Mccracken 2017

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Fisiopatología del síndrome metabólico.
Emma McCracken, Monica Monaghan, Shiva Sreenivasan
PII: S0738081X(17)30158X
DOI: doi: 10.1016/j.clindermatol.2017.09.004
Referencia: CID 7182
Aparecer en: Clínicas en Dermatología
Cite este artículo como: McCracken Emma, Monaghan Monica, Sreenivasan Shiva,
Fisiopatología del síndrome metabólico, Clínicas en Dermatología (2017), doi:
10.1016/j.clindermatol.2017.09.004
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MANUSCRITO ACEPTADO
Fisiopatología del síndrome metabólico.
Emma McCracken MRCP (Reino Unido)
Consultor en Diabetes y Endocrinología, Departamento de Medicina, Sur
West Acute Hospital, Enniskillen, Condado de Fermanagh BT74 6DN, Estados Unidos
Reino.
MANUSCRITO
Monica Monaghan MBBCh BAO BSc PhD MRCP
Cardiólogo Consultor, División de Cardiología, South West Acute Hospital,
Enniskillen, Condado de Fermanagh BT74 6DN, Reino Unido.
Shiva Sreenivasan FRCP Edin FRCP
Consultor en Medicina Aguda y General, Departamento de Medicina, Sur
West Acute Hospital, Enniskillen, Condado de Fermanagh BT74 6DN, Estados Unidos
ACEPTADO
Reino
Profesor Honorario, Facultad de Medicina, Odontología y Ciencias Biomédicas,
Queen's University, Belfast BT7 1NN, Reino Unido.
Autor correspondiente
Nombre: Shiva Sreenivasan
DIRECCIÓN: Departamento de Medicina, South West Acute Hospital,
Enniskillen, Condado de Fermanagh BT 74 6DN, Reino Unido
Correo electrónico:
s.sreenivasan@qub.ac.uk
MANUSCRITO ACEPTADO
Abstracto
El síndrome metabólico (MetS), también llamado síndrome X,
El síndrome de resistencia a la insulina, el síndrome de Reaven y “el mortal
cuarteto” – es el nombre que se le da al conjunto de condiciones clínicas
que comprende obesidad central/abdominal, hipertensión sistémica, insulina
resistencia (o diabetes mellitus tipo 2) y dislipidemia aterogénica.

MANUSCRITO
Es un estado protrombótico y proinflamatorio caracterizado por
aumento de la actividad de las citocinas inflamatorias. Además de inflamatorio
dermatosis, como psoriasis, liquen plano e hidradenitis
supurativa, el MetS también se asocia comúnmente con aceleración
enfermedad cardiovascular aterosclerótica, hiperuricemia/gota, crónica
enfermedad renal y apnea obstructiva del sueño. Terapéutica actual
Las opciones para el SM se limitan a tratamientos individuales para la hipertensión,

ACEPTADO
hiperglucemia e hipertrigliceridemia, así como control dietético
medidas y ejercicio regular.

MANUSCRITO ACEPTADO
Introducción
El síndrome metabólico (MetS), también llamado síndrome X, síndrome de Reaven
Síndrome, “el cuarteto mortal” y síndrome de resistencia a la insulina, fue
descrito originalmente por Reaven en 1988 [1], y se refiere al comúnmente
trastorno que ocurre que comprende obesidad central, hipertensión sistémica, insulina
MANUSCRITO
resistencia, dislipidemia aterogénica (específicamente hipertrigliceridemia y
niveles reducidos de colesterol de lipoproteínas de alta densidad [HDL]). esta asociado
con aterosclerosis acelerada en respuesta a la inflamación crónica y
disfunción endotelial vascular y confiere un aumento significativo
riesgo cardiovascular. El MetS está implicado tanto en enfermedades dermatológicas como no
condiciones patológicas dermatológicas. Hemos revisado la definición,
epidemiología y fisiopatología postulada comúnmente atribuida.

