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Toxina botulínica tipo A ­ propiedades farmacológicas y

uso clínico
María Matilde de Mello Posito1

1. Introducción

1.1. Toxina botulínica tipo A ­ Introducción

Toda la información contenida en esta revisión se refiere a la toxina botulínica tipo A (TBA) producida
por Allergan Inc, representada en Brasil por Allergan Produtos Farmacêuticos LTDA, cuyo nombre
comercial es BOTOX®.
La toxina botulínica tipo A es un agente biológico obtenido en el laboratorio, siendo una sustancia
cristalina estable, liofilizada en albúmina humana y presentada en un frasco de vacío estéril, para ser
diluida en solución salina.
La TBA es producida naturalmente por Clostridium botulinum, una bacteria anaerobia, que produce
ocho tipos serológicos de toxina, siendo el tipo A el más potente y, por lo tanto, utilizado clínicamente.

1.2. Histórico

“Los venenos pueden emplearse como una

forma de destrucción de la vida o como agentes de
1
tratamiento de enfermedades”
Claudio Bernardo, 1885

Basándose en este principio, la toxina botulínica tipo A (BBT) fue estudiada extensamente por
Schantz, Johnson y colaboradores durante más de 30 años, inicialmente en Fort Detrick y luego en la
Universidad de Wisconsin, donde se produjo en el laboratorio por primera vez2 .
Dentro de la historia de TBA tenemos:
• Muller (1735­1793) y Justinus Kerner (1786­1862) en Alemania describen la enfermedad botulismo3

• 1895 ­ Profr. E. van Ermangem ­ Bélgica ­ aísla Clostridium botulinum luego de 34 casos de
parálisis con 3 muertes4­5.
• A principios de 1900, un gran brote de botulismo en los EE. UU. destruyó la industria de alimentos
enlatados3 .
• 1920 ­ Dra. Herman Sommer ­ Universidad de California ­ aísla neurotoxina3 .
• 1943 – Durante la Segunda Guerra Mundial ­ Riesgo de armas biológicas (botulismo y ántrax)3
Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos con la ayuda de los Profs. EB Fred e Ira Baldwin
de la Universidad de Wisconsin y Stanhope Bayne­Jones de la Universidad de Yale forman un laboratorio
bajo la égida de las Fuerzas Armadas de los EE. UU. en Camp Detrick, más tarde llamado Fort Detrick
en el estado de Maryland, para investigar los daños y los medios de investigación. protección contra
esta bacteria3 .
• 1944 ­ Dra. Edward J. Schantz y el Dr. Erik A. Johnson se une al grupo de Fort Detrick para
investigar el botulismo
• 1946 ­ Dra. Edward J. Schantz y el Dr. Erik A. Johnson en asociación con el Dr. doctor Carl
Lamanna, desarrolla y purifica la toxina en forma cristalina3,6,7.
• 1957 – Dra. Duff y sus colaboradores desarrollan una forma mejorada de la toxina purificada.
____
1. Médico Médico del Centro de Rehabilitación Umarizal, División de Medicina de Rehabilitación, Hospital das Clínicas, Facultad de
Medicina, Universidad de São Paulo. Maestría y Doctorado en Medicina por la Escola Paulista de Medicina. Vicepresidente para
América Latina y el Caribe de la Sociedad Internacional de Medicina Física y Rehabilitación. Médico Consultor en Allergan Produtos
Farmacêuticos Ltda. – División BOTOX® Brasil.
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desde el.
• Dr. Vermon Brooks sugiere usarlo para tratar la hiperfunción muscular5
. El proceso de purificación es de suma importancia porque para evitar
• Finales de los 60, principios de los 70, el Dr. Alan B. Scott inicia una
investigación sobre el tratamiento del estrabismo tras el contacto con Fort
Detrick3,6. • 1972: el presidente Nixon cierra Fort Detrick después de la
firma de la Convención sobre Armas Biológicas y Toxínicas.
• 1977­1978 ­ Dra. Alan B. Scott comienza experimentos con humanos
adjunto a la Universidad de Wisconsin y junto con el Dr. Schantz2­6
• 1979 ­ Dra. Schantz prepara toxina cristalina tipo A y
enviar a la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) 4.
• 1989 La toxina botulínica tipo A es aprobada por la FDA como segura y
eficaz para el tratamiento de los trastornos del movimiento8 .
• El consenso de los Institutos Nacionales de Salud de 1990 incluyó el
toxina botulínica en la lista de medicamentos seguros y eficaces6
1.3. Proceso de fabricación
TBA vendido en forma congelada, al vacío y estéril, producido a partir de un
cultivo de Clostridium botulinum, desarrollado en un medio que contiene amina
NZ y extracto de levadura9
es el producto farmacéutico citado en el párrafo inicial de esta monografía.
La purificación de la solución de cultivo se realiza mediante una serie
de precipitaciones en medio ácido, hasta obtener un complejo cristalino constituido
por una proteína activa de alto peso molecular y una proteína similar a la
hemaglutinina asociada10. El complejo cristalino se vuelve a disolver en una
solución salina que contiene albúmina y luego se filtra de forma estéril (0,2 micras)
antes de envasarlo y congelarlo al vacío.
Después de 4 días de incubación, se usa precipitación ácida para concentrar
el complejo de neurotoxina del cultivo fluido9­10. A continuación, el complejo de
neurotoxina se solubiliza y precipita, luego se purifica y los ácidos nucleicos se
eliminan mediante cromatografía de pH ácido. A continuación, la neurotoxina se
separa del complejo proteico no tóxico mediante cromatografía a pH alcalino y se
eliminan los rastros de contaminación9,10.
La toxina botulínica tipo A en forma cristalina, utilizada en terapia, fue
preparada por primera vez en noviembre de 1979 a partir del cultivo de la cepa
Batch 79­11, y aprobada por la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos)
en diciembre de 1989, como medicamento “huérfano ” . 9,10, que evolucionó hasta
convertirse en la forma y marca registrada
BOTOX®.
La formulación se preparó inicialmente con la cepa Hall, debido a que tiene
una alta tasa de productividad (1­4 millones de dosis letal al 50% para ratas ­
MDL50 por ml de cultivo)10 El proceso de crecimiento se puede ver después de
25­36 horas de incubación, y para obtener la lisis y limpieza completa del cultivo
se requieren entre 2­3 días10.
La toxina se libera durante la lisis y es activada por proteasas presentes en el
cultivo. El proceso de purificación y cristalización de la toxina se realiza mediante
varias precipitaciones realizadas en medio ácido9,10. El punto isoeléctrico de la
toxina cristalina se produce a pH 5,6. En contacto con un pH más alcalino, superior
a 7,1, o en contacto
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Posito MM M. Toxina botulínica tipo A ­ propiedades farmacológicas y uso clínico
con sangre y tejidos humanos o animales, la descomposición e inactivación de la
toxina se produce rápidamente10.
reacciones adversas y aumento de antigenicidad2 es necesario eliminar todos los
residuos para dejar la toxina libre de ácidos ribonucleicos y otros materiales
contaminantes2 .
La producción continua de una toxina de alta calidad presenta algunos
problemas que merecen ser analizados. La alta calidad de una toxina con finalidad
terapéutica es fundamental. Los criterios que garantizan una producción de calidad
con pureza, toxicidad y estabilidad recomendados por la FDA se pueden ver en
el Cuadro 1.
La toxina aún debe conservarse almacenándola en el líquido madre de la
segunda cristalización a pH 4,2 ya 4ºC, condiciones que garantizan la calidad de
. la toxina, hasta por 2 años, con una pérdida total inferior al 20%2 .
A lo largo de los años, la BoNT/A fabricada por esta
misma empresa se ha preparado en cultivos
tabla 1
Criterios de calidad para la obtención de BoNT/A 9.10
, 1 Producción de 12­16 litros de cultivo que contiene caseína hidrolizada, extracto de levadura
y dextrosa (sin alimentos de origen animal), a un pH de 7,3 con la cepa Hall de C.
Botulínica tipo A, que tiene un rendimiento de 1011 MDL50 por ml.
dos
Purificación realizada por un método que no expone la toxina a resinas sintéticas,
disolventes o sustancias antigénicas que puedan cargarse, aunque en
trazas hasta la molécula de toxina cristalina final.
3 Debe tener una absorbancia máxima (capacidad de migración) de 278 mm, con una
rango entre 260­278 / 0.6 o menos.
4 Debe tener una toxicidad específica de 3 ± 20% x 1012 MDL50 por mg
5 Las pruebas analíticas del material deben realizarse mediante electroforesis en gel.
Leyenda: BoNT/A = neurotoxina botulínica tipo A
idénticos y con los mismos procedimientos de purificación.
La investigación continua, en el sentido de mejorar el producto, llevó a la
preparación actual que presenta una disminución de la carga proteica total, sin
modificar la potencia, y consecuentemente una disminución de la antigenicidad
con relación al producto inicial11. La preparación actual de este producto, en
distribución desde 1998, tiene un 80% menos de proteína en el complejo de
neurotoxina que la preparación original, lo que redujo su potencial antigénico12.
Los continuos cambios genéticos que ocurren en los microorganismos
utilizados hacen imperativo adoptar un programa de selección y mantenimiento de
cultivos que sean capaces de producir 1011 MDL50 /ml o más, en preparaciones
de 12 ­16 litros. Cuanto mayor sea el cuidado con relación a la expresión genética
de los microorganismos, mayor será la posibilidad de controlar la relación entre
las porciones tóxicas y no tóxicas del complejo proteico, aumentando así el grado
de estabilidad del producto.
Otro factor importante está representado por las condiciones nutricionales
de los cultivos, afectando cuantitativa y cualitativamente la toxina final obtenida.
Las bacterias deben crecer en un ambiente que contenga
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caseína hidrolizada, extracto de levadura y dextrosa, lo que permite obtener
una toxina libre de otros materiales antigénicos, distintos de la propia toxina9,2.
La toxina cristalina tipo A está compuesta por moléculas no covalentes,
unidas a proteínas no tóxicas, que aumentan el peso molecular total del
complejo neurotóxico y juegan un papel importante en el proceso de
estabilidad del producto durante las fases de dilución, secado, reconstitución
e inyección. .en los pacientes, además de contribuir a la capacidad de difusión
del producto. Por lo tanto, se deben seleccionar cepas que produzcan altas
tasas de estas proteínas no tóxicas2
.
El secado de la toxina, en preparados terapéuticos, bajo un pH Este
de 7,3 puede conducir a la inactivación del 80 al 90% de las moléculas9 .
El proceso debería realizarse a un pH más bajo, 6,4 en lugar de 7,3, lo que
aumentaría mucho la estabilidad de la toxina. Además, la distribución de un
complejo molecular (neurotoxina + proteínas no tóxicas) a un pH más bajo
mantendría intacta la porción activa y disminuiría aún más la difusión del
producto a los músculos adyacentes a los tratados. La molécula de toxina en
condiciones de pH de 7,3, aproximadamente igual al de los tejidos humanos,
presenta un mayor grado de difusión 2. La capacidad de difusión depende
mucho de la forma de la molécula. La toxina se difunde rápidamente, como
una estructura globular2 .
La presencia de la porción de proteína no tóxica
también ayudará a mantener este formato.
Los estudios histológicos muestran cambios en las fibras musculares en
las regiones bloqueadas, mostrando que el radio de acción de la toxina desde
el punto de inyección es, en promedio, de 3 cm, variando de 2 a 4 cm12 . Por
lo tanto, se recomienda el uso de estimuladores eléctricos para determinar
los puntos motores, con el objetivo de optimizar los resultados de las
inyecciones de toxinas2 . Además, se ha
comprobado que la estimulación nerviosa facilita el efecto de intoxicación de
las neurotoxinas y que existe una estrecha relación entre estimulación,
contracción y endocitosis en el nervio terminal13.
Al igual que con otras proteínas biológicamente activas, la toxina botulínica
tipo A pierde estabilidad cuando se diluye en la proporción de nanogramos
necesaria para estar disponible como agente terapéutico. Este hecho puede
ser muy minimizado en presencia de otra proteína como la albúmina, en la
proporción de 2g/l, en la solución2,9,14. Por otro lado, el uso de albúmina
humana puede conllevar riesgos, como la transmisión de enfermedades del
donante.
Sin embargo, la literatura no describe ningún caso de contaminación por esta
vía, probablemente debido al riguroso proceso de selección de donantes.
Aún para garantizar la estabilidad de la toxina, debemos ceñirnos al hecho
de que es sensible a las fuerzas mecánicas, especialmente frente al calor (por
encima de 40º C) y en pH alcalino. Puede volverse inactivo cuando se forman
burbujas de aire en la interfaz aire­líquido durante la dilución, lo que provoca
el estiramiento y el cambio de forma de la cadena2
La toxina también puede desnaturalizarse en presencia de nitrógeno
atmosférico y dióxido de carbono2 .
La toxina botulínica tipo A en preparación terapéutica para uso médico
debe tener las siguientes características: no debe presentar otros efectos
conocidos distintos a la parálisis de los músculos estriados, la difusión,
cuando exista, debe hacerse lentamente para
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los músculos adyacentes a los inyectados, los efectos deben durar varias
semanas, la intensidad de la parálisis debe ser dosis dependiente y no
presentar efectos sistémicos15.
1.4. estructura molecular
Las neurotoxinas de Clostridium se producen inicialmente como una
cadena peptídica simple de 150kDa compuesta por 3 porciones de 50kDa
cada una, a saber: L, Hc y Hn, que desempeñan diferentes papeles en el
proceso de intoxicación celular y consecuente bloqueo funcional12,16,17 .
La cadena Hc es la encargada de unirse a la motoneurona y tiene dos
subcadenas, Hcn y Hcc18. La cadena Hn es responsable de la internalización
y translocación de la membrana de la célula nerviosa12,17.
Las 3 porciones de la cadena molecular de la neurotoxina, también
denominada BONTOXILYSIN12,19, están conectadas entre sí por puentes
sensibles a proteasas. La toxina se vuelve activa cuando ocurre una escisión
proteolítica selectiva de la cadena, formando dos brazos activos, uno pesado
de 100kDa (Hc + Hn) y uno liviano de 50kDa (L), conectados por un puente
disulfuro (Figura 1 ) . Esta escisión de dos brazos es necesaria para inducir
la neurointoxicación, incluso con la aplicación extracelular de la toxina.
La cadena L de las toxinas botulínicas es larga, variando, según el tipo
de neurotoxina, entre 422 y 445 segmentos peptídicos denominados
“residuos”20,21. Tiene varios segmentos homólogos concentrados en las
porciones central y amino terminal. El segmento más conservado se encuentra
en la porción central y contiene los enlaces principales para las endopeptidasas
de zinc.
Figura 1
Esquema de la estructura y actividad a nivel de membrana de las toxinas botulínicas.
Cada molécula de neurotoxina contiene 1 átomo de zinc, con la excepción
de BoNT/C que contiene 2 átomos de zinc. La secuencia comparativa de unión
de la molécula de zinc en la porción central de la cadena L de las neurotoxinas
clostridiales se puede ver en la Tabla 2.
La relación del número de moléculas con zinc (y por tanto potencialmente
activas), y sin zinc (inactivas), dependerá de la temperatura y tiempo de
.
incubación del cultivo bacteriano.
Se desconocen los diferentes eventos bioquímicos celulares que sirven
como base para las diferentes duraciones de los efectos de las diferentes
toxinas, pero muchos factores pueden contribuir, entre ellos: 1­ el tiempo de
vida de la cadena L dentro del citosol 2­ el recambio de proteínas objetivo
SNARE (VAMP + SNAP­25 + sintaxina) 3 eventos bioquímicos secundarios
relacionados con la producción de SNARE y/o
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Tabla 2
Secuencia comparativa de unión de la molécula de zinc en la porción central de la cadena L de diferentes neurotoxinas de Clostridium botulinum

BoNT/A D PAG A V T L A H Y L I H A GRAMO H R L y GRAMO

BoNT/A infantil D PAG A V T L A H Y L I H A Y H R L y GRAMO

BoNT/B GP I D PAG A L I L METRO H Y L I H V L H GRAMO L y GRAMO

BoNT/B GP II D PAG A L I L METRO H Y L I H V L H GRAMO L y GRAMO

BoNT/C D PAG I L I L METRO H Y L No H A METRO H No L y GRAMO

BoNT/D D PAG V L A L METRO H Y L I H s L H q L y GRAMO

BoNT/E D PAG A L T L METRO H Y L I H s L H GRAMO L y GRAMO

BoNT/E butírico D PAG A L T L METRO H Y L I H s L H GRAMO L y GRAMO

BoNT/F D PAG A I s L A H Y L I H A L H GRAMO L y GRAMO

BoNT/F Barati D PAG A I s L A H Y L I H V L H GRAMO L y GRAMO

BoNT/F Langeland D PAG A I s L A H Y L I H A L H GRAMO L y GRAMO

BoNT/G D PAG A L T L METRO H Y L I H V L H GRAMO L y GRAMO

CARPA D PAG A L L L METRO H Y L I H V L H GRAMO L y GRAMO

a la liberación de péptidos 18. (VAMP: proteína de membrana asociada
a vesícula, SNAP­25: proteína asociada a sinaptosoma de 25kDA)
El complejo neurotóxico de cada serotipo puede estar asociado con
diferentes cantidades de proteína no tóxica y hemaglutinina.
Las diferencias entre ellos se pueden ver en la Figura 2.
La molécula TBA presente en este medicamento
Figura 2
Diferentes tipos de moléculas en diferentes serotipos.
de acidificación12, liberando la cadena L catalítica18, responsable del
bloqueo de la neuroexocitosis, con acción sobre neurotransmisores, a
través de la actividad de una endopepdasa dependiente de zinc
específica para cada uno de los 3 sitios de unión dentro del sistema
neurotóxico12,16 a pH ácido 18.
El TBA actúa sobre las proteínas de la membrana presináptica,
que rompen la membrana proteica de la vesícula sináptica, sobre
SNAP­25 en 3 puntos de división diferentes cerca del extremo C­
terminal12,16,24. La neurotoxina tipo A se asocia así con una proteólisis
selectiva de la proteína sináptica SNAP­25, actuando como una proteasa
dependiente de zinc12,16,24,25. SNAP­25 es un residuo de proteína,
unido a la superficie de la membrana y es necesario para el crecimiento axonal.
La función específica de estas metaloproteasas es ayudar en el
reconocimiento dual de sustratos, a partir de la interacción con el punto
de clivaje y con el segmento no continuo que contiene la estructura
modificada común a VAMP, SNAP­25 y sintaxina .

