mm En ausencia de otras causas
en ≥ 1 ocasión o linfopenia < 1000/mm
las manifestaciones del LES, a partir de la formación de IC en ≥ 1 ocasión
circulantes o in situ, capaces de activar la cascada de comple- 11. Trombocitopenia < 100000/mm En ausencia de otras causas
mento e inflamar y/o dañar finalmente diferentes tejidos. en ≥ 1 ocasión

Como ejemplo clásico se encuentra el daño renal en la glo- Criterios inmunológicos

merulonefritis (GN) lúpica, causada por anticuerpos anti-
ADN bicatenario que pueden depositarse en el riñón como
IC y penetrar en las células renales produciendo lesión glo-
merular10,11.
Clasificación
Como sucede en la mayoría de las enfermedades autoinmu-
nes sistémicas (EAIS), en el LES carecemos de una prueba
que resulte patognomónica. Una vez descartados los posibles
diagnósticos diferenciales, a pesar de que el diagnóstico de
LES siempre debe basarse en el juicio clínico experto, con
frecuencia la sospecha es contrastada con los criterios de cla-
sificación que existen de la enfermedad.
Los más empleados han sido los criterios del American
College of Rheumatology (ACR), definidos por Tan et al. en
1982 y modificados en 1997 por Hochberg12 al incluir la po-
sitividad de anticuerpos antifosfolípidos (AcAFL). Los crite-
rios desarrollados por el grupo SLICC (Systemic Lupus Inter-
national Collaborating Clinics) en el año 2012 ofrecen una
mayor sensibilidad respecto a ACR-97 (92%-97% frente a
77%-91%) y permiten un diagnóstico más precoz (tabla 1)13,
incluyendo muchas manifestaciones no consideradas previa-
mente, particularmente cutáneas y el consumo de comple-
1. Anticuerpos antinucleares Por encima del valor de referencia de
laboratorio
2. Anticuerpos a-ADNdc Por encima del valor de referencia de
laboratorio o 2 veces por encima del valor de
referencia si es determinado por ELISA
3. Anticuerpo anti-Sm Presencia de anticuerpos anti-Sm
4. Anticuerpos antifosfolipídos a. Anticoagulante lúpico
b. RPR falso positivo
c. Anti-B2 glicoproteína I (IgG o IgM) positivo
a título medio o alto
d. Anticuerpos anticardiolipina (IgG o IgM)
positivo a título medio o alto
5. Complemento bajo (C3, C4 y/o CH50) C3, C4, CH50
6. Test de Coombs positivo en ausencia En ausencia de anemia hemolítica
de anemia hemolítica
Los criterios son acumulativos y no necesitan estar presentes al mismo tiempo. Se clasifica
al paciente de LES si presenta al menos 4 de los criterios clínicos o inmunológicos,
debiendo al menos estar presente un criterio clínico y otro inmunológico. También se
clasifica de LES al paciente con biopsia renal compatible con nefritis lúpica que asocia
unos ANA o anti-DNA positivos. RPR: reagina plasmática rápida.
mento. Ambos criterios han sido y siguen siendo usados
como soporte para el diagnóstico en la clínica diaria.
Sin embargo, en septiembre de 2019 se publicaron los
nuevos criterios desarrollados conjuntamente por la Euro-
pean League Against Rheumatism (EULAR —Liga Europea de
Reumatología—) y el American College of Rheumatology (ACR
—Colegio Americano de Reumatología—) que tienen una
sensibilidad similar a la de los criterios previos del SLICC

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (IV)

TABLA 2 sido denominada «lupus clínica-

Dominios clínicos de los criterios de la European League Against Rheumatism (EULAR)/American College
of Rheumatology (ACR) de 2019 mente quiescente-serológicamen-
te activo» que puede progresar
Dominios clínicos
haciéndose más evidente con afec-
Renal GN cIII/IV (ISN/RPS) 10 cII/V (ISN/RPPS) 8 Proteinuria > 0,5 g/24 h 4
tación de órganos específicos.
Mucocutáneas Lupus cutáneo 6 LCSA o discoide 4 Alopecia o úlceras orales 2
agudo También son posibles patrones en
Serosas Pericarditis aguda 6 Derrame pleural/pericárdico 5 los que el lupus permanece largos
Musculoesqueléticas Artritis 6 períodos de tiempo inactivo, en
remisión completa incluso sin tra-
SNC Convulsiones 5 Psicosis 3 Síndrome confusional 2 tamiento, no obstante, no es lo
Hematológicas Anemia hemolítica o 4 Leucopenia 3 habitual16. Existen además ciertos
trombocitopenia
factores que aumentan el riesgo de
Constitucional Fiebre 2
reactivación de la enfermedad
Dominios inmunológicos
como la exposición solar, las infec-
Anticuerpos A-Sm o 6
ciones, las intervenciones quirúr-
específicos a-DNAdc
gicas, el embarazo y la toma de
Complemento C3 y C4 bajos 4 C3 o C4 bajos 3
Antifosfolípidos ACA, a-`2GP1 o AL 2
anticonceptivos orales que, por
tanto, han de ser tenidos en cuenta
a-`2GP1: anticuerpos anti-`2 glicoproteína 1; ACA: anticuerpos anticardiolipina; AL: anticoagulante lúpico GN: glomerulonefritis;
ISN/RPS: International Society of Nephrology/Renal Pathology Society; LCSA: lupus cutáneo subagudo; SNC: sistema nervioso durante el seguimiento.
central.

pero una especificidad muy superior (93,4% frente a Afectación orgánica

83,6%)14. Aunque suponen un avance, no debemos olvidar
que estos criterios tampoco se han diseñado con un propósi-
to diagnóstico y que su única finalidad reside en la selección
de pacientes homogéneos para los estudios de investigación.
De acuerdo con estos criterios, que han sido recientemente
validados, el punto de partida para poder clasificar a un pa-
ciente de LES es la presencia de unos anticuerpos antinu-
cleares (ANA) positivos a título igual o mayor de 1/80 en al
menos una ocasión (criterio obligatorio), a lo que se añaden
7 dominios clínicos y 3 inmunológicos (tabla 2). Como otra
novedad, se considera por primera vez la perspectiva del pa-
ciente.