ACEPTADO
Mecanismos del SMet.
Definición
MetS ha sido sujeto a numerosas definiciones desde su origen.
descripción. Esto dificulta las comparaciones entre estudios separados que
utilizar diferentes criterios, especialmente al comparar poblaciones con diferentes
Definiciones de obesidad abdominal. Los criterios de diagnóstico han sido secuencialmente
desarrollado por la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Grupo Europeo de
Estudio de Resistencia a la Insulina (EGIR) y Educación Nacional sobre el Colesterol

MANUSCRITO ACEPTADO
Programa (NCEP) Panel de Tratamiento de Adultos III (ATP III). [2] [3] [4] Estos fueron
posteriormente modificado por la Asociación Americana de Clínica
Endocrinólogos (AACE), Tarea de la Federación Internacional de Diabetes (FID)
Fuerza de Epidemiología y Prevención y la Asociación Estadounidense del Corazón
(AHA) en colaboración con el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre
(NHLBI). [5] [6] [7] En 2009, se acordó una definición de consenso armonizada.
solicitado por la FID, NHLBI, AHA, Federación Mundial del Corazón, International
MANUSCRITO
Sociedad de Aterosclerosis y la Asociación Internacional para el Estudio de
Obesidad. [8] Los diversos hechos históricos anteriores, así como los más recientes
Los criterios de diagnóstico del SMet se enumeran en la Tabla 1.
Epidemiología
ACEPTADO
La prevalencia global del SM difiere según la zona geográfica y socioeconómica.
factores demográficos, así como los criterios diagnósticos utilizados. Salud Nacional
y los datos de la Encuesta de Examen de Nutrición (NHANES) estiman que el 35% de los adultos
en los Estados Unidos, y hasta el 50% de la población mayor de 60 años, portan un
diagnóstico de MetS (30,3% en hombres y 35,6% en mujeres), según el NCEP
Criterios ATP III, con tendencias recientes que sugieren una prevalencia general estable, y
una prevalencia reducida en las mujeres. [9] Las mujeres mexicanoamericanas han sido
reportaron tener la mayor prevalencia de MetS. [10] MetS europeo
La prevalencia, utilizando los criterios de diagnóstico de la FID, se ha estimado en 41% en hombres,
y el 38% en mujeres. [11] Una revisión sistemática de datos epidemiológicos de la
Oriente Medio informa una prevalencia de MetS en hombres del 20,7 37,2% y del 32,1
MANUSCRITO ACEPTADO
42,7% en mujeres (utilizando criterios ATP III). [12] Los datos de China sugieren una
Prevalencia del 58,1% en el grupo de 60 y más años. [13]
Todas las condiciones que se enumeran a continuación se han descrito como factores de riesgo para la
desarrollo del MetS:
• Historia familiar positiva [14]
• Fumar [15]
• Edad creciente [16] MANUSCRITO

• Obesidad [16]
• Nivel socioeconómico bajo [16]
• Etnia mexicanoestadounidense [16]
• Estado posmenopáusico [16]
• Inactividad física [17]
• Consumo de bebidas azucaradas y refrescos [18] [19]
• Consumo excesivo de alcohol [20]

ACEPTADO
• Patrones dietéticos occidentales [21]
• Baja aptitud cardiorrespiratoria [22]
• Ver televisión en exceso [23]
• Uso de medicamentos antirretrovirales en el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
infección [24]
• Uso atípico de fármacos antipsicóticos (p. ej., clozapina) [25]

MANUSCRITO ACEPTADO
Mecanismos fisiopatológicos propuestos del síndrome metabólico.
Existen varios mecanismos hipotéticos para la causa subyacente.
Fisiopatología del SMet, y el más ampliamente aceptado de ellos es la insulina.
Resistencia al flujo de ácidos grasos. Otros mecanismos potenciales incluyen baja calidad
Inflamación crónica y estrés oxidativo. [1] [26] [27]

MANUSCRITO
Insulina
La hormona polipeptídica insulina es secretada por las células beta del
islote pancreático de Langerhans y actúa a través de receptores de glicoproteínas ubicados en
Los principales tejidos diana son el hígado, el músculo esquelético y los adipocitos. El
El receptor de insulina es un dímero de dos subunidades alfa que albergan los sitios de unión.
para la insulina y dos subunidades beta, que atraviesan la membrana celular. Insulina
ACEPTADO
se une a la subunidad alfa extracelular del receptor de insulina, transmitiendo una
señal a través de la membrana plasmática y activando la tirosina quinasa
dominio de la subunidad beta intracelular, lo que resulta en intermolecular
reacciones de autofosforilación de residuos de tirosina en el sustrato del receptor,
permitiendo la progresión a la actividad quinasa completa. La subunidad catalítica de uno de esos
La lípido quinasa, concretamente la PI3quinasa, desencadena una secuencia de
reacciones de fosforilación.
Un efector clave de este proceso es la proteína quinasa B, también conocida como
Akt. Akt es activado por la proteína dependiente de la proteína quinasa 3fosfoinositida
quinasa1 (PDK1), en combinación con otra quinasa actualmente no identificada,

