CAPITULO 66 – GOODMAN 13

FARMACOS CITOTOXICOS
I. ALQUILANTES Y COMPLEJOS DE PLATINO
MOSTAZAS NITROGENADAS
NITROSOUREAS
TRIAZENOS
COMPLEJOS DE COORDINACION DE PLATINO
II. ANTIMETABOLITOS
ANALOGOS DE ACIDO FOLICO
ANALOGOS DE PIRIMIDINA
ANALOGOS DE CITIDINA
ANALOGOS DE LA PURINA
III. PRODUCTOS NATURALES
AGENTES QUE DAÑAN LOS MICROTUBULOS
ANALOGOS DE CAMPTOTECINA
ANTIBIOTICOS
EPIPODOFILOTOXINAS
DROGAS DE DIVERSOS MECANISMOS DE ACCION
Acciones comunes de farmacos alquilantes
-Alquilantes: mostazas, etileniminas, alquilsulfonatos, nitrosoureas, triazenos y metilhidrazinas.
-Alquilantes: forman intermedios de iones carbonicos altamente reactivos.
-Intermedios reactivos: se unen de forma covalente a fosfatos, aminas, sulfhidrilo e hidroxilo.
-Efectos citotóxicos: alquilacion de aminas reactivas, oxigenos o fosfatos en el DNA.
-El N7 de la guanina: es susceptible a agentes alquilantes bifuncionales y representa el objetivo.
-El N1 y N3 de adenina, N3 de citosina y O6 de guanina: reaccionan con estos agentes.
-Tambien: los grupos amino y sulfhidrilo de proteinas y los sulfhidrilos de glutation.
-Mostaza nitrogenada y derivados: la segunda cadena lateral de 2-cloroetilo puede experimentar
una reacción de ciclacion similar y alquilar un segundo resto de guanina u otro resto nucleofilo.
-Esto forma entrecruzamiento: de dos cadenas de acido nucleico, o union de acido nucleico a
proteina, alteraciones que causan una interrupcion importante en la funcion del acido nucleico.
-Estos efectos puede contribuir a los efectos mutagenicos y citotoxicos de los agentes alquilantes.
-La citotoxicidad extrema de los alquilantes bifuncionales: entrecruzamiento del DNA.
-La causa final de la muerte celular relacionada con el daño del DNA: no se conoce.
-Las respuestas celulares: detención del ciclo celular, intentos de reparar el DNA.
-El complejo enzimático de reparación usado dependera de dos factores:
la química del aducto formado y la capacidad de reparacion de la celula involucrada.
-El reconocimiento de DNA dañado extensamente por p53 puede desencadenar apoptosis.
-Los mecanismos defectuosos de reparacion del daño del DNA y las mutaciones de p53:
pueden conducir a la resistencia a los farmacos alquilantes.
Relaciones estructura-actividad
-Los alquilantes: realizan alquilacion de moleculas biologicamente importantes.
-La modificacion de la estructura básica, cambia:
*La lipofilicidad.
*El transporte activo a traves de membranas.
*Los sitios de ataque macromolecular.
*Los mecanismos de reparacion del DNA.
-Para varios agentes: los restos alquilantes activos se generan a traves del metabolismo hepatico.

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- Bendamustina: alquilante aprobado (2008), tiene los grupos reactivos de cloroetilo tipicos en la
mostaza nitrogenada (M) unidos a una columna de benzimidazol.
-Produce enlaces cruzados de DNA reparados lentamente, carece de resistencia cruzada con otros
alquilantes y esta para el tratamiento de celulas refractarios a alquilantes estandar.
-Dacarbazina: Alquilantes que transfiere metilo en vez de etilo al DNA (agente metilante).
-La dacarbazina requiere activación por CYP hepaticos con reaccion de N-desmetilacion.
-La escision espontanea del metabolito, MTIC, produce un resto alquilante, un ion metil diazonio.
-Temozolomida: Un triazeno relacionado, se activa de forma espontanea y no enzimatica.
-Cruza barrera hematoencefalica y tiene actividad significativa contra los gliomas.
-Nitrosoureas: carmustina [BCNU], lomustina [CCNU], semustina [metil-CCNU]):
*Citotoxicidad por descomposicion del ion 2-cloroetilo diazonio.
*Tambien por entrecruzamiento del DNA intercatenario.
*se limita a los tumores cerebrales debido a su lipofilia.
-Etileniminas: TEM y tiotepa tienen actividad antitumoral.
*Tiotepa produce poca toxicidad ademas de la mielosupresion.
*Regímenes de quimioterapia de dosis altas en trasplantes de tumores malignos hematológicos.
*causa toxicidad de mucosa y del CNS.
-Altretamina (HMM): quimicamente similar a TEM, se ha utilizado para tratar el cancer de ovario.
-Metilmelaminas: N-desmetiladas por microsomas hepaticos con la liberacion de formaldehido.
-Hay relacion directa: entre grado de desmetilacion y actividad antitumoral en sistemas modelo.
-Esteres de ácidos alcano sulfónicos: alquilan el DNA por la liberacion de radicales metilo.
-Busulfan: es de valor en quimioterapia en altas dosis.
Acciones citotóxicas
-Los alquilantes interfieren con la integridad y funcion del DNA y para inducir la muerte celular.
-Los efectos agudos se manifiestan sobre todo contra dichos tejidos, sin embargo, ciertos agentes
alquilantes pueden tener efectos perjudiciales en los tejidos con indices mitoticos normalmente
bajos (higado, riñon, linfocitos maduros); los efectos en estos tejidos por lo general se retrasan.
-La letalidad de la alquilacion del DNA depende del reconocimiento del aducto, la creacion de
fragmentos de cadena de DNA mediante enzimas de reparacion y respuesta apoptotica intacta.
-En las celulas no divididas, el daño del DNA activa un punto de control que depende de la
presencia de un gen p53 normal.
-Las celulas asi bloqueadas en la interfaz G1/S reparan la alquilacion del DNA o sufren apoptosis.
-Las celulas malignas con p53 mutante o ausente no suspenden la progresion del ciclo celular, no
sufren apoptosis y pueden mostrar resistencia a estos farmacos.
Distinción entre agentes mono y bi-funcionales
-Aunque el DNA es el objetivo de todos los agentes alquilantes, existe una distincion crucial entre:
1) Agentes bifuncionales: en los que predominan los efectos citotóxicos.
2) Agentes monofuncionales: que tienen mayor capacidad para la mutagenesis y carcinogenesis.
-El interencadenamiento de cadenas de DNA es una amenaza mucho mayor para la supervivencia
celular que otros efectos (alquilacion de una base y despurinacion y escision de una sola cadena).
-La metilacion simple puede ser evitada por DNA polimerasas, lo que conduce a reacciones de
emparejamiento erroneo que modifican de forma permanente una secuencia de DNA.
-Algunos agentes metilantes, como la procarbazina, son altamente cancerigenos.
-Despues de la infusion del farmaco en humanos, los monoaductos aparecen rapidamente
y alcanzan su maximo dentro de las 2 h de exposicion al farmaco, mientras que los enlaces
cruzados alcanzan su punto maximo a las 8 h.
Mecanismos de resistencia a los fármacos alquilantes
-La resistencia a un agente alquilante se desarrolla muy rapido cuando se usa como agente unico.

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• Difusión disminuida de fármacos transportados activamente (p. ej., mecloretamina y melfalan).
• Aumento de las concentraciones intracelulares de sustancias nucleofílicas, en lo principal, tioles
como el glutation, que pueden conjugarse y destoxificar productos intermedios electrofilos.
• Aumento de la actividad de reparación del DNA, diferir para los diversos agentes alquilantes.
• Aumento de las tasas de degradación de las formas activadas de ciclofosfamida e ifosfamida
hasta sus metabolitos inactivos ceto y carboxi por aldehido deshidrogenasa, y desintoxicación de
la mayoria de los compuestos intermedios alquilantes por glutation transferasas.
• Pérdida de habilidad para reconocer aductos formados por nitrosoureas y agentes de metilacion,
como resultado de la capacidad de proteina MMR defectuosa, confiere resistencia, al igual que la
función de punto de control defectuoso, para practicamente todos los fármacos alquilantes.
• Vías apoptóticas dañadas, con sobreexpresión de bcl-2 como ejemplo, confieren resistencia.
Complejos de coordinacion de platino: Mecanismos de acción
-Cisplatino, carboplatino y oxaliplatino: entran en las celulas por el transportador de Cu2+ de alta
afinidad CTR1 y al hacerlo contribuyen a la degradacion del transportador.
-Los compuestos se extruyen activamente de las celulas por los exportadores de cobre ATP7A y
ATP7B y por MRP1; la expresion variable de estos transportadores puede contribuir a la resistencia
clinica, junto con una variedad de otras proteinas y fenomenos epigeneticos (Shen et al., 2012).
-Dentro de la celula: los ligandos de cloruro, ciclohexano u oxalato son desplazados, produciendo
una molecula cargada positivamente que reacciona con sitios nucleofilos en el DNA y las proteinas.
-Los complejos de platino activados pueden reaccionar con regiones ricas en electrones, como
sulfhidrilos, y varios sitios en el DNA, formando enlaces cruzados entre cadenas e intracatenarios.
-Los aductos de DNA-platino inhiben la replicación y la transcripcion, conducen a roturas y
codificaciones erroneas de una o dos cadenas, y si son reconocidas por p53 y otras proteinas de
punto de control, provocan la induccion de apoptosis.
-El oxaliplatino y el carboplatino son mas lentos para formar aductos.
-Los aductos de oxaliplatino son mas voluminosos y menos reparables, crean un patron diferente
de distorsion de la helice de DNA y difieren de los aductos de cisplatino en el patron de enlaces
de hidrogeno a segmentos adyacentes de DNA (Sharma et al., 2007).
-A diferencia de otros analogos de platino, el oxaliplatino exhibe una citotoxicidad que no depende
de un sistema de MMR activo, lo que puede explicar su mayor actividad en el cancer colorrectal.
-Los canceres de mama, como aquellos con mutaciones BRCA1 y BRCA2, carecen de amplificacion
HER2 y expresion de receptores hormonales, parecen ser susceptibles al cisplatino a través de su
regulacion positiva de las vias apoptoticas gobernadas por p63 y p73 (Deyoung y Ellisen, 2007).
-La especificidad del ciclo celular del cisplatino difiere entre los tipos de celulas; los efectos de la
reticulacion son mas pronunciados durante la fase S.
-Los analogos de platino son mutagenicos, teratogenicos y carcinogenicos.
-La quimioterapia basada en cisplatino o carboplatino para el cancer de ovario se asocia con un
riesgo cuatro veces mayor de desarrollar leucemia secundaria.
II. Antimetabolitos
Analogos de acido fólico (Metotrexate-MTX): Mecanismo de acción
-El objetivo principal de los analogos folicos, como el MTX, es la enzima DHFR.
-Para funcionar como un cofactor, el folato debe reducirse por DHFR a FH4.
-El MTX, con una alta afinidad por DHFR, causan el agotamiento parcial de N5-10 metileno FH4 y
N10 formil FH4 cofactores que se requieren para la sintesis de timidilato y purinas.
-El MTX, se agrega a poliglutamatos (MTX-PG) tanto en células normales como tumorales.
-Estas PG constituyen formas de almacenamiento intracelular de folatos y analogos de folato
que aumentan drasticamente la potencia inhibidora del analogo en sitios adicionales, que
incluyen TS y dos enzimas iniciales en la via biosintetica de la purina.

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Congéneres más nuevos
-Trimerexato: un analogo soluble en lipidos que carece de un glutamato terminal, tiene una
actividad antitumoral modesta, principalmente en combinacion con leucovorina de rescate.
-Pemetrexed: es una estructura pirrolica-pirimidinica. Se transporta ávidamente a las celulas a
traves del transportador de folato reducido y se convierte en PG que inhiben TS y glicina amida
ribonucleotido transformilasa, asi como DHFR.
-Tiene actividad contra el cancer de ovario, el mesotelioma y los adenocarcinomas de pulmon.
Analogos de pirimidina
-Abarcan un grupo diverso de fármacos que inhiben la funcion de RNA y DNA.
-Las fluoropirimidinas y analogos de la purina, inhiben la sintesis de precursores del DNA.
-Analogos de citidina y adenosina, se incorporan al DNA y bloquean su elongacion y funcion.
-Otros efectos pueden contribuir a su citotoxicidad y a su capacidad para inducir la diferenciación
-Las estrategias para inhibir la sintesis de DNA se basan en la capacidad de crear analogos de
estos precursores que entran muy facil en las celulas tumorales y se activan intracelularmente.
-5FU: el analogo de pirimidina se convierte en un FdUMP, que a su vez bloquea el TS, una enzima
requerida para la conversion fisiologica de dUMP a dTMP, un componente del DNA.
-Otros analogos se incorporan en el DNA mismo y bloquean su funcion (Wilson et al., 2014).
Capecitabina: profarmaco por via oral de 5FU, esta aprobado para el tratamiento de:
1) cancer de mama metastasico que no han respondido a un regimen de paclitaxel y antraciclina.
2) cancer de mama metastasico cuando se usa en combinación con docetaxel
3) cancer colorrectal metastasico.
Antibioticos: Dactinomicina (actinomicina D)
-Las actinomicinas son cromopeptidos aislados de bacterias del suelo de Streptomyces.
-Tiene efectos en tratamiento de tumores solidos en niños y el coriocarcinoma en mujeres adultas.
-El anillo planar de fenoxazona se intercala entre pares de bases adyacentes guanina-citosina
del DNA, mientras que las cadenas polipeptidicas se extienden a lo largo del surco menor de la
helice, dando como resultado un complejo dactinomicina-DNA con estabilidad suficiente para
bloquear la transcripción de DNA por RNA polimerasa.
-Las RNA polimerasas dependientes de DNA son mucho mas sensibles a los efectos de la
dactinomicina que las DNA polimerasas.
-Ademas, la dactinomicina causa roturas monocatenarias en el DNA, posiblemente a traves de un
intermediario de radicales libres o como resultado de la accion de la topoisomerasa II.
-La dactinomicina inhibe la proliferacion rapida de celulas de origen normal y neoplasico y se
encuentra entre los agentes antitumorales mas potentes conocidos.
DROGAS DE DIVERSOS MECANISMOS DE ACCION
Bleomicina
-La citotoxicidad de la bleomicina es el resultado de su capacidad para causar dano oxidativo a la
desoxirribosa del timidilato y otros nucleotidos, que conduce a rupturas de DNA monocatenarias y
bicatenarias; el mecanismo exacto no esta resuelto.
-La bleomicina causa la acumulación de celulas en la fase G2 del ciclo celular, y muchas de estas
células exhiben aberraciones cromosomicas, que incluyen roturas, espacios, fragmentos y
translocaciones de la cromatida.
Bibliografia

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 CAPITULO 67 – GOODMAN 13
ABL: Homólogo viral de oncogén de leucemia murina de Abelson
ADCC: Citotoxicidad cellular dependiente de anticuerpos
AI: Inhibidor de la aromatasa
ALK: Cinasa de linfoma anaplásico
ALL: Leucemia linfoblástica aguda
AML: Leucemia mielocítica aguda
AXL: Tirosina receptor de la familia TAM
BCC: Carcinoma de célula basal
BCL: Linfoma de células B
BCR: Punto de corte de la región de racimos (chr22)
BCRP: Proteína de resistencia al cáncer de mama
BH3: Dominio 3 de homología a BCL2
BIM: Proteína 11 similar a BCL2
BRCA: Gen de susceptibilidad al cáncer de mama
BRK: (breast tumor kinase, PTK6) Cinasa del tumor mamario, PTK6
BTK: Tirosina cinasa de Bruton
CAR(T): (chimeric antigen receptor T cells) Receptor de antígeno quimérico de células T
CLL: (chronic lymphocytic leukemia) Leucemia linfocítica crónica
cMET: Receptor de transición mesenquimal-epitelial de la tirosina cinasa
CML: (chronic myelocytic leukemia) Leucemia mielocítica crónica
CRL4-CRBN: Complejo cereblon de ubiquitina ligasa en anillo de Cullin
CTLA-4: (cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4) Proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos
cuSCC: Carcinoma celular escamoso cutáneo
EGF(R): Factor de crecimiento epidérmico (receptor) = HER1
EML4: Microtúbulos equinodermos asociados a similares de proteína 4
FADD: (fas-associated protein with death domain) Proteína con dominio de muerte asociada a fas
FIP1L1: (factor interacting with poly (A) polymerase) Factor que interactúa con poli (A) polimerasa
FKBP12: Proteína enlazada a inmunofilina para tacrolimús (FK506)
FL: (follicular B-cell non-Hodgkin lymphoma) Linfoma no Hodgkin de células B foliculares
FLT4: (fms-related tyrosine kinase 4 = VEGFR3) Tirosina cinasa 4 relacionada con fms = VEGFR3
FMO3: (favin containing monooxygenase 3) Monooxigenasa 3 que contiene flavina
FOLFIRI: ácido folínico (leucovorina), 5-fluorouracilo, irinotecán
FOLFOX: ácido folínico (leucovorina), 5-fluorouracilo, oxaliplatino
G-CSF: Factor estimulante de colonias de granulocitos
GIST: Tumor estromal gastrointestinal
GM-CSF: Factor estimulante de colonias de granulocitos macrófagos
HDAC: (histone deacetylase) Histona desacetilasa
HER1: Receptor de factor de crecimiento epidérmico humano = EGFR
HGF(R): Factor de crecimiento de hepatocitos (receptor) = CMET
HNSCC: Carcinoma cellular escamoso de cabeza y cuello
HSC: (hematopoietic stem cell) Célula del sistema hematopoyético
IκB: (inhibitor of nuclear factor kappa B) Inhibidor del factor nuclear kappa B
KDR: Receptor de dominio de inserción de cinasa = VEGFR2
KIT: (feline sarcoma virus oncogene homolog) Homólogo del oncogén del virus del sarcoma felino
LVEF: (left ventricular ejection fraction) Fracción de eyección del ventrículo izquierdo
MCL: (mantle cell lymphoma) Linfoma de células de manto
mCRC: (metastatic colorectal cancer) Cáncer colorrectal metastásico

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MET: Factor de transición mesenquimal-epitelial (= HGFR)
MHC: Proteína de complejo mayor de histocompatibilidad
MKK: Proteína cinasa activada por mitógeno (= MEK)
MM: (multiple myeloma) Mieloma múltiple
MMAE: (monomethyl auristatin E) Monometil auristatina E
NER: (nucleotide excision repair) Reparación por escisión de nucleótidos
NET: (neuroendocrine tumor) Tumor neuroendocrino
NHL: (non-Hodgkin lymphoma) Linfoma no Hodgkin
NK: (natural killer) Asesino natural
NPM: (nucleophosmin (gene)) Nucleofosmina (gen)
NRAS: Homólogo del virus RAS de neuroblastoma
NSCLC: Cáncer de pulmón de célula no pequeña
OATP: Polipéptido transportador de anión orgánico
PAP: (prostate acidic phosphatase) Fosfatasa ácida prostática
PARP1: (poly (ADP-ribose) polymerase) Poli (ADP-ribosa) polimerasa
PD-1: (programmed cell death 1) Muerte celular programada 1
PDGF: (platelet-derived growth factor) Factor de crecimiento derivado de la plaqueta
PDGFR: Receptor del factor de crecimiento derivado de plaqueta
PD-L1: (programmed cell death 1 ligand 1) Ligando 1 de muerte celular programada 1
Pgp: (p-glycoprotein) P-glucoproteína
PML: (promyelocytic leukemia) Leucemia promielocítica
PNET: (peripheral neuroendocrine tumors) Tumores neuroendocrinos periféricos
PPES: Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar
PPI: (proton pump inhibitor) Inhibidor de la bomba de protones
PTEN: (phosphatase and tensin homolog) Homólogo de fosfatasa y tensina
RA: (13-cis-retinoic acid) ácido cis-retinoico 13
Rb: (retinoblastoma (protein)) Retinoblastoma (proteína)
RCC: (renal cell carcinoma) Carcinoma de célula renal
ROS1: (orphan receptor tyrosine kinase) Receptor huérfano de tirosina cinasa

TERAPIAS DIRIGIDAS
-La evolución de terapias dirigidas contra el cáncer: se basa en el proceso continuo de
descubrimiento de cambios moleculares que impulsan la progresión maligna del cáncer.
-Se está desarrollando mayor número de medicamentos para bloquear las vías oncogénicas.
-La terapia dirigida, puede combinarse con fármacos citotóxicos clásicos contra el cáncer.
-Los receptores del factor de crecimiento y las moléculas de señalización corriente abajo
son los objetivos más explorados para el descubrimiento de fármacos contra el cáncer.
-Los factores que impulsan el crecimiento del cáncer son:
*las vías oncogénicas en las células malignas (receptores mutantes y cinasas).
*la reacción del microambiente tumoral (angiogénesis).
*el escape de células malignas de la vigilancia inmunitaria del huésped.
-La discusión de fármacos se centran en estos factores impulsores del crecimiento del cáncer:
I. Factores de crecimiento y receptores en células cancerosas.
II. Cinasas intracelulares en células cancerosas.
III. Las interacciones tumor-huésped que se reflejan en la angiogénesis tumoral aberrante.
IV. Restaurando el reconocimiento inmune de las células cancerosas.
V. Otros medicamentos y blancos que controlan el comportamiento de las células cancerosas.
Dos clases de fármacos de terapia dirigida contra el cáncer

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1.Anticuerpos monoclonales
-Destruyen células tumorales, al bloquear la función del receptor de la superficie celular mediante
el reclutamiento de células inmunitarias y el complemento al complejo antígeno-anticuerpo y a
través de la modulación de la función de las células inmunes.
-Pueden transportar toxinas o radionucleidos a las células de interés, mejorando así sus efectos.
-Un anticuerpo monoclonal generalmente es específico para un único antígeno.
-Tiene una t1/2 plasmática larga y requiere sólo administración parenteral intermitente.
-La denominación de anticuerpos monoclonales:
a) “mab” precedida por “mu”, para la secuencia proteica totalmente humana.
b) “zu”, para proteína humana con la región de unión a antígeno de un anticuerpo de ratón.
c) “xi”, para quimera (dominios variables de ratón y constantes de humanos).
d) “xi”, para secuencias de proteínas completamente de ratón.
2. Moléculas pequeñas
-Pueden atacar los mismos objetivos que los anticuerpos monoclonales, pero pueden ejercer su
efecto al ingresar a las células.
-Inhiben múltiples enzimas con diferentes selectividades: es probable que tengan un espectro más
amplio de objetivos y produzcan un espectro más amplio de efectos deseados, efectos fuera de
objetivo y efectos adversos, que los anticuerpos monoclonales.
-Tienen vidas medias de eliminación de 12-24 h: requieren, una administración oral diaria.
-El uso concomitante de inhibidores de CYP fuertes (ketoconazol, nefazodona, claritromicina,
gemfibrozilo, cobicistat) o inductores (rifampina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) pueden
provocar un aumento de los efectos adversos debido a la reducción de la eliminación del fármaco
o la disminución de la eficacia debido a la depuración acelerada.
-Los inhibidores de proteína cinasa, terminan con la sílaba “ib”.
-Actualmente se están evaluando más de 130 nuevos TKI en diferentes fases clínicas (2016).
I. FACTORES DE CRECIMIENTO Y RECEPTORES EN CÉLULAS CANCEROSAS
Inhibidores de la función del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)
-El EGFR es esencial para el crecimiento y la diferenciación de las células epiteliales.
-El ligando vinculante al dominio extracelular de los miembros de la familia EGFR provoca la
dimerización del receptor y estimula la actividad de la proteína tirosina cinasa del dominio
intracelular, dando como resultado la autofosforilación de varios residuos de tirosinas localizados
en la cola C-terminal de los monómeros receptores. Estas fosfotirosinas proporcionan sitios de
interacción para una variedad de proteínas adaptadoras, lo que resulta en la estimulación de las
vías de señalización, incluidas las rutas MAPK, PI3K/Akt y STAT.
-Dos clases separadas de fármacos se dirigen a la ruta de EGFR:
1) TKI de EGFR (erlotinib, gefitinib, afatinib, osimertinib): se unen al dominio de cinasa intracelular.
2) Ac monoclonales (cetuximab, panitumumab, necitumumab) inhiben la señalización del ligando.
-En cánceres epiteliales, la sobreexpresión del EGFR es un hallazgo común.
-La activación mutacional del EGFR crea una dependencia de la señalización de EGFR.
-Mutaciones EGFR comunes: deleciones exón 19 o mutaciones de leucina a arginina exón 21.
A - CLASIFICACIÓN DE INHIBIDORES DE LA TIROSINA CINASA (TKI) DEL EGFR
*Primera generación: erlotinib, gefitinib.
*Segunda generación: afatinib.
*Tercera generación: osimertinib.
ERLOTINIB
Mecanismo de accion. inhibidor reversible de la tirosina cinasa EGFR.
ADME. Los niveles plasmáticos máximos ocurren después de 4 h.
-Tiene una t1/2 de 36 h y se metaboliza por CYP3A4 y CYP 1A2 y 1A1.

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Usos: NSCLC (Cáncer de pulmón de célula no pequeña) avanzado o metastásico.
-Combinado con gemcitabina: cáncer de páncreas localmente avanzado, irresecable o metastásico.
GEFITINIB
Mecanismo de accion. inhibe la tirosina cinasa EGFR por bloqueo competitivo de la unión de ATP.
ADME. las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan dentro de las 3-7 h.
-Tiene t1/2 de 41 h, se metaboliza por CYP3A4.
Usos: NSCLC metastásico con mutaciones de EGFR.
AFATINIB
Mecanismo de accion. inhibidor irreversible de EGFR (HER1) y cinasas receptoras HER2.
ADME. La t1/2 de eliminación de afatinib es de 37 horas.
Usos: NSCLC metastásico con mutaciones de EGFR y pacientes con NSCLC escamoso metastásico.
Resistencia a: gefitinib, erlotinib y afatinib
-Los tumores con mutaciones activadoras en el EGFR responde a estos inhibidores de cinasas.
-El 60% del NSCLC adquiere segunda mutación EGFR T790M, que evita unión de inhibidor cinasa.
-Osimertinib: inhibidor de tercera generación diseñado para reconocer el EGFR mutante T790M.
-Mutaciones de moléculas de señalización aguas abajo: KRAS, activación de vías de señalización
paralelas, translocación de EML4-ALK y transformación de cáncer de pulmón de células pequeñas.
OSIMERTINIB
Mecanismo de accion. inhibidor irreversible del EGFR mutante T790M.
-La mutación T790M se adquiere después del tratamiento con otros inhibidores de la cinasa EGFR.
ADME. tiene t1/2 de 48 h, es metabolizado por CYP3A.
Usos: NSCLC metastásico positivo para la mutación EGFR T790M, con tasa de respuesta 60%.
-El tratamiento con osimertinib: produce resistencia por tercera mutación, C797S.
-Se están desarrollando inhibidores del EGFR mutante C797S para combinación con un anticuerpo.
LAPATINIB
-Inhibidor de las tirosinas cinasas EGFR y HER2 de molécula pequeña con una IC50 de 10 nM.
-Se metaboliza por CYP3A4 con una t1/2 en plasma de 14 h.
Usos terapéuticos; efectos adversos
-En combinación con la capecitabina, cáncer de mama metastásico HER2-positivo.
NERATINIB
-Inhibidor de tirosina cinasa HER2 y EGFR, con valores de IC50 de 59 nM y 92 nM.
-La diarrea fue el efecto adverso más común y frecuente.
Inhibidores del receptor de factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGFR)
-La señalización por el PDGFR juega un papel importante en la biología mesenquimal.
-Está implicada en la oncogénesis, a través de la señalización aberrante de células cancerosas,
la modulación del microambiente tumoral y la facilitación de la angiogénesis y la metástasis.
IMATINIB
-se usa en el tratamiento de GIST que portan mutaciones en KIT o PDGFRA.
B - INHIBIDORES DE ANTICUERPOS DE EGFR
CETUXIMAB
Mecanismo de acción. anticuerpo IgG1 quimérico recombinante humano/de ratón.
-Se une al dominio extracelular III de EGFR y previene la señalización dependiente del ligando y la
dimerización del receptor, bloqueando así el crecimiento celular y las señales de supervivencia.
-Puede mediar en la ADCC contra las células tumorales que expresan niveles elevados de EGFR.
ADME. Una dosis de carga va seguida de dosis de mantenimiento semanales durante tratamiento.
-La vida media de cetuximab es de aproximadamente 5 días.
Usos: cáncer de colon metastásico y HNSCC.
-Combinación con FOLFIRI se usa para tumores KRAS de tipo salvaje que expresan EGFR.

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-Se usa como agente único en pacientes que no pueden tolerar la terapia basada en irinotecán
-En cánceres que son resistentes a oxaliplatino, irinotecán y 5FU.
-En HNSCC metastásico o recurrente que no reciben quimioterapia basada en platino.
PANITUMUMAB
-Anticuerpo IgG2κ recombinante completamente humanizado.
-Se une al dominio extracelular III del EGFR y previene la señalización dependiente del ligando.
ADME. administrar cada 2 semanas, los niveles estacionarios se alcanzan con la tercera infusión.
NECITUMUMAB
-Anticuerpo monoclonal IgG1 humano recombinante, se une al dominio extracelular del EGFR.
-Para NSCLC metastásico escamoso en combinación con gemcitabina y cisplatino.
-Se administra por VI cada 3 semanas, antes de la quimioterapia.
INHIBIDORES HER2/NEU
-El receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano es un miembro de la familia HER.
-La sobreexpresión de HER2 se encuentra en 20-30% de los cánceres de mama humanos.
TRASTUZUMAB
Mecanismo de acción: anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado que se une al dominio
extracelular IV de HER2, inhibiendo la homodimerización y la transducción de señales.
-La unión a células que sobreexpresan HER2 puede inducir citotoxicidad por células inmunes.
ADME un t1/2 de 5.8 días, una dosis semanal, con dosificación alternativa cada 3 semanas.
-Los niveles de estado estable se alcanzan entre las 16 y 32 semanas.
Usos: cáncer de mama y gástrico que sobreexpresa HER2.
Efectos adversos: La toxicidad más grave es la insuficiencia cardiaca.
PERTUZUMAB
Mecanismo de acción anticuerpo monoclonal humanizado.
-Contra el dominio II de receptor extracelular de HER2, distinto del IV objetivo del trastuzumab.
ADME: TVM es 18 días; de carga inicial, dosis de mantenimiento se administran cada 3 semanas.
Uso: Cáncer de mama HER2, local avanzado, inflamatorio o en etapa inicial, en combinación.
OLARATUMAB
Mecanismo de acción anticuerpo monoclonal IgG1 humano que se une al PDGFRα y bloquea.
Usos en combinación con doxorrubicina, para el tratamiento de pacientes adultos con STS.
Inhibidores de la via hedgehog
-La ruta de hedgehog controla la diferenciación de la célula embrionaria en tejidos de diferentes.
-En adultos, la señalización de hedgehog regulación de células madre y la regeneración de tejidos.
-El BCC de la piel es uno de varios cánceres asociados con la desregulación de esta vía.
-Vismodegib: primer inhibidor de la vía de señalización de hedgehog, para adultos con BCC.
-Está indicado para pacientes con BCC metastásico o recidivante.
-El medicamento también se está sometiendo a ensayos clínicos en otros cánceres.
-Sonidegib: inhibidor de la vía hedgehog que inhibe la transducción de la señal del receptor SMO.
-indicado para BCC localmente avanzado, que ha recurrido después de una cirugía o radioterapia.
II. PROTEÍNAS CINASAS INTRACELULARES EN CÉLULAS CANCEROSAS
-HRAS y KRAS: por virus del sarcoma de rata Harvey y Kirsten, descubiertos década de 1980.
-Fueron los primeros oncogenes descubiertos en tumores humanos.
-Estos oncogenes están mutados y activos en 20% de todos los cánceres.
-Hasta 90% de los cánceres específicos (adenocarcinoma pancreático).
-NRAS fue identificado en neuroblastoma humano.
-RAF se identificó en retrovirus murino denominado “fibrosarcoma rápidamente acelerado”.
-Tras descubrir primer gen RAF humano (RAF-1, cRAF = RAF celular normal), se identificaron los
genes RAF ARAF y BRAF; sus productos génicos son serina/treonina proteínacinasas.

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-La cascada de señalización de RAS-RAF-MEK-ERK se estableció a principios de la década de 1990.
-Esta vía es central en proliferación y diferenciación celular; se activa en muchos Ca humanos.
-Las mutaciones en los genes RAF pueden conducir a uno (BRAF) o dos (cRAF, BRAF).
-En 2002 se detectaron mutaciones activas de BRAF en melanoma y otros tumores.
-En 2010 se demostró que un inhibidor de molécula pequeña que tiene como objetivo el BRAF
mutado, vemurafenib, era efectivo en el melanoma y en 2011 fue aprobado por la FDA.
-El primer inhibidor de MEK, trametinib, se aprobó en 2013.
VEMURAFENIB
Mecanismo de acción: inhibidor de BRAF mutado (V600E).
-El nombre ”vemurafenib” se deriva del objetivo, es decir, BRAF mutado V600E.
-También es efectivo contra la mutación BRAF V600K menos común.
-Las células de melanoma que carecen de estas mutaciones no se inhiben por vemurafenib.
ADME: vida media de eliminación para vemurafenib es de 57 horas.
-Es un sustrato de CYP3A4 y un sustrato y un inhibidor del exportador de Pgp.
Usos: melanoma metastásico que alberga mutaciones activadoras de BRAF (V600E/K).
-No está indicado para el tratamiento de melanoma que lleva BRAF de tipo salvaje.
Efectos adversos: más comunes (30-60% de pacientes) son eventos cutáneos.
-También se observan artralgia, fatiga y náuseas, pero en menor frecuencia.
Resistencia a los medicamentos
-El melanoma es una neoplasia maligna, con una alta tasa de mutación que hace que estos
tumores sean heterogéneos y, desarrollo rápido de resistencia a los tratamientos farmacológicos.
-Después de la respuesta inicial de las lesiones de melanoma al tratamiento con vemurafenib, se
seleccionan subpoblaciones de células cancerosas resistentes, en menos de 6 meses.
-El tratamiento combinado con inhibidor de MEK (trametinib, cobimetinib), que actúa aguas abajo
de BRA puede retrasar el desarrollo de resistencia a los inhibidores de BRAF de agente único.
DABRAFENIB
Mecanismo de acción: inhibidor de moléculas pequeñas, de formas mutantes de BRAF cinasas.
-Puede inhibir la proliferación de células tumorales con BRAF mutado constitutivamente activo
con valores de 0.65, 0.5 y 1.84 nM para las mutaciones V600E, V600K y V600D, respectivamente.
-La media terminal promedio de dabrafenib es de 8 h, después de la administración oral.
-Se metaboliza principalmente por CYP2C8 y CYP3A4.
Usos: agente único para melanoma avanzado positivo para mutación BRAF V600E.
-La resistencia a dabrafenib y otros inhibidores de BRAF ocurre aproximadamente en 6 meses,
pero una combinación con el inhibidor de MEK trametinib, retrasa el desarrollo de resistencia.
Inhibidores de MEK: trametinib, cobimetinib
-Las MEK son serina-treonina cinasas que actúan aguas debajo de RAF.
-Proporcionan objetivos adicionales para la inhibición de la vía RASRAF- MEK-ERK, que se activa
con frecuencia en el cáncer y controla la supervivencia, diferenciación y crecimiento celular.
TRAMETINIB
El trametinib fue el primer inhibidor de la familia MEK en ser aprobado por la FDA.
Mecanismo de acción inhibidor alostérico, por vía oral de la unión de ATP a las MEK1/2 cinasas.
-Trametinib inhibe las actividades de MEK1/2 cinasa con una IC50 de aproximadamente 2 nM.
ADME
-La biodisponibilidad oral es de 72% y se reduce si se toma con una comida alta en calorías.
-Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 1.5 horas después de la dosis.
-El medicamento tiene una vida promedio relativamente larga de 4-5 días.
Bibliografia

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