Formas de comienzo y patrones clínicos
evolutivos
Dada la afectación multisistémica del LES, las formas de co-
mienzo en los pacientes son muy diversas. El patrón clínico
más frecuente en su presentación inicial son síntomas y sig-
nos de afectación articular, cutánea (en forma de erupciones
fotosensibles), hematológica (citopenias) y serológicas, con
frecuencia acompañados de síntomas constitucionales como
astenia o fiebre. Esta constelación de síntomas puede apare-
cer de forma aislada o combinada. Otros pacientes, sin em-
bargo, pueden presentar como comienzo la afectación en
determinados órganos o sistemas, fundamentalmente a nivel
renal, o del sistema nervioso (SN) central (SNC). En cual-
quier caso, el patrón clínico que domina durante los prime-
ros años de la enfermedad tiende a prevalecer15. En ocasiones
el ritmo de aparición puede ser brusco y explosivo; sin em-
bargo, la mayor parte de las veces, la aparición es acumulati-
va, a lo largo de meses o años, pudiendo así demorar el diag-
nóstico. Estos «brotes» son más frecuentes en los primeros
cinco años de evolución.
Habitualmente, al comienzo existe una fase preclínica
que se caracteriza por presentar autoanticuerpos y que ha
Manifestaciones generales
Presentes en el 90%-95% de los casos en algún momento de
la enfermedad, destacan síntomas constitucionales como fa-
tiga, fiebre o febrícula y pérdida de peso.
Manifestaciones mucocutáneas
Junto con las manifestaciones generales y la afectación mus-
culoesquelética, las manifestaciones mucocutáneas son las
más comunes en el LES. Se estima que aparecen en entre un
80% y un 90% de los casos, siendo la forma de presentación
en el 25% de ellos17. Gilliam clasificó las lesiones cutáneas
del LE en «lesiones específicas» y «no específicas» basándo-
seen la presencia o no de dermatitis de unión dermoepidér-
mica (interfase) en el examen histopatológico. En un pacien-
te con lupus, la presencia de lesiones específicas confirma el
diagnóstico de LE cutáneo; sin embargo, las lesiones no es-
pecíficas pueden ocurrir en otras patologías. A su vez, las le-
siones llamadas específicas se han clasificado en agudas,
subagudas o crónicas en función de características clínicas e
histopatológicas18.
Lupus eritematoso cutáneo agudo
En este grupo, la lesión más típica y frecuente la constituye
el rash malar («eritema en alas de mariposa») que se caracte-
riza por eritema en forma de maculas o pápulas confluentes
de forma simétrica que respetan el surco nasogeniano y la
región orbitaria (fig. 1). Habitualmente es precipitado por
la exposición solar, y suele indicar actividad de la enferme-
dad. También pueden aparecer lesiones en otras áreas foto-
expuestas. Debe diferenciarse de otros rash faciales como
acné, rosácea, dermatitis seborreica, dermatitis perioral, der-
matitis atópica y erisipela.

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1742 Medicine. 2021;13(31):1737-48
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Fig. 1. Lupus cutáneo agudo. Rash malar en alas de mariposa.
Fig. 2. Lupus cutáneo subagudo. Lesiones eritematosas confluentes de gran ta-
maño.
Lupus eritematoso cutáneo subagudo
Se caracteriza el LE cutáneo subagudo (LECS) por la pre-
sencia de lesiones maculopapulosas fotosensibles no cicatri-
zantes que pueden adquirir dos aspectos morfológicos dis-
tintos: a) las que muestran una extensión periférica con
curación central, por lo que adoptan una morfología anular
(LECS-anular) o b) las que conforman pápulas o placas uni-
formemente papuloescamosas o psoriasiformes (LECS-pa-
puloescamoso o psoriasiforme) (fig. 2) Los pacientes exhiben,
en general, un tipo u otro de lesiones, pero en algunos casos
pueden coexistir en un mismo paciente. Afectan a la parte
superior del tórax, el escote y la espalda, el cuello, la zona de
extensión de brazos, los antebrazos, el dorso de las manos
respetando los nudillos y raramente a la cara. Estas lesiones
son recurrentes, habitualmente desencadenadas por la expo-
sición al sol y curan sin dejar cicatriz atrófica permanente.
Lupus eritematoso crónico
Hace referencia a una gran variedad de subtipos de lesiones
fotosensibles de carácter crónico con tendencia a dejar algún
tipo de cicatriz cuando curan. La variante más común de LE
crónico (LECC) es el llamado LE discoide (LED). A su vez,
LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (I)
Fig. 3. Lesiones cutáneas en cuero cabelludo de lupus.
estos pacientes se dividen en aquellos que presentan lesiones
limitadas a la cabeza y el cuello (LED localizado) (fig. 3), y
los que desarrollan, además, lesiones en otras localizaciones
(LED generalizado). Otras formas de LECC menos frecuen-
tes son la variante hipertrófica o verrucosa y el LE profundo
o paniculitis lúpica.
De todos los tipos de afectación lúpica cutánea, el LE
crónico es el que menos se relaciona con la afectación orgá-
nica o serológica. Solo entre un 5% y 10% de los pacientes
pueden en algún momento cumplir criterios para el diagnós-
tico de LES y, en general, estos son los pacientes que desa-
rrollan lesiones extensas. Sin embargo, el lupus discoide
(LED) es la forma más frecuente, observándose en un 25%
de los pacientes con LES. Debemos tener en cuenta, por tan-
to, que pacientes con lesiones cutáneas específicas como úni-
ca manifestación de LES pueden evolucionar con el tiempo
a una clínica sistémica.
Entre las lesiones inespecíficas podemos destacar la foto-
sensibilidad, generalmente asociada a la presencia de anti-
cuerpos anti-Ro, las aftas bucales, la alopecia no cicatricial, la
vasculitis cutánea y el fenómeno de Raynaud.