Diferentes neurotoxinas reconocen estructuras terciarias

tiene un peso molecular de 900kDa, siendo 150kDa el complejo activo,
150kDa las proteínas no tóxicas y 600kDa las moléculas de
hemaglutinina. Este peso molecular elevado y constante le confiere
unas características de difusión específicas22.
1.5. Datos farmacológicos
Después de la conexión con la terminal nerviosa, la internalización
es evidente a los 20 min y es máxima a los 90 min23. La internalización
va seguida de endocitosis dentro de vesículas de naturaleza
desconocida12. El siguiente paso se llama reducción (escisión
proteolítica)18 y tiene lugar dentro de la célula nerviosa, en condiciones
de sus objetivos VAMP, SNAP­25 y sintaxina. Estos objetivos
comparten entre sí un pequeño tramo de cadena que se denomina
"tema principal". Este aparece 2 veces en VAMP, 4 veces en SNAP­25
y 2 veces en sintaxina. Los péptidos correspondientes a la secuencia
específica del “tema principal”, en las 3 dianas proteicas, son inhibidos
in vivo e in vitro por la actividad de la neurotoxina, independientemente
de su origen o tipo. Los anticuerpos antitoxina reaccionan de forma
cruzada entre los y 3 objetivos.
Estos resultados indican que el “sujeto principal” está expuesto y
adopta una configuración similar para cada uno de los 3 objetivos de
neurotoxina. Además, las neurotoxinas específicas para VAMP, para
SNAP­25 y para sintaxina reaccionan de forma cruzada entre sí,
compitiendo por el mismo sitio de unión, pero no son capaces de inducir
la escisión y, en consecuencia, el efecto tóxico de un objetivo que no
sea su específico. uno.
Todos estos datos indican que la Toxina Botulínica es muy

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específico en términos tanto de la acción sobre la proteína diana en la
pared de la membrana sináptica como de la rotura del puente peptídico que
conduce a la escisión de la molécula. Esta especificidad se basa en una
doble verificación que reconoce el sitio de escisión por un lado y el "tema
principal" adicional, común a los 3 objetivos proteicos: VAMP, SNAP­25 y
sintaxina, por el otro .
Así, reconocen sus sustratos proteicos a través de dos sitios que
interactúan con: 1­ la región que incluye la cadena peptídica a romper, y 2­
la región de unión similar a VAMP, SNAP­25 y sintaxina . Esto justifica la
reacción cruzada de anticuerpos y la inhibición cruzada de diferentes tipos
de neurotoxinas24.
En cuanto a la recuperación funcional neuronal, después de la inyección
y bloqueo con diferentes neurotoxinas, esta puede ocurrir por la acción de
nuevos terminales para la liberación de acetilcolina o por la recuperación
de terminales bloqueados24. La duración del bloqueo inducido por BoNT,
que varía de semanas a meses, supera con creces el tiempo de recuperación
de los objetivos de acción de la neurotoxina, lo que sugiere que, a pesar
de la acción proteolítica necesaria para eliminar los componentes del
sistema de bloqueo exotóxico, la persistencia de los efectos sobre la
liberación de los neurotransmisores implica otras acciones intracelulares24.
Además, tanto la duración como la efectividad del bloqueo también están
relacionadas con las dosis y formulaciones de los serotipos utilizados26. La
vía metabólica de la toxina no está debidamente documentada, pero puede
explicarse por la presencia de proteasas que conducen a una proteólisis de
degradación de las cadenas polipeptídicas presentes en la molécula. Se
asume que la biodisponibilidad del fármaco es absoluta, con cinética de
primer orden26.
Aún para garantizar la estabilidad de la toxina, debemos ceñirnos al
hecho de que es sensible a las fuerzas mecánicas, especialmente frente al
calor (por encima de 40º C) y en pH alcalino. Puede volverse inactivo
cuando se forman burbujas de aire en la interfase aire­líquido en la dilución,
causando estiramiento y modificación del formato de la cadena17.
La toxina también puede desnaturalizarse en presencia de nitrógeno
atmosférico y dióxido de carbono17.
Ya se ha establecido la secuencia completa de aproximadamente 1270
aminoácidos que componen los diferentes serotipos de neurotoxinas. El
descubrimiento de que las diferentes neurotoxinas clostridiales responsables
del botulismo y el tétanos son proteasas de zinc específicas para diferentes
proteínas del sistema neuroexocitotóxico, que se escinde en diferentes
puentes peptídicos, sugiere la posibilidad de un origen evolutivo de estas
toxinas.
Diferentes sitios de ataque, de la misma estructura supramolecular,
aseguran que las especies animales no se vuelvan resistentes a todo tipo
de neurotoxinas. Por otro lado, las mutaciones en los sitios de proteólisis
en ratones y pollos los hicieron resistentes al tétanos y al BoNT/B.
La reducción de la espasticidad en áreas más grandes de lo esperado
después de la inyección de BoNT/A, y no relacionada con la difusión del
producto, puede sugerir una acción sobre el sistema gamma reduciendo la
señal aferente Ia de los husos espinales26. Además, los estudios clínicos
sugieren que el serotipo A debe tener una actividad antinociceptiva, además
de la conocida actividad sobre las motoneuronas y sobre otros nervios
colinérgicos26.
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Posito MM M. Toxina botulínica tipo A ­ propiedades farmacológicas y uso clínico
Un dato importante a considerar en este modelo inhibitorio altamente
específico es evaluarlo para modificarlo como agente terapéutico para
tétanos y botulismo. Sin embargo, para ser efectivos in vivo, estos agentes
inhibidores de toxinas necesitarían atravesar el plasmalema.
Otro factor a considerar, dado el neurotropismo de la cadena Hn, es la
determinación de receptores en esta cadena de neurotoxinas, que podrían
ser utilizados para transportar moléculas biológicas y/o fármacos al interior
de las células nerviosas.
En resumen, el TBA actúa bloqueando la liberación de acetilcolina a
nivel de la terminal presináptica mediante la desactivación de proteínas de
fusión, impidiendo la liberación de acetilcolina en la hendidura sináptica y
evitando así la despolarización de la terminal postsináptica; como resultado,
se bloquea la contracción muscular28,29.
Para este proceso existen las siguientes hipótesis: 1­ bloqueo de los
canales de calcio, 2­ alteración del metabolismo del calcio, 3­ cambios en
la función mitocondrial, 4­ bloqueo de los sitios de unión en la membrana
plasmática, 5­ cambios en los poros de transmisión30.
Por otro lado, el bloqueo no interfiere en la producción de acetilcolina
y, por ello, es reversible al cabo de unos meses30.
Además, la demostración de brotes neuronales en los sitios bloqueados
parece ser indicativo del esfuerzo natural de reinervación, lo que garantiza
la reversibilidad del procedimiento28,31.
La actividad de TBA en las glándulas sudoríparas parece estar
relacionada con la regulación de la producción glandular por las sinapsis
parasimpáticas. ELa bloquearía la sinapsis posganglionar parasimpática de
las glándulas sudoríparas, reduciendo drásticamente su secreción13,32.
Otro mecanismo atribuido a la TBA en la lucha contra la hiperhidrosis es la
inhibición de la contracción de las células mioepiteliales de las glándulas
ecrinas33.
1.6. modo de acción
La toxina actúa selectivamente sobre la terminal nerviosa colinérgica
periférica, inhibiendo la liberación de acetilcolina. Este, en cambio, no
atraviesa la barrera cerebral y no inhibe la liberación de acetilcolina ni de
ningún otro neurotransmisor a ese nivel.
La secuencia de acción incluye: difusión, neurotropismo, unión,
internalización y toxicidad intracelular que se ejerce por la alta afinidad de
la toxina con los receptores específicos de la pared intracelular de la
terminal presináptica. La toxina no se une a las fibras nerviosas en los
troncos nerviosos o en la región postsináptica.
El TBA se conecta al terminal de la placa del motor. Hay evidencia de
que la cadena pesada es responsable de esta unión. La unión tiene lugar a
nivel de receptores específicos existentes en la membrana de la terminación
nerviosa. La cadena pesada es neurotrópica, selectiva para las terminaciones
nerviosas colinérgicas.
El TBA se internaliza por endocitosis en el endosoma y de allí al
citosoma a través de un proceso en el que parece estar involucrado con un
sensor de pH (5,5 o menos) que ayuda a cambiar la configuración de la
molécula. Después de la internalización, la cadena ligera de la molécula se
libera en el citoplasma de la terminación nerviosa.
Una vez en el citoplasma de la célula, la cadena ligera se rompe
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MINUTOS FÍSICOS 2004; Suplemento 01

Posito MM M. Toxina botulínica tipo A ­ propiedades farmacológicas y uso clínico

proteínas de fusión, evitando así la liberación de acetilcolina en la hendidura
sináptica. Este proceso produce una denervación química funcional,
reduciendo selectivamente la contracción muscular.
La propagación del potencial de acción, la despolarización de las terminales
nerviosas y los canales de Na, K y Ca no se ven afectados por la toxina. A
figura 3
Conexión34­36.
por la toxina estimula el crecimiento de brotes axonales laterales. A través
de estos brotes nerviosos se restablece parcialmente el tono muscular. Con
el tiempo, las proteínas de fusión se restauran y los brotes involucionan
para que la unión neuromuscular se recupere.
El veneno de araña viuda de Blake (BWSV) antagoniza la toxina
botulínica tipo ­ A a través del componente activo alfa ­ latrotoxina.
Los aminopiridenos aumentan el calcio intracelular, bloquean el voltaje de
los canales de potasio y antagonizan la acción de las toxinas.

Figura 6
Recrecimiento 35­38 y Restauración de la unión neuromuscular35,39­41

La despolarización induce un flujo de calcio y momentáneamente hay un

aumento del calcio intracelular, lo que induce una liberación y potencial
sincrónicos. La toxina reduce este potencial a un simple estímulo.

Figura 4
Internalización34­36

1.7. Posibles vías de administración

La administración de este fármaco se limita a músculos específicos en

dosis controladas. Se recomienda la inyección intramuscular. Las
inyecciones subcutáneas pueden estar indicadas en situaciones
especiales42.

1.8. Farmacocinética

1.8.1 Absorción y difusión

TBA no afecta directamente la síntesis o almacenamiento de acetilcolina o la conducción de señales Para investigar la farmacocinética de la toxina botulínica tipo A, se han
realizado muchos estudios en cobayos, ratas, conejos y monos. Las
eléctricas a lo largo de la fibra nerviosa. Hay evidencia de que la denervación inducida químicamente
pruebas in vitro también son útiles para demostrar el potencial mutagénico
Figura 5
y hemolítico de esta sustancia.
Bloque34­37 Se supone que hay poca distribución sistémica del producto después
de usar dosis terapéuticas. Estudios in vitro en ratas indican que la toxina
botulínica tiene una alta afinidad para unirse a los terminales colinérgicos
de la membrana presináptica43.
A pesar de esta alta afinidad por el nervio terminal, existe evidencia
indirecta, demostrada por ensayos radiactivos, de que la neurotoxina se
transporta retrógradamente a la médula espinal44.
No se han realizado estudios clásicos de absorción, distribución,
biotransformación y eliminación debido a la naturaleza del producto, sin
embargo estudios realizados en ratas muestran una difusión lenta en el
músculo inyectado, seguida de una rápida metabolización

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excreción sistémica y urinaria.
En el músculo, la cantidad de sustancia marcada se reduce
aproximadamente a la mitad, en aproximadamente 10 horas45,47.
En el lugar de la inyección, la fracción radiactiva se une a moléculas de
proteína grandes, mientras que en el plasma se une a moléculas pequeñas,
lo que indica un rápido metabolismo sistémico del sustrato. Dentro de las
24 horas posteriores a la inyección, el 60 % de la sustancia marcada se
excreta en la orina. Probablemente, la toxina se metaboliza por medio de
proteasas y los componentes moleculares se reciclan a través de los
circuitos metabólicos normales46­47.
Se cree que la distribución sistémica de las dosis terapéuticas
de TBA es muy pequeño46­47.
Los estudios clínicos realizados mediante técnicas electromiográficas
de fibra única muestran un aumento de la actividad muscular
electrofisiológica en los músculos alejados del lugar de la inyección, sin
que se acompañe de ningún signo o síntoma clínico48.
Otros estudios histológicos muestran cambios en las fibras musculares
en las regiones bloqueadas, mostrando que el radio de acción de la toxina
desde el punto de inyección es en promedio de 3 cm, variando de 2 a 4
cm12 . Más recientemente, se demostró que la dilución del producto puede
influir en la dispersión. Una mayor dilución aumenta el radio de difusión49.
1.9. Toxicología
Se realizaron estudios preclínicos con BOTOX® para determinar:
toxicidad aguda, toxicidad por inyección repetida, tolerancia local,
mutagenicidad, antigenicidad y compatibilidad con sangre humana. (Fecha
de archivo: 1658L­3008­1, 1994; 1658L­3526­
5, 1997; 1658L­2970­14,1997; TX927027,1997; TX97017, 1997;
TX97018,1997; TX97023,1997; TX97025,1997; TX973036,1997;
TX97038,1997; TX97043,1997; TX97044,1997; TX97048,1997;
TX97049,1997).
1.9.1. Toxicología Animal
Se han realizado estudios toxicológicos de dosis única mediante
inyección intramuscular en ratas, conejos y monos y mediante inyección
intravenosa en ratas.
La LD50 (dosis letal para el 50% de la población de animales
analizados) varió de 50 a 103U/kg en inyecciones intravenosas en cobayos
y de 83 a 209U/kg en inyecciones intramusculares en ratas. En monos, el
NOEL (nivel sin efectos observados) osciló entre 4 y 24 U/kg en una sola
inyección intramuscular.
En un estudio de 6 meses en el que las ratas recibieron dosis de 2, 4,
8, 16 y 24U/kg en el músculo gastrocnemio, el NOEL fue de 16U/Kg.
Los efectos farmacológicos locales y sistémicos observados fueron: atrofia
muscular en el sitio de inyección, distensión abdominal, pérdida de peso
pequeña y transitoria y formación de anticuerpos.
Los estudios realizados en monos con dosis de hasta 16U/KG no
mostraron alteraciones significativas en los siguientes parámetros: examen
oftalmoscópico, medición de la presión arterial, examen neurológico,
examen hematológico, dosificación de anticuerpos, análisis químicos en
sangre y orina.
S13
Posito MM M. Toxina botulínica tipo A ­ propiedades farmacológicas y uso clínico
Estudios de toxicidad en monos más recientes (TX99009, 2000)
confirmaron datos anteriores y demostraron que la presencia o ausencia
de toxicidad sistémica después de dosis e”16U/
kg, puede depender de la dosis total por punto de inyección.
Con una dosis total de 16U/kg y una dosis por punto de hasta 2,7U/kg, no
se observaron efectos sistémicos en monos.
Para evaluar el riesgo en humanos, extrapolando los datos obtenidos
en monos, se deben considerar las dosis por sitio de inyección, el número
de inyecciones por músculo y el tamaño de los músculos inyectados.
1.9.2. Carcinogénesis y mutagénesis
La estructura de TBA no está correlacionada con ningún gen
cancerígeno conocido. El producto farmacéutico en cuestión.
tampoco fue mutagénico en estudios “in vitro” realizados con Salmonella
typhimurium así como con Escherichia coli (PH 301­AN­001­94,1994), con
dosis de hasta 43U/ml. Tampoco se observaron aberraciones cromosómicas
en células de ovario de hámster a dosis de hasta 43U/ml. (PH 320­
NA­001­94,1994) o efectos clastogénicos en ratas (PH 309­AN­001­94,1994).
1.9.3. Impacto en la fertilidad
Un estudio realizado en ratas macho y hembra (Datos en archivo:
1801­004,1994) mostró que la dosis NOEL para machos fue de 4U/kg y
para hembras de 8U/kg. Las dosis superiores a 16U/kg se asociaron con
una ligera disminución de la fertilidad. Se registraron alteraciones del ciclo
estrogénico en ratas hembra con dosis de 16U/kg, sin embargo, a pesar
de ello, no se registraron alteraciones en el número o viabilidad de los
embriones.
1.9.4. Gestación y teratogenicidad
A cuyes preñadas se les inyectaron dosis de 4, 8 y 16 U/kg durante el
período organogénico, es decir, desde el día 5 al 13 de gestación (Datos
en expediente 1801­007,1994 y 1801­003,1994 ) . El efecto clínico de TBA
se observó en todos los cobayos probados. A dosis de 16U/kg también se
observó una reducción de la osificación de las falanges y del tarso, así
como una reducción del peso fetal y de la osificación de la columna. No
se observaron malformaciones óseas ni de partes blandas.
La inyección diaria de este producto en cobayos preñados entre los
días 6 y 17 de gestación en dosis de hasta 8U/kg/día resultó en disminución
del peso corporal, reducción del peso fetal y deficiencia en la osificación
fetal (Fecha de archivo 1801 ­005,1994), cuando se utilizan dosis altas. A
pesar de esto, no se observaron malformaciones.
En conejos, las dosis de 0,5U/kg/día causaron muerte, aborto, parto
prematuro, peso fetal reducido y alteración de la osificación fetal. A pesar
de ello, esta misma dosis no provocó malformaciones congénitas (Datos
de archivo: 1801­010,1998).
En otro estudio, donde conejas preñadas recibieron dosis diarias de
4 y 6U/kg entre los días 6 y 13 de gestación (Datos en archivo:
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1801­002P, 1994), se han observado toxicidad materna grave, muerte y
aborto espontáneo. Se observaron malformaciones con dosis de 0,125U/kg/
día en un feto y en otro con dosis de 2U/kg/día.
Por lo tanto, los conejos parecen ser más sensibles a los efectos de TBA.
1.9.5. Impacto pre y postnatal
Se estudiaron los efectos de la TBA, en los periodos prenatal y
posnatal, sobre el desarrollo con dosis de 4, 8 y 16 U/kg inyectadas en ratas
preñadas en el periodo comprendido entre el día 5 y 13 de gestación y el
día 7 de gestación. lactancia (Fecha de archivo: 1801­005,1994). La
inyección del producto provocó una reducción de la masa muscular en el
músculo inyectado. Las dosis de hasta 16U/kg no causaron una disminución
en el tiempo de gestación ni en la duración del trabajo de parto. El NOEL
para este grupo estudiado fue así de 16U/Kg. En cuanto al desarrollo fetal,
el NOEL fue de 4U/kg. Dosis superiores a estas pueden causar una
reducción en el peso y la viabilidad fetal al nacer.
Durante el período de lactancia persiste la pérdida de peso materno,
pero aparece un fenómeno de rebote con el aumento de peso materno.
1.10. antigenicidad e inmunogenicidad
Datos de Allergan Inc. no demuestran el efecto antigénico del TBA
producido por éste en pruebas de anafilaxia cutánea en ratas a dosis de
12U/kg (Datos en archivo: PH 745M­AN­001­
94, 1994). Tampoco fue más antigénico en cerdos a dosis de 8U/kg (Datos
en archivo: PH 742M­AN­001­94, 1994 y pH 745GP­AN­001­94,1994).
No se observaron reacciones alérgicas o irritativas oculares o dérmicas
con la inyección de este producto a una concentración de hasta 200U/ml en
el vítreo de conejos ( Datos en archivo: 1658L­2970­4,1994;
1658L­2970­6,1994 ; 1658L­2970­7, 1994). La tolerabilidad local fue igual
a la de los controles durante un período de 2 meses50.
La formación de anticuerpos neutralizantes anti­toxina botulínica es
posible y ha sido reportada especialmente en pacientes que reciben altas
dosis secuenciales por largos períodos12,25, siendo la principal causa de
disminución de las respuestas al tratamiento clínico18,41. Los anticuerpos
que se forman son del tipo inmunoglobulina G circulante y neutralizante.
No se ha determinado la dosis de toxina requerida para la estimulación
de anticuerpos en humanos. Estadísticamente, la formación de anticuerpos
ocurre más en inyecciones con dosis superiores a 200U, a intervalos serotipos de toxinas12,41, especialmente entre los serotipos C y D o E y
menores o iguales a un mes y en inyecciones intravenosas accidentales45,46. F29, así como contra la toxina tetánica41.
Así, la formación de anticuerpos depende de la dosis y frecuencia de
administración, así como del uso correcto o no del producto45,47.
Sabemos que el sistema inmunológico tiene memoria acumulativa.
Las aplicaciones de moléculas muy grandes con gran poder antigénico45
a intervalos cortos y en pequeñas dosis son los requisitos previos para la
vacunación. Al proceder de esta manera en relación con la TBA, se puede
estar vacunando al paciente contra la droga. Así, se deben evitar “refuerzos”
y/o “correcciones”, en plazos inferiores a los recomendados,
independientemente del número de unidades utilizadas en el primer
procedimiento46. esto debe hacerse
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Posito MM M. Toxina botulínica tipo A ­ propiedades farmacológicas y uso clínico
con técnica y dosis correctas, evitando así la necesidad de ajustes
posteriores.
Los estudios muestran que la formación de anticuerpos en pacientes
tratados es rara (12 casos para 7000 tratamientos). Aquellos que
desarrollaron anticuerpos recibieron dosis de la formulación inicial de TBA
superiores a 400U y/o 100U repetidas con un intervalo de menos de un mes
entre inyecciones2 .
El poder antigénico de la neurotoxina no está relacionado con la dosis
DL50 inyectada, sino con la cantidad de toxina en nanogramos (proteína
total) utilizada por inyección, ya que la respuesta inmune se producirá frente
a la masa antigénica expuesta (proteína total) por inoculación18,25 .
La primera formulación de TBA, comercializada hasta 1998, tenía de 2
a 4 LD50 por nanogramo de neurotoxina17. Así, en una aplicación de 300U
se inyectaron entre 75 y 150 nanogramos de neurotoxina. La formulación
actual tiene 33 DL50, es decir, actualmente las mismas 300U, con la misma
potencia terapéutica anterior, ahora tiene 9.1 nanogramos. Así, se redujo la
exposición a la proteína, disminuyendo la antigenicidad, incluso cuando se
utilizan dosis altas del producto18 .
Con la preparación inicial de este producto, para evitar el riesgo de
formación de anticuerpos, se recomendó utilizar dosis iguales o inferiores a
100 DL50 (48ng) a intervalos mínimos de 3 meses18. Con la formulación
actual, para obtener el mismo riesgo de formación de anticuerpos que la
formulación anterior, podríamos usar hasta 1600U LD50 en el mismo
intervalo de tiempo, 3 meses.
La dosificación positiva de anticuerpos tiene un significado importante
en relación con el pronóstico de futuras aplicaciones terapéuticas de la
toxina botulínica18,51. La dosificación a través de ensayos clínicos en
ratones es altamente específica pero no muy sensible a títulos bajos de
anticuerpos. Solo es sensible a niveles altos de anticuerpos18.
Los pacientes con títulos de anticuerpos neutralizantes superiores a
0,001U/ml son resistentes a la terapia con BoNT/A25,41. Por otro lado,
aquellos que presentan anticuerpos de tipo anti­hemaglutinina, medidos por
la prueba ELISA, siguen respondiendo a las terapias25,41. De hecho, la
prueba de inmunoabsorción enzimática, ELISA, determina la presencia de
dos tipos de anticuerpos, neutralizantes y no neutralizantes. Solo la
presencia de anticuerpos neutralizantes evitará el bloqueo por parte de la
toxina. Así, esta prueba se vuelve inespecífica para el pronóstico de futuras
aplicaciones terapéuticas25.
Es posible una reacción cruzada entre anticuerpos contra diferentes
Ante la presencia de anticuerpos contra el serotipo A, en un paciente
que no responde a la terapia, la mejor opción de reemplazo parece ser el
tipo C, ya que las toxinas B, EF, a pesar de inducir beneficios terapéuticos,
tienen una duración muy corta13.
Los estudios de comparación entre los serotipos realizados mediante
cromatografía mostraron que la composición de aminoácidos de las toxinas
A, B, C, E y F, a pesar de tener diferentes niveles de antigenicidad, son
farmacológicamente similares. Los tipos A y E son los más similares entre
sí, seguidos de A y B, A y F, C y F41.
El uso de diferentes serotipos puede ser una alternativa futura.
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Posito MM M. Toxina botulínica tipo A ­ propiedades farmacológicas y uso clínico

nativo para pacientes que no responden a la neurotoxina A19. Otras toxinas

como la tetánica, la alfa­bungarotoxina y la saxitoxina, esta última actuando
sobre los canales de calcio, podrían ser utilizadas en medicina. Además, se
puede especular sobre el uso de toxinas combinadas con otras sustancias
que afectan la función nerviosa. Ya se ha demostrado que el uso de alfa
bungatoxina asociada a la toxina botulínica aumenta la duración de la
parálisis.
2. Aplicación terapéutica
2.1 Introducción
La toxina botulínica se utiliza en terapia humana desde hace más de 10
años para un número creciente de indicaciones y la investigación clínica
continua hace que, cada día, se sumen nuevas indicaciones a las ya
consagradas por su uso.
Bloquear con TBA tiene las siguientes ventajas:
1­ Permite el acceso a músculos específicos
2­ Tiene un efecto sostenible y reversible
3­ No hay ausencia de efectos sensoriales nociceptivos52
Las principales indicaciones terapéuticas se pueden ver en el cuadro 3.
2.2 Almacenamiento y conservación
Los frascos de vacío que contienen la neurotoxina deben refrigerarse
entre 2 y 8 °C o en un congelador a ­5 °C. Después de la dilución con
solución salina sin conservantes, la solución debe ser utilizada en el menor
tiempo posible, pudiendo ser eventualmente conservada en heladera entre
2 y 8°C hasta por 4 horas4,55,56 .
La toxina botulínica tipo A es termolábil y puede ser inactivada por cambios
de pH y ebullición10. Almacenar el producto ya diluido parece hacer que
pierda potencia con el tiempo.
Volver a congelar la solución durante dos semanas conduce a una pérdida
de potencia del 70 %4 . Otros estudios, sin embargo, refieren tiempos de
almacenamiento variables, después de la dilución, sin pérdida de potencia
del producto57,58.
2.3. Preparación y Diluciones
La toxina botulínica tipo A descrita en esta monografía se presenta en
forma de polvo liofilizado estéril, en viales llenos al vacío. Así, para su uso,
es necesario diluir el producto. Se recomienda que esta dilución se realice
con solución salina sin conservantes, solución salina al 0,9%55. Usar agua
destilada o solución salina en concentraciones más altas hace que la
inyección sea muy dolorosa. El uso de solución salina.

Tabla 3
Principales indicaciones del tratamiento con toxina botulínica4,27,47,53,54.

Médico Enfermedades o síntomas

Neurología Distonías craneales, de cuello y tronco, espasmo hemifacial, sincinesia facial, temblores, síndrome de Gilles de la Tourette, mioclonías, sintomatología

asociado con tétanos, dolor, rigidez.

Fisiatría y Rehabilitación Condiciones espásticas: parálisis cerebral, secuelas de accidentes cerebrovasculares, traumatismo craneoencefálico, enfermedades neurológicas que cursan con espasticidad,

mialgia, fibromialgia.

Oftalmología Estrabismo, blefaroespasmo, apraxias oculares, exotropía, entropión, ptosis protectora.

Gastroenterología Acalasia esofágica, fisura anal, anismo, disfunción del esfínter de Oddi, bloqueo del plexo celíaco, pseudoacalasia.

Urología Disinergia detrusor­esfínter.

Otorrinolaringología Disfonía de diversas etiologías, distonía mandibular, distonía de lengua, distonía laríngea, bruxismo,

Dermatología, Cirugía Plástica y Síndrome de lágrimas de cocodrilo, sialorrea, mioclonías palatinas, actividad mandibular paroxística, hipertrofia del masetero.

Medicamento

Estética Corrección de asimetrías faciales, tratamiento estético de arrugas hipercinéticas, síndrome de Frey, hiperhidrosis focal palmar, plantar y axial.

Ginecología Vaginismo.

Ortopedía Inmovilización postoperatoria, alivio de contracturas.

S15 Comenzar
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Posito MM M. Toxina botulínica tipo A ­ propiedades farmacológicas y uso clínico

con conservantes puede cambiar la potencia de TBA cambiando el pH de
la solución.
Durante la dilución, debe evitarse el burbujeo o la agitación del contenido
del vial. Se debe tener el mismo cuidado al recuperar el medicamento en la
jeringa de inyección. Debido al gran tamaño de la molécula de la toxina,
burbujear o agitar el líquido finalmente lo descompondrá y lo desactivará,
ya que el segmento pesado se separa del ligero55.
La saturación del área inyectada con la toxina será la responsable de
los resultados clínicos del bloqueo46,47. Así, la dilución debe ser tal que
proporcione control de dosis durante la inyección, pero que no tenga un
volumen exagerado, favoreciendo la dispersión del fármaco4,59.
La toxina se puede diluir a cualquier volumen, siempre que durante la
aplicación se respete la relación de dosis a inyectar.
Por lo tanto, la dilución está sujeta a la conveniencia del médico que inyecta,
mientras que la dosis estará sujeta a las necesidades del paciente.
En la tabla 4 se muestran algunos ejemplos de las diluciones con TBA
más utilizadas.
humanos se estima en 3.000U9,17,21,60.
Las dosis varían según la enfermedad a tratar y las necesidades
específicas de cada paciente (ver apartado 3 – Indicaciones terapéuticas).
Por tratarse de un producto biológico presentado en unidades
biológicas (U), no existe equivalencia entre las distintas presentaciones
farmacológicas de la toxina botulínica tipo A61.
En el análisis de las dos presentaciones comerciales de la toxina tipo
A, BOTOX® y DYSPORT®, mediante las pruebas de letalidad (LD50) y
parálisis muscular (dosis eficiente DE) medida por el test DAS (digital
abduction score), se encontraron discrepancias en la actividad de los dos
preparados. En este estudio, la dosis intramuscular eficiente para un DAS
de 2 fue de 6,2±0,6U/kg para BOTOX® y de 22,9±3,2U/kg para DYSPORT®.
Para la DL50 intramuscular los valores obtenidos fueron 81,4 ± 3,5U/kg
para BOTOX® y 106 ±7,2U/kg para DYSPORT®. En consecuencia, los
índices terapéuticos fueron diferentes, siendo 13,9 ± 1,7 para BOTOX® y
7,6 ± 0,9 para DYSPORT®. Estos datos muestran que BOTOX® es 4 veces
más efectivo y 2 veces más seguro que DYSPORT®62.

2.4. Dosis (y equivalencias)
La toxina generalmente se cuantifica mediante la prueba de punto final
de letalidad y la unidad de toxina más utilizada es la dosis letal media (dosis
letal) LD50 9,11.
Se encontró que la DL50 de la toxina cristalina estándar tipo A, para un
ratón de 20 g, era de 0,043 ng9,11. La LD50, para la toxina tipo A purificada
cromatográficamente, se calculó en aproximadamente 6 picogramos. A
veces se hace referencia a la letalidad en términos de “Dosis Letal
Mínima” (MLD), que es la dosis más baja capaz de provocar la muerte en
más del 50% de los animales inyectados9,11.
La LD50 no se puede interpolar y para su determinación precisa es
necesario que el número de diluciones se incremente poco a poco, lenta y
cuidadosamente, y que se ensayen entre 6 y 10 ratas por dilución9 .
La toxina botulínica tipo A se mide en Unidades Biológicas (U) definidas
por la LD50, es decir, la dosis que mata al 50% de las ratas Swiss­Webster
hembra que pesan entre 18­20 g, cuando se inyecta por vía
intraperitoneal9,21. En nanogramos la unidad de BOTOX®
es aproximadamente 0.4ng60. La DL50 de los primates es de 39 U/kg por
vía intramuscular y de 40 U/kg por vía intravenosa. La LD50 de
Tabla 4
diluciones
Unidades 1U 10U
dilución/ml Unidades/0.1ml
Estas diferencias entre productos cobran especial importancia
cuando se trabaja con dosis altas. Por tanto, debe evitarse la simple
conversión de unidades de un preparado a otro61.
2.5. duración de los efectos
Los efectos de la inyección se pueden sentir entre el tercer y décimo
día después de la aplicación y duran alrededor de 6 semanas a 6
meses8,63,65, cuando se puede evaluar al paciente sobre la posibilidad de
recomendar una nueva inyección a su debido tiempo. En la aplicación
abierta, durante la blefaroplastia, se observó que los efectos comienzan
antes, 24 horas después de la inyección y se mantienen por más tiempo,
de 9 a 10 meses66. También se ha informado una mayor duración del
efecto y un mayor tiempo entre dos aplicaciones en pacientes que usan
TBA durante un período de tiempo más prolongado63,67­70.
Los estudios electromiográficos muestran que la amplitud del potencial
de acción de los músculos inyectados disminuye después de 48 horas de
la inyección y alcanza su punto más bajo a los 21 días71. Los mismos
estudios mostraron que 100 días después de la inyección, la amplitud de
los potenciales de acción aún se reducía en un 80 %.
La duración de los efectos clínicos, por otro lado, dependerá de varios
factores, entre ellos: la dosis total utilizada, la gravedad del cuadro clínico,
la presencia de otro tipo de terapia asociada y factores individuales como la
capacidad de regeneración neurológica.

100 0.5 0.005ml 0,05 ml 20U 2.6. Contra indicaciones

100 1 0,01 ml 0,1 ml 10U

100 1.5 0.015ml 0,15 ml 6.5U

El bloqueo con toxina botulínica tipo A generalmente está
contraindicado63,72 en las condiciones enumeradas en el cuadro 5.
100 dos
0,02 ml 0,2 ml 5U
Lógicamente, para cada enfermedad a tratar con toxina botulínica existirán
100 4 0,04 ml 0,4 ml 2.5U
restricciones relacionadas con estas enfermedades (ver apartado 3 –
100 5 0,05 ml 0,5 ml 2U
Indicaciones Terapéuticas).
100 8 0,08 ml 0,8 ml 1.25U Todavía debemos recordar, que como los diferentes productos

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Posito MM M. Toxina botulínica tipo A ­ propiedades farmacológicas y uso clínico

Los productos farmacéuticos de toxina botulínica tipo A tienen
características absolutamente diferentes y particulares para cada
formulación, las contraindicaciones están sujetas específicamente al
producto farmacéutico utilizado. Además, al ser productos biológicos,
no pueden considerarse genéricos, ya que existen contraindicaciones
específicas para cada producto, derivadas de los componentes
específicos de la formulación.
Las contraindicaciones generales se dividen en absolutas y relativas.
Las contraindicaciones relativas deben ser analizadas a criterio del
médico en vista del estado clínico del paciente.
menos que la dosis estimada de toxicidad sistémica en humanos que
pesan 6 kg o más.
En caso de aplicación en el músculo equivocado, se puede
considerar la inyección local de antitoxina botulínica, en la misma
región lo antes posible y en un plazo máximo de 21 horas, para reducir
o bloquear el efecto local de la TBA. La antitoxina [antitoxina botulínica
trivalente (equina) tipos A, B y E] es una proteína que presenta un riesgo
significativo de efectos secundarios sistémicos y de inmunización. Los
riesgos de su uso deben ser considerados en relación con los resultados
adversos esperados al aplicarlo.

2.7. Complicaciones
Tabla 6
Complicaciones42, 54, 74, 75
Las posibles complicaciones con el tratamiento con toxina botulínica
se pueden dividir en relativas, raras y descritas, como se muestra en el Riesgo relativo extraño Descrito

cuadro 6.
Las complicaciones relativas son evitables o fáciles de resolver; los 1­ dolor 1­ alergia ­ erupción difusa 1­ ptosis palpebral y ocular

raros realmente tienen una incidencia muy baja, sin embargo la 2­ moretón (anafilaxia no descrita) Cejas

formación de anticuerpos es un efecto altamente indeseable y requiere 3­ sensación de pérdida de fuerza 2­ atrofia focal 2­ disfagia

cuidados especiales por parte del médico. 4­ edema leve 3­ diplopía, dificultad para 3­ cambio de expresión o
Las complicaciones descritas suelen ser debidas a error de técnica,
5­ síntomas gripales y acomodación visual cara paralizada (máscara)
error en la evaluación clínica y funcional del paciente para el
gastrointestinal 4­ formación de anticuerpos (3­5%) 4­ asimetría
procedimiento, error de dosis o dilución.
6­ infección local 5­ sudoración alterada 5­ cambio funcional

2.8. Advertencias 6­ debilidad muscular severa o

generalizado

No se deben exceder las dosis recomendadas y la frecuencia

de administración. No se han informado casos de toxicidad sistémica
como resultado de una inyección accidental o ingestión oral.
Si ocurre alguno de estos eventos, el paciente debe ser controlado por
un médico durante varios días en un entorno ambulatorio o de consultorio
para observar signos o síntomas de debilidad sistémica o parálisis
muscular. El contenido total de una botella de BOTOX® es
Tabla 5
Contraindicaciones para el bloqueo de TBA
Absoluto Relativo
1­ Alergia conocida al medicamento o al 1­Enfermedad neuromuscular asociada (síndrome)
sus componentes post­polio, miastenia gravis, esclerosis lateral
2­ Infección en el sitio de la obstrucción amiotrófica, etc.).
3­ Embarazo y lactancia (categoría C). 2­ Personas que necesitan expresión facial
4­ Expectativa poco realista del paciente 3­ Coagulopatía asociada y/o descompensada
5­ Inestabilidad emocional73 4­ enfermedad autoinmune activa
5­ Falta de colaboración del paciente para la
procedimiento general
6­ Uso de potenciadores como
aminoglucósidos en las 4 semanas anteriores
procedimiento
7­ Uso de aspirina o antiinflamatorios no esteroideos
esteroides dentro de las 4 semanas anteriores
procedimiento
El efecto de la TBA puede potenciarse con antibióticos
aminoglucósidos o cualquier otro fármaco que interfiera con la
transmisión neuromuscular. Se deben tomar las precauciones adecuadas
cuando este producto se administre a pacientes que estén usando
medicamentos de esta naturaleza.
Histológicamente, por la acción del TBA, inicialmente hay una
alteración en el patrón de actividad de la acetilcolinesterasa, que está
más dispersa en las fibras musculares3,47. También hay atrofia de
fibras musculares, con variación en el tamaño individual de cada fibra,
en las 2 primeras semanas47,76. En las siguientes semanas este
proceso puede continuar, pero tiende a estabilizarse y al cabo de 2
meses aparece un mayor número de fibras de diferente tamaño respecto
a los controles. Después de 4 meses desde la fecha de la inyección,
tanto el patrón de actividad de la colinesterasa como el tamaño de las
fibras vuelven a la normalidad77. Otros autores, sin embargo, refieren
que no existen alteraciones histológicas significativas con el uso de TBA
a largo plazo46,74,79.
El asunto sigue siendo controvertido porque el informe del Comité
de Terapéutica y Tecnología de la Academia Americana de Neurología
hace referencia a la aparición de fibrosis y atrofia en el orbicular de los
ojos tratados con toxina botulínica en casos de blefaroespasmo67.
Hay autores que reportan cambios histológicos hasta por 3 años en
músculos tratados80.
En el estudio electromiográfico de fibras musculares tratadas con
TBA, la transmisión neuromuscular anormal aparece en músculos
distantes del sitio de inyección, sin signos de debilidad muscular,

