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ACTUALIZACIÓN

Melanoma
B. Martínez-Amores Martíneza, F.J. Vicente Martínb, M. Durán Povedac y R. Molina Villaverded ,*
Servicios de aOncología Médica, bDermatología y cCirugía General y del Aparato Digestivo. Hospital Universitario Rey Juan Carlos. Móstoles. Madrid. España.
d
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España.

Palabras Clave: Resumen


- Melanoma Introducción. El melanoma es un tumor maligno procedente de los melanocitos que se localiza a nivel
- Mutación BRAF cutáneo en el 95% de los casos. A pesar de su elevada incidencia, la mortalidad se ha estabilizado en los
últimos años gracias a las campañas de detección temprana, precocidad quirúrgica y a la mejoría de la
- Inmunoterapia supervivencia con los nuevos tratamientos en fase metastásica.
- Biopsia selectiva ganglio
Epidemiología. El riesgo de aparición del melanoma está relacionado de forma directa con la exposición
centinela
solar, pero también influyen factores personales como el tipo de piel, epidemiológicos, lesiones
precursoras y aspectos genéticos.
Diagnóstico. Aunque se han reconocido múltiples factores pronósticos de melanoma hasta la fecha, el
único predictivo de respuesta al tratamiento es la presencia de la mutación BRAF V600E en el ADN de
las células tumorales, determinación mandatoria en todos los casos de melanoma metastásico.
Tratamiento. El tratamiento de un melanoma localizado debe ser siempre su extirpación quirúrgica con
márgenes amplios y la linfadenectomía regional reglada en casos de afectación ganglionar clínica o
biopsia selectiva de ganglio centinela con presencia de células tumorales en pacientes sin sospecha de
afectación ganglionar previa. El tratamiento del melanoma metastásico debe ser sistémico, basado en
tres pilares fundamentales: inmunoterapia, inhibidores BRAF y quimioterapia.

Keywords: Abstract
Melanoma
- Melanoma
Introduction. Melanoma is a malignant tumour starting in the melanocytes that is located at skin level in
- BRAF mutation 95% of cases. Despite its high incidence, mortality has stabilised in recent years thanks to early
- Immunotherapy detection campaigns, prompt surgery and improved survival with new treatments in the metastatic stage.

- Selective biopsy of the sentinel Epidemiology. The risk of developing a melanoma is directly associated with exposure to the sun.
gland However, personal factors also have an impact, such as skin type, epidemiological factors, precursor
lesions, and genetic aspects.
Diagnosis. Although to date, many prognostic factors for melanoma have been identified, the only
predictor for treatment response is the presence of BRAF V600E mutation in the DNA of the tumour cells,
which it is compulsory to determine in all cases of metastatic melanoma.
Treatment. Local melanoma should always be surgically removed with wide margins, and formal regional
lymphadenectomy in cases of clinical lymph node involvement, or selective biopsy of the sentinel gland
in the presence of tumour cells in patients with no previous suspicion of lymph node involvement.
Metastatic melanoma should be treated systemically, based on the three essential pillars:
immunotherapy, BRAF inhibitors and chemotherapy.

*Correspondencia
Correo electrónico: mvraq@hotmail.com

1980 Medicine. 2017;12(33):1980-9


MELANOMA

Concepto Melanoma lentiginoso acral

El melanoma es un tumor maligno procedente de los mela- Subtipo de melanoma localizado en palmas, plantas y debajo
nocitos. La mayoría de los melanomas se localiza en la piel o alrededor de la lámina ungueal. Es el menos frecuente en
(95%) y menos frecuentemente (5%) en mucosas (oral o ge- la raza caucásica, representando entre el 2 y 9% de todos los
nital), retina y meninges. Un 3% de los pacientes pueden melanomas cutáneos (fig. 2A y B). Este tipo de melanomas se
desarrollar melanomas ocultos (lesiones metastásicas sin evi- desarrolla en muchas ocasiones sobre lesiones premalignas.
dencia de tumor primario).
A continuación nos referiremos exclusivamente al mane-
jo del melanoma cutáneo. Melanoma de extensión superficial
Es la forma clínica más frecuente, representando el 70% de
Introducción todos los melanomas cutáneos. Puede encontrarse en cual-
quier zona del cuerpo, aunque en varones suele estar locali-
El melanoma es un tumor poco frecuente pero en situación zado en la espalda y en mujeres en las extremidades inferio-
emergente que representa el 4% de todos los cánceres de piel. res (fig. 3A).
La incidencia en España ajustada por 100.000 habitantes es
de 5,2 para el total de población con 5.199 casos diagnostica-
dos en 2015 y datos previstos de crecimiento en los próximos Melanoma nodular
años1. Los datos de mortalidad se han cifrado en 1.015 muer-
tes en el año 2015, aunque se prevé una estabilización para los Es la segunda forma clínica en frecuencia; representa el
próximos años, relacionada con la mejoría diagnóstica y la 15-30% de todos los melanomas. Suelen presentarse como
precocidad quirúrgica, y la mejoría de la supervivencia con los lesiones redondeadas (nodulares) de color oscuro (azul, gris,
nuevos tratamientos en fase metastásica. negro). En un 5% son rojizas, revelando un melanoma ame-
lanocítico (fig. 3B). Puede aparecer en cualquier localización,
aunque lo hacen con más frecuencia en la espalda. También
Clasificación pueden observarse en extremidades, cabeza y cuello. Su cre-
cimiento es rápido en profundidad en la dermis, lo que im-
Existen 4 tipos principales de melanoma cutáneo que expo- plica que sea la forma clínica con mayor tendencia a la me-
nemos a continuación. tastatización y, por tanto, la más agresiva.