Manifestaciones musculoesqueléticas
Artritis
La artritis y las artralgias son una manifestación muy común
del LES y se presentan en más del 90% de los pacientes en
algún punto en el transcurso de su enfermedad, desde dolor
articular leve/moderado migratorio e intermitente, hasta ar-
tritis deformante, aunque habitualmente no erosiva desde el
punto de vista radiológico17. Cualquier articulación puede
verse afectada e incluso puede llegar a comportarse clínica-
mente como la artritis reumatoide (AR).
En el LES, típicamente las deformidades son el resultado
de la laxitud ligamentosa y/o de la cápsula articular. De forma
característica, la artropatía de Jaccoud consiste en una afecta-
ción articular muy deformante, con desviación cubital de las
metacarpofalángicas e hiperextensión de las interfalángicas
proximales (dedos en «cuello de cisne» y pulgar «en z»), pero
con poco dolor y escasa repercusión funcional (fig. 4). La ro-
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 ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (IV)
Fig. 4. Mano con artropatía de Jaccoud, deformidades en cuello de cisne.
tura espontánea de tendones, particularmente del aquíleo,
aparece en un 1% de los casos.
Necrosis avascular
Es una dolorosa y limitante condición, resultado de la reduc-
ción del flujo sanguíneo y del aumento de la presión dentro
de una porción del hueso. En pacientes con LES ocurre
como resultado, aunque no siempre, del uso de esteroides, y
en algunos estudios de la presencia de AcAFL, si bien tiene
lugar en menos del 5% de los pacientes. La articulación más
comúnmente afectada es la cadera, al ser afectada la cabeza
del fémur.
Miositis
Aunque las mialgias ocurren con frecuencia en pacientes con
LES, la verdadera miositis resulta rara. Los estudios hablan
de una prevalencia del 8%17 y, en la mayoría de ellos, como
forma de presentación del LES. Afecta sobre todo a la región
proximal de las extremidades superiores e inferiores y es im-
portante su diagnóstico diferencial con la miopatía secunda-
ria al uso de corticoides como tratamiento de la enfermedad.
En estos pacientes es frecuente la asociación serológica con
anticuerpos antirribonucleoproteína (RNP).
Afectación renal
La afectación renal en el LES alcanza en nuestro entorno al
40% de los pacientes en algún momento de la evolución de
su enfermedad. Su presencia condiciona de forma indepen-
diente un pronóstico vital desfavorable, siendo una significa-
tiva causa de morbimortalidad19. Las manifestaciones clínicas
de esta afectación son altamente variables, pero las más fre-
cuentes son la proteinuria, la microhematuria, los cilindros
renales, la insuficiencia renal y la hipertensión arterial
(HTA).
La nefritis lúpica (NL) suele desarrollarse en los prime-
ros 36 meses de enfermedad y, en general, se asocia a otros
datos de actividad lúpica. La biopsia renal es una prueba
diagnóstica de utilidad en la valoración de las lesiones renales
de pacientes con sospecha de NL, y está fuertemente reco-
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TABLA 3
Clasificación de la glomerulonefritis lúpica según el consenso
International Society of Nephrology/Renal Pathology Society
(ISN/RPS) 2003
Nefritis lúpica mesangial mínima
Clase I Glomérulos normales con microscopia óptica pero mínimos depósitos
mesangiales en inmunofluorescencia
Nefritis lúpica proliferativa mesangial
Clase II Hipercelularidad y expansión mesangial leve, en la microscopía óptica,
con depósitos mesangiales en la inmunofluorescencia; puede haber
depósitos subepiteliales o subendoteliales en inmunofluorescencia o en
microscopía electrónica
Nefritis lúpica focal
Clase III Lesiones en < 50% de los glomérulos con lesiones de tipo endocapilar o
extracapilar, con depósitos subendoteliales,con o sin afectación del
mesangio. Pueden existir lesiones activas (A) o crónicas (C), por lo que se
subdividen en:
Clase III (A): lesiones activas (nefritis lúpica proliferativa focal)
Clase III (A/C): lesiones activas y crónicas (nefritis lúpica proliferativa
focal y esclerosante)
Clase III (C): lesiones crónicas inactivas con cicatrices (nefritis lúpica
esclerosante focal)
Nefritis lúpica difusa
Clase IV Lesiones en ≥ 50% de los glomérulos, con depósitos difusos
subendoteliales, con o sin alteraciones mesangiales
Pueden tener lesiones A o C. Además, las lesiones pueden ser
segmentarias (S: cuando ≥ 50% de los glomérulos afectados tienen menos
de la mitad del ovillo con lesiones) o globales (G: cuando ≥ 50% de los
glomérulos afectados tienen más de la mitad del ovillo con lesiones)
En esta clase se incluyen los depósitos «en asas de alambre»
Se subdivide en
Clase IV-S (A): lesiones segmentarias activas (nefritis lúpica proliferativa
segmentaria difusa)
Clase IV-G (A): lesiones globales activas (nefritis lúpica proliferativa
global difusa)
Clase IV-S (A/C): lesiones segmentarias activas y crónicas (nefritis
lúpica esclerosante y proliferativa segmentaria difusa)
Clase IV-G (A/C): lesiones globales activas y crónicas (nefritis lúpica
esclerosante y proliferativa global difusa)
Clase IV-S (C): lesiones segmentarias crónicas (nefritis lúpica
esclerosante segmentaria difusa)
Clase IV-G (C): lesiones globales crónicas (nefritis lúpica esclerosante
global difusa)
Nefritis lúpica membranosa
Clase V Engrosamiento de la membrana basal glomerular con depósitos inmunes
de forma global o segmentaria en la vertiente subepitelial de la membrana
basal; se puede asociar con expansión mesangial
Puede aparecer en combinación con las clases III o IV
También puede tener un avanzado grado de esclerosis. Muy similar a las
formas idiopáticas en las fases iniciales
Nefritis lúpica esclerosada
Clase VI Con afectación de más del 90% de los glomérulos, sin actividad residual
a) Proporción de glomérulos con lesiones activas o esclerosadas
b) Proporción de glomérulos con semilunas y/o necrosis fibrinoide
mendada por la mayoría de expertos en caso de aparición de
proteinuria relevante (por encima de 500 mg en 24 horas),
sedimento activo o insuficiencia renal inexplicada, ya que ac-
tualmente proporciona información insustituible por ningún
biomarcador, condicionando así las decisiones terapéuticas, y
confiere además valor pronóstico20.