S17 Comenzar
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MINUTOS FÍSICOS 2004; Suplemento 01
demostrando que el poder de dispersión del producto puede ser mayor de
lo que uno imagina, cuando se utilizan dosis altas81.
BOTOX® contiene albúmina, un derivado de la sangre humana.
Gracias a la selección rigurosa y eficaz de los donantes y los procesos de
fabricación de productos, la posibilidad de transmitir una enfermedad viral
es extremadamente remota. El riesgo teórico de transmisión de la
enfermedad de Creutzfeldt­Jakob (CJD) también se considera
extremadamente remoto. No se ha identificado ningún caso de enfermedad
viral transmitida o ECJ que tenga como causa etiológica la albúmina
contenida en este producto.
2.9. Precauciones
La eficacia y la seguridad de este producto dependen del
almacenamiento adecuado del producto, la selección correcta de la dosis
y las técnicas adecuadas de reconstitución y aplicación debido a la
enfermedad que se está tratando. Los médicos que utilizan TBA en sus
pacientes deben tener un conocimiento profundo de la anatomía
neuromuscular, especialmente a nivel orbitario, facial, cervical, dorsal, de
los miembros superiores e inferiores, así como estar al tanto de cualquier
cambio anatómico que pueda haber ocurrido con el paciente debido a a
procedimientos quirúrgicos previos. También deben conocer las técnicas
estándar de electromiografía y electroestimulación. No se han descrito
reacciones anafilácticas con el uso de TBA.
BOTOX® se presenta en viales llenos al vacío. Esta presentación es
una elección del laboratorio fabricante, no una condición para la estabilidad
del producto, ya que otras presentaciones farmacéuticas de toxina
botulínica tipo A no son viales envasados al vacío. El uso de una aspiradora
es un factor de seguridad. Por lo tanto, se recomienda no utilizar viales sin
vacío. Por otra parte, en presencia de vacío, se debe tener cuidado durante
la dilución para evitar que la entrada del suero salino se produzca a tal
velocidad, favorecida por la presencia del vacío, y provocando así la
turbulencia del medicamento con el riesgo de eventual rotura de las
moléculas. La falsa presencia de vacío puede ocurrir cuando la goma de
sellado del vial está congelada y la entrada de la aguja provoca microfisuras
en la aguja, permitiendo la entrada de aire.
2.10. Interacciones con la drogas
El efecto de la toxina botulínica puede ser potenciado por fármacos
que interfieren en la unión neuromuscular42. Ellos son: antibióticos
aminoglucósidos (kanamicina, gentamicina, estreptomicina), bloqueadores
de los canales de calcio, ciclosporina, aminoquineínas (cloroquina e
hidrocloroquina), D­penicilamina, tubocurarina, pancuronio, galamina y
succinilcolina. Los pacientes que usan estos medicamentos deben ser
cuidadosamente observados cuando son tratados con TBA. Se recomienda
precaución con pacientes tratados con polimixinas, tetraciclinas y
lincomicina. El uso de relajantes musculares debe hacerse con precaución,
recomendándose una reducción de la dosis inicial del relajante, o el uso de
fármacos con acción transitoria.
Comenzar
Posito MM M. Toxina botulínica tipo A ­ propiedades farmacológicas y uso clínico
medicamentos como el vecuronio, en lugar de relajantes musculares de
acción prolongada.
2.11. sobredosis
No se han informado casos de toxicidad sistémica por ingestión oral
accidental de TBA. Con base en informes de casos individuales de
envenenamiento en humanos, se estima que la dosis letal para humanos
es de 3000U a 30 000U o más después de la ingestión oral. En caso de
ingestión inadecuada del producto, se debe vigilar al paciente durante
varios días, observando la aparición de signos o síntomas de debilidad o
parálisis muscular. Se estima que el contenido total de un vial está por
debajo de la dosis tóxica sistémica en humanos con un peso de 6 kg o
más46,74.
En la rara posibilidad de una sobredosis por inyección o aplicación en
el músculo equivocado, se puede considerar la administración de antitoxina
botulínica en el mismo sitio, tan pronto como sea posible y dentro de un
máximo de 21 horas, para reducir o bloquear el efecto de TBA. .
3. Indicaciones terapéuticas
3.1. estrabismo
3.1.1. Clínica y terapia
El estrabismo es una de las enfermedades más antiguas descritas en
las obras de Elbers Papyrus e Hippocrates. Representa una mala alineación
del eje óptico de los globos oculares, provocando trastornos de la visión82.
La primera cirugía para corregir el estrabismo fue realizada en Alemania
por Dieffenbach en 1839. En 1973 Alan Scott describió el uso de la toxina
botulínica para corregir esta condición en monos54.
Se trata de una enfermedad relativamente frecuente, con una incidencia
entre el 2­4% de la población general, y puede estar asociada a parálisis
muscular o a mecanismos de restricción de la rotación ocular, o incluso a
fallos de los reflejos de la visión biocular o a la pérdida temporal o
permanente de la visión monocular. Cuando se asocia a enfermedades
neurológicas, suele denominarse estrabismo paralítico54.
El estrabismo puede acompañarse de diplopía, astenia ocular y
alteraciones visuales. Los pacientes con estrabismo también, no pocas
veces, tienen problemas sociales. El tratamiento clásico es con lentes,
corrección ortóptica o cirugía. Las desventajas de la cirugía son mínimas
en muchos casos54.
3.1.2. Procedimiento y Dosis
La terapia TBA está indicada para estrabismo concomitante,
estrabismo paralítico y estrabismo restrictivo82. El principio del tratamiento
sería compensar la mala posición del globo ocular mediante una paresia
inducida de los músculos oculares externos, lo que lleva a un acortamiento
de los músculos antagonistas y por tanto a una corrección definitiva, pero
no siempre es así82.
En teoría, cualquier músculo extraocular podría ser tratado con toxina
botulínica, pero en la práctica clínica, lo más
S18
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MINUTOS FÍSICOS 2004; Suplemento 01
a los que se accede son los rectos lateral, medial e inferior. La inyección
del recto superior suele acompañarse de ptosis. El uso de la toxina
botulínica en el tratamiento del estrabismo se considera un paliativo debido
a que sus efectos son transitorios, pero en los casos en que existan
contraindicaciones para el tratamiento quirúrgico o cuando exista una alta
posibilidad de lograr una visión binocular, es una buena opción de
tratamiento.
El procedimiento suele realizarse con anestesia tópica, guiada por
electroneuromiografía, y las dosis varían según las formulaciones de toxina
utilizadas.
3.1.3. Reacciones adversas y precauciones
La parálisis parcial del músculo recto puede provocar diplopía, ptosis
transitoria, hipertropía, bloqueo de las glándulas ciliares, perforación del
globo ocular y hemorragia retrobulbar.
La ptosis es la complicación más frecuente con una incidencia del 5%
en adultos y del 25% en niños. La hipertropía es rara. El bloqueo de las
glándulas ciliares es poco frecuente y puede provocar la dilatación de la
pupila y la visión borrosa. Las perforaciones oculares se han producido
hasta la fecha en 4 casos y la hemorragia retrobulbar es muy rara y se
resuelve espontáneamente en 2 semanas54.
La principal precaución se refiere al correcto diagnóstico e indicaciones
del procedimiento, además de la necesidad de un profesional con gran
experiencia en la técnica de inyección. En niños, el procedimiento debe
realizarse bajo inducción anestésica. La anestesia general está
contraindicada ya que bloquea los movimientos oculares espontáneos y
por lo tanto impide el uso de la guía electromiográfica54.
3.1.4. estudios clínicos
Pau et al.83 compararon los resultados de pacientes con estrabismo
tratados quirúrgicamente y con toxina botulínica. Los autores concluyen
que aunque los resultados del tratamiento con TBA no son equivalentes a
los resultados del tratamiento quirúrgico, la quimiodenervación es un
procedimiento simple y rentable.
Kronemyer84 reporta un 88% de éxito después de una a tres
inyecciones de toxina botulínica en pacientes con estrabismo. En otro
estudio85, pacientes con estrabismo secundario a enfermedades sistémicas
fueron tratados con toxina botulínica y mostraron un 74% de efectividad
en sus tratamientos.
Para Broniarczyk­Loba y colaboradores86, la diplopía observada en el
postoperatorio de estrabismo en adolescentes y adultos es un problema
grave. Para determinar, en el diagnóstico preoperatorio, los riesgos de
esta ocurrencia, los autores sugieren la inyección de toxina botulínica
asociada a correlaciones prismáticas en pacientes candidatos a tratamiento
quirúrgico.
Moguel et al.87 describen el tratamiento del estrabismo con toxina
botulínica en pacientes con trastornos motores asociados a retraso mental
moderado y severo. En estos pacientes, el pronóstico quirúrgico es
reservado debido a las dificultades derivadas de la inestabilidad de la
cabeza. Los autores trataron a 30 pacientes con un seguimiento medio de
más de un año y lograron resultados buenos o
S19
Posito MM M. Toxina botulínica tipo A ­ propiedades farmacológicas y uso clínico
óptimo en el 68% de los casos. Así, concluyen que la toxina botulínica es
el tratamiento de elección para esta población de pacientes.
El mismo grupo de investigadores, en otro trabajo88, se refiere a los
cambios observados a través de la tomografía computarizada de emisión
de fotones del cerebro (Single fotón de emisión computarizada tomografía
­ SPECT) en pacientes con estrabismo. Todos los casos tratados con
toxina botulínica mostraron cambios con mejoría en diferentes áreas y
buenas respuestas motoras y sensoriales. Los autores se refieren a
cambios metabólicos en la corteza cerebral después del tratamiento y
correlacionan estos cambios con la importancia de la corteza cerebral en
la génesis, evolución y estabilidad de la función visual.
3.2. blefaroespasmo
3.2.1. Clínica y terapia
El blefaroespasmo es en realidad una forma de distonía focal y
corresponde a una hiperactividad distónica del músculo orbicularis oculi.
Aunque un lado puede verse más afectado que el otro, el blefaroespasmo
suele ser una afección bilateral. En algunos casos, los músculos vecinos
también pueden verse afectados, incluso por actividad compensatoria,
como es el caso del músculo frontal82.
La enfermedad afecta a entre 16 y 133 personas por millón de la
población general y es más frecuente en mujeres. El pronóstico es de muy
lenta evolución y habitualmente el blefarpasmo permanece focal, limitado
a la región ocular, dando lugar a molestias y fotofobia54.
Inicialmente, las contracciones son intermitentes, pero pueden volverse
muy frecuentes, conduciendo, en casos severos, a un cierre constante de
los párpados y a una condición de “ceguera funcional”. Los estímulos
exteroceptivos como la luz intensa e incluso el estrés psicológico pueden
desencadenar o intensificar las contracciones musculares involuntarias del
músculo orbicular de los ojos82.
3.2.2. Procedimiento y Dosis
El músculo más importante afectado en el blefaroespasmo es el
orbicular de los párpados, pero otros músculos pueden estar involucrados
y, por lo tanto, también deben tratarse. En el cuadro 7 se muestran los
principales músculos implicados, su función y las dosis medias de toxina
botulínica utilizadas para el tratamiento.
El éxito del tratamiento con toxina botulínica para el espasmo del bleff
es alto y la mejoría de los pacientes ronda el 70 al 90% de los casos.
3.2.3. Reacciones adversas y precauciones
El principal efecto secundario del tratamiento mediante bloqueo químico
muscular con toxina botulínica en el blefaroespasmo es la ptosis palpebral,
debida a la parálisis del músculo elevador del párpado, que se presenta
en menos del 5% de los casos y con una duración limitada.
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MINUTOS FÍSICOS 2004; Suplemento 01
aproximadamente dos semanas. La visión doble por parálisis de los músculos
oculares externos (recto lateral) también puede ocurrir ocasionalmente. Estas
reacciones adversas ocurren debido a la difusión del producto oa una mala
técnica de inyección82.
Se debe tener precaución en pacientes de mayor edad, donde existe una
pérdida de consistencia tarsal y orbitaria, favoreciendo la difusión del fármaco
y favoreciendo la aparición de hematomas.
Estos últimos pueden ser controlados en su medida a través de la compresión
local82.
3.2.4. estudios clínicos
La literatura sobre la toxina botulínica es muy rica y cada día aparecen
nuevos artículos científicos publicados. Entre los estudios más recientes
sobre estupefactos blephar nos gustaría destacar el trabajo de Forget
Tabla 7
Músculos, función y recomendación de dosis en el blefaroespasmo82.
Músculo Función Dosis TBA*
orbicularis oculi
Prócero
Nasal ­ porción transversal
corrugador de cejas
risa
depresor de ángulo oral
depresor del labio inferior
mentoniano
levantamiento de párpados
et al.89, en el que 10 pacientes fueron tratados y evaluados para mejorar la
apertura de los párpados. En este estudio, el TBA demostró ser eficaz,
mejorando las medidas de apertura palpebral y disminuyendo la actividad
anormal y prolongada del músculo orbicularis oculi, reduciendo así el
deterioro funcional de los pacientes estudiados.
En un trabajo presentado durante el Congreso de la Federación Europea
de Sociedades Neurológicas en 2004, Ahmed et al.90 mostraron datos
comparativos de pacientes tratados con dos formulaciones de toxina botulínica
(BOTOX® y DYSPORT®).
Este estudio tuvo como objetivo comparar las formulaciones en busca de una
dosis real de conversión entre ellas. Los pacientes fueron tratados con una de
las formulaciones durante al menos 1 año antes de cambiar a la otra
formulación. Se realizaron 1514 procedimientos (730 con DYSPORT® y 784
con BOTOX®) en 125 pacientes. La relación de dosis varió de 1:2 a 1:11,
pero en el 87% de los casos fue mayor o igual a 1:3, en el 65% mayor o igual
a 1:4 y en el 34% mayor o igual a 1:5. Los efectos secundarios aparecieron
más con la formulación DYSPORT® , 11.5% contra 4.25% para BOTOX®. La
ptosis fue la reacción adversa más notada. Los autores concluyen que las
unidades de las dos preparaciones no son intercambiables y que no existe un
factor de conversión de dosis simple entre las formulaciones.
Comenzar
Posito MM M. Toxina botulínica tipo A ­ propiedades farmacológicas y uso clínico
En otro estudio91 en el que se evaluaron los resultados a largo plazo y
se trataron 40 pacientes con estupefacción por blefaros y se realizaron 299
procedimientos entre diciembre de 1993 y enero de 2002, la dosis media de
toxina botulínica utilizada fue de 20­48U por procedimiento. La duración media
de los resultados fue de 12,2 semanas (máximo 28 semanas). El autor refiere
una incidencia de ptosis del 5,6% de los pacientes tratados y que algunos
pacientes necesitaron un aumento de dosis a lo largo del tiempo, de un
máximo del 32% de la dosis inicial, para mantener los mismos estándares de
resultados; en cambio, otros pacientes se mantuvieron en los mismos niveles
de dosis durante varios años de seguimiento, obteniendo los mismos
beneficios iniciales. El autor concluye que la administración de toxina
botulínica es un procedimiento seguro y eficaz para el tratamiento del
blefaroespasmo, mostrando un mantenimiento de los resultados iniciales, en
más del 80% de los casos tratados, a lo largo del tiempo.
3.3. espasmo hemifacial
3.3.1. Clínica y terapia
18 ­ 36U
6 ­ 12U El término espasmo hemifacial describe la hiperactividad involuntaria de
4 ­ 8U los músculos mímicos, representada por contracciones musculares a corto
plazo. Los síntomas generalmente comienzan con contracciones del músculo
6 ­12U
orbicularis oculi y luego afectan los músculos alrededor de la boca y los
2 ­ 6U
músculos de la barbilla. Las contracciones musculares siempre ocurren en
6 ­ 10U
sincronía y generalmente se limitan a un lado de la cara82.
4 ­ 8U
6 ­ 12U Esta es una enfermedad del sistema nervioso periférico, no considerada
16 ­ 20U una forma de distonía, causada por la irritación del nervio facial, generalmente
debido a la presencia anómala de vasos pulsátiles sobre el nervio. Por este
motivo, alrededor de 1/3 de los pacientes también sufren parestesias leves,
que se manifiestan predominantemente en los músculos de la boca82.
La prevalencia de esta enfermedad es de 14,5/100.000 habitantes, siendo
más frecuente en mujeres entre 20 y 80 años54. Los espacios para las
manos tienden a desaparecer con el sueño y aumentan con el estrés. La
persistencia de los espasmos puede dar lugar a contracturas musculares y
asimetrías faciales.
El tratamiento se puede realizar con fármacos por vía oral, con cirugía o
con toxina botulínica. Los medicamentos como la carbamazepina o la fenitoína
tienen efectos secundarios sistémicos; La neurólisis del nervio facial se puede
realizar a través de la vía de acceso retroauricular y tiene resultados
impredecibles. Los efectos adversos más observados en este procedimiento
son los hemisíndromes sensoriomotores82.
3.3.2. Procedimiento y Dosis
Los músculos a los que se accede en el tratamiento del espasmo
hemifacial y las dosis son prácticamente las mismas que las referidas en la Tabla 782.
Si el músculo orbicularis oris necesita tratamiento, las dosis varían de 2 a 4U,
en 1 o 2 puntos por cuadrante. El procedimiento puede realizarse únicamente
con palpación anatómica de los músculos o, más raramente, con la ayuda de
una guía de electroestimulación. Tú
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MINUTOS FÍSICOS 2004; Suplemento 01
los resultados de una aplicación bien realizada duran entre 4 y 5 meses82
y es un procedimiento con altas tasas de éxito con el uso de toxina botulínica.
3.3.3. Reacciones adversas y precauciones
La principal precaución se refiere a la posibilidad de diseminación de la
toxina botulínica a los músculos vecinos no afectados por el tratamiento con
alteraciones funcionales posteriores. Las dosis deben individualizarse para
bloquear las contracciones musculares sin provocar una parálisis muscular
completa, que especialmente en los músculos alrededor de la boca podría
comprometer la función.
Debe evitarse el tratamiento de los músculos elevador del ángulo de la
boca, elevador del labio superior y cigomático.
En algunos pacientes, el tratamiento de los músculos periorales
disminuye las contracciones de los músculos del cuello, probablemente
porque estos músculos funcionarían como “puntos de gatito” para la
contracción de los músculos del cuello82.
Los posibles efectos secundarios son básicamente los ya descritos para
el blefaroespasmo, pero aquí podemos encontrar cambios en la posición
del ángulo de la boca e inestabilidad de los labios como efecto secundario
específico.
3.3.4. estudios clínicos
Dodel et al92, en un amplio estudio en el que 835 pacientes, de los
cuales 151 tenían espasmo hemifacial, recibieron 2881 inyecciones de
toxina botulínica durante un período de 3 años, demostraron que las
proporciones de dosis entre BOTOX® y DYSPORT® variaban entre 1:4 y 1
:6. Los efectos adversos fueron significativamente mayores con DYSPORT®
(27 % versus 18 % con BOTOX®). La duración de los efectos fue similar
entre los dos productos, sin embargo, el inicio de los efectos fue más
temprano con BOTOX® (4,0 ± 1,9 contra 7,3 ± 9,7 días). Los costos de
tratamiento fueron similares entre las dos formulaciones.
Baruah93 realizó un estudio electromiográfico en pacientes con dolor
espasmódico hemifacial, tratados con toxina botulínica, con intervalos entre
4 y 6 meses entre sus aplicaciones durante 6 años.
El autor concluye que en algunos pacientes el tratamiento con toxina
botulínica mejora los parámetros electrofisiológicos modificando la
excitabilidad nerviosa o suprimiendo las descargas anormales.
Para comprobar si los efectos y las dosis de TBA se mantenían estables
en el tiempo, Drummond y Hinz94 estudiaron a 28 pacientes tratados
durante un período de 5 años. Los autores concluyeron que los efectos del
tratamiento, tanto en duración como en dosis, se mantienen estables a lo
largo de los años.
Los resultados del tratamiento con toxina botulínica, en casos de
espasmo hemifacial, se consideraron buenos o excelentes en el 100% de
los pacientes tratados por Oyama et al95.
3.4. Distonías cervicales y tortícolis espasmódica
3.4.1. Clínica y terapia
El término tortícolis describe una posición sostenida anormal
S21
Posito MM M. Toxina botulínica tipo A ­ propiedades farmacológicas y uso clínico
del cuello La tortícolis espasmódica es la condición en la que, por acción
muscular, la cabeza se encuentra en una posición sostenida de rotación
lateral e inclinación anterior. Esta enfermedad también se describe entre las
formas de distonía cervical54.
La distonía cervical es un síndrome predominantemente motor, donde
se presenta una postura anormal e involuntaria de la cabeza debido a la
contracción muscular a nivel del cuello, acompañada de espasmos y/o
temblores que provocan dolor54 . Puede presentarse como una forma
aislada o como parte de un cuadro segmentario, multifocal o generalizado
de distonía idiopática.
Suele afectar al grupo de edad de 40 años, con una prevalencia de
9/100.000 habitantes, siendo más frecuente en mujeres54. Los síntomas
iniciales son insidiosos y tienden a progresar en los primeros 5 años de
evolución de la enfermedad para luego estabilizarse. La posición anormal
de la cabeza depende de los músculos involucrados en la condición. El 70%
de los pacientes refieren dolor y muchos de ellos refieren incapacidades
funcionales que interfieren en sus actividades personales y laborales54, con
el consiguiente deterioro de la calidad de vida de estas personas. El estrés
físico y emocional empeora la distonía.
La distonía cervical se clasifica en54:
• Rotación (simple): tortícolis: la cabeza gira hacia un lado, en el plano
horizontal, y se inclina ligeramente hacia delante. Este es un tipo muy
común, que ocurre en el 50% de los casos.
• Laterocollis: la cabeza está inclinada hacia un lado hacia adentro
del plano frontal, sin rotaciones. Afecta al 10­15% de los casos.
• Retrocollis: la cabeza se inclina hacia atrás, en el plano sagital, con el
cuello en extensión. Ocurre en 10­15% de los casos
• Tortícolis temblorosa: cuando los temblores hacen que la cabeza
oscile entre dos posiciones, generalmente de lado a lado, en un movimiento
de "no­no". Afecta entre el 10­15% de los casos
• Tortícolis compleja: donde la cabeza asume posiciones variables
sin tener uno predominante. Afecta entre el 10­15% de los casos.
• Anterocérvix puro: donde la cabeza se inclina hacia adelante (raro).
También podemos tener imágenes asociadas de anteropulsión y tardía
Ropulsión de tronco y cabeza.
3.4.2. Procedimiento y Dosis
El gráfico 8 muestra los principales músculos y su grado de implicación
en la función cervical en condiciones fisiológicas.
En el cuadro 9 se muestran los principales músculos inyectados con toxina
botulínica en el tratamiento de la distonía cervical y sus dosis.
Normalmente, en el tratamiento de la distonía cervical se utiliza una
guía electromiográfica o electroestimulación. También se puede realizar la
inyección bajo palpación anatómica, pero no es la técnica estándar de oro
para estos casos.
El éxito del tratamiento con toxina botulínica en la distonía cervical es
bastante alto. La práctica totalidad de los pacientes presentan un grado de
mejoría que oscila entre el 70­90% en relación con el movimiento involuntario
inicial y entre el 80­100% en relación con el dolor82.
Después del procedimiento, un tratamiento de rehabilitación con
fisioterapia puede ser útil para estirar los músculos contraídos y
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MINUTOS FÍSICOS 2004; Suplemento 01

Posito MM M. Toxina botulínica tipo A ­ propiedades farmacológicas y uso clínico

Tabla 8 Tabla 9
Músculos del cuello con el grado de afectación en la función82 Músculos y dosis para el tratamiento de la distonía cervical con toxina botulínica82.

grado estimado de
Músculo Función Dosis TBA*
Función Músculo
envolvimiento

esternocleidomastoideo Rotación contralateral y 20­80U

Flexión del cuello y la cabeza hioides 1

cabeza horizontalFlexion
longus coli dos

flexión sagital de la cabeza

largo de la cabeza 3
frente ipsilateral de
recto anterior de la cabeza 4
cabezaProtrusión de la cabeza
Extensión de cuello y cabeza Semiespinal de la cabeza 1
esplenio de la cabeza rotación ipsilateral y 20­60U

Trapecio (porción cervical) dos

cabeza horizontal
esplenio de la cabeza 3
flexión sagital de la cabeza
largo de la cabeza 4
ipsilateral y frontal
Recto mayor posterior de la cabeza 5
cabezaRetrusión de la cabeza
Rotación de cabeza y cuello Recto anterior de la cabeza menor 5
escaleno anterior Flexión de la cabeza hacia adelante 20­60U
esternocleidomastoideo 1
escaleno medio Flexión de la cabeza hacia adelante 20­60U

esplenio de la cabeza dos

más tarde Scalenus Flexión de la cabeza hacia adelante 20­60U

Trapecio (porción cervical) 3

omóplato elevador flexión ipsolateral y frontal 20­60U

largo de la cabeza 4
de la cabeza Elevación de
Flexión lateral de cuello y cabeza Recto mayor posterior de la cabeza 5
hombro Rotación ipsilateral y
Recto anterior de la cabeza menor 5
cabeza horizontal
esternocleidomastoideo 1
Trapecio (porción cervical) y extensión sagital de 20­60U
escaleno anterior dos

semiespinal Rotación ipsilateral de la cabeza y

escaleno medio dos

cabeza horizontalFlexion
más tarde Scalenus dos

homolateral y horizontal
omóplato elevador 3
cabeza
esplenio de la cabeza 4
Trapecio (parte horizontal) Flexión de elevación de hombro 40­80U

Trapecio (porción cervical) 5

frente de la cabeza
semiespinal 6

largo de la cabeza 7

cuello largo 7 en actividades forzadas como levantar desde la posición supina y

Protrusión del cuello y la cabeza.
Retrusión de cabeza y cuello
multífido
oblicuuscapitis inferior
oblicuo superior
Recto mayor posterior de la cabeza
estenocleidomastoideo
esplenio de la cabeza
Elevador de la escápula
8
durante el ejercicio. Aproximadamente el 5% de los casos tratados
pueden tener esta manifestación.
9
La disfagia por difusión del producto es el efecto adverso más
9
observado, especialmente cuando se inyecta la porción superior de los
9
músculos esternocleidomastoideos. Por tanto, cuando sea necesario
1 tratar este músculo, se debe dar preferencia al tratamiento de sus
1 porciones más distales. La disfagia puede manifestarse por dificultad
para tragar saliva (± 1/3 de los casos tratados) o, en casos más graves,
dos

Mejora de la movilidad del cuello. Este tipo de tratamiento también
puede mejorar la condición de los reflejos de la cabeza y el cuello en un
programa de reeducación y readaptación que contribuirá al mantenimiento
de los resultados82.
3.4.3. Reacciones adversas y precauciones
El bloqueo parcial de los músculos distónicos, mediante la aplicación
de toxina botulínica, puede provocar una disminución de su actividad
funcional con alteración del control cefálico82, especialmente
por dificultad para tragar el bolo alimenticio (5% de los casos tratados)82.
Aparece aproximadamente 10 días después del procedimiento y dura
otros 10 días82.
3.4.4. estudios clínicos
Comella et al.96 realizaron una amplia revisión del uso de la toxina
botulínica para el tratamiento de la distonía cervical. Los autores afirman
que este tratamiento es seguro y eficaz tanto para la distonía cervical
como para la tortícolis espasmódica. En casos de distonía, la toxina
botulínica no reduce ni elimina el movimiento involuntario, pero sí
mejora el dolor y la amplitud de movimiento.

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S22
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Posito MM M. Toxina botulínica tipo A ­ propiedades farmacológicas y uso clínico

de movimiento en las regiones tratadas.
Para estos autores96, el éxito del tratamiento está relacionado con la
elección adecuada de los músculos a tratar, y con la dosis elegida para
que se sientan los efectos beneficiosos, minimizando los riesgos de difusión
y los efectos adversos por difusión.
Para los autores, el uso de una guía electromiográfica para localizar los
músculos diana es útil, favoreciendo inyecciones más precisas. Además,
recomiendan la dosis más baja y el mayor intervalo entre dosis para
mantener los resultados en el tiempo, reduciendo la posibilidad de
formación de resistencias a los medicamentos96.
Para Brashear97 , el uso de toxina botulínica mejora la posición de la
cabeza entre 5,15 y 10,65 puntos en la Escala de Severidad de Distonía
Cervical ­ CDSS.
Hsiung et al98 realizaron un estudio a largo plazo, con un seguimiento
de 10 años, en pacientes con diferentes tipos de trastornos del movimiento.
En los 235 pacientes seguidos se realizaron 2616 procedimientos de
aplicación de toxina botulínica. Después de 5 años de seguimiento, el
100% de los pacientes con distonía cervical mostró beneficios del
tratamiento y estos beneficios se mantuvieron en el 75,8% de los pacientes
con 10 años de seguimiento. En 10 años de tratamiento, el 9,1% desarrolló
resistencia primaria y el 7,5% resistencia secundaria al tratamiento.
Los efectos adversos ocurrieron en 17 de los 106 pacientes con distonía
cervical, siendo la disfagia y la atrofia muscular los más frecuentes,
explicando 11 de los 17 eventos observados. Los autores concluyen que
el tratamiento de los trastornos del movimiento, incluida la distonía cervical,
es seguro, eficaz y muestra buenos resultados a lo largo del tiempo98.
distonía cervical o distonía del tronco. Suelen acompañarse de dolor y el
deterioro de la función es secundario; responden bien al tratamiento
farmacológico y fisioterapéutico82.
En las distonías del tronco, o distonías axiales, se ven afectados los
músculos del tronco, sin afectación de los músculos de la región cervical.
Pueden ocurrir movimientos involuntarios en extensión o flexión, induciendo
una alteración postural, que puede derivar en discopatías, compresiones
nerviosas y artrosis precoz de la columna82.
El término distonía generalizada describe la hiperactividad involuntaria
de los músculos en al menos 3 extremidades y el tronco. Es una entidad
rara y en estos casos la terapia farmacológica con levodopa es la terapia
de elección asociada a la fisioterapia82.
3.5.2. Procedimiento y Dosis
El cuadro 10 muestra los principales músculos y su grado de implicación
en la función cervical en condiciones fisiológicas. Los gráficos 11 y 12
muestran los principales músculos inyectados con toxina botulínica en el
tratamiento de la distonía de extremidades y sus dosis.
En las distonías axiales, normalmente la musculatura paravertebral y
abdominal están involucradas. Las dosis recomendadas varían de 60 a
80U por músculo, en los músculos paraespinales, y de 40 a 80U para los
músculos abdominales54, 82.
3.5.3. Reacciones adversas y precauciones

La terapia con toxina botulínica para las distonías ocupacionales es

En la serie de Gupta et al99, la dosis media utilizada por procedimiento
bastante compleja, considerando la dificultad de acceso a los pequeños
para el tratamiento de la distonía cervical fue de 452,5U, lo que supuso una
músculos de las manos y su pequeña ventana terapéutica.
mejora en las escalas de valoración del 91,6% de media. Para Pascual100,
Además, en muchos casos estos músculos trabajan en co­contracción
en el tratamiento de la distonía cervical y la tortícolis espasmódica, la toxina
con otros músculos del antebrazo, y la distonía solo aparece durante la
botulínica no solo mejora los estados distónicos, sino también el dolor de
actividad ocupacional de estos músculos. Cuando la distonía se limita a
tipo cefalea en pacientes tratados con dosis de al menos 50U.
unos pocos músculos, la posibilidad de éxito con la toxina botulínica es
mayor82.
En los casos de distonía de extremidades no asociada al movimiento,
3.5. Distonías de extremidades y otras distonías
las tasas de éxito son mayores, especialmente cuando se asocian a
condiciones dolorosas82.
3.5.1. Clínica y terapia
La principal reacción adversa en ambos casos es la paresia de los
músculos implicados con la consiguiente alteración funcional. En pacientes
El término distonía de extremidades describe la condición de
tratados por distonía axial del tronco, al ser mayores las dosis de toxina
hiperactividad distónica en los músculos de los brazos y las piernas. Este
empleadas, ocasionalmente se puede observar: sensación de cansancio y
movimiento involuntario puede o no ser inducido por el movimiento. Las
dificultad para respirar82. Cuando se aplica a los músculos abdominales,
inducidas por el movimiento son muy específicas y solo aparecen cuando
las dosis superiores a 400U pueden inducir prolapso abdominal54.
se realiza un determinado movimiento. Este tipo de distonía se presenta
casi exclusivamente en los miembros superiores y el más común es el
calambre del escritor, pero puede aparecer en otras condiciones donde se
repite muchas veces el mismo movimiento, como en el caso de los músicos,
comprometiendo la función82. Analizando 68 pacientes atendidos entre 1995 y 1998, Scott01 encontró
Las distonías inducidas por el movimiento suelen tener un componente un 44% de distonía focal, un 10% de distonía segmentaria, un 9% de
emocional asociado con la actividad de movimiento repetitivo y se hemidistonía, un 7% de distonía generalizada, un 4% de distonía multifocal,
denominan distonías ocupacionales. Las distonías de las extremidades no un 12% de distonía psicógena y un 9% de distonía tardía. distonía De estos
inducidas por el movimiento suelen acompañar pacientes, 25 mejoraron con la aplicación de toxina botulínica.

S23 Comenzar
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MINUTOS FÍSICOS 2004; Suplemento 01

Posito MM M. Toxina botulínica tipo A ­ propiedades farmacológicas y uso clínico

Tabla 10 Tabla 11
Principales músculos afectados en las distonías de extremidades y su grado de afectación en la Músculos y dosis para el tratamiento de la distonía de miembros superiores con toxina
función82 botulínica82.

Músculo Envolvimiento Músculo Función Dosis TBA*

Función

Deltoides abducción del brazo 60­120U

extensión de muñeca extensor de dedo 1

bíceps braquial flexión del brazo 60­120U

extensor radial del carpo dos

tríceps braquial extensión del brazo 60­120U

extensor de indicador 3

braquial flexión del brazo 60­120U

extensor largo del pulgar 4

braquiorradial flexión del brazo 60­120U

extensor del dedo meñique 5

flexores del antebrazo Flexión de manos y dedos 30­100U

flexión de la muñeca flexor superficial de los dedos 1

extensores del antebrazo Extensión de manos y dedos 30­100U

flexor profundo de los dedos dos

interóseos Aducción y abducción de los dedos 20U

flexor cubital del carpo 3

abductor del dedo meñique abducción del dedo meñique 20­40U

flexor largo del pulgar 4

músculos tenares Flexión, extensión, aducción y abducción del pulgar. 20­40U

flexor radial del carpo 5

Abductor largo del pulgar 6

* se refiere a BOTOX®
desviación radial de la muñeca extensor radial del carpo 1

Abductor largo del pulgar dos

extensor largo del pulgar 3 Tabla 12

Músculos y dosis para el tratamiento de la distonía de miembros inferiores con toxina
flexor radial del carpo 4
botulínica82.

flexor largo del pulgar 5

Músculo Función Dosis TBA*

desviación cubital de la muñeca Extensor cubital del carpo 1

grupo aductor aducción de piernas 100­200U

flexor cubital del carpo dos

cuádriceps femoral extensión de rodilla 100­200U

extensor de dedo 3

isquiotibiales extensión de rodilla 100­200U

extensor del dedo meñique 4

tríceps sural Extensión y supinación del pie. 80­160U

extensión de dedo extensor de dedo 1

tibial posterior supinación del pie 40­100U

extensor de indicador dos

flexor largo del dedo gordo Extensión y supinación del pieFlexión del dedo gordo del pie 40­80U
extensor del dedo meñique 3

tibial anterior flexión del pie 60­80U

flexión de los dedos flexor profundo de los dedos 1

extensor de dedo largo Flexión del pie y extensión del dedo del pie 40­60U
flexor superficial de los dedos 1

extensor largo del hallux Flexión del pie y extensión del hallux 40­60U
oposición del pulgar oponente del pulgar 1

* se refiere a BOTOX®
aducción del pulgar aductor del pulgar 1

abducción del pulgar abductor del pulgar 1

extensión del pie tríceps sural 1 toxina botulínica, todos los pacientes mostraron mejoría en los síntomas
peroneo largo dos con mejoría en la función de brazos y manos además de alivio del dolor,
3
facilitando las actividades de la vida diaria, higiene, además de prevenir
Flexor largo y corto de los dedos
contracturas. Los autores sugieren que la toxina botulínica es efectiva
tibial posterior 4
y, particularmente en las primeras etapas de la enfermedad, puede
supinación del pie tríceps sural 1
representar un agente de mejora funcional.
tibial posterior dos
Kumar et al.103 refieren que los fármacos utilizados en el tratamiento
flexor largo del hallux 3 de la enfermedad de Parkinson pueden inducir distonías focales,
Flexor de dedo largo 4 limitando su uso. Para los autores, el uso de la toxina botulínica puede
tibial anterior 5
permitir un alto nivel de estimulación funcional y disminución del dolor,
optimizando el tratamiento de estos pacientes.

Szliwowski et al.104 describen el tratamiento de un

Muller et al.102 estudiaron la eficacia de la aplicación de la toxina
Niña de 6 años con hemidistonía que presentaba gran dificultad para la
botulínica en pacientes con Síndrome de Parkinson con sintomatología
deambulación por la progresiva posición equino varo del pie izquierdo.
atípica de distonía focal de las extremidades, que no respondían a la
Luego de 3 años de tratamiento rehabilitador y aplicaciones seriadas de
medicación oral. Después de la aplicación de
toxina botulínica, el niño presenta

Comenzar S24
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MINUTOS FÍSICOS 2004; Suplemento 01
mejoría significativa de la marcha, a pesar del empeoramiento de la
alteración metabólica registrada mediante PET (hipometabolismo bilateral).
Los autores concluyen que la aplicación de toxina botulínica puede ser de
gran utilidad en casos seleccionados de distonía focal o segmentaria grave,
recomendando un tratamiento precoz antes de que las deformidades se
estructuren.
Hannan y Nguyen105 describieron el caso de una paciente con corea
hereditaria progresiva asociada a distonía de extremidades, que a partir de
cierto momento se volvió refractaria al tratamiento con medicamentos
orales e inyección intratecal de bupivacaína, lo que provocó un grave
deterioro de su estado emocional y físico. , afectando a miembros inferiores
y tronco.
En este paciente, se realizó una paliotomía posteroventral izquierda, que
resultó en una hemiparesia severa con flexión comprometida de la cadera
y la rodilla derechas. Luego se instaló una bomba de baclofeno que,
además de los malos resultados, demostró ser progresivamente resistente,
requiriendo dosis cada vez mayores del fármaco. Entonces se decidió
aplicar toxina botulínica, con lo que la paciente logró controlar la cadera y
la rodilla, volviendo a la marcha normal ya sus actividades cotidianas de
forma independiente.
En cuanto a las distonías ocupacionales, Ragotham et al.106
reportaron que este tipo de distonía aparece en el 8% de los músicos. Se
realizó tratamiento con toxina botulínica a dos músicos percusionistas
profesionales. En ambos hubo disminución del dolor, pero con poca mejoría
funcional y disminución de la fuerza de los dedos. Reichel y Stenner107
describieron un caso de distonía ocupacional en un atleta de arco, donde
luego del tratamiento con toxina botulínica el paciente volvió a alcanzar
sus niveles récord en el deporte.
3.6. espasticidad
3.6.1. Clínica y terapia
La espasticidad es una alteración motora caracterizada por hipertonía
e hiperreflexia, secundaria a un aumento en la respuesta del reflejo de
estiramiento, directamente proporcional a la velocidad de estiramiento del
músculo. Se manifiesta en individuos con daño del sistema nervioso
central, que compromete la motoneurona superior a lo largo de la vía
cortico­retículo­bulboespinal. Este trastorno se presenta en diferentes
enfermedades, entre las que destacan: parálisis cerebral, lesión medular y
lesiones cerebrales de distintas etiologías (traumáticas, vasculares,
tumorales, etc.)108.
El cuadro clínico de la espasticidad se caracteriza por un aumento del
tono muscular y exacerbación de los reflejos tendinosos profundos,
manifestado por un aumento de la resistencia de los músculos al
estiramiento, predominantemente en la musculatura antigravedad. La
hiperreflexia se caracteriza por un aumento cuantitativo de la respuesta
acompañado de una disminución del umbral y un aumento del área refleja,
lo que puede dar lugar a clonus108.
La espasticidad también se acompaña de signos deficientes:
disminución de la fuerza muscular, parálisis, atrofia muscular, pérdida del
control selectivo de los movimientos y enlentecimiento de los movimientos;
S25
Posito MM M. Toxina botulínica tipo A ­ propiedades farmacológicas y uso clínico
y señales de liberación: siskinesias, signo de Babisnky y reflejos
polisinápticos.
Como consecuencia de la espasticidad severa y no tratada, pueden
presentarse: cambios viscoesqueléticos en los músculos, contracturas
musculares, fibrosis y atrofia muscular108.
Los estados de espasticidad pueden verse agravados por factores
concomitantes como infección urinaria, úlceras por presión, distensión
visceral, factores emocionales y climáticos, inmovilidad o incluso lesiones
ungueales108.
Para la evaluación de la espasticidad se pueden utilizar varias escalas
cuantitativas y cualitativas. Entre ellos podemos mencionar: Escala de
Ashworth Modificada, Escala de Tardieu, Escala de Penn, Escala de Lyon,
Escala de Reflejos Tendinosos, Índice de Barthel y Medida de Independencia
Funcional108. Cada uno de ellos refleja algún aspecto de la espasticidad
y su asociación nos dará una idea más precisa de la estadificación del
cuadro clínico.
En el tratamiento de la espasticidad siempre hay que recordar que no
existe una cura definitiva para la lesión, el tratamiento es multifactorial y
tiene como objetivo la reducción de la discapacidad. Todo tratamiento para
la espasticidad debe estar inserto dentro de un programa de rehabilitación
y el tiempo de tratamiento debe estar basado en la evolución funcional del
individuo108.
Para el tratamiento de la espasticidad se pueden utilizar diferentes
recursos, tales como: kinesioterapia, mecanoterapia, bioffedback,
electroestimulación neuromuscular, termoterapia, masoterapia, recursos
de terapia ocupacional, ortesis, yesos seriados e hidroterapia. Entre los
recursos medicinales, los fármacos más utilizados son el baclofeno, las
benzodiazepinas, el dantroleno sódico, la tizanidina, la clonidina, la nabilona
y la glicina108.
También son muy indicadas la neurólisis química tanto con fenol como
con toxina botulínica. Además, también se pueden utilizar procedimientos
quirúrgicos mediante rizotomías selectivas, neurotomías periféricas y
mielotomías. Los neuromoduladores, bomba de baclofeno, están indicados
en casos de espasticidad generalizada. Finalmente, las cirugías ortopédicas
también son muy utilizadas108, ya que actúan directamente en la corrección
de deformidades, que generan aumento de la espasticidad y discapacidades
funcionales.
3.6.2. Procedimiento y Dosis
El procedimiento de neurólisis química con toxina botulínica para el
tratamiento de la espasticidad se puede realizar con o sin la guía
electromiográfica o de electroestimulación para la localización de los
músculos diana y sus puntos motores. La palpación anatómica de los
músculos es muy importante y debe realizarse en ambos casos. La guía
de electroestimulación está indicada para acceder a músculos profundos y
para aquellos que son más difíciles de localizar, siendo considerada la
técnica “gold standard” para el procedimiento de neurólisis química63.
La respuesta clínica al tratamiento con toxina botulínica es mayor
cuando se inyecta cerca de los puntos motores de los músculos. Si la dosis
y la dilución se mantienen constantes, aumentar la distancia entre el punto
de inyección y el punto motor reduce drásticamente la
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MINUTOS FÍSICOS 2004; Suplemento 01

Posito MM M. Toxina botulínica tipo A ­ propiedades farmacológicas y uso clínico

respuesta63. Además, los resultados son dosis­dependientes63.
En niños, especialmente cuando un procedimiento de neurólisis se
asocia con fenol, la sedación o incluso la inducción anestésica están
indicadas para el procedimiento. En adultos no es necesaria esta
medida63,108,109.
Las dosis para uso pediátrico oscilan entre 10 y 20U/kg108, y en
adultos se recomienda una dosis total de 600U por procedimiento. La
dosis total debe distribuirse entre los músculos a tratar para que se
observe el efecto terapéutico deseado.
Así, debemos considerar los siguientes factores en la distribución de
dosis: grado de espasticidad, tipo y tamaño del músculo a tratar, trofismo
y masa muscular, patrones de movimiento sinérgico, potencial de
recuperación neurológica y potencial funcional, e intensidad y duración
de la actividad individual. respuesta en los casos de repetición del
procedimiento108.
El patrón de flexión de las extremidades superiores y extensión de
las extremidades inferiores es el más frecuente en los pacientes espásticos. técnica apropiadas para el procedimiento.
Los cuadros 13, 14, 15 y 16 muestran los principales músculos implicados
en casos de espasticidad en los miembros superiores e inferiores, su
afectación funcional y las dosis medias recomendadas para uso adulto y
pediátrico.
3.6.3. Reacciones adversas y precauciones
Las contraindicaciones y reacciones adversas para el tratamiento de
la espasticidad con toxina botulínica son las mismas que las ya descritas
en los apartados 2.6 y 2.7, sin embargo, aquí debe prestarse atención a
la presencia de acortamiento muscular y deformidades articulares, que
contraindicarían específicamente este procedimiento. .
Además, para indicar el procedimiento, se debe analizar la posibilidad
de relajación muscular, inducida por la neurólisis química, que lleve a la
pérdida funcional, aunque sea transitoria. Muchos pacientes utilizan la
espasticidad como un factor facilitador de ciertos actos motores
específicos, que por lo tanto podrían verse comprometidos.
Otro punto a considerar es la posibilidad de extender el producto a
los músculos adyacentes, con deterioro funcional del miembro tratado.
Esta intercurrencia se puede controlar con el uso de dosis, diluciones y
Muy importante para el éxito del tratamiento es que el paciente se
involucre en un proceso de rehabilitación, para que después del
procedimiento los músculos antagónicos a los inyectados puedan ser

Tabla 14
Tabla 13
Patrones clínicos, músculos potencialmente afectados, dosis y número de puntos de inyección
Patrones clínicos, músculos potencialmente afectados, dosis y número de puntos de inyección para el tratamiento de la espasticidad de miembros superiores en niños110.
para el tratamiento de la espasticidad de miembros superiores en adultos110.
patrón clínico músculos dosis promedio Numero de
patrón clínico músculos dosis promedio dosis media por Numero de
potencialmente en U/kg puntos de
potencialmente en ti procedimiento puntos de
involucrado inyección
involucrado (en U) inyección

aducción y Coraza 100 75­100 2­4 aducción y Coraza dos 2­3

Rotación interna dorsal ancho 100 50­150 3­4 Rotación interna dorsal ancho dos dos

hombro redondo más grande 50 25­100 1­2 hombro redondo más grande dos 1­2

subescapular 75 50­100 1­2 subescapular 1­2 1­2

Flexión de 60 25­100 1­3 Flexión de 1 1

braquiorradial braquiorradial

codo 100 75­200 2­4 codo 2­3

Bíceps Bíceps dos

braquial 60 40­100 dos

braquial dos 1­2

pronación de pronador cuadrado 25 10­50 1 pronación de pronador cuadrado 0.5­1 1

antebrazo pronador redondo 40 25­75 1­2 antebrazo pronador redondo 1 1

flexión de la muñeca flexor radial del carpo 50 25­100 dos flexión de la muñeca flexor radial del carpo 1­2 1

flexor cubital del carpo 40 20­70 dos

flexor cubital del carpo 1­2 1

Pulgar flexor largo del pulgar 20 10­30 1 Pulgar flexor largo del pulgar 0.5­1 1

palmeado aductor del pulgar 10 5­25 1 palmeado aductor del pulgar 0.5­1 1

Flexor corto del pulgar y 10 5­25 1 Flexor corto del pulgar y 0.5­1 1

adversario adversario

Flexión de 20 20­40 1 Flexión de 1­2 1­2

flexor superficial de los dedos flexor superficial de los dedos

dedos dedos
(por número) (por número)

flexor profundo de los dedos 20 20­40 1 flexor profundo de los dedos 1­2 1­2

(por número) (por número)

mano intrínseca Lumbricales / interóseos 10 5­10 1 mano intrínseca 0.5­1 1

Lumbricales / interóseos (para

(por músculos) músculos)

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Posito MM M. Toxina botulínica tipo A ­ propiedades farmacológicas y uso clínico

trabajado específicamente. Estos músculos suelen estar débiles por el
desuso y no ofrecen resistencia a los patrones espásticos.
Su refuerzo específico permitirá un mejor equilibrio entre agonistas y
antagonistas durante un determinado movimiento, mejorando así la
función y evitando las consecuencias de la espasticidad en el sentido
de acortamiento y deformidades.
Si las dosis máximas son insuficientes para el tratamiento de todos
los músculos implicados con el patrón espástico, se puede considerar
un segundo procedimiento, siempre que se respete el tiempo mínimo
entre ellos, de aproximadamente 3 meses, para evitar la formación de
anticuerpos. y resistencia inducida por fármacos. También se puede
pensar en procedimientos asociados, como la asociación con neurólisis
de fenol o con medicamentos orales.
En algunos pacientes puede estar indicado el uso de ortesis
(posicional o funcional) y/o yesos seriados. Especialmente en los niños,
donde el crecimiento puede conducir al acortamiento de los músculos,
el uso de ortesis de posicionamiento y ortesis funcionales puede ser
muy importante.
3.6.4. estudios clínicos
Más de una década de estudios y publicaciones validan el uso de la
toxina botulínica para la prevención de deformidades y la promoción de
mejoras funcionales a través del alivio de la espasticidad108. el tra
El tratamiento de la espasticidad con toxina botulínica se ha convertido
en la primera elección, prefiriéndose, en muchos casos, a los
medicamentos orales y la bomba de baclofeno54. Muchos artículos de
revisión muestran estadísticas de varios autores que confirman estos
hechos63,111. La mayoría de ellos se refieren a pacientes espásticos
con lesión cerebral por ictus o niños con parálisis cerebral63.
En su reseña, Yablon63 hace referencia a más de 10 trabajos
diferentes donde más de 900 niños con parálisis cerebral fueron tratados
con toxina botulínica en relación con la espasticidad.
Los resultados obtenidos y la ausencia de efectos adversos graves en
estos niños permiten afirmar que este tipo de tratamiento es seguro y
eficaz para reducir la espasticidad disfuncional63.
La gran mayoría de los estudios aleatorizados controlados con
placebo se refieren a la espasticidad de las extremidades inferiores en
niños con parálisis cerebral. Estos estudios muestran una mejora en la
marcha, analizada con o sin ayuda del laboratorio de marcha, y en el
consumo energético63.
También en estudios aleatorizados y controlados con placebo de
miembros superiores en pacientes con parálisis cerebral, los resultados
muestran una mejora en el rango de movimiento, reducción del tono y
mejora de la función, además de una mejora estética en relación con la
característica de “mano cerrada” de la parálisis cerebral63. Todo ello
permite afirmar que este tipo de tratamiento proporciona una mejor
calidad de vida a los pacientes que lo realizan112.

Tabla 15
Patrones clínicos, músculos potencialmente afectados, dosis y número de puntos de inyección Tabla 16

para el tratamiento de la espasticidad de miembros inferiores en adultos110. Patrones clínicos, músculos potencialmente afectados, dosis y número de puntos de inyección
para el tratamiento de la espasticidad de miembros inferiores en niños110.
patrón clínico músculos dosis promedio Dosis Numero de
patrón clínico músculos dosis promedio Numero de
potencialmente en ti promedio por puntos de
potencialmente en U/kg puntos de
involucrado procedimiento inyección
involucrado inyección

flexión de cadera Iliopsoas 150 50­200 dos

psoas 100 50­200 dos patrón clínico Iliopsoas 1­2 1

recto femoral 100 75­200 3 flexión de cadera psoas

100 50­200 3 recto femoral 3 dos

flexión de rodilla tendón de la corva medial

150 50­150 4 isquiotibiales mediales 3­6 3­4

Gastrocnemio (como flexor de la rodilla)

100 100­200 3 flexión de rodilla Gastrocnemio (como flexor de la rodilla) 3­6 2­4
isquiotibial lateral

75­300 isquiotibial lateral 2­3 1­2

aducción de muslos Aductor largo/corto/grande 200 / pierna 6 / pierna

100 50­200 6 Aductor largo/corto/grande 3­6 1­2

rodilla rígida mecanismo de cuádriceps

Gastrocnemio medial y lateral 100 50­250 4 aducción de muslos mecanismo de cuádriceps 3­6 4
pie equino varo

solear 100 50­200 dos rodilla rígida Gastrocnemio medial y lateral 3­6 1­2

75 50­150 pie equino varo solear 2­3 1­2

tibial posterior dos

tibial anterior 75 50­150 2­3 tibial posterior 1­2 1

75 50­150 3 tibial anterior 1­3 1

Flexor de dedo largo

Flexor de dedo corto 25 20­40 1 Flexor largo/corto de los dedos 1­2 1

50 25­75 flexor largo del dedo gordo 1­2 1

flexor largo del dedo gordo dos

extensión del dedo gordo 50 20­100 extensión del dedo gordo extensor largo del hallux 1­2 1
extensor largo del hallux dos

S27 Comenzar
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MINUTOS FÍSICOS 2004; Suplemento 01
Cabe señalar, sin embargo, que el tratamiento con toxina botulínica en
niños tiene su momento adecuado, antes de que las deformidades se
estructuren en la evolución de la parálisis cerebral. La figura 7 muestra las
etapas de evolución de la enfermedad musculoesquelética y su
tratamiento113. Respetando estas fases y tiempos de tratamiento, el
procedimiento con toxina botulínica presenta una relación costo­beneficio
positiva, por lo que se recomienda su subvención estatal114.
En la figura anterior se puede observar que a partir de los 2 años y
hasta los 5 años es la fase en la que aparecen las contracturas dinámicas y
es la fase ideal para el tratamiento con toxina botulínica y emplastos.
Si estos pacientes no son tratados en esta etapa, las contracturas
evolucionarán a deformidades fijas, donde solo está indicada la corrección
quirúrgica ortopédica. Las ortesis están indicadas durante todo el período de
crecimiento del niño, es decir, desde los 3 hasta los 13 años.
En pacientes adultos con secuelas de ictus, varios estudios aleatorizados
y controlados muestran la eficacia de la toxina botulínica en la reducción del
tono anormal de los miembros superiores e inferiores, con el consiguiente
aumento del rango de movimiento, disminución del dolor y mejora del control
motor voluntario63,115.
Esquinaze y Mayer116 también sugieren que con el tiempo, con el uso
continuado de toxina botulínica en pacientes adultos con secuelas de ictus,
las inyecciones repetidas de toxina botulínica provocarían un aumento en la
duración de los resultados, con un aumento del intervalo entre dos
tratamientos, sin cambiar la dosis inicial utilizada.
Figura 7
Manejo de la enfermedad musculoesquelética en la diplejía espástica113.
3.7. hiperhidrosis
3.7.1. Clínica y terapia
El término hiperhidrosis describe la sudoración excesiva. Esta condición
clínica afecta al 1% de la población general, y puede presentarse de forma
generalizada o focal, idiopática en la mayoría de los casos y con antecedentes
familiares. Los síntomas suelen empeorar con factores emocionales de
ansiedad y estrés82,117.
La hiperhidrosis aún no tiene completamente aclarada su fisiopatología
y se han propuesto varios tratamientos clínicos entre
Comenzar
Posito MM M. Toxina botulínica tipo A ­ propiedades farmacológicas y uso clínico
ellos: uso de anticolinérgicos sistémicos, aplicación local de cloruro de
aluminio para obstruir las glándulas sudoríparas, aplicación de tanino e
iontoforesis. También se puede tratar mediante bloqueo simpático periférico,
transtorácico o endoscópico, escisión de piel, curetaje subcutáneo y
simpatectomía82,117.
La toxina botulínica se ha utilizado en el tratamiento de la hiperhidrosis
desde 1998, cuando Nauman118 publicó los primeros informes de pacientes
tratados. Los cambios en la sudoración son uno de los efectos secundarios
que se observan ocasionalmente en pacientes tratados con toxina botulínica.
La aplicación intradérmica del producto en pacientes con hiperhidrosis ha
demostrado ser una opción terapéutica segura y eficaz a lo largo de los
años82,117.
En la evaluación del paciente y cuantificación del cuadro clínico, la
prueba más utilizada es la prueba de yodo­almidón y la gravimetría. En la
prueba de almidón­yodo, se limpia y seca el área a evaluar y luego se aplica
una solución alcohólica de yodo al 3,5%. Después de unos minutos, cuando
el área se seca naturalmente, se rocía almidón sobre el área. En los puntos
de sudoración, el almidón reaccionará con el yodo y como resultado
aparecerá un precipitado púrpura. En gravimetría, se seca la zona a probar
y luego se aplica un papel filtro, el cual absorberá el sudor por un tiempo
predeterminado. Este papel empapado en sudor será luego pesado en una
balanza de precisión117.
3.7.2. Procedimiento y Dosis
La toxina botulínica tipo A se ha utilizado para el tratamiento de la
hiperhidrosis axilar, plantar y palmar, además de otros tipos menos
frecuentes. La inyección intradérmica se puede realizar de punto a punto o
de forma retrógrada. La distancia entre dos puntos de aplicación debe ser
de aproximadamente 2 cm para cubrir toda el área a tratar, área
predeterminada por la prueba de yodo­almidón117.
Las dosis recomendadas rondan las 50U por región a tratar (axila, palma
de la mano o planta del pie) variando entre autores y llegando hasta 200U
por región y 400U por sesión de tratamiento117.
El procedimiento se puede realizar con o sin sedación o anestesia,
dependiendo de la región a tratar y las condiciones personales del paciente.
Cuando sea necesaria la anestesia, esta debe hacerse local y regionalmente
a través de bloqueos de nervios periféricos utilizando anestésicos locales
como la lidocaína. En algunos casos, la crioterapia (hielo/nitrógeno líquido),
la vibroterapia o los anestésicos tópicos también pueden utilizarse con fines
anestésicos117.
3.7.3. Reacciones adversas y precauciones
Como consecuencia del trauma de la inyección, se pueden observar las
siguientes reacciones adversas: dolor, eritema, edema, hematomas y
equimosis. La infección local es rara. Puede ocurrir debilidad regional de
los músculos adyacentes al área tratada debido a la aplicación de la toxina botulínica
Esta reacción adversa es más importante en casos de tratamiento de
hiperhidrosis palmar, donde la función manual puede verse comprometida.
S28
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MINUTOS FÍSICOS 2004; Suplemento 01
La debilidad muscular, cuando ocurre, se resuelve espontáneamente
en unas pocas semanas. También podemos observar hiperhidrosis
residual y asimetrías117.
Las reacciones adversas derivadas de la toxina botulínica pueden
minimizarse mediante la correcta técnica de aplicación y dilución del
producto, adecuada a las necesidades individuales de cada paciente.
También es importante el uso de una forma farmacéutica cuya difusión
esté controlada.
3.7.4. estudios clínicos
Un gran estudio multicéntrico119, doble ciego, controlado con
placebo (nivel de evidencia Ib), estudió a pacientes con hiperhidrosis
axilar tratados con toxina botulínica tipo A, utilizando 50U en cada axila,
seguidos durante 16 semanas. Los resultados mostraron una mejoría
que va del 81,8% al 95,0%, en relación al grupo placebo, además de un
alto grado de satisfacción por parte de los pacientes tratados.
En la extensión de este estudio120, los pacientes fueron seguidos
durante 12 meses, y durante este tiempo se realizaron hasta 3
procedimientos con toxina botulínica, con un intervalo mínimo de 16
semanas entre ellos. Hubo una tasa de mejora del 82% después del
primer tratamiento y del 80% después del segundo, manteniendo altos
niveles de satisfacción del paciente. La duración promedio de los
resultados entre dos ciclos de tratamiento fue de 30 semanas y podría
durar hasta 51 semanas. Lowe et al.121 también demostraron una larga
duración de los efectos, hasta 18 meses, con solo 1 aplicación de toxina
botulínica.
En cuanto al impacto del tratamiento en la calidad de vida de los
pacientes, Naumann et al.122 encontraron un cambio drástico en los
coeficientes evaluados. Especialmente se notó la gran mejoría en
relación a la limitación pública que impone la enfermedad.
Los efectos positivos de la terapia con toxina botulínica en casos de
hiperhidrosis también se han demostrado mediante el “Índice de calidad
de vida en dermatología”. Swartling y colaboradores123
realizó un estudio en esta dirección, con nivel de evidencia IIa,
mostrando una mejoría significativa (reducción del índice medio que va
de 9,9 a 2,4) durante un período medio de 5 meses después del
tratamiento. Un estudio similar fue realizado por Campanati et al.124,
también con excelentes resultados.
En cuanto a la hiperhidrosis palmar, estudios con nivel de evidencia
IIa y III125,126 muestran una mejoría de hasta el 75% de los pacientes
tratados. Lowe et al.127 también mostraron una mejora significativa sin
disminuir la fuerza de la mano o la destreza de los dedos. También hay
evidencia de que la duración de los efectos en la hiperhidrosis palmar
es mayor que en la hiperhidrosis axilar, pero estos datos requieren
confirmación adicional.
3.8. Estética
3.8.1. Clínica y terapia
La aplicación de la toxina botulínica en estética comenzó a partir de
S29
Posito MM M. Toxina botulínica tipo A ­ propiedades farmacológicas y uso clínico
de la observación clínica, donde los pacientes tratados a nivel de la
cara, por diferentes condiciones distónicas, también tuvieron como
resultado una atenuación de las líneas de expresión. El primer trabajo
publicado en este sentido data de 1992, escrito por Carruthers et al68
describe el tratamiento de las líneas glabelares.
Desde entonces se han publicado numerosos trabajos y el
tratamiento se ha extendido a la región frontal, periorbicular, tercio
medio e inferior de la cara, cuello y escote. Debemos señalar, no
obstante, que este tipo de tratamiento sólo está indicado para las
arrugas de expresión, no estando indicado para otro tipo de líneas como
las provocadas por el fotoenvejecimiento, las líneas gravitatorias o las
inducidas por las posturas.
Las arrugas de expresión, hipercinéticas, se notan más fácilmente
en el tercio superior del rostro, donde los tratamientos quirúrgicos son
bastante invasivos68 y con resultados menos exuberantes128,129.
Por este motivo, el tercio superior de la cara ha sido objeto de tratamiento
con TBA y ha sido reportado como altamente exitoso en numerosos
estudios científicos.
El tercio medio e inferior de la cara tienen sus músculos implicados
especialmente con la función de la boca, pero por sus características
anatómicas tienen funciones muy específicas, funcionando a veces
como agonistas, a veces como antagonistas y casi siempre como
analgésicos y sinergistas en un movimiento articular y complejo, que
influye directamente en la función de esta zona del rostro130. Además,
los músculos superficiales de la cara están involucrados con la porción
superficial del sistema musculoaponeurótico superficial130,132. Por lo
tanto, el abordaje de esta región es complejo y requiere una evaluación
cuidadosa por parte del médico, con un diagnóstico preciso y una
técnica de aplicación adecuada.
El tercio inferior de la cara se refiere especialmente a los músculos
alrededor de la boca. Estos músculos tienen acciones funcionales
como: masticación, deglución y articulación sonora; y acción en
expresiones faciales como: la sonrisa, el “puchero” y la expresión de
berrinche o descontento. Así, el conjunto de músculos encargados de
levantar el labio superior y sonreír es también responsable de los
movimientos que favorecerán la aparición del surco nasogenial en sus
estadios iniciales, cuando aún no existe ptosis cutánea ni aumento
significativo de la grasa malar132.
El músculo orbicular de los labios, además de cerrar la boca, es el
responsable de las arrugas en forma de “rayos de sol” alrededor de los
labios. El depresor del ángulo de la boca tira del ángulo hacia abajo y,
junto con el depresor del labio inferior, forma la porción distal del “bigote
chino” o “línea de marioneta” en su fase inicial, antes de que se asocie
una ptosis cutánea. El músculo mentalis puede explicar la línea
transversal en forma de media luna en el mentón.
La corrección de las arrugas de expresión no es solo una cuestión
de estética o vanidad, sino de mejorar la autoestima.
Muchas personas, por tener expresiones cargadas, sufren
discriminación, intolerancia y aislamiento social. Para estas personas,
el trato no representa belleza, sino una puerta a la integración social.
Algunos individuos, que buscan un tratamiento estético, sufren la
vergüenza de su apariencia y su consecuente aislamiento. Otros ven
en los tratamientos estéticos la posibilidad de mostrarse joviales,
compatibles con su estado de salud.
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Posito MM M. Toxina botulínica tipo A ­ propiedades farmacológicas y uso clínico

y con sus necesidades profesionales, en un mundo donde no solo importa la
capacidad, sino la apariencia y la edad134.
A nivel del rostro no solo se pueden corregir las arrugas de expresión, sino
también las asimetrías de diferentes etiologías3,6,68­,33.
Las asimetrías, especialmente las causadas por secuelas de parálisis o trauma
facial, son en muchos casos irreversibles. Por ser muy incapacitantes, tanto
desde el punto de vista funcional como estético, pueden precipitar o agravar
estados emocionales. La corrección de estas condiciones mediante el reequilibrio
de la musculatura, adaptando músculos agonistas, antagonistas, fijadores o
incluso sinérgicos de determinados movimientos, redundará en una mejora de
las condiciones funcionales y estéticas. Una vez más, es fundamental decir lo
que esto puede representar, en términos de calidad de vida, para una persona
afectada por esta condición patológica134.
para disimular el eritema podemos hacer uso de productos cosméticos. En
pacientes mayores, con flacidez asociada, puede ocurrir edema vespertino, que
remite a medida que avanza el día.
2­ Dolor: ad levator palpebrae. Una técnica correcta y diluciones adecuadas
del producto reducen los riesgos de esta intercurrencia. La ptosis suele ser leve
y se resuelve a los pocos días, suele ocurrir más por error técnico que por
difusión del producto.
3­Agravamiento de las arrugas nasales: aparece cuando estas líneas no son
tratadas y los músculos correspondientes intentan compensar la debilidad de los
músculos glabelares tratados durante una sonrisa o contracción de la glabela.
4­ Dificultad en la acomodación visual: los pacientes que utilizan los músculos
extrínsecos de los ojos para la acomodación visual, especialmente los mayores
de 40 años y que aún no usan gafas para leer, pueden tener dificultades de
acomodación, requiriendo el uso de lentes después de la aplicación de la toxina.

3.8.2. Procedimiento y Dosis

Figura 8
Los músculos faciales y la representación de las arrugas de expresión formadas por su acción.
En el tratamiento de las arrugas faciales, en estética, el procedimiento debe
realizarse mediante inyecciones intramusculares y en algunas situaciones
especiales mediante inyecciones intradérmicas de toxina botulínica. El uso de
electroestimuladores o electromiografía para diagnosticar y localizar músculos
también se restringe a algunos casos especiales, generalmente aquellos con
asimetría facial, donde el acceso a ciertos músculos puede ser muy difícil.

Los principales músculos involucrados en las arrugas hipercinéticas en los

tercios medio e inferior y en el cuello se pueden ver en el Cuadro 17. También
se muestra el origen, inserción, dirección de las fibras musculares y función
principal de cada músculo. La figura 8 muestra los músculos de la cara y las
arrugas de expresión que provocan.

Las dosis recomendadas para aplicaciones estéticas pueden variar de 1­5U

por punto por músculo, dependiendo de la intensidad de la fuerza y la masa
Región periorbitaria:
muscular. Debe recordarse que los resultados son proporcionales a las dosis
1­ Dificultad para ocluir los párpados: ocurre en aplicaciones con dosis muy
utilizadas y, por lo tanto, para lograr resultados satisfactorios y duraderos, no es
altas sobre el músculo orbicular del párpado. Esta complicación se evita
posible trabajar con dosis insuficientes. La dosis total por procedimiento estético
respetando una distancia de 1 cm desde el borde del párpado durante la
varía entre 50­100U en promedio. En los pisos medios e inferiores de la cara, las
aplicación.
dosis suelen ser más bajas, oscilando entre 1­3U por punto por músculo.
2­ Diplopía: La visión doble puede ocurrir cuando hay difusión del producto
hacia la órbita, afectando los músculos rectos laterales.
Cerrar un ojo puede aliviar este síntoma.
3.8.3. Reacciones adversas y precauciones
3­ Mayor evidencia de flacidez y exceso de piel en los párpados: esto
sucede cuando hay envejecimiento intrínseco o fotoenvejecimiento asociado. El
En las aplicaciones estéticas se debe tener mucho cuidado en relación a las
correcto diagnóstico previo al procedimiento evitará esta intercurrencia.
posibles reacciones adversas, pues al fin y al cabo el paciente en cuestión busca
mejorar su apariencia y cualquier efecto secundario será altamente indeseable.
4­ Empeoramiento de las líneas cigomáticas: ocurre cuando la aplicación
Las ocurrencias se pueden clasificar en dos grupos: las resultantes de la
periorbitaria excede sus límites y alcanza los músculos cigomáticos.
inyección y las resultantes del producto, la toxina botulínica42.

5­ Empeoramiento de la hernia grasa en la región del párpado inferior, caída

Entre las reacciones resultantes de la inyección podemos mencionar:
del párpado inferior y ectropión: esta complicación puede ocurrir por difusión del
1­ Eritema y edema: son consecuencias del trauma de la aguja y su
producto o parálisis excesiva del párpado inferior. Muchos pacientes ya tendrían
intensidad depende de factores individuales. Eventualmente, el edema puede
indicación quirúrgica para la corrección del exceso de grasa en la región del
deberse al volumen de líquido inyectado.
párpado inferior. En estos casos, TBA no estaría indicada. La indicación de mal
Estos efectos tienden a retroceder rápida y espontáneamente. Para
tratamiento es otra

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Posito MM M. Toxina botulínica tipo A ­ propiedades farmacológicas y uso clínico

Tabla 17
Revisión anatómica de los músculos de la cara, su función y las líneas que producen132.

Músculo Origen Inserción (que no sea cutánea) dirección de la fibra Función arrugas

Frente Los vientres occipitales terminan

paralelo y longitudinal Elevación de las cejas durante Paralelos horizontales en
Está formado por dos vientres frontales y dos

en la galera. Los frentes no tienen expresión de asombro. la frente

occipucios Los vientres occipitales se originan en el

inserciones óseas y terminan en el

línea superior de la nuca, a nivel del proceso

piel y músculos alrededor del

mastoides temporales. Los vientres frontales se originan

ojos y la raíz de la nariz.

si en la galera.

Procero No tiene inserción ósea. Su

Longitudinales que se abren en el Ayuda en la depresión de la porción medial del Paralelo y horizontal sobre
Tiene dos vientres que se originan en la raíz de la nariz.

Las fibras se entrelazan con el Cejas. Contribuye a la expresión de la glabela.

forma de abanico a medida

desde el frente
que se une al frente inquietud

onduladora Borde de la órbita en la transición de Acercar las cejas a la línea media. Oblicuos en la región de la glabela
Se origina en la porción lateral de la raíz de la nariz. oblicuo

bilateralmente 1/3 medio a 1/3 distal en expresar su preocupación y ayudar en y cuadrante superior interno de

cierre forzado de los ojos orbita. Su acción sobre el prócer

da como resultado líneas longitudinales

en la glabela.

orbicularis oculi
Es un esfínter delgado que rodea la órbita y tiene 3
La porción orbital se inserta en el
elípticas ojos cerrando "Patas de pollo"

margen medio de la órbita. A

porciones: orbitaria, palpebral y lagrimal. la porción

porción lagrimal se inserta en el rafe

palpebral surge del ligamento palpebral

lateral palpebral
mediana. La porción lagrimal se encuentra detrás de la

saco lagrimal, que se origina en la cresta del hueso

tarsal

levantamiento de párpados superiores Termina en una aponeurosis

paralelo y longitudinal levantamiento de párpados superiores Es un músculo funcional.
Se origina en el ala menor del hueso esfenoides.

se expande hasta el párpado superior forma líneas de expresión.

por encima del canal óptico. Dirígete hacia adelante hacia arriba

introduciéndose en tu piel.
del músculo recto superior.

nariz transversal
En la transición del hueso nasal con el maxilar.
Termina en la aponeurosis de la espalda. paralela transversal Movimiento de la nariz y auxiliar al granizo que Colaborar para las líneas sobre

de la nariz abre tus fosas nasales la nariz a los lados y a

las líneas de la región infraocular

interno

depresor del tabique nasal No tiene inserción ósea. Su

Longitudinal Deprimir el tabique nasal. Su acción puede ser Horizontal entre el borde del labio
base del tabique nasal

las fibras se mezclan con las del mejor visto mientras sonríe superior y base del tabique nasal

orbicular de los labios

levantamiento del labio superior Hueso maxilar por encima del proceso. Elevar el cuadrante superior del labio Ayuda con las arrugas
Labio superior, cuadrante medio Longitudinal con pendiente

frontal lateralmente a la nasal altura canina

(parte de la nariz) superior, entrelazado con los músculos ligeramente oblicua medial lado de la nariz, esquina interna

adyacente. desde los ojos y hasta el comienzo del surco

naso­genian al lado de la nariz

S31 Comenzar
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Posito MM M. Toxina botulínica tipo A ­ propiedades farmacológicas y uso clínico

levantamiento de labios Hueso maxilar por encima del agujero infraorbitario

Igual que la porción nasal, pero un poco Abertura longitudinal en Elevar el cuadrante superior del labio Colabora para el surco naso

superior (porción malar) más lateralmente, todavía en el cuadrante superior. cerca del borde de la órbita ventilador en su origen en la porción medial del canino genio y para las arrugas alrededor

de los ojos

cigomático menor Labio superior, porción media de Hueso cigomático, debajo de la cara lateral del oblicuos con pendiente lateral Elevar el cuadrante superior del labio Colabora para el surco naso

orbita.
cuadrante superior, entrelazado con el junto con el ascensor genio y para las arrugas alrededor

músculos adyacentes, entre los labio superior mostrando los dientes de los ojos

elevador malar del labio superior y el mandíbulas

cigomático mayor.

cigomático mayor Labio superior, porción lateral de Hueso cigomático cerca del proceso temporal Oblicua y paralela a Eleva el ángulo de la boca hacia arriba. Colabora para el surco naso

cuadrante superior, entrelazado con el del cigomático pendiente lateral y fuera, como una sonrisa, genio, para las arrugas alrededor

músculos adyacentes, medial al expresión de felicidad y adyuvante los ojos y la línea de la sonrisa.

ángulo de la boca. de masticar

ángulo de elevación Ángulo de la boca del labio superior Debajo de la inserción del elevador de labios oblicuos con pendiente medial Elevar el ángulo de la boca y el labio. Colabora con la linea de la sonrisa

de la boca más alto superior junto con el cigomático

más grande; forma el surco nasolabial.

orbicular de los labios Varias capas de fibras musculares que En su mayor parte, se inserta en la piel y Es un músculo parecido a un esfínter, Cierra y saca los labios. Líneas alrededor de la boca

rodean el orificio de la boca, derivado de membrana mucosa de la boca

con fibras en disposición

parte del buccinador, depresor y elevador Circular.

desde el ángulo de la boca.

buccinador Se origina en el proceso alveolar del Se superpone al orbicular de los labios, tanto en el Es un músculo delgado y cuadrado. Mantiene el formato constante Es un músculo funcional, puede

mandíbula y maxilar. Se encuentra debajo de la porción superior e inferior. Tu cara que ocupa la parte posterior mejilla y está involucrado en la colaborar con las líneas alrededor

masetero profundo está formado por la mucosa de la boca entre la mandíbula y el maxilar funciones de silbato y golpe de la boca

con fibras paralelas.

risa Ángulo de la boca, como continuación del Correr sobre el buccinador y sobre la fascia Fibras transversales paralelas Dirige el ángulo de la boca hacia arriba. línea de sonrisa

Rima bucal. del masetero que se abren en un discreto abanico de ida y vuelta

en tu inserción

depresor de ángulo Línea oblicua de la mandíbula inferior en el Ángulo inferior de la boca, entrelazado con el Fibras que se abren en abanico Deprime el ángulo de la boca. Colabora para el surco de abajo en el

de la boca anterolateral músculos adyacentes. hacia el borde del maxilar Mentón “bigote chino”

depresor de labios Borde de la mandíbula entre la porción central Orbicularis labia en la porción medial del Fibras que se abren en abanico Evert el labio inferior Colabora para el surco de abajo en el

abajo y la inserción del depresor de ángulo cuadrante inferior hacia el orbicular Mentón “bigote chino”

de la boca labios en tu parte media

anterior.

mental Porción lateral central del maxilar Orbicularis oris en la porción medial central Fibras oblicuas que se abren Protrae el mentón, elevando las partes. Formar la línea de media luna en el

parcialmente debajo del depresor del labrum en abanico hacia el lunares en el borde de la barbilla. Ayuda en mentón

abajo orbicularis oris en la porción depresión del labio inferior

medio lateral

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S32
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MINUTOS FÍSICOS 2004; Suplemento 01
Platisma o cutáneo Debajo del borde inferior de la clavícula. Extensión del borde superior del cuerpo
cuello sobre el pectoral mayor y mandíbula, entrelazándose con las fibras de la
deltoides anterior y medio masetero buccinador y depresor
ángulo de la boca.
factor de riesgo para esta complicación.
región frontal:
1­ Ptosis superciliar y aspecto de máscara: se produce por parálisis
excesiva del músculo frontal. Esta intercurrencia es especialmente
importante en pacientes que utilizan expresiones faciales profesionales
porque se volverán inexpresivas. La ptosis superciliar, si es unilateral,
conducirá a una asimetría facial. Esta intercurrencia puede ser controlada
mediante el uso de una correcta técnica de aplicación asociada a dosis
adecuadas del medicamento.
2­ Elevación excesiva de la cola de la ceja: este efecto es
particularmente importante en hombres que van a tener una expresión
afeminada. Ocurre debido a una acción compensatoria de la porción
lateral del músculo frontal cuando se paraliza toda la región central de la
frente y la glabela. Una vez más, la correcta técnica de aplicación y
dosificación del medicamento puede evitar esta complicación.
Tercio medio e inferior de la cara
1­ Ptosis del labio superior: cuando el músculo elevador del labio
superior se ve afectado durante la aplicación, por error de técnica o de
dosis.
2­ Dificultad para mover los labios: se produce por altas dosis sobre
el músculo orbicular de los labios para el tratamiento de las arrugas
peribucales. Resulta en dificultad para fumar, silbar, tocar instrumentos
de viento, etc.
3­ Disfagia y dificultad para mover el cuello: ocurre cuando se
colocan dosis altas en el platisma y el producto se esparce.
4­ Boca seca: es raro con el uso de toxina tipo A, siendo más común
cuando se usa el tipo B.
También debemos tener en cuenta que, al ser un tratamiento dosis­
dependiente, la sub­respuesta en cuanto a resultados y duración de los
efectos puede deberse a la aplicación de sub­dosis del producto.
Además, un almacenamiento anómalo del producto o problemas en el
momento de la dilución, también pueden comprometer los resultados.
Los errores en la técnica de aplicación también son frecuentes. La falta
de respuesta debido a la resistencia primaria a la toxina es muy rara. La
resistencia secundaria puede ser inducida por aplicaciones sucesivas
con intervalos cortos. Por ello, no recomendamos la práctica del “retoque”.
Los pacientes con algún grado de asimetría previa al tratamiento
también merecen un gran cuidado, ya que en estos pacientes la
corrección de esta asimetría puede suponer una pérdida del esquema
corporal. También debemos estar atentos a las expectativas de los
pacientes. Los pacientes con expectativas poco realistas ciertamente no
estarán satisfechos con los resultados del tratamiento, sin importar cuán
buenos sean.
S33
Posito MM M. Toxina botulínica tipo A ­ propiedades farmacológicas y uso clínico
Fibras paralelas longitudinales Tensa la piel del cuello Forma las líneas de "collarette" en el cuello.
a lo largo del borde mandibular mientras ayuda
atropellar la fascia cervical tracción de la mandíbula y
todo el cuello. labio inferior hacia abajo
ángulo de la boca.
También debemos prestar especial atención a los procedimientos a
los que eventualmente puede someterse el paciente tras la aplicación de
la toxina botulínica, y que pueden interferir en la duración de los
resultados. La electroestimulación facial con microcorrientes, por ejemplo,
para el tratamiento de la flacidez facial, puede inducir la contracción de
los músculos tratados con la toxina y disminuir la duración de los efectos
de la toxina sobre estos músculos.
3.8.4. estudios clínicos
Huang et al.135 describen la técnica y los resultados de sus pacientes
en relación al denominado browlift o levantamiento de cejas mediante la
aplicación de toxina botulínica. Los autores informan que el levantamiento
de cejas es posible y estadísticamente significativo para las porciones
lateral, central y medial de las cejas. La elevación lograda por los autores
para ambas cejas, en sus tres porciones, varió entre 1 y 3 mm en el 73
al 91% de los pacientes. Los autores concluyen que el procedimiento es
seguro y efectivo para promover el levantamiento de cejas.
Sposito136 describe una serie de 100 pacientes con un seguimiento
de hasta 4 años (media de 2 años), tratados con toxina botulínica con
fines estéticos y divididos en 2 grupos: los que solo trataron el piso
superior de la cara y los que también tratado el piso medio. , fondo y
cuello. El autor utilizó altas dosis de toxina, en promedio 100U por
procedimiento, y obtuvo resultados excelentes a excelentes en el 94%
de los pacientes tratados, con una duración promedio de 6 meses,
también superior a la reportada en la literatura. En cuanto al grado de
satisfacción de los pacientes, los tratados de forma global (tercios
superior, medio, inferior y cuello) mostraron un mayor grado de
satisfacción frente a los tratados solo en la parte superior de la cara.
El autor llama la atención sobre el grado de expectativa de los pacientes
y que éste debe llevarse a niveles realistas. También llama la atención
sobre la importancia del correcto diagnóstico de la arruga y su indicación
para el tratamiento con toxina botulínica, además de la correcta técnica
de inyección en base a la anatomía funcional del rostro; y por el hecho
de que no hay dos caras iguales, por lo tanto no hay dos procedimientos
iguales.
Zachary137 llama la atención sobre los cambios en las técnicas
convencionales de tratamiento estético cuando el paciente es hombre.
Dado que los resultados dependen de la dosis, y dado que los hombres
tienen más masa muscular que las mujeres, las dosis en los hombres
tienden a ser más altas. Además, el número de puntos inyectados
también debería aumentar. Por otra parte, la técnica debe ser tal que
evite levantar las cejas, lo que daría al paciente un aspecto afeminado.
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MINUTOS FÍSICOS 2004; Suplemento 01
Lowe138 hace referencia a una guía de dilución y dosis, comparando
dos formulaciones de toxina botulínica tipo À (BOTOX® y DYSPORT®).
Menciona que la equivalencia de dosis no existe, pero que podríamos
pensar en algo alrededor de 1:4 a 1:5. El autor recomienda 8U para el
músculo corrugador y de 16 a 20U para el procerus en la región de la
glabela. Se refiere a las complicaciones ya descritas en el ítem 3.8.3. y
que, debido a que DYSPORT® tiene mayor difusión, es un fármaco que
favorece la aparición de complicaciones en el tratamiento estético.
Carruthers et al.139 mostraron los resultados de un
un estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, de un año
de duración sobre la seguridad y eficacia de las inyecciones de toxina
botulínica en pacientes con líneas glabelares. Los autores utilizaron 20U
de TBA en 5 puntos de inyección en la región glabelar, dos en cada uno
de los corrugadores y uno en el procerus. Sólo se realizó una segunda o
tercera aplicación después de un intervalo mínimo de 4 meses. Se
estudiaron 537 pacientes, de los cuales 132 recibieron placebo. Las tasas
de mejora de las líneas glabelares fueron significativamente más altas en
el grupo tratado con toxina botulínica, con una tasa de respuesta del 73,8
% a los 7 días y del 80,2 % a los 30 días. Con tratamientos posteriores,
los pacientes mostraron respuestas aún mayores, y después de 120 días,
el 39% de ellos aún mantenían sus resultados. Con respecto a la
seguridad, a lo largo del período de estudio, 12 pacientes tuvieron 19
intercurrencias, ninguna de las cuales se correlacionó con la medicación
utilizada. Entre las complicaciones más frecuentes estuvieron: cefalea
(8%), blefaroptosis (3,%) y dolor facial (1,8%). De los 258 pacientes que
recibieron inyecciones de toxina botulínica, 159 pacientes se sometieron
a mediciones de anticuerpos contra la toxina botulínica y todos dieron
negativo en la prueba. Entre todos los pacientes a los que se les realizó
la prueba de anticuerpos, independientemente de la fase de la
investigación en la que participaron, 10 resultaron positivos pero
continuaron respondiendo al tratamiento.
Los autores concluyen que tres intervenciones en el periodo de un
año conducen a resultados efectivos y excepcionales, y además, al mismo
tiempo que aumenta la efectividad, disminuye la incidencia de efectos
adversos. Incluso en pequeñas dosis, la toxina botulínica es más eficaz
que el placebo. Los resultados aparecen a los 7 días, aumentan hasta los
30 días y se mantienen durante 120 días, pero en aquellos pacientes que
recibieron más de una inyección, estos resultados pueden durar hasta 7
meses. Los autores concluyen que el tratamiento con toxina botulínica
para las arrugas glabelares es muy seguro, eficaz y bien tolerado.
Inyecciones sucesivas a intervalos adecuados, además de evitar el riesgo
de formación de anticuerpos, prolongan los resultados y aumentan la
eficacia del tratamiento.
3.9. Otras indicaciones
En esta sesión discutiremos las otras indicaciones para el uso de
TBA. Algunos de ellos ya están aprobados en algunos países, otros están
en fase de aprobación y aún otros son experimentos a nivel de
investigación científica.
Las indicaciones de tratamiento con toxina botulínica se dividen en
tres grandes grupos según el órgano diana de acción de la toxina botulínica.
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Posito MM M. Toxina botulínica tipo A ­ propiedades farmacológicas y uso clínico
producto, a saber:
3.9.1. Músculo esquelético
3.9.1.1 terapéutico
3.9.1.2. estético
3.9.2. Sensorial ­ dolor
3.9.3. Sistema nervioso autónomo: músculos lisos y glándulas.
Desde un punto de vista didáctico, dividiremos estas otras indicaciones
según la especialidad médica referida a cada una de las enfermedades
mencionadas, dentro de cada subgrupo. Lógicamente, muchas de estas
enfermedades pueden ser tratadas por más de una especialidad, o incluso
en equipos multidisciplinares, por lo que las dividimos según la
especialidad que con mayor frecuencia acoge cada una de las
mencionadas enfermedades.
3.9.1. Músculo esquelético
3.9.1.1. Terapéutico
Oftalmología
1­ Nistagmo adquirido, oscilopsia y fasciculación ocular benigna:
además del estrabismo y el blefaroespasmo ya comentados, existen
investigaciones respecto al tratamiento del nistagmo adquirido, oscilopsia
y fasciculación ocular benigna. En estos casos se han recomendado dos
puntos de inyección: sobre los músculos rectos y en el espacio
retrobulbar140. A pesar del riesgo de hemorragia retrobulbar, este sitio
de inyección se ha descrito como más efectivo en el tratamiento con
toxina botulínica, y los resultados dependen, en este caso, de la dispersión
del producto a los músculos adyacentes.
Las inyecciones sobre la parte superior del recto tienen un mayor riesgo
de ptosis palpebral. A pesar de ser efectivo, el tratamiento con toxina
botulínica para estas condiciones patológicas requiere nuevas inyecciones
cada 3 o 4 meses; considerando los riesgos del procedimiento, entre los
que se encuentran: hemorragia retrobulbar, perforación del globo ocular
y traumatismo del nervio óptico, la indicación debe ser cuidadosamente
estudiada teniendo en cuenta la relación costo­beneficio para el paciente140.
Otorrinolaringología
1­ Distonía (focal): lingual, oromandibular, labial, laríngea, orofaríngea
(espasmos mioclónicos del paladar y espasmos cricofaríngeos). Son
entidades raras, pero ya se ha descrito su tratamiento con toxina
botulínica. En estos casos, el efecto secundario más observado del
tratamiento es la insuficiencia velofaríngea inducida por parálisis
muscular140.
La disfonía espasmódica es un tipo de distonía que afecta a la laringe.
Se divide en dos grupos: aductores y abductores según el espasmo
provoque apertura o cierre de la glotis141.
Esta es una condición en la que el uso de la toxina botulínica está avalado
por la Academia Estadounidense de Otorrinolaringología y Cirugía de
Cabeza y Cuello como tratamiento de elección. Esto sucede porque entre
el 90 y el 100% de los pacientes tratados con disfonía de aductores tienen
una normalización del habla después del tratamiento. En cuanto a la
disfonía abductora, las tasas de mejoría varían entre el 55 y el 67%141.
S34
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MINUTOS FÍSICOS 2004; Suplemento 01

Posito MM M. Toxina botulínica tipo A ­ propiedades farmacológicas y uso clínico

2­ Tartamudeo y temblor esencial de la voz: el tratamiento con toxina
botulínica en estos casos puede beneficiar a más de la mitad de los
pacientes tratados. Aunque no suele eliminarse el temblor, mejora la
amplitud y, en consecuencia, la alteración del habla. Normalmente, el
temblor no es sólo consecuencia de un fenómeno glótico, sino también de
la afectación de los músculos extralaríngeos y extrínsecos de la laringe.
Esta evaluación y diferenciación de los músculos a inyectar está relacionada
con el éxito de estos tratamientos141.
3­ Bruxismo y trastornos temporomandibulares (espasmos y
derivaciones): el término bruxismo describe la hiperactividad distónica de
los músculos mandibulares. En casos leves, los síntomas solo aparecen
bajo estrés, pero en casos severos el síntoma puede ser constante,
variando entre 40 y 67% y una duración máxima de efectos entre 3 y 4
meses. El peor efecto secundario observado fue la debilidad muscular que
interfería con la función de brazos y piernas en los casos en que el temblor
también afectaba a las extremidades140.
3­ Cefalea tensional: La toxina botulínica también afectaría al dolor
periférico a través de un mecanismo indirecto al reducir la contracción
muscular, estimular los mecanorreceptores y reducir los estímulos aferentes
que estimulan los nociceptores centrales140.
El mecanismo de cefalea tensional asociado al dolor miofascial fue descrito
por Porta142.
Tabla 18
músculos mandibulares

Función Músculo grado de implicación Dosis

influyendo en el estado de los dientes y comprometiendo las articulaciones
mandibulares, causando dolor y disfunción. El uso de la toxina botulínica
cierre de mandíbula Temporal 1 40­80U
tiene como objetivo romper el círculo vicioso de la contracción muscular82.
masetero 40­80U
Los músculos implicados en estos casos y las dosis recomendadas de dos

toxina se pueden ver en la tabla 18. Los efectos adversos en estos casos pterigoideo medial 3 20­40U

son raros, siendo la debilidad muscular para la masticación la más apertura de la mandíbula suprahioideo 1 10­20U

observada. Los resultados son en general muy buenos con alivio del dolor 10­20U
Digástrico dos

y mejora funcional, así como prevención de la caries funcional y dental.

pterigoideo lateral 3 20­40U

extensores de cuello 4 10­30U

Neurología Protrusión mandibular pterigoideo lateral 1 20­40U

pterigoideo medial 20­40U

1­ Discinesia tardía y mioclonías: la discinesia tardía se caracteriza
dos

lateralización mandibular pterigoideo medial 1 20­40U

por movimientos involuntarios y repetidos que típicamente involucran los
músculos orofaciales, las extremidades y el tronco. Afecta al 30% de los
pacientes que usan agentes bloqueadores de dopamina.
Cuando la identificación es temprana y se retira la medicación, las tasas de
remisión son altas. En estos casos se utilizan medicamentos orales, como
miorrelajantes y benzodiazepinas, pero sus efectos no son sostenidos,
además de inducir importantes efectos adversos. En estos casos, la
inyección de toxina botulínica puede resultar muy compleja por la cantidad
de músculos implicados, pero a pesar de ello, series aisladas de pacientes
tratados demuestran que la toxina puede ser útil. Un fenómeno importante
observado en los pacientes tratados es la reducción de los síntomas en los
músculos distales no inyectados. Este hecho puede deberse a la supresión
de los estímulos propioceptivos sobre estos músculos.
4­ Espasticidad de la esclerosis múltiple, parálisis supranuclear
progresiva y atrofia multisistémica: en estos casos, a pesar de ser en su
mayoría graves y presentar la enfermedad un carácter progresivo, se ha
utilizado la toxina botulínica siguiendo los estándares ya comentados para
el tratamiento de la espasticidad.
5­ Rigidez extrapiramidal y enfermedad de Parkinson: La distonía en la
enfermedad de Parkinson afecta a más de 1/3 de los pacientes. En estos
casos se ha utilizado la toxina botulínica, especialmente si los síntomas
son focales (distonía podal), con éxito. En pacientes que presentan la
llamada “marcha congelada”, el uso de toxina en la pan turilla también ha
mostrado resultados muy interesantes140.

En cuanto a las mioclonías, existen reportes de éxito en el tratamiento
con toxina botulínica, especialmente en formas dolorosas de mioclonías de
las extremidades y mioclonías focales en niños140.
2­ Temblores: temblor esencial, temblor hereditario de mentón, cerebelo
y otros: el temblor se caracteriza por contracciones periódicas de los
músculos agonistas de forma sincrónica. El temblor esencial es el que se
observa con mayor frecuencia, siendo una enfermedad autosómica
dominante que suele afectar a las manos, pero también puede afectar a la
cabeza, el cuello y la laringe. Los temblores se tratan con fármacos
betabloqueantes y benzodiazepinas. Los tratamientos quirúrgicos, la
talamotomía y la estimulación profunda del tálamo son efectivos pero
conllevan el riesgo de daño cerebral permanente. Para estos casos se ha
sugerido el tratamiento con toxina botulínica y se ha observado que hay
una mejoría en la amplitud de los temblores, pero no en su frecuencia. Las
obras muestran un efectivo
6­ Hipercinesia extrapiramidal: tics, Síndrome de Turette (somático y
vocal): La etiología del Síndrome de Turette es desconocida, por otro lado,
generalmente determina una disfunción de los ganglios basales y estructuras
límbicas. Muchos pacientes experimentan sensaciones premonitorias o
molestias localizadas que preceden al tic. Los medicamentos orales
utilizados no siempre son útiles para todos los pacientes, siendo
especialmente ineficaces para los tics desencadenados por estímulos
luminosos. La toxina botulínica puede ser útil para interrumpir los
componentes voluntarios de la retroalimentación sensorial o para actuar
directamente sobre estos componentes sensoriales. Muchos casos de
Síndrome de Turette también se acompañan de coprolalia y la inyección de
una toxina en las cuerdas vocales no sólo mejora el tic sino que actúa
sobre los síntomas premonitorios. Los estudios demuestran que los casos
de tics tratados con toxina botulínica mejoran en frecuencia, duración e
intensidad140.

S35 Comenzar
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MINUTOS FÍSICOS 2004; Suplemento 01
Proctología ­ enfermedades anales
1­ Fisura anal, hemorroides, trastornos del esfínter externo, espasmos
del suelo pélvico, anismo y estreñimiento: La toxina botulínica ha sido
propuesta para una serie de padecimientos en los que fallan los
mecanismos de control de los músculos implicados en el peristaltismo y
la defecación. Los primeros trabajos se referían a problemas de
espasmos rectales con el consiguiente estreñimiento crónico y fisuras
anales. Los investigadores postulan que las hemorroides y las fisuras
anales no se curan mientras el tono rectal permanezca alto debido al
daño a la circulación regional. La aplicación de toxina botulínica sobre el
esfínter anal promovería una mejora en el retorno venoso, mejorando la
circulación regional y ayudando en la curación de estas condiciones
patológicas. Tanto el esfínter interno (músculo liso) como el esfínter
externo (músculo estriado) han sido tratados mediante inyecciones
guiadas por ecografía. Dosis de hasta 80U, aplicadas en la región anterior
y posterior de los esfínteres, han demostrado ser seguras y efectivas con
excelentes resultados, sin incidencia de complicaciones mayores
derivadas del procedimiento. Puede observarse alguna flatulencia
incontinente, que se resuelve espontáneamente en unas pocas semanas.
Parece que los mejores resultados se obtienen con el tratamiento del
esfínter interno140.
Ginecología
1. Vaginismo y vulvodinia: El término vulvodinia se refiere al dolor
localizado en la vulva. Se estima que 14 millones de mujeres en los EE.
UU. han experimentado estos síntomas en algún momento de sus
vidas143. El mecanismo del dolor en estos casos consiste en la activación
de nociceptores por sensibilización periférica con aumento del número de
estos nociceptores en la mucosa vestibular.
Presthus143 trató a 19 pacientes con 35U y 50U de toxina botulínica.
En ambos grupos, los índices de mejoría del dolor fueron estadísticamente
significativos, con resultados que duraron 14 semanas en el grupo de
50U frente a 8 semanas en el grupo de 35U.
No se han registrado efectos secundarios.
2. Pezón irritable: el síndrome del pezón irritable se caracteriza por
una contracción dolorosa y persistente del pezón, independientemente
de situaciones de baja temperatura o excitación sexual. Este es un hecho
muy perturbador que, además del dolor, puede generar incomodidad y
vergüenza social. La experiencia del autor de esta monografía es que
los pacientes tratados con 10U por punto (12/3/6/9 horas de reloj)
alrededor del pezón, un total de 40U, evolucionaron con remisión total de
los síntomas y sin efectos secundarios. adverso.
Cirugía
1­ Diagnóstico y estabilización prequirúrgica: cirugía plástica de
escaras, cirugía de tiroides, cirugías en pacientes con automatismos,
etc. La capacidad de la toxina botulínica para paralizar parcial y
temporalmente los músculos puede ser de gran utilidad en el preoperatorio
de varias condiciones patológicas. Esta característica es particularmente
útil cuando el paciente tiene trastornos del
Comenzar
Posito MM M. Toxina botulínica tipo A ­ propiedades farmacológicas y uso clínico
movimiento, como en la distonía palatal y cervical. Grandes ejemplos son
los casos de insuficiencia del esfínter laríngeo. En estos pacientes, la
laringectomía es el tratamiento más efectivo, pero los resultados pueden
verse comprometidos por la pérdida permanente de la voz, en caso de
que el cirujano tenga dificultades al suturar por movimientos involuntarios
de deglución; la toxina botulínica inhibiendo estos movimientos evitaría la
complicación de un tratamiento quirúrgico de elección. Lo mismo puede
decirse de las cirugías de escoliosis en pacientes con trastornos del
movimiento, donde la inmovilización postoperatoria es fundamental para
el éxito del procedimiento quirúrgico. O incluso para cirugía plástica
correctora de escaras en pacientes con automatismos medulares.
2­ Control del dolor por espasmos en el postoperatorio: así mismo,
en el postoperatorio, especialmente en pacientes neurológicos sometidos
a correcciones ortopédicas, aparecen espasmos musculares dolorosos
que pueden comprometer los resultados quirúrgicos. En estos casos, el
uso de la toxina botulínica puede ser útil, no solo aliviando el dolor a
través de la relajación muscular, sino también a través de los mecanismos
del dolor, que se discutirán más adelante en esta sección.
fisiatría
1­ Espasmo lumbar: el espasmo lumbar es una condición
relativamente frecuente en pacientes con dolor lumbar. Una vez que la
lumbalgia es correctamente diagnosticada y no existen otras razones
para el espasmo lumbar, que es refractario a los procedimientos
farmacológicos y kinesioterapéuticos clásicos, la inyección de toxina
botulínica para romper el círculo vicioso de “dolor­contracción­dolor”
puede ser indicado
2­ Secuelas de parálisis facial: optamos por encuadrar esta indicación
dentro de esta especialidad porque después de la fase inicial, normalmente
tratada por neurología mediante procedimientos clínicos, los casos de
secuelas son enviados al fisiatra. La gran dificultad radica en el correcto
diagnóstico de los músculos afectados y en la implicación funcional de
este hecho. Cabe señalar que el tratamiento con toxina botulínica no
tiene como objetivo la recuperación de la parálisis facial, sino la corrección
de aquellas asimetrías que comprometan la estética y eventualmente la
función, especialmente a nivel de la boca en la parte inferior de la cara.
La técnica y las dosis siguen los estándares descritos anteriormente en
este trabajo. Próximamente publicaremos un estudio con datos de
seguimiento de estos pacientes tratados, pero los resultados preliminares
son muy alentadores.
Ortopedía
1. Lesiones deportivas: en las lesiones deportivas, el descanso
muscular y articular suele ser fundamental para el éxito terapéutico.
La toxina botulínica en estos casos puede ser útil no solo como agente
de parálisis muscular temporal, sino también en relación con las
condiciones dolorosas derivadas de este tipo de lesiones.
2. Inmovilizaciones en pacientes con automatismos: tanto los
automatismos como los movimientos involuntarios derivados de ellos
S36
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MINUTOS FÍSICOS 2004; Suplemento 01
de enfermedades neurológicas puede interferir sustancialmente con la
recuperación de enfermedades ortopédicas que requieren inmovilización.
Especialmente en los tratamientos en los que se utilizan escayolas o
inmovilizaciones ortopédicas, el reposo del segmento puede verse
dificultado por este movimiento involuntario, además de provocar una
gran incomodidad al paciente. En estos casos, se puede considerar el uso
de toxina botulínica para disminuir temporalmente el movimiento.
3.9.1.2. Musculoesquelético: Estética.
Dermatología, Cirugía Plástica y Medicina Estética
1. Líneas en el cuello y levantamiento de senos: el tratamiento de las
líneas en el cuello y los intentos de levantamiento de senos, mediante la
aplicación de toxina botulínica, han sido descritos desde el año 2000 por
varios autores144. La técnica se basa en el análisis anatómico y funcional
del músculo pectoral. Las arrugas cervicales normalmente tienen una
etiología multifactorial y no rara vez se asocian con el fotoenvejecimiento.
Por ello, lo ideal es que solo se traten con toxina botulínica cuando sean
de origen dinámico. En la técnica, la toxina se aplica dentro de un área
triangular (triángulo isósceles con base infraclavicular) delimitada entre un
punto medio de ambas clavículas y el xifoides. Esta zona se trataría
mediante inyecciones separadas 2,5cm, donde se inyectan 2,5U por
punción, en una dosis total entre 50 y 100U (media 75U). El efecto
secundario que se puede esperar en este tipo de aplicación es la eventual
disminución de la fuerza para los movimientos de aducción y rotación
interna del miembro superior.
En el caso del levantamiento de senos, con el músculo pectoral
comprometido en su fuerza por la acción de la toxina botulínica,
teóricamente existiría una acción compensatoria por parte de otros
músculos, especialmente los extensores del hombro, lo que induciría un
de la cara. