Apitoxina y sus componentes contra el cáncer, la

neurodegeneración y la artritis reumatoide:

limitaciones y posibilidades
Por Andreas Aufschnaiter1, Verena Kohler2, Shaden Khalifa2, Aida Abd El-Wahed3,4,5, ming du
6
, Hesham El Seedi4,5,7, * y Sabrina Buttner2,8, *
1
Departamento de Bioquímica y Biofísica, Universidad de Estocolmo, Svante Arrheniusväg 16, 106
91 Estocolmo, Suecia
2
Departamento de Biociencias Moleculares, Instituto Wenner-Gren, Universidad de Estocolmo,
Svante Arrheniusväg 20C, 106 91 Estocolmo, Suecia
3
Departamento de Investigación de Abejas, Instituto de Investigación de Protección de Plantas,
Centro de Investigación Agrícola, 12627 Giza, Egipto
4
Grupo de Farmacognosia, Departamento de Química Medicinal, Universidad de Uppsala, Centro
Biomédico, Box 574, 751 23 Uppsala, Suecia
5
Departamento de Química, Facultad de Ciencias, Universidad de Menoufia, 32512 Shebin El-Kom,
Egipto
6
Escuela de Ciencia y Tecnología de Alimentos, Centro Nacional de Investigación de Ingeniería de
Mariscos, Universidad Politécnica de Dalian, Dalian 116024, China
7
Centro Internacional de Investigación sobre Nutrición y Seguridad Alimentaria, Universidad de
Jiangsu, Zhenjiang 212013, China
8
Instituto de Biociencias Moleculares, Universidad de Graz, Humboldtstraße 50, 8010 Graz, Austria
*
Autores a quienes debe dirigirse la correspondencia.

Toxinas 2020, 12 (2), 66; https://doi.org/10.3390/toxins12020066

Recibido: 14 Diciembre 2019 / Revisado: 18 de enero de 2020 / Aceptado: 19 enero
2020 / Publicado: 21 enero 2020
(Este artículo pertenece a la Sección Venenos de Animales )
Resumen
Los productos naturales representan fuentes importantes para el descubrimiento y diseño de
nuevos fármacos. El veneno de abeja y sus componentes aislados se han estudiado intensamente
con respecto a su potencial para contrarrestar o mejorar diversas enfermedades humanas. A pesar
de la extensa investigación y los avances significativos en los últimos años, las enfermedades
multifactoriales como el cáncer, la artritis reumatoide y las enfermedades neurodegenerativas
siguen siendo importantes problemas de salud en la actualidad. Aunque el veneno de abeja puro,
la apitoxina, se describe principalmente para mediar efectos antiinflamatorios, antiartríticos y
neuroprotectores, su componente principal, la melitina, puede representar un tratamiento contra el
cáncer. En esta revisión abordamos las posibilidades y limitaciones de la apitoxina y sus
componentes en el tratamiento de estas enfermedades multifactoriales.

Palabras clave:
apamina ; apitoxina ; veneno de abeja ; cáncer ; melitina ; neurodegeneración ; fosfolipasa
A2 ; Artritis Reumatoide
Contribución clave: aquí, revisamos críticamente las aplicaciones terapéuticas del veneno de
abeja y sus componentes contra el cáncer, la neurodegeneración y la artritis reumatoide,
resaltando sus limitaciones actuales y describiendo posibilidades prometedoras para eludir estas
limitaciones.
 Gráficamente abstracto

1. Introducción
Los productos naturales representan fuentes importantes y ampliamente utilizadas para el
descubrimiento de nuevas terapias. Los compuestos aislados de plantas, animales y
microorganismos se aplican con éxito en la medicina moderna, y una amplia gama de estas
sustancias naturales exhiben propiedades antimicrobianas y anticancerígenas, así como
características neuroprotectoras [ 1 ]. Además, los aislados de plantas empleados en la medicina
tradicional china muestran características anticancerígenas y antiinflamatorias en estudios
preclínicos [ 2 ].]. En base a estos hallazgos, la caracterización detallada de los componentes
purificados de estos compuestos y el análisis exhaustivo de los posibles efectos farmacológicos
podrían contribuir al desarrollo de nuevas terapias. Aunque parezca contradictorio a primera vista,
varios venenos animales, incluida la apitoxina (veneno de abeja melífera), tienen efectos
beneficiosos contra diversas enfermedades. El veneno de abeja se produce en una glándula en la
cavidad abdominal de las abejas melíferas (p. ej., Apis mellifera ) y es una mezcla compleja de
péptidos biológicamente activos, que incluyen melitina o apamina; péptido desgranulador de
mastocitos; adolapina; aminas tales como histamina, dopamina y noradrenalina; enzimas que
incluyen fosfolipasa A2 y B; hialuronidasa; carbohidratos diversos; y lípidos [ 3 ] (consulte la Tabla
1 para obtener una lista de los principales componentes del veneno de abeja). La caracterización
biológica de este veneno reveló que muchos de estos péptidos se dirigen a canales iónicos y
receptores del sistema nervioso central y periférico [ 4 ].
Tabla 1. Componentes importantes del veneno de abeja (adaptado de [ 3 , 5 ]).
Clase de molécula Componente de apitoxina Porcentaje en veneno seco

melitina 40–60

apamina 1–3

Péptido desgranulador de mastocitos 1–3

Adolapina 0.1–1

tertiapina 0.1
Pequeñas proteínas y péptidos.
Cardiopep 0.7

Protamina A, B 1–2

secapina 0.5–2

Minimine 2–3

pamina 1–3

Fosfolipasa A2 10–12

Fosfolipasa B 1

Fosfomonoesterasa ácida 1
Enzimas
hialuronidasa 1–3

lisofosfolipasa 1

α-glucosidasa 0.6

Histamina 0.5–2

Aminas dopamina 0,13–1

Noradrenalina 0,1–0,7

Azúcares glucosa, fructosa 2–4

Minerales Fosfato, calcio, magnesio 3–4

Con frecuencia se observan alergias contra los venenos de insectos, incluidas reacciones
anafilácticas con posibles resultados fatales [ 6 ]. Los principales alérgenos del veneno de abeja
incluyen la fosfolipasa A2, la melitina y la hialuronidasa [ 6 , 7 ], que pueden provocar una variedad
de síntomas que incluyen leves (reacciones cutáneas, enrojecimiento, urticaria y angioedema),
moderados (mareos, disnea y náuseas) e incluso graves reacciones como shock anafiláctico,
pérdida de conciencia y paro cardíaco o respiratorio, a menudo acompañadas de una alta
mortalidad [ 8 , 9]. Las alergias generalmente ocurren después de la segunda exposición al mismo
alérgeno o a un alérgeno estrechamente relacionado. El primer contacto induce la producción de
anticuerpos IgE, lo que lleva a una (hiper)sensibilización al veneno respectivo, que luego culmina
en reacciones alérgicas mediadas por IgE en el contacto posterior [ 7 ].
Sin embargo, distintos enfoques de la medicina alternativa utilizan la acupuntura con veneno
de abeja (ya sea usando apitoxina diluida o picaduras de abeja reales), aplicando así la
combinación completa de compuestos biológicamente activos como tratamiento contra el cáncer,
enfermedades inmunológicas como la artritis reumatoide y los trastornos neurodegenerativos. Se
informaron varias muertes después de estos tratamientos [ 10 , 11 ], y un metanálisis describió un
alto riesgo de aparición de eventos adversos durante la terapia con apitoxina entera [ 12 ]. El
potencial terapéutico de los tratamientos con veneno de abeja entero es bastante discutido, y
varios metanálisis han discutido críticamente las posibles deficiencias de estos estudios
[ 12 , 13 , 14 ].]. Por lo tanto, es muy probable que el uso de veneno de abeja completo no obtenga
una amplia aceptación en la medicina convencional. Sin embargo, los componentes purificados de
la apitoxina, en primer lugar y sobre todo la melitina como componente principal del veneno de
abeja [ 15 ], muestran propiedades interesantes, que podrían convertirse en una estrategia de
intervención terapéutica contra varias enfermedades multifactoriales. En esta revisión, describimos
las propiedades biológicas del veneno de abeja con un enfoque en la melitina y analizamos su
potencial terapéutico contra el cáncer, las enfermedades neurodegenerativas y la artritis
reumatoide.

2. Melitina contra el cáncer

El cáncer engloba un grupo heterogéneo de enfermedades, definidas por la división
descontrolada de células y su potencial para invadir otros tejidos como fenotipo común. Con un
número estimado de 8,2 millones de muertes y 14,1 millones de casos nuevos por año en todo el
mundo, el cáncer es una de las principales causas de muerte y una enorme carga de atención
médica mundial [ 16 ]. A pesar del progreso en las terapias contra el cáncer logrado durante las
últimas décadas, que incluyen cirugía, quimioterapia, radiación o terapias de ablación hormonal, los
problemas más desafiantes como la reincidencia, la selectividad insuficiente de los efectos tóxicos
o la formación de resistencia aún persisten, lo que resulta en tasas de éxito inferiores a 50%
[ 17]. Además, el acceso a un tratamiento especializado como la radioterapia es limitado,
especialmente en países de bajos y medianos ingresos [ 18 ]. Por lo tanto, existe una necesidad
urgente de nuevas terapias contra el cáncer para superar estos problemas, y una fuente potencial
de tales sustancias podría ser el veneno de abeja.
La melitina, el principal componente de la apitoxina, que representa del 40 al 60% de su peso
seco total [ 3 , 5 ], es un péptido anfipático de 26 aminoácidos de longitud [ 15 ]. La melitina induce
la muerte celular al alterar las membranas biológicas a través de la formación de poros y tiene
efectos hemolíticos [ 15 , 19 , 20 ], lo que sugiere una citotoxicidad bastante inespecífica de este
péptido. Se utilizaron varios enfoques, incluida la espectroscopia de RMN, la cristalografía de rayos
X y la microscopía electrónica, para caracterizar el mecanismo de lisis de la membrana a través de
la melitina [ 4 , 21 , 22 ].]. La melitina puede translocarse a través de las membranas biológicas a
través de fluctuaciones transitorias de los poros, lo que da como resultado una formación estable
de poros si se proporciona una proporción distinta de péptido/lípido [ 21 ]. Aunque esta actividad
lítica se describe para todas las formas de melitina conocidas hasta el momento, se sugirió que la
isoforma melitina-S poco abundante tiene una capacidad hemolítica más baja en comparación con
la melitina de tipo salvaje [ 23 ].
A pesar de esta citotoxicidad general bien caracterizada de la melitina, algunos estudios han
sugerido que esta sustancia se dirige específicamente a las células cancerosas. Un modo de
acción descrito a este respecto involucra a Rac1, una Rho GTPasa que funciona en una amplia
gama de procesos fisiológicos, incluida la regulación del citoesqueleto de actina, el crecimiento
axonal, la adhesión, la diferenciación y la migración de tipo mesenquimatoso. La hiperactivación de
Rac1 es una característica común en varios tipos de células tumorales y se asocia con una mayor
capacidad metastásica [ 24 ].]. En comparación con las células hepáticas normales o las líneas
celulares de carcinoma hepatocelular humano (HCC) con bajo potencial metastásico, las líneas
celulares de CHC con alto potencial metastásico muestran niveles elevados de ARNm y proteína
de Rac1. Curiosamente, se ha demostrado que el aumento de los niveles de Rac1 sensibiliza a
estas células a los efectos citotóxicos de la melitina. El análisis del volumen del tumor trasplantado
ortotópicamente en ratones reveló que la melitina retrasó el crecimiento del tumor mientras
aumentaba el peso corporal [ 25 ].]. Dado que los ratones se sacrificaron después de 35 días de
tratamiento con melitina, no se pueden evaluar los posibles efectos a largo plazo de esta
sustancia. Aunque las líneas celulares con niveles altos de Rac1 estaban claramente
sensibilizados hacia la melitina, las altas concentraciones de este compuesto también provocaron
la muerte de las células con niveles bajos de Rac1 (y, por lo tanto, bajo potencial metastásico) tras
una incubación prolongada [ 25 ]. Por lo tanto, al igual que con otros fármacos antitumorales, la
especificidad de la melitina hacia las células cancerosas parece depender de la dosis y el tiempo y
no se puede descartar una citotoxicidad general de este componente de la apitoxina.
Otros estudios incluso han descrito la toxicidad selectiva del veneno de abeja entero contra
las células cancerosas. Se demostró que la aplicación de apitoxina tiene efectos citotóxicos contra
diferentes células leucémicas, pero no contra las células normales de la médula ósea [ 26 ]. La
citotoxicidad se determinó mediante un ensayo de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-
difeniltetrazolio (MTT), en el que la actividad metabólica de una célula sirve como lectura de la
viabilidad celular. Como las células cancerosas y las células sanas tienen un metabolismo
marcadamente divergente, el uso de métodos complementarios adicionales, como se sugiere en
[ 27], será necesario evaluar la citotoxicidad específica del tumor de la apitoxina en estos entornos
con más detalle. En contraste con estos hallazgos, otros estudios han demostrado una toxicidad
general de la apitoxina durante el tratamiento de linfocitos humanos normales en comparación con
la del tratamiento de la línea celular de linfoma humano HL-60 [ 28 ]. Una explicación de esta
discrepancia podría ser que la melitina, debido a su carga positiva, muestra una unión ligeramente
preferida a la superficie de células cancerosas específicas que muestran un perfil de lípidos de
membrana alterado con una carga superficial negativa aumentada en comparación con las células
no transformadas, haciéndola más potente contra las células cancerosas, mientras que el tejido
sano también se ve afectado [ 17 , 29 ].
Un estudio reciente evaluó el uso de un péptido híbrido, compuesto de melitina y la proteína
de hélice alfa catiónica y anfipática dKLA contra macrófagos M2 asociados a tumores, el
componente principal de las células inmunitarias infiltrantes de tumores que promueven la
progresión tumoral y contribuyen a la quimioterapia. resistencia [ 30]. Se describe que dKLA
interrumpe selectivamente las membranas mitocondriales, lo que induce la muerte celular
programada, mientras que no puede atravesar las membranas plasmáticas eucarióticas. Cuando
se combina con melitina, los autores sugieren que este péptido puede atravesar la barrera de la
membrana y desencadenar la apoptosis a través de la liberación de citocromo c. Curiosamente,
este péptido híbrido disminuyó la porción de macrófagos M2 viables a aprox. 50%, mientras que la
melitina sola mostró aprox. 75% de células viables después de 24 horas de incubación. Cuando se
probó la sensibilidad de los macrófagos M1 hacia la melitina-dKLA, el 66–86 % eran viables, por lo
que otras células inmunitarias también parecen ser sensibles a este tratamiento. Al tratar ratones
con tumores subcutáneos con melitina y el péptido híbrido, los autores observaron una disminución
del tamaño y el volumen del tumor, así como una disminución de los niveles de macrófagos
asociados al tumor en comparación con los ratones de control. Si bien este péptido híbrido
representa un tratamiento anticancerígeno prometedor, se necesitan más análisis con respecto a
los efectos a largo plazo y los posibles efectos secundarios de la melitina-dKLA [30 ].
A pesar de la posibilidad de una mayor unión a las células cancerosas, en la mayoría de los
estudios se observa una citotoxicidad general y bastante inespecífica de la melitina, lo que limita el
potencial de los enfoques terapéuticos [ 15 , 19 , 31 , 32 , 33 , 34 , 35]. Un estudio reciente
demostró los rápidos efectos de la melitina en las células de cáncer gástrico y colorrectal ya
durante un período de 15 minutos, con los primeros efectos relacionados con el daño de la
membrana, indicado por hinchazón, rotura o ampollas, observables dentro de los primeros 30
segundos. Aunque la melitina de hecho inhibió el crecimiento de los dos tipos de células
cancerosas probadas, los autores excluyen la administración de melitina pura en la terapia del
cáncer y en su lugar sugieren el uso de conjugados y derivados de melitina [ 36 ]. En conjunto, el
tenor general de la investigación sugiere que una aplicación directa y no modificada de veneno de
abeja o sus componentes no es aplicable para las terapias en la actualidad, ya que se carece de
una especificidad clara hacia las células cancerosas.
Sin embargo, las modificaciones químicas de la melitina y los enfoques biotecnológicos que
involucran portadores de nanopartículas podrían presentar una forma de superar ciertas
limitaciones de la melitina, aprovechando los posibles efectos anticancerígenos de este
péptido. Los conjugados de melitina/avidina, que son escindibles por la metaloproteinasa de matriz
2 (MMP2), se diseñaron para atacar directamente los efectos citotóxicos de la melitina en las
células cancerosas [ 35 ]. MMP2 se sobreexpresa en varias variantes tumorales, y el tratamiento
de células cancerosas de próstata y ovario con melitina/avidina resultó en una inducción de muerte
celular prominente, monitoreada a través de la liberación de lactato deshidrogenasa, así como
tinción de fluorescencia viva/muerta. Solo se observó una toxicidad menor de este derivado de
melitina en fibroblastos de ratón sanos con baja actividad de MMP2 [ 35]. Otro enfoque para eludir
la citotoxicidad general de la melitina implica su inserción en nanopartículas. En general, la idea
detrás de estas nanopartículas es incorporar de manera estable una sustancia terapéutica en un
transportador inerte, que transporta la sustancia a un lugar determinado (p. ej., tejido específico o
tipo de célula), donde se libera y puede mediar en su función. Aunque la incorporación de melitina
en los liposomas fracasó debido a una ruptura inadvertida de la membrana, las nanopartículas de
perfluorocarbono mostraron una inserción estable de melitina [ 20 ]. El direccionamiento de estas
nanopartículas se logró mediante la integración de ligandos de integrina αvβ3 [ 20 ], que se unen a
las respectivas integrinas αvβ3 que se sobreexpresan en las células endoteliales tras la
angiogénesis [ 37 ].]. La integración de melitina en estas nanopartículas dio como resultado una
hemólisis reducida, especialmente en concentraciones por debajo de 10 µM. Además, este estudio
mostró que estos nanotransportadores podrían usarse para administrar melitina de forma selectiva
a las células tumorales, reduciendo así el crecimiento tumoral en ratones [ 20 ]. Más recientemente,
se desarrolló un sistema de suministro de melitina sensible al medio ambiente, que combina
quitosano de glicol zwitteriónico y enlaces disulfuro [ 38 ]. Con este sistema, denominado nano-
picadura de doble seguridad, los efectos hemolíticos de la melitina se abolieron casi por completo,
mientras que la muerte celular en diferentes líneas celulares de cáncer fue inducida por una
liberación intracelular de melitina, lo que provocó daño mitocondrial [ 38 ].]. Queda por investigar la
utilidad potencial de esta prometedora estrategia en animales.
En un estudio reciente, la melitina quedó atrapada dentro de nanopartículas y se probaron
sus efectos sobre las células endoteliales sinusoidales del hígado (LSECS), las células
responsables de la tolerancia inmunológica del hígado y, por lo tanto, un sitio común para las
metástasis viscerales. Aunque la melitina per sese describió que estaba específicamente dirigido a
LSECS, la aplicación de este compuesto solo se vio nuevamente obstruida por la hemólisis como
su principal efecto secundario. Por lo tanto, los autores desarrollaron una nanopartícula de péptido-
lípido de cubierta central de 20 nm, donde su capa lipídica protegía la toxicidad de la melitina, lo
que la hacía utilizable para inyección, al tiempo que retenía la toxicidad inducida por la melitina en
las células tumorales. La administración intravenosa de estas nanopartículas condujo a una fuerte
inmunomodulación de LSECS y bloqueó aún más la formación de metástasis. Además, este
tratamiento prolongó significativamente las tasas de supervivencia en un modelo metastásico
hepático espontáneo de cáncer de mama, lo que convirtió a estos híbridos de lípido-péptido
diseñados en una de las terapias más prometedoras descritas hasta el momento [ 39 ].
Estos sistemas, así como los enfoques relacionados, podrían representar estrategias
atractivas para aprovechar la melitina para el tratamiento del cáncer, ya que este péptido alberga
actividad lítica, induce la muerte celular apoptótica a través de la inactivación de NF-κB [ 40 ],
reduce la metástasis de células de cáncer de hígado a través de la inhibición de Rac1 [ 25 ] e
impide la invasión de células de cáncer de mama inducida por el factor de crecimiento epidérmico
[ 41 ].
Curiosamente, la aplicación de veneno de abeja completo mostró efectos sobre la viabilidad
celular y la migración de células tumorales comparables a la melitina sola, mientras que la
apamina, otro péptido del veneno de abeja, no tuvo efecto sobre la muerte celular y solo afectó
levemente la migración celular [ 41 ], lo que sugiere que el observado Es probable que la melitina
induzca los efectos anticancerígenos del veneno de abeja entero. Sin embargo, la apamina inhibe
la transición epitelial-mesenquimatosa en los hepatocitos [ 42 ], un proceso observado durante el
desarrollo, la progresión tumoral y la transformación maligna [ 43 ].
Juntos, estos resultados sugieren que algunos componentes de la apitoxina, en primer lugar y
principalmente la melitina, exhiben propiedades citotóxicas interesantes que podrían usarse para
intervenciones terapéuticas contra el cáncer. La citotoxicidad bastante inespecífica de la melitina
limita claramente este enfoque, pero podría superarse mediante el uso de métodos dirigidos
seguros y dirigidos, incluidas las modificaciones químicas de la melitina y la incorporación en
nanopartículas ( Figura 1 ). Se necesita más investigación para probar estas aplicaciones en
cuanto a efectos anticancerígenos, especificidad y seguridad.
Figura 1. Aplicación potencial de melitina en la terapia del cáncer. Si bien se han informado efectos
citotóxicos específicos de la melitina contra las células cancerosas, también se ha demostrado que
la melitina media en la toxicidad inespecífica hacia las células sanas (ilustrado como un signo de
interrogación). Sin embargo, la modificación química, por ejemplo, mediante la conjugación de
melitina con avidina, que es escindida y activada por la metaloproteinasa de matriz 2 (MMP2)
específica de células cancerosas, o la melitina dirigida a células cancerosas con nanoportadores,
podría usarse para superar esta toxicidad inespecífica.
3. Apitoxina y melitina en enfermedades neurodegenerativas
Además de su papel potencial contra el cáncer, se ha sugerido que la melitina inhibe los
procesos neuroinflamatorios asociados con varias enfermedades neurodegenerativas. La
neuroinflamación resulta de la activación crónica de las células gliales, como los astrocitos y la
microglía, y es una característica común en los trastornos neurodegenerativos, que incluyen, entre
otros, la enfermedad de Parkinson (EP) [ 44 ], la enfermedad de Alzheimer (EA) [ 45 ] y la
esclerosis lateral amiotrófica. (ELA) [ 46 ].
Una característica histológica de la EP es la acumulación de depósitos intracelulares de
proteínas, los llamados cuerpos de Lewy, en las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra
pars compacta. La α-sinucleína es un componente principal de estas inclusiones proteicas, y su
agregación y depósito están íntimamente relacionados con la muerte celular de las respectivas
neuronas, un evento importante en la patología de la EP [ 47 ]. Curiosamente, la secuencia
promotora del factor de necrosis tumoral α (TNF-α) estaba hipometilada en muestras de sustancia
negra pars compacta de pacientes con EP, lo que resultó en un aumento de la actividad del
promotor y una transcripción elevada de TNF-α [ 48 ]. Esta citocina inflamatoria puede unirse a dos
receptores, TNFR1 y TNFR2. A través de una red descendente compleja (p. ej., revisada en [ 49]),
la unión de TNF-α a sus receptores estimula las respuestas transcripcionales, incluida la activación
del factor de transcripción NF-κB. Paralelamente, TNF-α da como resultado la liberación de IL-1α
[ 50 ], que también es capaz de activar NF-κB. Este factor de transcripción se considera como un
"primer respondedor" durante la inflamación y estimula la expresión de varias citocinas. Además, la
unión de TNF-α a TNFR1 da como resultado la activación de una cascada proteolítica que está
mediada y ejecutada por caspasas, lo que posteriormente conduce a la liberación mitocondrial de
citocromo c y muerte celular apoptótica.
 Los niveles de TNF-α también aumentaron en muestras de cerebro post mortem de pacientes
con EA [ 51 ] y el tratamiento de la microglía con péptido beta amiloide (aβ), un actor clave
importante que forma depósitos de proteínas característicos en la patología de EA, mostró niveles
elevados de TNF-α [ 52 ]. Además del TNF-α elevado en la EP y la EA, esta citocina
proinflamatoria se indujo en pacientes con ELA [ 53 ] y en astrocitos que expresan formas mutantes
asociadas a la ELA del gen fusionado en sarcoma (FUS) [ 54 ]. En general, estos resultados
indican un papel importante de los procesos neuroinflamatorios que involucran la señalización de
TNF-α en la patogénesis de las enfermedades neurodegenerativas.
Para investigar los efectos potenciales del veneno de abeja y la melitina en estas respuestas
inflamatorias en las células microgliales BV2, se trató la microglia cultivada con lipopolisacárido
(LPS) para inducir la inflamación. En comparación con las células tratadas solo con LPS, las
células cotratadas con veneno de abeja o melitina mostraron una expresión reducida de TNF-α, IL-
1β e IL-6 [ 55 ]. Como la viabilidad celular parecía reducida, queda por investigar con más detalle si
los niveles reducidos de citocinas no se debieron simplemente a la citotoxicidad general inducida
por el tratamiento con veneno de abeja/melitina [ 55 ].]. En un modelo de ratón de ELA basado en
la expresión de superóxido dismutasa mutada (SOD1), la inyección subcutánea de 0,1 µg/g de
melitina mejoró significativamente la función motora durante un período de 15 días en comparación
con los animales de control que recibieron inyecciones de solución salina [ 56 ]. Este efecto
beneficioso estuvo acompañado por una mejora en la función proteasomal y una reducción masiva
en los niveles de TNF-α en la médula espinal de los animales tratados con melitina en comparación
con los de los animales de control. Sin embargo, Map2, como marcador de células neuronales,
también se redujo con el tratamiento con melitina, lo que podría indicar una muerte celular neuronal
general. [ 56 ]. De hecho, se ha detectado un aumento de la muerte celular tras el tratamiento de
neuronas primarias de rata con melitina o con fosfolipasa A2, otro componente del veneno de
abeja.57 ]. Los autores también realizaron estudios con ratas y observaron cambios en los
electroencefalogramas (EEG) para ambos componentes, así como alteraciones neuropatológicas
en las neuronas corticales, subcorticales y del cerebro anterior tras el tratamiento con fosfolipasa
A2 [ 57 ]. En esta línea, también se observó neurotoxicidad en los núcleos magnocelulares y
parvocelulares del hipotálamo, así como en las neuronas de la corteza cerebral tras la inyección
subcutánea de veneno de abeja [ 58 , 59 ]. En este estudio, los autores probaron diferentes
configuraciones, incluida una dosis baja de veneno de abeja de 700 µg/kg (descrita como la
cantidad liberada por una picadura de abeja) en un solo tratamiento o en un tratamiento subcrónico
durante 30 días [ 59]. Por lo tanto, un solo tratamiento parecía ser un potente neuroestimulador, lo
que provocaba descargas epileptiformes sin lesiones celulares, mientras que el tratamiento
subcrónico producía EEG similares a los de los pacientes con EA y EP, lo que sugería una pérdida
anormal de neuronas. Esta pérdida neuronal se confirmó con enfoques microscópicos, y el análisis
de microscopía electrónica reveló actividad fagocítica de células gliales y neuronas con dendritas y
axones vacíos, lo que sugiere alteraciones en el transporte axoplásmico. En ratas, una dosis única
subletal muy alta de veneno de abeja (62 mg/kg) desencadenó efectos neurotóxicos pronunciados
[ 59 ].]. Por lo tanto, este estudio sugiere que la apitoxina media en la neurotoxicidad dependiente
de la dosis y que la aplicación crónica de veneno de abeja en dosis bajas durante un período
excesivo o con intervalos demasiado cortos entre tratamientos también puede causar la muerte de
las células neuronales. Sin embargo, la aplicación de dosis muy bajas de apitoxina con intervalos
más largos resultó en efectos neuroprotectores en un modelo de ratón con EP, basado en el
tratamiento crónico con 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP)/probenecid, un régimen
común para imitar la patología de la EP [ 60 ]. MPTP disminuyó la cantidad de neuronas positivas
para hidroxilasa en la sustancia negra pars compacta, mientras que bajas cantidades de veneno de
abeja (12 µg/kg o 120 µg/kg; según las dosis utilizadas en los protocolos de desensibilización
humana aplicados para las alergias a las picaduras de abejas) redujeron las consecuencias tóxicas
de la MPTP [ 60 ]. En este trabajo se usaron concentraciones más bajas de veneno de abeja con
intervalos más largos entre inyecciones (3,5 días) en comparación con las de los estudios descritos
anteriormente, y este enfoque más suave de hecho medió en la neuroprotección en
ratones. Sorprendentemente, las citoquinas IL-1β e IL-6 no aumentaron con el tratamiento con
MPTP per se , y los niveles de TNF-α incluso se redujeron en este modelo, mientras que el
tratamiento conjunto de MPTP y veneno de abeja mejoró los niveles de IL-6 y TNF-α [ 60]. Dado
que este tratamiento crónico con MPTP/probenecid generalmente da como resultado una
neuroinflamación inducida masivamente, acompañada de un aumento de los niveles de TNF-α
[ 61 ], la reducción observada en las citoquinas parece contradictoria. Un estudio reciente sobre los
efectos citoprotectores potenciales de los componentes del veneno de abeja sugiere que la
fosfolipasa A2, pero no la melitina, protege contra los procesos neuroinflamatorios en un modelo de
EP en ratones con MPTP [ 62 ].]. Un día después de desafiar a los ratones con MPTP, se
administraron fosfolipasa A2 y melitina durante seis días consecutivos (0,5 mg/kg mediante
inyección subcutánea) y, curiosamente, los animales tratados con fosfolipasa A2 mostraron una
mejor función motora que los controles no tratados, mientras que no se observó ningún efecto
significativo. para ratones que recibieron inyecciones de melitina. Además, el tratamiento con
fosfolipasa A2 inhibió la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra .en los ratones
tratados con MPTP. Los autores sugieren que estos efectos fueron mediados por una estimulación
de la diferenciación de células T reguladoras, combinada con la inhibición de la diferenciación de
células inflamatorias Th1 y Th17. Como este estudio no evaluó animales de control sin tratamiento
con MPTP que solo recibieron fosfolipasa A2 y melitina, se necesitan más estudios que aborden
los efectos de estos componentes en individuos sanos, así como los posibles efectos a largo plazo
[ 62 ].
Aunque los posibles efectos neuroprotectores de la apitoxina podrían ser muy relevantes para
futuras estrategias de tratamiento de la EP [ 60 , 62 ], un ensayo clínico posterior no pudo confirmar
los efectos beneficiosos de este tratamiento [ 63 ]. En los últimos 15 años, se han realizado varios
estudios clínicos con veneno de abeja completo. Uno de estos ensayos clínicos investigó los
efectos potenciales de la acupuntura con veneno de abeja como terapia adyuvante en pacientes
con EP idiopática [ 64 ]. Los pacientes se asignaron a tres grupos, que recibieron acupuntura con
veneno de abeja ( n = 13), acupuntura sin veneno de abeja ( n = 13) o ningún tratamiento ( n= 9)
durante un período bastante corto de 8 semanas. El análisis de la Escala Unificada de Calificación
de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS), con el objetivo de describir el curso longitudinal de la EP
[ 65 ], mostró una mejora significativa para los grupos de acupuntura y acupuntura con veneno de
abeja en comparación con el grupo de control [ 64 ]. Por lo tanto, estos efectos no pueden
atribuirse al veneno de abeja. En un segundo estudio, los autores compararon 11 pacientes con EP
antes y después del tratamiento adyuvante con veneno de abeja [ 66]. Aunque se ha observado
una mejoría en la UPDRS debido a la acupuntura con veneno de abeja, aún no está claro si los
efectos beneficiosos se debieron a la apitoxina, ya que la acupuntura sin veneno de abeja no se
incluyó en este ensayo. En contraste con estos hallazgos, un ensayo reciente doble ciego y
controlado con placebo no detectó efectos sintomáticos o modificadores de la enfermedad claros
de las inyecciones de veneno de abeja en pacientes con EP [ 63 ]. Se compararon inyecciones
subcutáneas de 100 µg de veneno de abeja en 1 ml de NaCl al 0,9 % (una configuración utilizada
para la inmunoterapia para tratar la alergia a las picaduras de abeja) con inyecciones de
tratamiento con placebo (1 ml de NaCl al 0,9 %) durante un curso de 11 meses ( n= 20 en cada
grupo). No se observaron diferencias significativas entre los grupos en la UPDRS ni en otras
puntuaciones evaluadas. La puntuación total del PDQ-39 (un cuestionario de estado de salud
específico para el PD) tampoco fue significativamente diferente entre ambos grupos, mientras que
las "actividades de la vida diaria" como una subsección del PDQ-39 fueron incluso peores en el
grupo de veneno de abeja que en el de veneno de abeja. el grupo de placebo [ 63 ].
Además de estos ensayos clínicos con pacientes con EP, otro estudio tuvo como objetivo
investigar el potencial terapéutico del veneno de abeja en pacientes con esclerosis múltiple
[ 67 ]. Durante un período de 24 semanas, se administraron abejas vivas tres veces por semana
con un número cada vez mayor de picaduras de abejas (una picadura adicional por sesión) hasta
un número máximo de 20 picaduras de abejas por tratamiento. Después de 24 semanas, el grupo
de tratamiento cambió a ningún tratamiento y el grupo de control comenzó a recibir picaduras de
abeja durante un período de 24 semanas (diseño de estudio cruzado; n = 12/13 analizados). Los
autores investigaron las imágenes cerebrales de resonancia magnética para detectar cambios en
las lesiones, la tasa de recaída, la discapacidad, la fatiga y la calidad de vida relacionada con la
salud y no pudieron encontrar ningún cambio mediado por la terapia con veneno de abeja [ 67]. Los
autores concluyeron que se debe aconsejar a los pacientes con esclerosis múltiple que se
abstengan de la terapia con veneno de abeja a menos que se presente evidencia de un efecto
beneficioso.
 En resumen, existen hallazgos controvertidos que describen una consecuencia
neuroprotectora o neurotóxica de la terapia con veneno de abeja o la aplicación de sus
componentes en modelos preclínicos para enfermedades neurodegenerativas (resumidos en
la Figura 2 ). Aunque algunos ensayos clínicos sugieren efectos protectores de la acupuntura con
veneno de abeja contra la EP, otros no describen ningún efecto sobre la EP o la esclerosis
múltiple. Dados los efectos citotóxicos de la melitina y otros componentes de la apitoxina, la alta
prevalencia y gravedad de las alergias al veneno de abeja [ 6 ], el riesgo masivo de apiterapias
[ 12] y actualmente falta evidencia de efectos beneficiosos en pacientes con trastornos
neurodegenerativos, la aplicación del veneno de abeja completo como terapia contra
enfermedades neurodegenerativas probablemente no encontrará utilidad en la medicina
convencional en el futuro cercano. Sin embargo, hasta donde sabemos, hasta el momento no se
han realizado ensayos clínicos con distintos componentes del veneno de abeja, como la
melitina. Se necesita más investigación de los componentes individuales de la apitoxina (p. ej.,
fosfolipasa A2, como se describió anteriormente), así como de las formas química o
biotecnológicamente modificadas de estas sustancias para evaluar su potencial para contrarrestar
las enfermedades neurodegenerativas.

Figura 2. Efectos terapéuticos postulados del veneno de abeja y la melitina contra la

neuroinflamación en diversas enfermedades neurodegenerativas. La vía del factor de necrosis
tumoral α (TNF-α) (ilustrada de forma simplificada) es un mecanismo importante mediante el cual
se activan y sobreestimulan los procesos inflamatorios en diversos trastornos neurodegenerativos
(flechas rojas), incluida la enfermedad de Parkinson (EP), la enfermedad de Alzheimer ( AD) y
esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Los efectos protectores del veneno de abeja y la melitina (que
se muestran con flechas negras para la activación y flechas negras con punta de barra para la
represión) son controvertidos (ilustrados como signos de interrogación en la figura). Se requiere
más investigación para caracterizar estos efectos y evaluar si son causados por una reducción de
la neuroinflamación o por otros mecanismos. TNFR1/2 = receptor del factor de necrosis tumoral
1/2; IL-1α = Interleuquina 1α; NF-κB = Potenciador de la cadena ligera kappa del factor nuclear de
las células B activadas.
4. Apitoxina y melitina contra la artritis reumatoide
La artritis reumatoide (AR) pertenece a las artropatías inflamatorias más comunes y es un
trastorno autoinmune crónico que provoca dolor y rigidez, hinchazón y deformidad de las
articulaciones. El inicio de la enfermedad clínica está precedido por una fase previa a la AR que
dura varios años y se caracteriza por autoanticuerpos circulantes, concentraciones elevadas de
quimiocinas y citocinas inflamatorias (p. ej., TNFα, IL-1), así como un metabolismo alterado. Las
estrategias de tratamiento agresivo y la terapia inmunológica ayudan a ralentizar la progresión de
la enfermedad, pero en la actualidad no existe una cura [ 68 ]. Dado que algunos pacientes con AR
no responden a las estrategias de tratamiento convencionales, el desarrollo de nuevas terapias es
esencial [ 69 ].]. En esta línea, el veneno de abeja y especialmente su componente melitina se han
convertido en el foco de atención, con varios estudios que atribuyen efectos antiinflamatorios que
podrían explotarse para nuevas estrategias de tratamiento de la AR.
El modelo animal más utilizado para investigar la patología de la AR y examinar los agentes
potenciales que se pueden utilizar para las estrategias de tratamiento es el modelo de ratón/rata
con artritis inducida por colágeno (CIA). Para provocar la artritis autoinmune, los animales son
inmunizados con una emulsión que consiste en colágeno tipo II y adyuvante completo de Freud, lo
que conduce a una progresión de la enfermedad que recuerda mucho a la AR, que incluye
hiperplasia sinovial, infiltración de células mononucleares y degradación del cartílago [ 70]. Se
demostró que el veneno de abeja inyectado en un determinado punto de acupuntura tiene efectos
anti-nociceptivos en un modelo de rata de CIA, mientras que el tratamiento con solución salina y el
tratamiento con apitoxina fuera del punto de acupuntura no tuvieron efecto. El pico de nocicepción
reducida, evaluado por la latencia del movimiento de la cola, se alcanzó 30 minutos después del
tratamiento y duró aproximadamente 1 hora. Curiosamente, aunque este efecto no cambió en
presencia de un antagonista del receptor opioide µ, el pretratamiento con un antagonista del
receptor adrenérgico α 2 provocó una nocicepción significativamente elevada, lo que llevó a
suponer que los efectos antinociceptivos observados parecían depender de Vías α 2 -adrenérgicas
[ 71]. Por el contrario, otro estudio encontró que la melitina inducía inflamación local, dolor continuo
e hipersensibilidad cuando se inyectaba en ratas, provocando las respuestas nociceptivas más
largas e intensas en comparación con las inducidas por otros componentes de la apitoxina
[ 72 ]. Además, se sugirió que la apitoxina inhibía la producción de citoquinas (p. ej., IFN-γ, IL-1β,
TNFα) en un modelo de rata CIA en dosis más altas y ralentizaba aún más la progresión de la
enfermedad de manera dependiente de la dosis [ 73 ].]. Se demostró además que la fracción
soluble en agua de apitoxina (que contenía, entre otros componentes, melitina) suprime el edema
de la pata y los cambios radiológicos en un modelo de rata CIA y reduce los niveles de IL-6 y el
comportamiento nociceptivo. En este estudio, los autores sugieren que no solo una sustancia sola,
sino la mezcla compleja de compuestos presentes en la fracción de apitoxina soluble en agua
mediaron los efectos positivos observados [ 74 ]. También se demostró que el veneno de abeja
reduce los niveles de varias proteasas citoplásmicas, lisosomales y extracelulares, pero el
mecanismo detrás de esto, así como su relevancia, aún deben explorarse [ 75 ].
Varios estudios analizaron los posibles efectos positivos de la apitoxina/melitina sobre la AR
en cultivos celulares utilizando sinoviocitos extraídos de pacientes o diferentes líneas celulares
inmortalizadas (p. ej., macrófagos de ratón). Un estudio realizado con una línea celular de
macrófagos de ratón y tejido sinovial de pacientes con AR observó la supresión de la actividad de
IκKα e IκKβ tanto por la melitina como por el veneno de abeja [ 76 ].]. En la actualidad, los
inhibidores de IκK se utilizan para el tratamiento de enfermedades inflamatorias ya que bloquean la
liberación de IκB, impidiendo así la actividad de NF-κB. Los autores demostraron además que el
efecto inhibitorio observado para el veneno de abeja probablemente se debió a una interacción de
la melitina con las cisteínas en los dominios activos tanto de IκKα como de IκKβ, y la mutación de
estas cisteínas a alaninas anuló los efectos. La melitina utilizada en concentraciones de 10 µg/mL
mostró resultados comparables al veneno de abeja completo y redujo aún más la inflamación
provocada por LPS [ 76 ]. Además, la apitoxina y la melitina fueron capaces de reducir la activación
de NF-κB por LPS, muy probablemente a través de la interacción directa con la subunidad p50 de
NF-κB [ 77 ].]. Aunque estos efectos provocados por la melitina son claramente prometedores para
el tratamiento de la AR, se necesitan más estudios y análisis en profundidad de los posibles
efectos secundarios negativos, como la citotoxicidad [ 76 , 77 ]. En contraste con los resultados
discutidos anteriormente, otro estudio no encontró ningún bloqueo de la activación de NF-κB o
alteraciones en IκB en respuesta al veneno de abeja o melitina [ 78 ].]. En cambio, se observó una
regulación ascendente moderada de los niveles de ARNm de genes proinflamatorios durante el
tratamiento. Además, se describió que el veneno de abeja en cantidades superiores a 10 µg/ml
provoca la desintegración de la membrana de todas las células analizadas. Curiosamente, en
contraste con los reactivos antiinflamatorios que bloquean la vía de la MAP quinasa (MAPK), el
tratamiento con apitoxina o melitina desencadenó la fosforilación y la posterior activación de MAPK
[ 78 ], desafiando aún más el impacto antiinflamatorio propuesto en la AR [ 76 , 77]. Una
característica adicional de la AR es la resistencia de los sinoviocitos a la apoptosis. Se ha
demostrado que la melitina desencadena la apoptosis en sinoviocitos resistentes a la apoptosis de
pacientes con AR avanzada a través de la regulación a la baja de la activación de NF-κB inducida
por IL-6, la supresión de genes antiapoptóticos y un aumento concomitante en los niveles de
expresión de factores proapoptóticos y actividad de caspasa [ 79 ].
En resumen, varios estudios han demostrado los efectos antiinflamatorios de la melitina y el
veneno de abeja en general, destacando el potencial de estos compuestos naturales para mitigar
los síntomas de la AR (resumidos en la Figura 3 ). No obstante, existen hallazgos controvertidos y
será esencial realizar más análisis de los efectos a largo plazo y específicamente de la
citotoxicidad general para evaluar la aplicabilidad.

Figura 3. Efectos terapéuticos propuestos del veneno de abeja y la melitina contra la inflamación y
el dolor en la artritis reumatoide. Los efectos protectores del veneno de abeja y la melitina (que se
muestran como flechas negras para la activación y flechas negras con punta de barra para la
represión) son controvertidos (ilustrados como signos de interrogación en la figura), y se necesita
más investigación para evaluar la utilidad de la apitoxina y/o melitina como nueva estrategia de
tratamiento en esta enfermedad multifactorial. NF-κB = Potenciador de la cadena ligera kappa del
factor nuclear de las células B activadas.
5. Conclusiones
Los productos naturales son una fuente importante y valiosa para la identificación y el
desarrollo de nuevos fármacos. Entre las fuentes naturales, diversos componentes de toxinas de
escorpiones, serpientes o abejas se manejan como herramientas terapéuticas prometedoras para
tratar enfermedades neurodegenerativas o inflamatorias. El veneno de abeja y sus componentes
pueden mejorar las patologías asociadas con los trastornos neurodegenerativos como la EP, la EA
y la ELA, y la evidencia acumulada apunta a su actividad neuroprotectora y antiinflamatoria. Sin
embargo, existen resultados controvertidos tanto a nivel preclínico como clínico, lo que complica la
evaluación precisa de los posibles efectos beneficiosos. Como el veneno de abeja es una mezcla
de varias sustancias biológicamente activas, incluida la melitina como un péptido tóxico que
provoca la lisis de las membranas biológicas [ 21 ].], la exploración de componentes individuales
aislados en lugar de la mezcla compleja podría proporcionar resultados más consistentes. Distintos
componentes del veneno de abeja pueden inducir efectos secundarios inesperados. En este
sentido, un estudio reciente proporcionó evidencia de la interferencia de la fosfolipasa A2 y la
melitina inyectadas por vía subcutánea con la espermatogénesis en ratas [ 80 ]. El uso de veneno
de abeja completo para aplicaciones terapéuticas puede ser cuestionable, no solo debido a los
efectos beneficiosos inconsistentes, sino también a los posibles efectos secundarios y al alto riesgo
de esta terapia con veneno de abeja [ 12 ].]. Por lo tanto, los estudios adicionales deben centrarse
en los componentes únicos de la apitoxina y las variantes modificadas de estas moléculas para
investigar los efectos potenciales contra las enfermedades neurodegenerativas y la AR, con una
evaluación crítica de los efectos secundarios tóxicos.
Hasta la fecha, el uso terapéutico más prometedor de los componentes de la apitoxina podría
ser la aplicación de melitina contra el cáncer. Aunque los resultados con respecto a una función
anticancerígena específica de la melitina parecen bastante inconsistentes, y a menudo se ha
informado sobre la citotoxicidad inespecífica de este péptido, el direccionamiento directo de la
melitina modificada a las células cancerosas (p. ej., con nanopartículas), lo que da como resultado
la captación selectiva y la lisis de las celdas [ 38 ], podría presentar un enfoque atractivo. Las
investigaciones futuras que evalúen la especificidad y la seguridad de estas aplicaciones mostrarán
si la administración dirigida de melitina podría ser realmente útil en la terapia contra el cáncer.

Fondos
Este trabajo fue apoyado por el Consejo Sueco de Investigación Vetenskapsrådet
(subvenciones 2015-05468 y 2016-05885), el Fondo de Ciencias de Austria FWF (subvenciones
P27183-B24, J4342-B21 y J4398-B) y Stiftelsen Olle Engkvist Byggmästare (subvención 194-
0681 ).

Conflictos de interés
Los autores declaran no tener conflicto de intereses. Los financiadores no tuvieron ningún
papel en el diseño del estudio; en la recopilación, análisis o interpretación de datos; en la redacción
del manuscrito, o en la decisión de publicar los resultados.

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