MANUSCRITO ACEPTADO
denominado provisionalmente PKD2. Akt activado finalmente fosforilará y
inactiva la glucógeno sintasa quinasa 3, permitiendo la síntesis de glucógeno y
promoviendo el almacenamiento de glucosa como glucógeno. [27] [28] [29] Este no es el único
papel de Akt. La proteína quinasa A (PKA) es el principal efector de la lipólisis en el tejido adiposo.
tejido. La activación de Akt también da como resultado la inhibición de la PKA y, por tanto, la lipólisis.
supresión. [30]
MANUSCRITO
Figura 1
La captación celular de glucosa dependiente de insulina se estimula induciendo la migración.
de la proteína transportadora de glucosa GLUT4 a la superficie celular, promoviendo
Transporte de glucosa al interior de la célula. Luego la glucosa se fosforila para ser
Se almacena como glucógeno o se metaboliza para producir trifosfato de adenosina.
(ATP). GLUT4 se expresa altamente en el músculo esquelético y el tejido adiposo. En

ACEPTADO
En el estado de ayuno, cuando se reducen los niveles de insulina, GLUT4 se reduce en el
membrana plasmática y en su lugar se reubica en el almacenamiento de la membrana intracelular
compartimentos. La sobreexpresión de mutantes activos de PI3quinasa y AKT puede
promover la expresión de GLUT4 en la superficie celular en ausencia de insulina.
[27] [28] [29] [30] [31]
La insulina inhibe la gluconeogénesis y la glucogenólisis, además de promover
almacenamiento de glucosa y también estimula la transcripción genética de enzimas.
Implicado en las vías de síntesis de ácidos grasos y glicolíticos. Inhibe directamente
transcripción y actividad de las enzimas gluconeogénicas hepáticas, logrando esto
mediante fosforilación mediada por Akt de la caja de la horquilla clase O1 (FOXO1)
MANUSCRITO ACEPTADO
factor de transcripcion. Otros reguladores transcripcionales también han sido
asociado con la inhibición de la gluconeogénesis; Estos incluyen la respuesta al AMPc.
coactivador 2 de la transcripción regulado por la proteína de unión a elementos (CREB),
Coactivador 1α del receptor γ activado por proliferador de peroxisomas (PGC1α) y
FOXO6. [32] [33] [34] [35]
Resistencia a la insulina
MANUSCRITO
Como se indicó anteriormente, la hipótesis más ampliamente aceptada sobre la causa subyacente
La fisiopatología del síndrome metabólico es la de la resistencia a la insulina, impulsada
en cierta medida por exceso de ácidos grasos como consecuencia de una lipólisis inadecuada.
La capacidad de respuesta reducida a los niveles normales de insulina es un precursor obvio de
el desarrollo de diabetes tipo 2. Al principio del proceso, las células beta secretan
aumento de la cantidad de insulina como mecanismo compensatorio para mantener
euglucemia. Al final se producirá una descompensación.

ACEPTADO
Teniendo en cuenta los principales tejidos a los que se dirige la insulina, la resistencia a la insulina en el esqueleto
El músculo produce una reducción en la síntesis de glucógeno y el transporte de glucosa.
mientras que la resistencia a la insulina en el hígado parece conducir a una eficacia reducida de
vías de señalización de la insulina; sin embargo, lo que está en desacuerdo con esta observación es
evidencia de que la lipogénesis hepática continúa. Los mecanismos precisos no
ha sido confirmado definitivamente y la investigación en esta área continúa. [26] [32]
La acumulación de lípidos en el músculo esquelético se asocia con una reducción de la tirosina
fosforilación, inhibiendo la posterior activación de la PI3 quinasa. De nuevo, un
aún no se ha identificado una vía específica; varias serina quinasas y

MANUSCRITO ACEPTADO
Los intermediarios inflamatorios podrían ser responsables de este efecto. Además,
Los niveles elevados de acilCoA o derivados de acilCoA pueden reducir la activación de Akt.
La acumulación de lípidos en sí misma puede ser consecuencia del aumento de ácidos grasos.
entrega a los tejidos, donde la ingesta de energía supera la capacidad de almacenamiento.
Una hipótesis alternativa es la de la disfunción mitocondrial, es decir, un defecto
en el proceso de fosforilación oxidativa mitocondrial. [26] [27] [32]

MANUSCRITO
En el músculo esquelético, los ácidos grasos libres pueden inhibir la glucosa insulinodependiente.
consumo. En el hígado, los ácidos grasos libres promueven una mayor producción de glucosa,
triglicéridos y apo B ricos en triglicéridos de muy baja densidad
lipoproteínas (VLDL), que son aterogénicas.
Los ácidos grasos libres se derivan principalmente de las reservas de triglicéridos en el tejido adiposo.
liberado mediante la acción del AMP cíclico durante la lipólisis. Durante los períodos de ayuno,
ACEPTADO
este proceso es iniciado por las catecolaminas. Postprandial, este proceso es
inhibido por la insulina a través de un mecanismo propuesto para reducir la actividad del AMPc. En
el entorno de resistencia a la insulina, donde los efectos de la insulina se reducen, el
La tasa de lipólisis aumentará, lo que resultará en una mayor producción de ácidos grasos. Este
potenciará el ciclo negativo de inhibición de las propiedades antilipolíticas de
insulina, lo que lleva a una mayor lipólisis. [26] [30] [36] [37]
Mediadores inflamatorios y oxidativos.
El desarrollo del SMet no se comprende completamente, pero la obesidad central y
La resistencia a la insulina está implicada en su etiología. La condición confiere
riesgo significativamente mayor de diabetes tipo 2 y enfermedad aterosclerótica.

MANUSCRITO ACEPTADO
enfermedad cardiovascular. [38] Se reconoce que el SMet es un agente proinflamatorio y
estado protrombótico [4] [7], siendo el tejido adiposo central para su
fisiopatología. [39]
El tejido adiposo ahora se considera un sistema endocrino y biológicamente activo.
órgano paracrino. [40] Los adipocitos sufren hipertrofia e hiperplasia en
respuesta al exceso nutricional que puede hacer que las células superen su tamaño de sangre
MANUSCRITO
suministro con inducción de un estado hipóxico. [41] [42] La hipoxia puede provocar que las células
necrosis con infiltración de macrófagos y producción de adipocitocinas,
que incluyen los mediadores proinflamatorios interleucina6 (IL6) y tumor
factor de necrosis alfa (TNFα), así como el mediador protrombótico
inhibidor del activador del plasminógeno1 (PAI1). [40] [43]
Figura 2 ACEPTADO
La interleucina6 (IL6) es una potente citocina inflamatoria que desempeña un papel vital en
La patogénesis de la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2. [44] [45] Elevado
Se han medido los niveles de IL6 en el tejido adiposo de pacientes con diabetes
mellitus y obesidad, y también notablemente en pacientes con características de MetS.
Los estudios epidemiológicos han demostrado concentraciones elevadas de IL6 en
asociación con hipertensión, aterosclerosis y eventos cardiovasculares.
[45] [46] En un modelo murino, la exposición crónica a la IL6 provocó resistencia a la insulina.
con hiperglucemia. [47]
El TNFα, una citocina proinflamatoria que recibe su nombre por su actividad antitumoral, es un
mediador importante de numerosas patologías cardiovasculares, incluidas

MANUSCRITO ACEPTADO
aterosclerosis e insuficiencia cardíaca. [48] Se ha informado que actúa como un
Mediador paracrino para reducir la resistencia a la insulina en los adipocitos. [40] [43]
PAI1 es un inhibidor de la serina proteasa y actúa para inhibir el plasminógeno tisular.
activador y es protrombótico. El PAI1 circulante aumenta en los pacientes obesos con MetS
sujetos, así como en pacientes con diabetes tipo 2, y hay un efecto positivo
correlación entre la gravedad del SMet y la concentración plasmática de
PAI1. [49] El mecanismo de sobreexpresión de PAI1 en el SM probablemente implica

MANUSCRITO
múltiples mediadores y el mecanismo aún se desconoce. Curiosamente,
el grupo de Alessi ha postulado que además de su papel en la aterotrombosis,
PAI1 también participa en el desarrollo del tejido adiposo y el control de la insulina.
señalización. [49]
El mecanismo por el cual se produce la desregulación de los adipocitos no está claro
se entiende, pero se postula un papel del estrés oxidativo inducido por la obesidad. En
estudios en humanos y animales ha habido una correlación positiva entre la grasa

ACEPTADO
acumulación y estrés oxidativo, con producción de especies reactivas de oxígeno
y aumento de la expresión de NADPH oxidasa con disminución concomitante
expresión de enzimas antioxidantes. Los estudios in vitro demostraron que los cultivos
Los adipocitos con niveles elevados de ácidos grasos exhibieron un aumento oxidativo.
estrés a través de la vía NADPH. [50] Además, los ratones obesos tratados con
El inhibidor de la NADPH oxidasa mostró especies reactivas de oxígeno (ROS) reducidas
producción con mejora en el fenotipo de la diabetes. Marcadores de pro
Los estados oxidantes que incluyen LDL oxidado (OxLDL) y ácido úrico están elevados en
MetS. [51]
Se demostró que la expresión de la citoquina antiinflamatoria adiponectina es
disminuyó en el SM. La apiponectina es secretada por los adipocitos y funciona en

MANUSCRITO ACEPTADO
sensibilización a la insulina, antiaterogénesis y vasodilatación, [51] y los niveles son
correlacionado negativamente con los niveles de glucosa e insulina en plasma en ayunas, cintura
circunferencia y grasa visceral. [39] La adiponectina inhibe el efecto proaterogénico.
vías moleculares que incluyen la adhesión de monocitos a células endoteliales mediante
la expresión de moléculas de adhesión, la captación de LDL oxidada por los macrófagos
a través de receptores carroñeros y proliferación de músculo liso migrado
células por la acción de factores de crecimiento derivados de plaquetas. [52]

MANUSCRITO
Los estudios han indicado una elevación significativa en la expresión de OxLDL en
MetS, en resistencia a la insulina y en adiposidad. [51] OxLDL es un producto de la formación de lípidos.
oxidación. También se generan especies reactivas de oxígeno (ROS). antioxidante
Las citocinas que incluyen la adiponectina están reguladas negativamente en el MetS, lo que permite que OxLDL
y ROS para activar una cascada oxidativa que conduce a la apoptosis y la actividad celular.
daño. [53] Cuando se viola la integridad de la célula endotelial, se produce una cascada
ACEPTADO
se inicia y termina en aterosclerosis.
Si bien el papel del tejido adiposo y las vías moleculares involucradas en el MetS
La fisiopatología permanece en fase experimental, nuevas dianas moleculares
pueden ser descubiertos para desarrollar estrategias terapéuticas para mejorar
resultados cardiovasculares.
Conclusiones
El MetS es una causa común cada vez más internacional de morbilidad y
mortalidad, y se ha relacionado con muchos factores de riesgo, así como con numerosos
mecanismos fisiopatológicos postulados. Los más comúnmente descritos

MANUSCRITO ACEPTADO
Los mecanismos resultan en resistencia a la insulina, junto con un pro de bajo grado.
Estado fisiológico inflamatorio, protrombótico y oxidativo.
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Fisiopatología del síndrome metabólico.

Emma McCracken, Monica Monaghan, Shiva Sreenivasan

Aparecer en: Clínicas en Dermatología

Fisiopatología del síndrome metabólico.

Emma McCracken MRCP (Reino Unido)

Consultor en Diabetes y Endocrinología, Departamento de Medicina, Sur

Cardiólogo Consultor, División de Cardiología, South West Acute Hospital,

Enniskillen, Condado de Fermanagh BT74 6DN, Reino Unido.

Shiva Sreenivasan FRCP Edin FRCP

Consultor en Medicina Aguda y General, Departamento de Medicina, Sur

Profesor Honorario, Facultad de Medicina, Odontología y Ciencias Biomédicas,

Queen's University, Belfast BT7 1NN, Reino Unido.

Nombre: Shiva Sreenivasan

DIRECCIÓN: Departamento de Medicina, South West Acute Hospital,

Enniskillen, Condado de Fermanagh BT 74 6DN, Reino Unido

El síndrome metabólico (MetS), también llamado síndrome X,

El síndrome de resistencia a la insulina, el síndrome de Reaven y “el mortal

cuarteto” – es el nombre que se le da al conjunto de condiciones clínicas

que comprende obesidad central/abdominal, hipertensión sistémica, insulina

resistencia (o diabetes mellitus tipo 2) y dislipidemia aterogénica.

aumento de la actividad de las citocinas inflamatorias. Además de inflamatorio

dermatosis, como psoriasis, liquen plano e hidradenitis

supurativa, el MetS también se asocia comúnmente con aceleración

enfermedad cardiovascular aterosclerótica, hiperuricemia/gota, crónica

enfermedad renal y apnea obstructiva del sueño. Terapéutica actual

Las opciones para el SM se limitan a tratamientos individuales para la hipertensión,

medidas y ejercicio regular.

El síndrome metabólico (MetS), también llamado síndrome X, síndrome de Reaven

Síndrome, “el cuarteto mortal” y síndrome de resistencia a la insulina, fue

descrito originalmente por Reaven en 1988 [1], y se refiere al comúnmente

niveles reducidos de colesterol de lipoproteínas de alta densidad [HDL]). esta asociado

con aterosclerosis acelerada en respuesta a la inflamación crónica y

disfunción endotelial vascular y confiere un aumento significativo

riesgo cardiovascular. El MetS está implicado tanto en enfermedades dermatológicas como no

condiciones patológicas dermatológicas. Hemos revisado la definición,

epidemiología y fisiopatología postulada comúnmente atribuida.

MetS ha sido sujeto a numerosas definiciones desde su origen.

descripción. Esto dificulta las comparaciones entre estudios separados que

utilizar diferentes criterios, especialmente al comparar poblaciones con diferentes

Definiciones de obesidad abdominal. Los criterios de diagnóstico han sido secuencialmente

desarrollado por la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Grupo Europeo de

Estudio de Resistencia a la Insulina (EGIR) y Educación Nacional sobre el Colesterol

posteriormente modificado por la Asociación Americana de Clínica

Endocrinólogos (AACE), Tarea de la Federación Internacional de Diabetes (FID)

Fuerza de Epidemiología y Prevención y la Asociación Estadounidense del Corazón

Los criterios de diagnóstico del SMet se enumeran en la Tabla 1.

en los Estados Unidos, y hasta el 50% de la población mayor de 60 años, portan un

diagnóstico de MetS (30,3% en hombres y 35,6% en mujeres), según el NCEP

reportaron tener la mayor prevalencia de MetS. [10] MetS europeo

La prevalencia, utilizando los criterios de diagnóstico de la FID, se ha estimado en 41% en hombres,

y el 38% en mujeres. [11] Una revisión sistemática de datos epidemiológicos de la

Prevalencia del 58,1% en el grupo de 60 y más años. [13]

desarrollo del MetS:

• Historia familiar positiva [14]

• Edad creciente [16] MANUSCRITO

• Nivel socioeconómico bajo [16]

• Etnia mexicano­estadounidense [16]

• Estado posmenopáusico [16]

• Inactividad física [17]

• Consumo de bebidas azucaradas y refrescos [18] [19]

• Consumo excesivo de alcohol [20]

• Etnia mexicanoestadounidense [16]

La lípido quinasa, concretamente la PI3quinasa, desencadena una secuencia de

Akt. Akt es activado por la proteína dependiente de la proteína quinasa 3fosfoinositida

quinasa1 (PDK1), en combinación con otra quinasa actualmente no identificada,

compartimentos. La sobreexpresión de mutantes activos de PI3quinasa y AKT puede

Coactivador 1α del receptor γ activado por proliferador de peroxisomas (PGC1α) y

que incluyen los mediadores proinflamatorios interleucina6 (IL6) y tumor

factor de necrosis alfa (TNFα), así como el mediador protrombótico

inhibidor del activador del plasminógeno1 (PAI1). [40] [43]