RESUMEN acerca de la “LA HISTORIA DE LA PSICOFARMACOLOGIA CONTEMPORANEA Y

SU IMPACTO EN LA PRACTICA PSQUIATRICA”.

1. A mediados del siglo XX la psiquiatría “biologista” había perdido fuerza. No habían

descubrimientos significativos con respecto a la etiología de los trastornos mentales
(enfermedades mentales era el término utilizado en la época, ya hablamos en clase el porque
del cambio de enfermedad a trastorno) y con la excepción de la terapia electroconvulsiva no
existían tratamientos “médicos” satisfactorios. Por otro lado, el psicoanálisis triunfaba y ganaba
adeptos principalmente en Estados Unidos, esto de hecho permitió que fuera posible una
practica privada de la psiquiatría en ese país, no deja de sorprenderme el hecho de que en la
década de los cincuentas el 70% de los psiquiatras norteamericanos se dedicara únicamente a
su practica privada, un escenario muy diferente era la practica de la psiquiatría en Europa, en
donde la mayoría de psiquiatras trabajaba en hospitales con pacientes con “enfermedades
mentales graves”. Pero en definitiva, el psicoanálisis triunfó y con ello la psiquiatría relegó el
estudio del cerebro a un segundo plano, las causas de los trastornos mentales se consideraban
psicológicas.
2. Pero en la década de los cincuenta las cosas dieron un giro importante. Durante esta década
fueron descubriendose los efectos psicotrópicos de varias moléculas y se fueron utilizando en
psiquiatría, algunas con éxito. Sin embargo, es muy importante resaltar que con una posible
excepción - el meprobamato- ninguno de los nuevos medicamentos que surgieron fue ron
sintetizados con el propósito específico de ser utilizados en psiquiatría.
3. La clorpromazina, molécula sintetizada en 1950 en Francia, fue el medicamento surgido en la
década de los cincuenta - la era dorada de la psicofarmacologia - que tuvo mas impacto en la
historia de la psiquiatría. El reporte de Jean Delay y Pierre Deniker en 1952, sobre la
efectividad de clorpromazina en disminuir y/o aliviar los síntomas mas característicos de las
psicosis (alucinaciones e ideas delirantes) causo gran impacto en Francia, muy poco tiempo
después su uso se extendió en toda Europa con resultados sorprendentes, se hablaba de
“verdaderos despertares” de pacientes que llevaban mucho tiempo, a veces años sumidos en
“estados psicóticos”. Ninguna molécula lo había hecho antes.
4. Debido a la expansión del uso de clorpromazina hubo discusiones con respecto a cual sería la
mejor forma de caracterizar y/o clasificar a clorpromazina. Habría que clasificarla de acuerdo a
los efectos que tenía sobre el funcionamiento mental/psiquismo (efectos psicotrópicos) o seria
mejor idea clasificarla por sus efectos terapéuticos ( es decir, por lo síntomas que trataba).
Jean Delay propone el termino neuroléptico y este gana aceptación; este término hace
referencia a los efectos que tiene clorpromazina sobre el psiquismo, son principalmente tres:
sosiego/quiescencia, enlentecimiento psicomotor e indiferencia a lo que le rodea (indiferencia
afectiva). A este estado se le denominó neurolepsis.
5. Tras el éxito de clorpromazina otros laboratorios deseaban tener su propio neuroléptico. Al no
saber como funcionaba clorpromazina (es decir, no saber cómo aliviaba los síntomas
psicoticos.) resultaba razonable generar moléculas parecidas químicamente a clorpromazina y
luego evaluar su capacidad de tratar síntomas psicóticos. El método resultó exitoso y con ello
creció la familia de los neurolépticos.
6. La imipramina una sustancia químicamente muy parecida a clorpromazina fue sintetizada en
1955 en Suiza buscando un nuevo neuroléptico. La imipramina resultó un fracaso como
tratamiento de los síntomas psicóticos. Sin embargo, resultó que provocaba cambios en el
estado de ánimo, un verdadero golpe de suerte. El psiquiatra Roland Kuhn quien condujo los
estudios para evaluar los efectos de imipramina, para caracterizar sus efectos la utilizó en
pacientes con depresiones melancólicas e imipramina resultó útil en el alivio de sus síntomas.
Fue comercializada en 1958 como un timoléptico (medicamento que puede modificar el estado de
ánimo), fue el primero de una familia de moléculas que años mas tarde se conocería como
 antidepresivos tricíclicos. El terminó antidepresivo se volvería muy popular a partir de los años
setentas aunque resulta ser impreciso, se ha demostrado que los antidepresivos son efectivos
en el tratamiento de varios trastornos de ansiedad, en especial los ataques de pánico
recurrentes (trastorno de pánico). El éxito de los antidepresivos requirió mucho mas tiempo
que el de los neurolépticos. Existen, al menos, dos razones para explicar este retraso: a. Hubo
resistencia al inicio al uso de estos “antidepresivos” ya que se consideraba que las depresiones
tenían causas psicológicas y que por lo mismo, los antidepresivos no “trataban la verdadera
causa” y que inclusive, podían ser contraproducentes y b. Hasta 1980, año en que se publicó el
DSM-III, se acuño el termino depresión mayor y solo posterior a ello se extendería el
diagnostico de este padecimiento.
7. Los estimulantes (sustancias que “activan" el funcionamiento mental y corporal) conocidos
desde hacía muchas centurias en varias comunidades humanas (un ejemplo, la planta de coca)
entraron en la historia de la psiquiatría con la síntesis de las anfetaminas en 1887 a partir de la
efedrina que a su vez provenía de una planta de origen chino llamada efedra vulgaris. En los
1920´s Gordon Alles resintetiza a las anfetaminas en Estados Unidos y se describen sus efectos
en el sistema circulatorio y respiratorio, ademas de sus efectos psicotrópicos. Alles llama
benzedrina a la anfetamina. Se populariza su uso para el tratamiento del asma y los síntomas
catarrales ademas de su uso en el tratamiento de la obesidad (las anfetaminas suprimen el
apetito). Su uso se extiende y aparecen reportes de abuso e inclusive se reporta la muerte de
personas que toman las mismas. En los 1930´s se estudian los usos de las anfetaminas en
psiquiatría, se descubre su efecto “antidepresivo” y luego su efecto en niños hiperactivos, el
pediatra Charles Bradley quien fuera el primero en utilizar benzedrina (anfetamina) notó que
los niños hiperactivos mejoraban su rendimiento académico y su capacidad de sostener la
atención. En los 1950´s se populariza en Estados Unidos el uso de anfetaminas para el
tratamiento de “afecciones nerviosas”. En 1955, se comercializaría el metifenidato (Ritalina) con
el mismo propósito, el tratamiento de “afecciones nerviosas” como la fatiga crónica y los
episodios depresivos leves y moderados. El metilfenidato es un estimulante con propiedades
farmacológicas similares a las anfetaminas pero no esta relacionada químicamente con ellas.
La ritalina y las anfetaminas se volverían los medicamentos psiquiátricos mas recetados en niños
después de que en 1980 se oficializara el diagnostico de TDAH.
8. El meprobamato fue comercializado en Estados Unidos en 1955 como un medicamento único
en su clase, fue el primer tranquilizante. El término tranquilizante fue acuñado para diferenciar a
este medicamento de los barbitúricos (los sedantes mas populares en esa época). Frank
Berger el descubridor del meprobamato estaba buscando específicamente una molécula que
aliviara los “estados de nerviosismo”, hipotetizó que un medicamento que pudiera causar
relajación muscular sería efectivo para tal propósito. Con el meprobamato consiguió eso y
mucho mas, el meprobamato parecía tener un efecto “calmante” que era independiente de su
efecto relajante muscular. En Estados Unidos, se le denominaría tranquilizante menor al
meprobamato y tranquilizantes mayores a los neurolépticos. Tratando de competir con el
meprobamato laboratorios Roche en Suiza sintetiza en 1958 el clordiazepóxido y en 1960 el
diazepam, estas dos moléculas serian las primeras benzodiacepinas (grupo químico al que
pertenecen). Las benzodiacepinas desplazarían completamente al meprobamato y se volverían
enormemente populares. Ademas las bezodiacepinas mostraron un efecto “calmante” mas
potente que el meprobamato; de hecho, a esta familia de moléculas ( benzodiacepinas) se les
conocería mas como ansiolíticos que como tranquilizantes. Su éxito en el mundo fue masivo,
las bezodiacepinas son uno de los grupos de medicamentos que mas se ha vendido en el
mundo desde la comercialización de clordiazepoxido en 1960.
9. El litio es un metal que fue descubierto en 1817 en Suecia y su ingreso en la historia de la
psiquiatría es muy peculiar. El litio es un mineral que puede formar sales, es decir, forma
parte de moléculas muy simples a diferencia de la complejidad de la estructura química de los
medicamentos que se ha mencionado anteriormente. Las sales de litio poseen efectos que se
pueden caracterizar con precisión; inducen la diuresis y disuelven piedras de uratos (los uratos
 son moléculas derivadas del ácido úrico), por lo anterior el litio fue utilizado con éxito para el
tratamiento de la gota (acumulación de derivados del ácido úrico). A principios del siglo XX
se reportó que el litio tenia un efecto “tónico”, la personas comenzaron a utilizar bebidas que
contenían litio para aumentar su “sensación de bienestar psicológico”. El primero que estudió,
a finales del siglo XIX, los usos psiquiátricos del litio fue el médico Sueco Carl Lange quien
basado en la idea de que los trastornos psiquiátricos podían deberse a la acumulación de
sustancias tóxicas en el cuerpo debido a un inadecuado metabolismo del ácido úrico (hipótesis
de la diatésis del ácido úrico), utilizó el litio en personas que padecían lo que el llamó
“depresiones periódicas”. Tuvo éxito con el litio, sus pacientes mejoraban y mostraban menos
recaídas. Los hallazgos de Lange no tuvieron alcance internacional, el uso del litio no se
extendió en la psiquiatría de la época. Hubo que esperar hasta 1949 que John Cade, un
psiquiatra australiano descubriera los trabajos de Lange y decidiera pobrar en estudios con
cobayos la hipótesis de que los pacientes psiquiátricos acumulaban uratos u otras sustancias
tóxicas. Cade inyectaba orina de pacientes psiquiátricos en cobayos y casualmente, después de
introducir una mezcla de orina de pacientes bipolares y carbonato de litio observó como los
cobayos, típicamente inquietos y escurridizos, se tornaban letárgicos después de administrar
esa mezcla, luego comprobó que solo la inyección de litio era capaz de producir esa reacción.
Sorprendido por esa respuesta de los cobayos al litio, decidió primero auto-administrarse
carbonato de litio y luego de comprobar su seguridad lo probó en una muestra de pacientes
psiquiátricos, publicó sus hallazgos en 1949 concluyendo que el carbonato de litio era efectivo
para el tratamiento de los episodios maniacos. Los hallazgos de Cade no tuvieron eco en
otros psiquiatras. Fue necesario que Mogens Schou, un psiquiatra danés, retomara los estudios
de Cade y evaluara los usos de litio en pacientes psiquiátricos durante los cincuenta y sesentas
para que el litio fuera tomado en cuenta por la psiquiatría mundial y llegara a convertirse en el
primer “estabilizador del estado de animo”, termino propuesto por Schou. Con ese término
Schou deseaba no solo describir los efectos antimaniacos sino que también los efectos que el
consumo de litio de forma continuada tenía sobre la frecuencia de episodios que presentaba
una persona que padecía de un trastorno bipolar. Schou había encontrado que el uso del litio
disminuía el numero de episodios maniacos y depresivos en los pacientes bipolares, parecía
prevenirlos.
10. El descubrimiento de los mecanismos de acción de estos nuevos medicamentos requirió de la
concatenación de varios descubrimientos en el campo de la fisiología y farmacología. A
continuación relataré algunos de estos descubrimientos. En 1938, Albert Hoffman trabajando
para laboratorios Sandoz se le asigna el trabajo de sintetizar derivados de la ergotamina, un
alcaloide que se da naturalmente en el ergot o cornezuelo (un hongo que crece como
parasito en una variedad de cereales) que se utilizaba para acelerar el trabajo de parto y para
contener hemorragias debido a su capacidad de producir contracciones en el músculo liso. El
ergot se utilizaba desde varias centurias por sus efectos psicotropicos (producía visiones y gran
excitacion de la conducta, había sido utilizado varios ritos “paganos”). El núcleo de la
estructura química de la ergotamina es el acido lisérgico y Hoffman diseño un método para
añadir o transferir grupos metilo (transmetilar) al acido lisérgico y uno de esos productos fue
el LSD-25 (dietilamida del acido lisérgico). Hoffman absorbió accidentalmente LSD-25 y luego
se autoadministró una dosis muy pequeña de 0.25mg y describió los efectos del mismo que
incluían enormes alteraciones perceptivas (incluyendo experiencias sinestésicas “ver los
sonidos”). Una de las cosas que sorprendió a Hoffman fue como una dosis tan pequeña de
esta sustancia pudiera producir tantos efectos sobre el funcionamiento psíquico por lo que
supuso que para que esto sucediera esta sustancia debía unirse a alguna molécula específica en
el tejido nervioso. En contraposición, la mescalina (sustancia activa del peyote) para provocar
efectos psicotrópicos era necesario consumir una dosis de varios cientos de miligramos por lo
que se consideraba que sus efectos eran debido una una especie de intoxicación.
11. Volviendo al LSD-25, la idea de Hoffman de que esta sustancia debía de unirse de forma
especifica a alguna molécula en el cerebro cogió impulso cuando se demostró que la
 clorpromazina revertía lo efectos del LSD-25 y también los de la mescalina. El hallazgo anterior
condujo a la sensación que quizá la bioquímica y no la anatomía sería la que iba a conducir al
descubrimiento de la etiología de los trastornos mentales. Se comenzaron estudios para
evaluar los efectos de estas sustancias (alucinógenos, psicodélicos) en animales y ademas en
sujetos sanos para generar modelos para estudiar las psicosis. No es de extrañar en vista de
los sucesos anteriores que durante esta época surgiera la llamada “hipótesis de la
transmetilación” para tratar de explicar la etiología de la esquizofrenia. Esta hipótesis sostenía
que la esquizofrenia podría deberse a la acumulación en el cuerpo de un psicotógeno
endógeno ( una sustancia derivada del metabolismo anómalo de algunos neurotransmisores
pero que tuviera efectos alucinógenos). En 1951 John Smythies en Londres encontró, al igual
que otros lo habían hecho antes, que la mescalina estaba relacionada químicamente con la
epinefrina/noradrenalina (uno de los pocos neurotransmisores conocidos en la época), eso le
llevó a suponer probablemente en las personas proclives a las psicosis acumulaban, debido a
un metabolismo anómalo, algún metabolito de la epinefrina que tuviera efectos psicotogenos
(es decir, que produjera síntomas psicóticos); como recientemente se había descubierto que
la adición o substracción de grupos metilo era común en la reacciones químicas de síntesis y
degradación de las aminas del organismo (la epinefrina es una amina) se propuso que un
metabolito de la epinefrina doblemente metilado podría ser el psicotogeno endogeno que
el cuerpo producía y que causan los síntomas psicóticos. Se propuso que teóricamente el
psicotógeno endogeno podía ser el di-metil-feniletilamina (DMPA), otro candidato fue el
adrenocromo (otro metabolito de la epinefrina) que se había encontrado que podía provocar
“sintomas psicóticos”; era un alucinógeno. Se busco en la orina de pacientes esquizofrénicos
evidencias de la presencia de estos metabolitos anómalos de la epinefrina pero nunca se
encontraron. Esta hipotesis cayó en el olvido, pero por otro lado estimuló el estudio de la
bioquímica cerebral, grandes esfuerzos se hicieron por descubrir y entender el metabolismo
de los neurotransmisores del sistema nervioso central.
12. En 1955 un invento que resulto clave para el estudio de la “bioquímica cerebral” fue la
maquina diseñada en el laboratorio de Steve Brodie: el espectrofotoflourimetro. Esta nueva
tecnología permitía una medición mas precisa de diferentes sustancias en muestras biológicas.
Brodie usando esta tecnología demostró que cuando se le administraba reserpina (un
medicamento utilizado como antipsicótico y como antihipertensivo en los años cincuenta) a
conejos estos se mostraban apáticos y que esto correlacionaba con una disminución
pronunciada del contenido de serotonina cerebral medido precisamente con el
espectrofotoflourimetro. Arvid Carlsson en Suecia replicó los hallazgos de Brodie con la
reserpina administrada en conejos pero sucedió algo curioso, cuando quizo revertir los efectos
de la reserpina en conejos administrando serotonina pero cuando les inyecto L-dopa (un
precursor de la dopamina) los efectos si se revirtieron. Carlsson luego administró
clorpromazina a ratas y encontró que los se acumulaban metabolitos de dopamina en el líquido
cefalorraquideo. Estos hallazgos llevaron a la hipótesis de que la clorpromazina y otros
neurolépticos bloqueaban los efectos de dopamina en las neuronas postsinápticas. En 1966
van Rossum postuló que los neurolépticos bloqueaban receptores de dopamina.
13. Finalmente, en los años setenta fue posible marcar sustancias con átomos radiactivos y se
diseñaron maquinas para medir y localizar la radiación que emitían (PET y SPECT), con esta
tecnología fue posible marcar radiactivamente a dopamina y se pudo localizar los receptores
dopaminérgicos. Solomon Snyder et al. en Estados Unidos y Philip Seeman et al. en Canada
demostraron que neurolépticos marcados radiactivamente desplazaban a dopamina de sus
propios receptores pero que no lo hacían en todos los receptores de dopamina. Lo anterior
llevo a postular que existían al menos dos receptores de dopamina (D1 y D2) y que los
neurolépticos se unían a los receptores D2. Utilizando la misma tecnología Julius Axelrod en
Estados Unidos demostraría que imipramina (el primero de lo antidepresivos tricíclicos) se
unía a las bombas de recaptura de noradrenalina impidiendo su buen funcionamiento. Los
anteriores descubrimientos fueron muy sonoros, condujeron a que algunos investigadores
ganaran premios Nobel y posteriormente posibilitaron el desarrollo de hipótesis bioquímicas
con respecto al origen de la esquizofrenia y la depresión; se hablaba de que la esquizofrenia
podía ser causada por un exceso de dopamina en el sistema limbico o a una hipersensibilidad
de los receptores dopaminergicos. Con respecto a la depresión se lanzó la hipótesis de que se
debía a una disminución de la cantidad disponible de noradrenalina y luego se diría lo mismo
con la serotonina. Al no encontrase evidencias que respaldaran esas hipótesis, en lugar de
abandonarse esas ideas se desarrolló el concepto muy popular pero incorrecto de los
trastornos mentales son desequilibrios bioquímicos de origen genético. La idea resulto ser tan
atractiva por su simpleza que fue bombardeada al gran publico y a los psiquiatras del mundo
principalmente las empresas farmacéuticas.