La clasificación ISN/RPS de la NL de 2003 define con
mayor precisión y menos solapamiento las principales lesio-
nes renales de pacientes lúpicos (tabla 3). Diferencia 6 clases
de nefritis en función de los hallazgos histológicos, a lo que
deben sumarse los índices de actividad y cronicidad. El sub-
tipo más característico y frecuente es la NL tipo IV, además
existe la posibilidad en un 10%-45% de los casos de observar

TABLA 4
Correlaciones clínico-patológicas de la nefritis lúpica
Nefritis lúpica Datos clínicos y analíticos
Clase I. Nefritis lúpica Creatinina sérica normal y analítica urinaria sin alteraciones
mesangial mínima Hallazgo casual
Clase II. Nefritis Creatinina sérica normal, con microhematuria o proteinuria
lúpica proliferativa no nefrótica
mesangial
Si aparece síndrome nefrótico, descartar podocitopatía
Clase III. Nefritis Proteinuria y hematuria
lúpica focal
En ocasiones: síndrome nefrótico, hipertensión y aumento de
creatinina sérica
La progresión hacia la insuficiencia renal depende del
porcentaje de glomérulos afectados
Puede evolucionar hacia clase IV
Clase IV. Nefritis Es la forma más frecuentemente biopsiada
lúpica difusa
Hematuria, proteinuria, síndrome nefrótico, insuficiencia
renal, hipertensión arterial
Se asocia con título elevado de anti-ADNn e
hipocomplementemia
Puede evolucionar hacia insuficiencia renal
Clase V. Nefritis Proteinuria o síndrome nefrótico con función renal normal
lúpica membranosa con hipertensión y microhematuria
En general, escasa actividad inmunológica
Clase VI. Nefritis Deterioro progresivo de la función renal, asociado con
lúpica con esclerosis proteinuria y sedimento normal
una transformación de un tipo histológico a otro y, en gene-
ral, es de una forma leve a otra más grave.
Existe, por tanto, una afectación glomerular, que es la
más frecuente, con un amplio abanico de lesiones posibles tal
y como se aprecia en la tabla 4. Las clases proliferativas III o
IV, tanto de esta clasificación como de las previas de la Or-
ganización Mundial de la Salud, son las asociadas a peor pro-
nóstico, en términos de riesgo de evolución a ERC avanzada.
Además de la afectación glomerular mediada por anticuer-
pos, también puede existir afectación tubulointersticial y en-
fermedad vascular. La afectación tubulointersticial se ha ob-
servado en más del 66% de las biopsias renales realizadas, y
se caracteriza por infiltrados celulares inflamatorios, daño
tubular y fibrosis intersticial21. La presencia de enfermedad
tubulointersticial condiciona un mal pronóstico de forma in-
dependiente.
Con menos frecuencia, pero también asociada a pronós-
tico desfavorable, puede aparecer una microangiopatía trom-
bótica o incluso lesiones vasculíticas francas. Algunos datos
en la biopsia renal resultan altamente sugestivos del LES
para el patólogo, como es el caso de depósito de todas las
inmunoglobulinas (IgG, IgA e IgM) y complemento en la
inmunofluorescencia directa (conocido como full house) y el
depósito de C1q, C3 y C4d, entre otros22, este último asocia-
do a la microangiopatía trombótica.
La enfermedad renal se asocia habitualmente a manifes-
taciones hematológicas, cutáneas, pleuropulmonares y neu-
rológicas. Existe cierta correlación entre la enfermedad renal
y parámetros como la disminución del complemento y el
aumento de títulos de anti-DNA. También puede existir re-
lación con la presencia de anti-Sm. Característicamente, la
NL suele cursar en brotes; sin embargo, un porcentaje varia-
ble de pacientes mantienen actividad persistente, usualmente
de bajo grado. La detección periódica de la presencia de ne-
fritis es un componente crucial en el seguimiento de los pa-
cientes, debiéndose realizar de forma rutinaria una historia
LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (I)
clínica dirigida a la nueva aparición de poliuria, nicturia, hi-
pertensión arterial y presencia de edemas, así como la evalua-
ción bioquímica de proteinuria y/o hematuria, y como varia-
ciones en la creatinina sérica. Si bien son esenciales para su
diagnóstico, no obstante, existe una falta de correlación entre
la gravedad de la NL y las alteraciones analíticas observadas
(tabla 4)23.
Manifestaciones hematológicas
Las manifestaciones hematológicas son comunes en pacientes
con LES, y suelen relacionarse con la actividad de la enferme-
dad. Las tres series celulares pueden verse afectadas principal-
mente en forma de citopenias. Respecto a la anemia, suele ser
de tipo anemia de trastorno crónico, pero también puede
existir anemia hemolítica autoinmune, menos frecuente
(6-8%), que debe sospecharse con valores elevados de bilirru-
bina no conjugada, LDH elevada, aumento de reticulocitos y
disminución de haptoglobina. La prueba de Coombs directa
es típicamente positiva, mediada por anticuerpos calientes
tipo IgG (aunque es importante tener en cuenta que no todos
los pacientes con prueba de Coombs positiva desarrollarán
anemia hemolítica) y suelen verse esferocitos en el frotis de
sangre periférica17. Otras formas de anemia descritas en el
LES son la anemia microangiopática en el contexto de púr-
pura trombótica trombocitopénica (PTT), la aplasia selectiva
de células rojas, la anemia formando parte de un síndrome de
activación macrofágica o la anemia por insuficiencia renal.
En cuanto a la serie blanca, tanto la leucopenia como la
linfopenia son muy comunes en pacientes con LES activo.
La linfopenia es la alteración hematológica más frecuente,
afectando tanto a linfocitos T como B, siendo mediada fun-
damentalmente por anticuerpos antilinfocito.
La trombopenia moderada es observada en aproximada-
mente el 50% de los pacientes con LES, siendo grave solo en
el 10% (menor de 50000/mcl)24. Puede ser la primera mani-
festación de la enfermedad u ocurrir a lo largo de los años.
Existen 3 tipos de presentación clínica de trombocitopenia
en el LES: en forma aguda muy severa, en relación con la
gravedad de la enfermedad y que responde frecuentemente a
los corticoides, mejorando cuando se controla la propia en-
fermedad; una forma más crónica que raramente produce
síntomas, o como púrpura trombocitopénica autoinmune
(PTI) que puede presentarse incluso 10 años antes de que se
manifieste el LES. La linfadenopatía y la esplenomegalia
también han sido descritas como manifestaciones hematoló-
gicas en estos pacientes.
Cuando se evalúan estas manifestaciones, es muy impor-
tante considerar además el potencial efecto inmunosupresor
y de toxicidad medular de fármacos como metotrexato, aza-
tioprina, ciclofosfamida y micofenolato mofetilo, habitual-
mente empleados para control de la patología.
Manifestaciones neuropsiquiátricas
El LES puede afectar al SNC, SN periférico y al SN autó-
nomo. Constituye una causa importante de morbimortali-
1739-50
Medicine. 2021;13(31):1737-48 1745
1743
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (IV)
dad. La incidencia y prevalencia son variadas, según los estu-
dios entre 14% y 75%25. Los trastornos graves más comunes
son la enfermedad vascular cerebral y las crisis comiciales
que pueden alcanzar una incidencia entre el 5% y 15%,
mientras que la afectación cognitiva grave, corea, psicosis lú-
pica o neuropatía se observan en el 1%-5%. Las manifesta-
ciones más frecuentes son la disfunción cognitiva, cefalea y
trastornos del estado de ánimo. Entre un 28%-40% de los
cuadros clínicos de «neurolupus» se detectan en el momento
del diagnóstico o antes, y hasta un 50%-60% de los casos se
produce durante el primer año de evolución de la enferme-
dad26. Se definieron 19 «síndromes de lupus neuropsiquiátri-
co» por un comité multidisciplinar del American College of
Rheumatology en el año 199927, publicándose criterios para la
clasificación de casos con utilidad en estudios y en la práctica
habitual (tabla 5). A nivel fisiopatológico, el SN puede verse
afectado a múltiples niveles y por diferentes mecanismos.
Aunque inicialmente se atribuyó el daño neurológico a me-
canismos vasculíticos, actualmente se sabe que el hallazgo de
una auténtica vasculitis del SNC como causante de las mani-
festaciones neurológicas en el lupus es excepcional. Sin em-
bargo, muchos pacientes pueden tener una vasculopatía que
cause daño directo y que además afecte la barrera hematoen-
cefálica, permitiendo a los anticuerpos llegar hasta el SN.
Puede haber pequeños infartos por obstrucción luminal, y no
se conoce la patogénesis de esta vasculopatía, aunque los
AcAFL pueden estar implicados, al menos en algunos casos.
Hasta ahora se han identificado como principales factores de
riesgo asociado al lupus neuropsiquiátrico: el grado de acti-
vidad de la propia enfermedad, manifestaciones neuropsi-
quiátricas previas y los AcAFL. Las técnicas de neuroimagen,
como es el caso de la resonancia magnética (RM), pueden
aportar información esencial en esta entidad, particularmen-
te en presencia de focalidad, pero su rendimiento es bajo en
el caso de síndromes difusos.
TABLA 5
Clasificación de los síndromes neuropsiquiátricos en el lupus eritematoso
sistémico según el American College of Rheumatology (año 1999)
Sistema nervioso Meningitis aséptica
central
Enfermedad cerebrovascular (accidente vascular cerebral)
Síndrome desmielinizante
Cefalea (incluye migraña e hipertensión intracraneal)
Trastorno del movimiento (corea)
Mielopatía
Crisis comiciales
Síndrome confusional agudo
Trastorno de ansiedad
Disfunción cognitiva
Trastorno del estado de ánimo
Psicosis
Sistema nervioso Polirradiculoneuritis desmielinizante inflamatoria aguda
periférico (síndrome de Guillain-Barre)
Trastorno autonómico
Mononeuropatía (aislada, múltiple)
Miastenia gravis
Neuropatía craneal
Plexopatía
Polineuropatía
1744
1746 Medicine. 2021;13(31):1737-48
1739-50
Manifestaciones pleuropulmonares
Son diversas y pueden afectar a cualquier componente del
aparato respiratorio, incluyendo vías respiratorias superiores,
parénquima, vasculatura pulmonar, pleura y musculatura res-
piratoria, siendo la pleuritis (en un 15%) y el derrame pleural
(13%) los hallazgos más frecuentes al inicio del diagnósti-
co28. La pleuritis se ha estimado que puede ocurrir hasta en
más de la mitad de los pacientes con LES, con o sin derrame
pleural, pero si este existe es típicamente de pequeña canti-
dad, bilateral y exudativo. Suele manifestarse clínicamente en
forma de dolor torácico, y su presencia se correlaciona con
actividad de la enfermedad. El análisis del líquido pleural
permite realizar el diagnóstico diferencial, entre otras pato-
logías. La neumonitis lúpica aguda es una manifestación rara
pero grave del LES, caracterizada por disnea aguda, fiebre,
tos, infiltrados pulmonares uni- o bilaterales basales e hi-
poxemia. Debe realizarse diagnóstico diferencial con proce-
sos infecciosos. También está descrita la enfermedad pulmo-
nar intersticial crónica, si bien es rara. La hemorragia
alveolar difusa es una emergencia vital que ocurre en menos
del 2% de los pacientes con LES, y es más frecuente en pa-
cientes activos, con altos títulos de anti-DNA y afectación
extrapulmonar, particularmente de forma concurrente con
NL, pero también puede ser una manifestación inicial como
forma de presentación de la enfermedad16. En ellos, está in-
dicada la broncoscopia con lavado broncoalveolar y la biop-
sia transbronquial. En la radiografía de tórax se observan
infiltrados alveolares parahiliares. Debe tratarse de forma
muy precoz, pues su pronóstico es ominoso.
En pacientes con LES, disnea y ausencia de afectación
parenquimatosa, debe considerarse la hipertensión pulmo-
nar, con más frecuencia asociada a enfermedad tromboem-
bólica, pero que también puede ser precapilar primaria (me-
nos del 1% de los LES). Por último, destacar un trastorno
ventilatorio restrictivo peculiar denominado pulmón encogi-
do, relacionado con una disfunción diafragmática, bien pri-
maria o como consecuencia de neuropatía del nervio frénico,
que puede ser reversible o irreversible, cursando ocasional-
mente con insuficiencia respiratoria grave.
Manifestaciones cardiovasculares
Las manifestaciones cardíacas incluyen enfermedad pericár-
dica y miocárdica, cardiopatía isquémica, alteraciones de la
conducción y enfermedad valvular. La pericarditis es la afec-
tación más frecuente, apareciendo en el 25%-40% de los
pacientes con LES29. Se presenta como dolor precordial, con
o sin roce pericárdico y, en ocasiones, puede complicarse
con derrame masivo y/o taponamiento cardíaco. El diagnós-
tico se confirma mediante ecocardiografía y suele responder
bien al tratamiento con glucocorticoides (GC). A nivel mio-
cárdico, la miocarditis lúpica es infrecuente, pudiendo con-
fundir al cursar con segmentariedad, elevación de enzimas
miocárdicas y troponinas, arritmias y disfunción sistólica de
ventrículo izquierdo. La prevalencia de alteraciones valvula-
res en el LES es del 18%-74% en estudios ecográficos, desde
engrosamiento valvular, con o sin disfunción, hasta lesiones

características de la endocarditis de Libman-Sacks, en la que
se observan vegetaciones valvulares estériles, con predomi-
nio en el lado izquierdo del corazón, especialmente en la
válvula mitral. Existe riesgo de bloqueo de alto grado en na-
cidos de mujeres con LES y presencia de anticuerpos anti-
Ro/SSA y, con menor influencia, de anti-La. Esta asociación
no se observa en adultos. La enfermedad coronaria y el infar-
to agudo de miocardio son frecuentes en los pacientes con
LES y su patogenia es multifactorial: aterosclerosis, uso cró-
nico de GC, insuficiencia renal crónica, vasculitis y trombo-
sis asociada a APs.
Manifestaciones digestivas
Su expresión clínica es relativamente inespecífica. Aproxi-
madamente un 30% de los pacientes presenta dolor abdo-
minal y, lógicamente, su diagnóstico diferencial es amplio,
pero habitualmente son atribuibles al tratamiento farmaco-
lógico. Es frecuente la dispepsia, así como las náuseas y los
vómitos. Son también frecuentes las úlceras orales, que in-
cluso se incluyen en criterios de clasificación mencionados
previamente. La enfermedad ulcerosa péptica tiene una
incidencia elevada, y el tratamiento con corticoides o anti-
inflamatorios puede aumentar su incidencia. Coincidiendo
con fases de actividad de la enfermedad, pueden aparecer
náuseas que mejoran con GC. Otros motivos de dolor ab-
dominal en el LES pueden ser también vasculitis, pancrea-
titis o peritonitis espontánea aséptica como una forma de
serositis30. La manifestación hepática más frecuente es una
hipertransaminasemia, pues en los brotes de actividad no es
raro encontrar discretas elevaciones de las transaminasas
que suelen traducir una hepatitis intersticial, poco relevan-
te clínicamente, o bien relacionarse con hepatotoxicidad de
los medicamentos usados en el tratamiento del LES, inclu-
yendo hígado graso por GC. Puede también observarse co-
langitis biliar primaria, hiperplasia nodular regenerativa y
síndrome de Budd-Chiari.
La afectación vascular mesentérica es uno de los cuadros
más graves. Ocurre con mayor frecuencia en pacientes con
vasculitis en otros órganos y con enfermedad activa. Se pre-
senta como abdomen agudo o de forma insidiosa. La pan-
creatitis lúpica es también infrecuente, menos del 1% de los
casos, pero se ha comunicado una alta mortalidad asociada.
La enteropatía pierde-proteínas suele acompañarse de dia-
rrea, hipoalbuminemia y edemas, y también es poco fre-
cuente.
Manifestaciones oftalmológicas
El LES puede afectar al ojo en una gran variedad de formas,
la manifestación ocular más común es la queratoconjuntivitis
sicca, que puede ocurrir tanto en presencia o no de síndrome
de Sjögren asociado, y clínicamente se presenta como xerof-
talmia, dolor ocular o visión borrosa. También pueden detec-
tarse anomalías retinianas en el examen oftalmológico como
hemorragias o lesiones vasculíticas. La presencia de exuda-
dos algodonosos en la exploración de la retina acontece has-
LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (I)
ta en un 8% de los pacientes17. Otras manifestaciones más
raras son la uveítis, la escleritis y la neuritis óptica
Factores pronósticos
La mortalidad del LES en las últimas décadas ha disminuido
considerablemente, en probable relación con la inclusión de
casos más leves en las series y con el avance en el tratamien-
to específico y de soporte. Los datos de diversas series y co-
hortes, así como estudios de metaanálisis han mostrado que
se ha pasado de una tasa de supervivencia a 5 y 10 años en los
años 50 en torno al 50%-75% y 63%, respectivamente, a
tasas del 95% y 91% en los primeros años del siglo XXI. Aun
así, las tasas de mortalidad estandarizadas siguen siendo unas
2,6 veces más altas que las de la población general31.
A pesar de que el tratamiento ha mejorado de forma muy
significativa la supervivencia, llegando a lograr una remisión
prolongada y ocasionalmente completa en muchos de los pa-
cientes, persiste sin embargo una proporción alta de los mis-
mos, en los que siguen produciéndose con el tiempo una
acumulación progresiva de daño. Se estima la incidencia me-
dia de brotes en 0,5 por paciente y año, y un 20% de los
pacientes no responde adecuadamente a la terapia inmuno-
supresora.
Como factores pronósticos de la enfermedad, en los
grandes estudios la asistencia continuada se asocia a menor
actividad de la enfermedad a largo plazo. Por el contrario, la
asistencia irregular y un status socioeconómico bajo se rela-
cionan con una mayor probabilidad de actividad32. Otros fac-
tores asociados a la mayor probabilidad de daño acumulado
en órganos o sistemas son: la edad, la raza (afroamericanos,
hispanos, asiáticos, caucasianos de mayor a menor), actividad
de la enfermedad, presencia de comorbilidades y el nivel so-
cioeconómico de los pacientes. Las principales comorbilida-
des que influyen de forma negativa en el pronóstico de los
enfermos son, en primer lugar, los factores de riesgo cardio-
vascular, seguidos de las infecciones, y otros como la osteo-
porosis. La probabilidad de afectación renal es mayor en
pacientes con mayor número de criterios del ACR, más jóve-
nes, con HTA y de raza negra. El nivel de daño en un mo-
mento determinado, incluyendo el inicial, es también un
factor predictivo importante del daño posterior33,34. Durante
el seguimiento, los índices de daño se han relacionado tam-
bién con la utilización de corticoides, los niveles bajos de
complemento y la presencia de anti-DNA.
También se están buscando biomarcadores no invasivos
que reflejen precozmente el inicio de actividad lúpica o sean
mejores predictores de la misma. Los estudios genómicos
han demostrado que el 70% de los adultos y hasta el 95% de
los niños con LES presentan un patrón de sobreexpresión
de genes relacionados con el (IFN) de tipo 11235. Este patrón de
expresión genética se denomina la «firma» del IFN-1. Uno
de los INF-1, concretamente el IFN-_, es un mediador clave
en la patogenia del LES, encontrándose concentraciones sé-
ricas altas en los brotes de la enfermedad. Los niveles eleva-
dos de IFN-_ están íntimamente asociados con la produc-
ción de autoanticuerpos y con la aparición de manifestaciones
renales, hematológicas y del SNC. Tanto por sus efectos
1739-50
Medicine. 2021;13(31):1737-48 1747
1745
ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (IV)

biológicos como por el argumento genético, la presencia de especificidad baja, ya que pueden encontrarse en muchas
una firma de INF-_ alta parece ser actualmente un buen bio- otras enfermedades e incluso en población sana37. Por el con-
marcador de actividad de la enfermedad36. trario, en caso de síntomas muy sugerentes de LES, un resul-
tado negativo de ANA no excluye el diagnóstico, sobre todo
si su determinación se realiza por inmunoensayos enzimáti-
Estrategia diagnóstica cos. Existen además otros anticuerpos frente a extractos an-
tigénicos nucleares, cuyo papel, especialmente el de los anti-
Establecer el diagnóstico de LES puede ser un desafío, debi- cuerpos frente al ADN de doble cadena, adquiere una
do a las manifestaciones heterogéneas de la enfermedad y a importancia diagnóstica y clínica significativa en estos pa-
su curso clínico creciente y decreciente, tal y como hemos cientes (tabla 6).
visto. No existe una prueba inequívoca para el diagnóstico
del LES. Este se basará en una cuidadosa revisión de la his-
toria clínica, de la exploración física y de los exámenes de Diagnóstico diferencial
laboratorio de rutina, junto con pruebas inmunológicas espe-
cializadas. Aunque no siempre se puede confiar en los crite- Es posible que en Medicina existan pocos diagnósticos dife-
rios de clasificación para fines de diagnóstico, estos en pa- renciales potencialmente más amplios que los que concier-
cientes individuales sirven como recordatorios útiles de la nen al LES. Debido a la afectación de múltiples órganos y
amplia variedad de características clínicas que se pueden sistemas, así como por la ausencia de especificidad de varios
observar en el LES. En todos los pacientes con sospecha de de sus signos y síntomas, hay innumerables enfermedades
LES deberíamos realizar una exhaustiva anamnesis por apa- sistémicas que simulan esta patología. De este modo, antes
ratos y un examen físico cuidadoso. Debe realizarse una eva- de establecer el diagnóstico de LES, es preciso realizar una
luación de laboratorio inicial que incluya: hemograma (con búsqueda exhaustiva de otras patologías.
valores de hemoglobina, leucocitos, linfocitos y plaquetas), Muchas enfermedades víricas pueden producir signos y
bioquímica (función renal y hepática, velocidad de sedimen- síntomas presentes en el LES. Además, varias de ellas se han
tación globular y proteína C reactiva, estudio de autoinmu- asociado con la producción de autoanticuerpos, por lo que
nidad (principalmente ANA), estudio básico de orina (protei- para ayudarnos al diagnóstico debemos, además de realizar
nuria, cociente creatina/proteína, sedimento), si refiere una cuidadosa historia clínica al paciente, determinar las se-
episodios previos de trombosis, abortos de repetición, fenó- rologías que sean necesarias. Por ejemplo, pacientes con in-
meno de Raynaud y/o lívedo reticularis, también realizaremos fección clásica por parvovirus B19 pueden presentar fiebre,
un estudio de hipercoagulabilidad (actividad de anticoagulante rash, poliartritis simétrica inflamatoria y citopenias. Incluso
lúpico, anticuerpos anticardiolipina (AcACL), anti-beta 2 gli- hay casos descritos en la literatura con la presencia de ANA,
coproteína, recuento de inmunoglobulinas, cifras de comple- anti-DNA e hipocomplementemia38. Citomegalovirus, VEB
mento y prueba de imagen inicial (radiografía de tórax y ar- y la fiebre Q por Coxiella burnetti también pueden simular
ticular). esta patología, puesto que estos pacientes frecuentemente
Respecto a las pruebas serológicas, destacan los ANA. Es presentan fatiga, citopenias, dolor abdominal y alteraciones
la prueba de cribado más representativa para las enfermeda- en las enzimas hepáticas que puedan confundirnos. La infec-
des del tejido conectivo. Tiene una sensibilidad del 90% (so- ción por el virus de la inmunodeficiencia humana típicamen-
bre todo cuando se determinan mediante inmunofluorescen- te manifiesta fiebre, linfadenopatía difusa y úlceras orales.
cia indirecta sobre células Hep-2) y su negatividad También la infección por virus de la hepatitis B y C debe ser
prácticamente descarta el diagnóstico de LES. Tienen una incluida en el diagnóstico diferencial, pues pueden presentar
artritis inflamatoria y positividad
de autoanticuerpos.
TABLA 6
Autoanticuerpos y significancia clínica en el lupus eritematoso sistémico Enfermedades malignas, parti-
cularmente el linfoma no Hodgkin,
Autoanticuerpos Prevalencia en LES (%) Asociaciones clínicas pueden manifestarse como síndro-
Anit-DNAdc 70 95% de especificidad para LES; fluctuantes con la actividad de la me constitucional, dolor articular,
enfermedad; asociados con glomerulonefritis
citopenias (incluyendo anemia he-
Anti-Sm (Smith) 20-30 90% de especificidad para LES; asociados con anticuerpos anti-
U1RNP molítica), linfadenopatía, rash y
Anti-U1RNP 30 Anticuerpo asociado con enfermedad mixta del tejido conectivo y ANA positivos. El médico debe
baja frecuencia de glomerulonefritis
estar especialmente alerta ante la
Anti-Ro/SS-A 30 Asociado con síndrome de Sjögren, fotosensibilidad, lupus
eritematoso cutáneo subagudo, lupus neonatal, bloqueo cardíaco posibilidad de malignidad en pa-
congénito en hijos de madres seropositivas cientes de edad avanzada y sínto-
Anti-La/SS-B 20 Asociado con síndrome de Sjögren, lupus eritematoso cutáneo mas de inicio sugestivos de LES.
subagudo, lupus neonatal, bloqueo cardíaco congénito, ant-Ro/SS-A
Antihistona 70 También asociado con lupus inducido por fármacos Otras enfermedades autoinmu-
Antifosfolípidos 30 Asociado con trombosis arterial y venosa, morbilidad obstétrica, nes como la AR, dermatomiositis o
trombopenia, enfermedad cerebrovascular, afectación renal grave, la enfermedad de Still frecuente-
aumento del daño acumulado y muerte
Anti P-ribosomal 15 Asociados con afectación neuropsiquiátrica, LES infantil y
mente comparten manifestaciones
enfermedad activa clínicas con el LES. En el caso de
LES: lupus eritematoso sistémico. Adaptada de María Dall’Era, et al17. pacientes con AR y LES, ambas en-

1746
1748 Medicine. 2021;13(31):1737-48
1739-50

tidades pueden desarrollar artritis inflamatoria simétrica con
predilección por carpos y pequeñas articulaciones de las ma-
nos. Si bien los ANA y el factor reumatoide (FR) pueden
estar elevados en ambas, la presencia de anticuerpos antipép-
tido cíclico citrulinado (anti-CCP) sugiere AR y anti-DNA o
anti-Sm pueden ser de ayuda al orientarnos al LES. Manifes-
taciones clínicas como la fotosensibilidad y el rash eritemato-
so de la dermatomiositis pueden parecer clínica e histopato-
lógicamente idénticos, destaca de nuevo la importancia de la
historia clínica y soporte serológico en estos casos para un
correcto diagnóstico. Debe ser considerada la enfermedad
mixta del tejido conectivo cuando se evalúa a un paciente con
sospecha de LES, pues se trata de un síndrome caracterizado
por títulos altos de anticuerpos anti-RNP, junto con caracte-
rísticas clínicas frecuentemente presentes en el LES, esclero-
dermia y/o polimiositis.
Por otro lado, se debe tener en cuenta la posibilidad de
que el LES coexista, en forma de overlap, con otras EAIS,
compartiendo características clínicas y patogénicas. Aquí el
proceso diagnóstico es de naturaleza dinámica, pudiendo re-
plantear el diagnóstico y reclasificar al paciente con el tiem-
po. Podremos encontrar cierta dificultad para establecer si
estamos o no ante un LES en algunos casos de lupus cutáneo,
particularmente en el caso del lupus cutáneo subagudo
(LCS), pues en ocasiones los pacientes con LCS se manifies-
tan solo con artritis, fenómeno de Raynaud, leucopenia y FR
positivo, permaneciendo estables en el tiempo, sin afectación
visceral. La fibromialgia con ANA positivo puede originar
algún problema diagnóstico. La ausencia de datos objetivos
y el curso clínico suelen resolver la duda sin gran dificultad.
Finalmente, hemos de realizar también una evaluación
cautelosa en busca de lupus inducido por fármacos (LEIF).
Esta entidad es particularmente importante en personas de
edad avanzada con síndrome lupus-like. Una gran cantidad de
fármacos se han visto implicados en el desarrollo de LEIF:
minociclina, procainamida, hidralazina, isoniazida, IFN-_, e
inhibidores de anti-factor de necrosis tumoral (anti-TNF)
son bien conocidos5,9,17. Todos estos fármacos pueden ser
causa de ANA positivos e incluso los anti-TNF pueden tam-
bién causar positividad de anti-DNA. Los anticuerpos anti-
histona son una determinación útil, pues son positivos en el
95% o más de los casos de LEIF, con la excepción de los
causados por minociclina.
Con todo ello, a pesar de la complejidad del proceso,
siendo particularmente dificultoso en las primeras fases de la
enfermedad, disponemos actualmente de las herramientas
necesarias para lograr un acertado diagnóstico de esta pato-
logía.
Responsabilidades éticas
Protección de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigación no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artículo no aparecen datos de pacientes.
LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (I)
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artículo no aparecen datos de
pacientes.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
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• Importante •• Muy importante
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