Melanoma léntigo maligno Etiopatogenia


Se presenta como una mácula pigmentada irregularmente de El riesgo de aparición del melanoma está relacionado de for-
coloración variable y aparece en regiones fotoexpuestas; por ma directa con la exposición solar, reconocido factor externo
tanto, se observará en cara y cuello, predominando en mejilla de riesgo, pero también influyen factores personales como el
y región temporal (fig. 1A). En la fase de metastatización se tipo de piel, epidemiológicos, lesiones precursoras y aspectos
manifiesta clínicamente por la aparición de una o varias le- genéticos.
siones papulosas de color pardo-rojizo en el seno de la placa Los factores de riesgo asociados al melanoma y que se
previa (fig. 1B). Representa el 4-10% de los melanomas cu- describen a continuación se resumen en la figura 4.
táneos.

Externos
Radiación ultravioleta
La mayoría de la radiación ultravioleta
(RUV) que recibimos es de tipo A, ya
que las radiaciones B (más potentes)
están más detenidas por la capa de ozo-
no al tener menor longitud de onda.
Ambos tipos de radiación inducen
daño en el ADN celular que da lugar a
la aparición de mutaciones adquiridas2.

Tipo de exposición solar


Aunque existen mecanismos intrínse-
Fig. 1. Melanoma léntigo maligno. A. Facial en área malar derecha. B. Facial en ala nasal.
cos de reparación del ADN, en las ex-

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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (III)

Epidemiológicos

Fenotipo cutáneo
Las personas de raza blanca tienen ma-
yor riesgo, con una incidencia 10 veces
aumentada respecto a la raza negra.
Especialmente en personas rubias, pe-
lirrojas, de ojos claros con dificultad
para broncearse (piel tipo I)4.

Edad
Suelen aparecer en la edad media de la
vida, aunque hasta un 40% se diagnos-
tican antes de los 55 años. Existe una
Figs. 2A y B. Melanoma lentiginoso acral en área plantar. correlación entre la edad, el tipo de
melanoma y su grosor de forma que, a
medida que envejecemos, son más fre-
cuentes los nodulares y lentiginosos
con mayor grosor diagnóstico5.

Sexo
Es más frecuente en mujeres en una
proporción 1.5:1 respecto a los hom-
bres, generalmente en las extremidades
inferiores, y cursan con mejor pronós-
tico que en los varones6.

Lesiones precursoras
Presencia de nevus
Hasta un 25% de los casos se desarro-
Fig. 3. A. Melanoma de extensión superficial dorsal. B. Melanoma nodular amelanocítico en cuero cabelludo. llan sobre un nevus (lunar) preexisten-
te congénito o adquirido. Las personas
que presentan más de 50 lunares co-
posiciones crónicas la tasa de reparación aumenta sustancial- munes tienen un factor de riesgo 3 veces superior de padecer
mente, mientras que en aquellas breves, intermitentes e melanoma al de la población general, y las personas que tie-
intensas es mucho más baja, originando mayor número de nen más de 100 nevus tienen 7,6 veces más riesgo6.
mutaciones. Además, las quemaduras solares están directa-
mente relacionadas con el melanoma, duplicando el riesgo Nevus displásicos
de padecerlo, especialmente antes de los 30 años3. La existencia de nevus atípicos (displásicos) multiplica el
riesgo por 10-30. Otras lesiones precursoras son el léntigo
Situaciones previas de inmunosupresión maligno, algunas variedades especiales de nevus y la displasia
Leucemias, linfomas, trasplantes de órganos. melanocítica7.

Factores de riesgo en el melanoma

Externos Epidemiológicos Lesiones precursoras Genéticos


Radiación untravioleta Fenotipo cutáneo Presencia de nevus Melanoma familiar
Tipos de exposición solar Edad Nevus displásicos Xeroderma pigmentoso
Sexo AP de melanoma Otros síndromes familiares

Fig. 4. Factores de riesgo en melanoma cutáneo.

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MELANOMA

Melanoma previo en el mismo individuo de metastatización. Sin embargo, a medida que el melanoma
El riesgo relativo de desarrollar un segundo melanoma es 70 crece, presenta una mayor inestabilidad genética que permi-
veces superior al de desarrollar un primer melanoma. te a sus células adquirir mayor movilidad e invasividad, cre-
ciendo en profundidad (fase de crecimiento vertical) con
Genéticos potencial de diseminación metastásica.
Los melanomas pueden diseminarse a través de la piel
Melanoma familiar formando lesiones satélites que se inician cerca del tumor
Supone el 10% de los casos de melanoma. Se hereda con un primario (satelitosis) o que se extienden en tránsito (metás-
patrón autosómico dominante y se caracteriza por la presen- tasis en tránsito) por la epidermis y el tejido celular subcutá-
cia de varios miembros afectos en más de una generación. La neo a través de vasos linfáticos dando lugar a metástasis gan-
mayoría aparece antes de los 40 años, sobre nevus displásicos glionares o migrando a través de vasos sanguíneos originando
y pueden ser múltiples. Además se asocian con otros tumores metástasis a distancia (las más frecuentes son las de pulmón,
como el cáncer de páncreas y el astrocitoma. La mutación hígado, cerebro y huesos).
genética asociada con más frecuencia (hasta en un 20% de No se conoce el tiempo exacto en el que un melanoma
los casos) a este síndrome es la del gen CDKN2A localizado permanece en fase de extensión radial, aunque podría variar
en el cromosoma 9 y con menos frecuencia se ha encontrado entre los 10 y 20 años según el tipo de melanoma. En algu-
mutación en el gen CDK4 localizado en el cromosoma 128. nos casos, como el melanoma nodular, la fase de crecimiento
vertical es precoz10.
Xeroderma pigmentoso
Estos pacientes sufren melanomas con un aumento de fre-
cuencia 1.000 veces por encima de lo normal debido a un Estadificación del melanoma
defecto genético de los sistemas de reparación del ADN
frente a la RUV9. Está basada en la clasificación TNM del American Joint Com-
mittee on Cancer/Union for International Cancer Control
Otros síndromes familiares (AJCC/UICC) en su séptima edición.
Son el retinoblastoma, Li-Fraumeni y Lynch tipo II. En la tabla 1 se recoge la estadificación de melanoma
cutáneo11.
Manifestaciones clínicas iniciales
Las características que hacen sospechar una lesión melanocí-
Factores pronósticos en el melanoma
tica maligna se interpretan bajo el acrónimo ABCDE: Asi-
Existen factores pronósticos histológicos, clínicos, bioquími-
metría; Bordes irregulares; Color (variación del color dentro
cos y moleculares que deben considerarse según el estadio de
de la lesión); Diámetro mayor o igual a 6 mm y Elevación o
la enfermedad de acuerdo a los siguientes apartados12.
agrandamiento o ulceración.

La evaluación clínica inicial de todo paciente diagnosti-


cado de melanoma debe incluir una historia clínica en la que RTK
se especifiquen, entre otras características clínicas, las si-
guientes:
1. Antecedentes familiares y personales de melanoma o RAS
síndrome del nevus displásico.
2. Historia oncológica personal y familiar.
3. Fototipo cutáneo. BRAF
4. Hábito de exposición solar (patrón de exposición solar
intermitente, crónico, etc.), tiempo de trabajo y/o de activi-
dades de ocio al aire libre, número de quemaduras solares MEK
graves, uso de lámparas de rayos UVA, etc.).
5. Síntomas que motivan la consulta (prurito, dolor, san-
grado, cambio de color o de tamaño, etc.). ERK
6. Localización y diámetro de la lesión.
7. Presencia de zonas sugestivas de regresión.
8. Presencia de nevus clínicamente atípicos.
9. Presencia de lesión precursora previa.

Historia natural Crecimiento Proliferación Supervivencia

Al inicio, las células tumorales crecen en la epidermis expan- Fig. 5. Vía de transducción de señales MAPK. Adaptada de Eggermont MA,
et al32.
diéndose de forma radial (fase de extensión radial), sin riesgo

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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (III)

Factores pronósticos en estadios I y II Factores pronósticos en estadio III (localmente


localizados) avanzado)

Los estadios I y II son de excelente pronóstico, con una su- Adenopatías locorregionales afectadas
pervivencia a los 10 años del 95%, aunque ciertos factores Son el factor pronóstico más importante. La presencia de
pronósticos pueden aumentar el riesgo de recaída. afectación ganglionar se asocia con un mayor riesgo de recaí-
da cercano al 45% a los 5 años y reduce la supervivencia en
Espesor de Breslow orden inverso al número de ganglios afectados. En casos de
Se mide en milímetros a partir de la capa granulosa y hay una afectación macroscópica y extracapsular el pronóstico es aún
estrecha relación entre el espesor y la supervivencia. peor.

Ulceración Ulceración
Es el segundo factor en importancia y su presencia entraña Su presencia implica peor pronóstico y menor supervivencia.
peor pronóstico.
Presencia de metástasis en tránsito y satelitosis
Niveles de invasión de Clark Asociadas también a un peor pronóstico.
Se distinguen 5 niveles con peor perfil pronóstico correlati-
vo, aunque su interpretación es más subjetiva que el espesor
de Breslow. Factores pronósticos en estadio IV
Nivel I: tumor confinado a la epidermis. (metastásico)
Nivel II: el tumor infiltra parcialmente la dermis papilar.
Nivel III: el tumor ocupa toda la dermis papilar. Localización metastásica
Nivel IV: el tumor infiltra toda la dermis reticular. La afectación hepática, gastrointestinal y las metástasis cere-
brales tienen peor supervivencia que las pulmonares, cutá-
Fase de crecimiento neas y ganglionares.
La primera fase es radial y la segunda vertical o en profundi-
dad comprometiendo el pronóstico. En la fase radial, la po- Número de localizaciones metastásicas
sibilidad de curación es del 100%, mientras que a mayor A mayor número de áreas afectas, peor pronóstico.
grado de invasión menor supervivencia.
Tiempo libre de progresión
Invasión perineural Si es superior a un año, es de mejor pronóstico.
Es más frecuente en el melanoma desmoplásico e indica un
mayor riesgo de recurrencia local. Estado general
Los pacientes con deterioro sintomático presentan peores
Infiltración linfocitaria supervivencias que aquellos en situación clínica óptima.
Un infiltrado linfocitario denso en el seno del melanoma se
correlaciona con un mejor pronóstico. Niveles de LDH
La elevación analítica de LDH implica peor pronóstico.
Regresión
Aparece en el 20% de los casos y tiene peor pronóstico. Cirugía de metástasis
La resección de metástasis mejora la supervivencia, sobre
Satelitosis microscópicas todo en casos de metástasis pulmonares, alcanzando hasta un
Son nidos de células tumorales de un diámetro mayor de 10% de largos supervivientes.
0,05 mm separados del tumor primario. Se correlacionan
con una recaída más corta y peor supervivencia.
Factores predictivos en el melanoma
Índice mitótico
Se define como la cantidad de mitosis por mm2 medido en la La mutación del oncogén BRAF provoca una activación
zona del tumor con mayor cantidad de mitosis y, a mayor constitutiva de una proteína (BRAF) clave en la ruta de seña-
número, ensombrece el pronóstico. lización intracelular MAPK que favorece los procesos de
proliferación y diseminación del melanoma. Aproximada-
Factores clínicos mente, el 90% de las mutaciones descritas en BRAF son mu-
El sexo femenino tiene mejor pronóstico que el masculino, taciones puntuales, siendo en el 80% de los casos la sustitu-
sobre todo en tumores menores de 1,5 mm. La edad avanza- ción aminoacídica V600E, aunque en un porcentaje menor
da también acorta la supervivencia, especialmente a partir de también se han detectado las sustituciones V600K y V600D.
los 60 años. Los melanomas situados en las extremidades tie- La activación de BRAF produce una señal en cascada de pro-
nen mejor pronóstico que aquellos localizados en cabeza, teínas intracelulares hasta el núcleo. Inicialmente fosforila a
cuello o tronco. MEK, que se encuentra inmediatamente por debajo, activán-

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MELANOMA

dola. MEK activa a su vez a ERK dirigiendo una señal de se confirme. Así, la incisión deberá planificarse siguiendo las
oncogénesis a nivel del ADN nuclear como se ilustra en la líneas de Langer del tronco y paralelo al eje longitudinal de
figura 5. las extremidades en el brazo y la pierna. Tales incisiones fa-
La existencia de la mutación hace que esta cascada de cilitarán la subsecuente exéresis local amplia y minimizará la
proliferación esté señalizando de forma permanente, como si necesidad de injertos o colgajos locales.
de un interruptor encendido se tratase, pero también de for- Se recomienda evitar manipular la lesión sospechosa con
ma independiente a las señales externas de crecimiento reci- punciones, curetajes, legrados y afeitados así como su trata-
bidas a través de la activación de receptores extracelulares13. miento con electrocoagulación, láser, crioterapia u otros mé-
La determinación de la presencia de mutación BRAF es todos que dificulten el correcto estudio histopatológico de la
mandatoria en el melanoma metastásico, ya que constituye el pieza.
factor predictivo de respuesta más importante a tratamientos Ocasionalmente (en casos de sospecha clínica baja, loca-
biológicos dirigidos contra esta mutación (inhibidores lización de la lesión en la cara o en un área donde la exéresis
BRAF), por lo que resulta clave para decidir el mejor trata- resulte mutilante) se puede optar por realizar una biopsia
miento. incisional (biopsia en sacabocados) profunda que se hará de
Además, de forma independiente al tratamiento recibido, la zona que se sospeche más gruesa (zona palpable o según
los pacientes mutados presentan peor pronóstico que aque- criterios dermatoscópicos).
llos sin mutación.

Estrategias diagnósticas Diagnóstico anatomopatológico


En el informe de anatomía patológica es necesario que se re-
Diagnóstico clínico y toma de la biopsia cojan los siguientes parámetros: lateralidad, tamaño del tumor,
cutánea nódulos satélites macroscópicos, pigmentación macroscópica,
tipo histológico, grosor máximo (índice de Breslow), nivel
Toda lesión clínicamente sospechosa de melanoma será anatómico de Clark, ulceración, márgenes quirúrgicos latera-
biopsiada y remitida al servicio de Anatomía Patológica para les y profundos, mitosis, microsatelitosis, invasión linfovascu-
la confirmación histológica del diagnóstico. La biopsia será lar, invasión perineural, linfocitos infiltrando el tumor, regre-
escisional (incluyendo toda la lesión), siempre que sea posi- sión tumoral y fase de crecimiento (radial o vertical)14.
ble, con un margen quirúrgico entre 2 y 3 mm, para no alte-
rar el drenaje linfático de la zona en el caso de que el pacien-
te deba ser sometido con posterioridad a procedimientos Estudio de extensión
tales como la linfogammagrafía o la biopsia del ganglio cen-
tinela (BGC) selectiva. La indicación de realizar un estudio de extensión es variable
La biopsia escisional se deberá realizar valorando la ciru- en función del estadio de la enfermedad15 según las siguien-
gía definitiva, en el caso de que el diagnóstico de melanoma tes exploraciones:

TABLA 1
Estadificación del melanoma cutáneo TNM 7ª edición

Tumor primario Afectación ganglionar


Definición Definición Estadios Grupos
(T) regional (N)
Tx El tumor primario no puede ser documentado Nx La afectación ganglionar no puede ser 0 TISN0M0
documentada
T0 No hay evidencia de tumor primario IA T1aN0M0
N0 No hay afectación ganglionar
Tis Melanoma in situ IB T1b-2aN0M0
N1 1 ganglio metastásico
T1 Melanoma ≤ 1mm de espesor IIA T2b-3aN0M0
a. Micrometástasis
a. Sin ulceración y < 1 miositis/mm2 IIB T3b-T4aN0M0
b. Macrometástasis
b. Con ulceración y < 1 miositis/mm2 IIC T5bN0M0
N2 2-3 ganglios metastásicos
T2 Melanomas de 1,01-2 mm de espesor IIIA T(1-4)aN1a-2aM0
a. Micrometástasis
a. Sin ulceración IIIB T(1-4)a1b-2cM0
b. Macrometástasis
b. Con ulceración T(1-4)bN1a-2aM0
N3 4 o más ganglios metastásicos o metástasis en
T3 Melanomas de 2,01-4 mm de espesor tránsito (satelitosis) IIIC T(14)bN2b-3M0
a. Sin ulceración Metástasis a distancia (M) Definición IV Cualquier M1
b. Con ulceración
Mx La afectación metastásica no puede ser
T4 Melanomas de más de 4 mm de espesor documentada
M0 No hay metástasis a distancia
M1a Metástasis en la piel, tejido celular subcutáneo
o ganglios linfáticos no regionales
M1b Metástasis pulmonares
M1c Resto de localización metastásica o M1a o b
combinado con niveles elevados de LDH

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ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (III)

1. Analítica con hemograma, perfil renal, hepático y ni- melanomas lentiginosos acrales y en localizaciones anatómi-
veles de LDH en todos los estadios. cas en las que la obtención de un margen adecuado pueda
2. Radiografía de tórax: en estadios localizados I-IIB. resultar difícil y/o mutilante.
3. Tomografía computadorizada (TC) toracoabdomino- La radioterapia u otros tratamientos (imiquimod, criote-
pélvica con contraste: en estadios IIC-III. rapia, etc.) del tumor primario quedan reservados a aquellas
4. Resonancia magnética (RM) hepática: ayuda a discer- indicaciones en que la cirugía no se puede realizar (pacientes
nir lesiones hepáticas dudosas en la TC. inoperables), o en aquellos en los que la extirpación comple-
5. Tomografía por emisión de positrones (PET)-TC: in- ta de la lesión sea altamente desfigurante (grandes léntigos
dicada en la estadificación de estadios metastásicos. malignos de la región facial).
6. RM cerebral: en estadios IV con o sin síntomas neuro-
lógicos para detección metastásica.
Biopsia del ganglio centinela
La BGC se basa en la identificación y el estudio histológico
Tratamiento de aquel ganglio que recibe el drenaje linfático directo de un
tumor (ganglio centinela). Es una técnica ampliamente ex-
Tratamiento quirúrgico del melanoma primario tendida en la estadificación y pronóstico del melanoma. Per-
mite la detección de micrometástasis en los ganglios linfáti-
El tratamiento definitivo del melanoma cutáneo primario es cos regionales en un subgrupo de pacientes con melanoma
su extirpación quirúrgica local amplia, una vez confirmado sin evidencia clínica o radiológica de enfermedad.
histológicamente el diagnóstico. El periodo de tiempo entre Actualmente, la solución radiocoloide marcada con tec-
la biopsia diagnóstica y el tratamiento quirúrgico definitivo necio-99 permite detectar el ganglio centinela en más del
será siempre el mínimo posible. 95% de los pacientes. El procedimiento se debe practicar
El grosor del melanoma (índice de Breslow) es clave en en el mismo acto quirúrgico que la extirpación local amplia
la estadificación de la lesión y en la determinación de los del melanoma primario para lograr la máxima eficacia. La
márgenes de piel sana recomendados en la extirpación am- BGC puede no ser exacta cuando se realiza después de una
plia16. La amplitud lateral de dichos márgenes se medirá des- extirpación local amplia en zonas de drenaje ambiguas o
de la cicatriz de la exéresis simple, descontando los milíme- después de la creación de un colgajo cutáneo local, debido
tros (de 2-3 mm) que se extirparon con la inicial resección a que la inyección del radiocoloide se realiza lejos de la lo-
del tumor. La extirpación se extenderá en profundidad hasta calización primaria verdadera. Se ha demostrado que alre-
la fascia muscular (sin incluirla). dedor de un tercio de los melanomas (sobre todo los loca-
Los márgenes clínicos recomendados alrededor de la le- lizados en cabeza y cuello o tronco) drenan en territorios
sión residual o de la cicatriz de la biopsia escisional son de no esperados o muestran un drenaje en ganglios en tránsito
0,5-1 cm para el melanoma in situ, de 1 cm para el melanoma o aberrantes que sin la linfogammagrafía no sería posible
menor de 1 mm de profundidad de Breslow, de 1-2 cm para localizar18.
el melanoma de 1-2 mm de Breslow según sea posible desde La probabilidad de detectar depósitos de metástasis en el
el punto de vista anatómico y de 2 cm para el melanoma GC se incrementa con el grosor del tumor primario. Así para
mayor de 2 mm de espesor17. En todos los casos debe existir tumores con un índice de Breslow menor de 1 mm, de 1,01
confirmación histológica de márgenes periféricos libres de a 2 mm, 2,01 a 4 mm y mayor de 4 mm, el riesgo de presen-
infiltración neoplásica. No se han demostrado diferencias en tar metástasis en los ganglios linfáticos es aproximadamente
la tasa de supervivencia ni de recidiva local entre márgenes del 5, 12, 28 y 44%, respectivamente. Actualmente la BGC
más estrechos (1-2 cm) respecto a los márgenes amplios está indicada en aquellos pacientes con un índice de Breslow
(3-5 cm)17. igual o superior a 1 mm, en ausencia de adenopatías clínica-
En aquellos casos en que la BCG esté indicada, la amplia- mente palpables. En pacientes con un índice entre 0,75 y
ción deberá efectuarse idealmente de forma simultánea o, si 1 mm se valorará su realización ante la presencia de otros
no es posible, posteriormente a la BGC. marcadores histológicos como la ulceración o la mitosis.
En ocasiones, el tratamiento quirúrgico del tumor pri- A diferencia del examen de otras muestras ganglionares,
mario se debe adaptar a las peculiaridades anatómicas de al- el estudio histopatológico de los GC debe ser exhaustivo,
gunas localizaciones, de algunos tumores de gran tamaño o a incluyendo la valoración a múltiples niveles de cada bloque
la situación médica del paciente. Así, en el caso de los tumo- de la muestra y el uso combinado de tinciones con hematoxi-
res de la unidad ungueal invasores, se recomienda la ampu- lina-eosina e inmunohistoquímica. El estudio intraoperato-
tación por debajo de la articulación interfalángica distal. No rio de los ganglios centinela está contraindicado. En el infor-
obstante, en los tumores subungueales en estadio 0 (in situ) me anatomopatológico deberán quedar reflejados el número
se debería plantear una cirugía conservadora (exéresis en de ganglios centinela examinados, el número de ganglios
bloque del aparato ungueal y reconstrucción con injerto de metastatizados, el tamaño del foco metastásico mayor y la
piel o plastia). localización de las metástasis (subcapsular, intramedular o
Por otro lado, la cirugía micrográfica de Mohs en diferi- ambas).
do ha demostrado ser una opción válida en tumores de difícil En aquellos pacientes con una BGC positiva deberá rea-
delimitación, como ocurre en algunos léntigos malignos y lizarse un vaciamiento ganglionar completo.

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MELANOMA

Tratamiento quirúrgico de la enfermedad para mejorar el control local en tumores intervenidos con
ganglionar margen subóptimo de melanomas con alto riesgo de recaída
local como el léntigo maligno o los desmoplásicos con alto
El tratamiento de la enfermedad ganglionar regional es la índice de neurotrofismo (grado de recomendación B). Ade-
linfadenectomía. Se realizará de forma selectiva en aquellos más podría indicarse en algunos estadios III con más de tres
casos sin evidencia clínica de enfermedad regional en los que ganglios afectos, rotura capsular o ganglios mayores de 3 cm
la BGC haya demostrado la presencia de micrometástasis (grado de recomendación C)20.
ganglionares, como se ha comentado previamente. En aque-
llos pacientes con afectación ganglionar evidente, por sospe-
cha clínica (palpación) o por técnicas de imagen y confirma- Tratamiento de la enfermedad metastásica
do histológicamente, se practicará una linfadenectomía
terapéutica. El tratamiento sistémico del melanoma metastásico está ba-
El tipo de linfadenectomía recomendada variará en fun- sado en tres pilares fundamentales: inmunoterapia, terapias
ción de la localización de las metástasis ganglionares: dirigidas contra la mutación BRAF y quimioterapia.
1. Ganglios axilares: disección axilar en bloque. La indicación de la mejor terapia para cada paciente vie-
2. Ganglios inguinocrurales: disección inguinal. La in- ne determinada por su estado general, la carga de enferme-
clusión de los ganglios ilíacos (superficiales o profundos) se dad metastásica (número y localizaciones) y la existencia o no
realizará en función de los estudios de imagen. de mutación BRAF.
3. Ganglios intraparotídeos: parotidectomía superficial y
disección cervical modificada. Inmunoterapia
4. Ganglios cervicales: disección cervical homolateral. El sistema inmune podría reaccionar frente a células tumo-
Se consideran contraindicaciones relativas a la linfade- rales, desencadenando una respuesta activa que es capaz de
nectomía la presencia de metástasis a distancia y la supervi- controlar diferentes tipos de cáncer, entre ellos el melanoma.
vencia a largo plazo poco probable por otras causas. De for- Sin embargo, las células tumorales en progresión adquieren
ma individual se valorará el estado general del paciente y la la capacidad de bloquear el sistema inmune desactivando
patología de base concomitante. puntos de control inmunológicos clave para iniciar la res-
En el examen histopatológico se recogerá el número to- puesta inmune.
tal de ganglios examinados, el número de ganglios metastati- La inmunoterapia comprende un conjunto de fármacos
zados y si existe extensión neoplásica extranodal. dirigidos contra estos puntos de control, capaces de reactivar
la respuesta inmune fisiológica mediada por linfocitos T ci-
totóxicos con fin antitumoral.
Tratamiento adyuvante Entre los fármacos aprobados para su uso en melanoma
se encuentran los enunciados a continuación.
A pesar de una cirugía óptima, la tasa de recaídas en melano-
mas de alto riesgo se sitúa entre el 50-80%, con superviven- Ipilimumab. Es un anticuerpo monoclonal dirigido contra
cias bajas a los 5 años. Este hecho marca la necesidad de un el receptor del antígeno 4 de los linfocitos T citotóxicos
tratamiento complementario a la cirugía para disminuir di- (CTLA-4), considerado un punto de control inmunológico
cho riesgo y mejorar la supervivencia. clave en la progresión del melanoma. Ha demostrado un
Para considerar el tratamiento adyuvante se distinguen aumento de la supervivencia global frente a quimioterapia,
melanomas de alto y bajo riesgo tras la cirugía con intención con un 20% de largos supervivientes (grado de recomenda-
curativa. Se consideran melanomas de alto riesgo aquellos ción A) y está indicado en primera y segunda línea de trata-
que se estadifican como IIB-C (T4 o T3 con ulceración) y III miento21.
(con afectación ganglionar).
En estos casos, la inmunoterapia con interferón _-2b en Nivolumab y pembrolizumab. Son anticuerpos monoclo-
dosis altas (esquema de Kirkwood) ha demostrado mejorar la nales de tipo inmunoglobulina G4 que se unen al receptor de
supervivencia libre de enfermedad y está indicada con un muerte programada 1 (PD-1) y bloquea su interacción con
grado de recomendación A19, aunque no ha demostrado im- sus ligandos (PD-L1 y PD-L2). La unión receptor-ligando
pacto actual en la supervivencia global a largo plazo18, por lo constituye un punto de control regulador negativo de la ac-
que su riesgo/beneficio debe discutirse con el paciente de tividad de los linfocitos T, que está implicado en el control
forma individual en base al alto nivel de toxicidad esperable: de la respuesta inmunitaria antitumoral. Cada uno de estos
síntomas pseudogripales, alteraciones neuropsiquiátricas, fármacos por separado22,23 y el doblete nivolumab más ipili-
toxicidad medular, de la función tiroidea y hepática. mumab24 han demostrado mejorar la supervivencia frente a
La indicación ideal en adyuvancia sería la inclusión de un ipilimumab y aumentar la tasa de respuestas, por lo que están
paciente en ensayo clínico que explore el beneficio de nuevas indicados para tratamiento en primera línea con grado de
terapias como tratamientos biológicos dirigidos y nuevos recomendación A.
fármacos inmunoterápicos, actualmente usados en fase me- La indicación y eficacia del tratamiento inmunoterápico
tastásica. es independiente de la mutación BRAF. Está indicado en pri-
La radioterapia adyuvante no tiene un papel claro en la mera y segunda línea en pacientes nativos pero también pue-
adyuvancia, pero podría considerarse en casos seleccionados de emplearse en mutados en las mismas indicaciones si el

Medicine. 2017;12(33):1980-9 1987


ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (III)

paciente presenta buen estado general, baja carga de tumor y Quimioterapia


niveles normales de LDH, es decir, melanoma de lenta evo- A día de hoy, la quimioterapia solo debe considerarse como
lución y asintomático, ya que la respuesta inmunoterápica se tratamiento puente a las nuevas terapias, en pacientes que
puede retrasar hasta 12 semanas desde el inicio del trata- han progresado a las mismas o en aquellos en los que estén
miento en comparación con la rápida respuesta de los trata- contraindicadas o no disponibles.
mientos biológicos dirigidos contra BRAF. La toxicidad de En la tabla 2 se muestran los distintos fármacos activos
estos fármacos es de tipo inmunológico a nivel cutáneo, gas- en melanoma, posología e indicaciones.
trointestinal, hepático y del sistema endocrino principalmen-
te y requiere del manejo basado en tratamiento esteroideo
por un médico experto. Situaciones especiales
Terapia biológica contra la mutación BRAF Recaída local resecable, satelitosis o enfermedad en tránsito
La combinación de un inhibidor de BRAF (dabrafenib y ve- La cirugía es el tratamiento más efectivo de metástasis cutá-
murafenib) y un inhibidor de MEK (trametinib y cobimeti- neas o subcutáneas aisladas. Los pacientes deben ser tratados
nib) constituyen el tratamiento de elección en pacientes con en el marco de un ensayo clínico siempre que sea posible. La
mutación BRAF, aumentando su supervivencia libre de pro- cirugía de metástasis en tránsito debe llevarse a cabo siempre
gresión con datos de supervivencia global de hasta 25 meses que puedan obtenerse márgenes microscópicos libres en la
(grado de recomendación A)25-27. resección y en ausencia de metástasis a distancia (grado de
El empleo de un inhibidor de BRAF en monoterapia recomendación B). En los casos de enfermedad irresecable lo-
debe indicarse cuando el doblete de tratamiento no sea posi- corregional cutánea en una única extremidad, la técnica de
ble en base al alto grado de toxicidad derivado (grado de elección es la perfusión de miembro aislado con melfalán, con-
recomendación A)28,29. siguiendo así altas concentraciones de fármaco con escasa
La alta tasa de respuestas y la rapidez de las mismas de- toxicidad sistémica (grado de recomendación B)30. Esta técnica
terminan que el doblete biológico sea idóneo para aquellos solo debe realizarse en centros acreditados con experiencia.
pacientes de mal pronóstico inicial, con alta carga tumoral y Otras técnicas locales con menor grado de evidencia y en
síntomas derivados de la enfermedad. lesiones pequeñas menores de 1 cm son inyección intralesio-
La eficacia del doblete en segunda línea tras inmunotera- nal de interleuquina 2, radioterapia paliativa, electroquimio-
pia no ha sido estudiada de forma prospectiva en los ensayos terapia, criocirugía o tratamientos láser.
clínicos, pero se asume similar a su uso en primera línea.
La terapia biológica anti-BRAF no debe emplearse en Cirugía de metástasis
ausencia de mutación de su biomarcador (BRAF nativo). Se valorará la opción quirúrgica de las metástasis en caso de
La toxicidad más frecuente asociada con la doble terapia lesiones únicas localizadas en partes blandas, ganglios linfá-
biológica incluye complicaciones dermatológicas (rash cutá- ticos no regionales, pulmón y en casos seleccionados de afec-
neo, fotosensibilidad, hiperqueratosis, carcinomas epider- tación del sistema nervioso central o del tracto digestivo
moides), artralgias, astenia, alopecia y náuseas, principalmen- (sobre todo en metástasis sangrantes). Solo se realizará en
te, que han sido comunicadas hasta en el 15% de pacientes pacientes con buen estado general y un probable intervalo
en tratamiento. libre de enfermedad largo31.

TABLA 2
Fármacos aprobados en el tratamiento del melanoma metastásico

Esquema Mecanismo de acción Posología Duración Genotipo BRAF Indicación


Ipilimumab Anti-CTLA-4 3 mg/kg/21 días iv 4 dosis Indiferente 2ª línea
Nivolumab Anti-PD1 3 mg/kg/14 días iv Indefinido Indiferente 1ª línea
Mutados sin síntomas de
rápida progresión tumoral
Pembrolizumab Anti-PD1 2 mg/kg/21 días iv Indefinido Indiferente 1ª línea
Mutados sin síntomas de
rápida progresión tumoral
Dabrafenib + trametinib Inhibidor BRAF + inhibidor MEK 150 mg/12 h vo + 2 mg/24 h vo Indefinido Mutado 1ª línea mutado altamente
sintomáticos
Vemurafenib + cobimetinib Inhibidor BRAF + inhibidor MEK 960 mg/12 h vo + 60 mg/24 d1-21/28 días vo Indefinido Mutado 1ª línea mutado altamente
sintomáticos
Dacarbacina Quimioterapia 200-250 mg/m2/d1-5/21 días iv Indefinido Indiferente Terapia puente hasta nuevas
terapias o 2ª línea
Paclitaxel + carboplatino Doblete de quimioterapia 175 mg/m2/21 días iv + AUC6/21 días iv Indefinido Indiferente Terapia puente hasta nuevas
terapias o 2ª línea
iv: intraenoso; vo: vía oral.

1988 Medicine. 2017;12(33):1980-9


MELANOMA

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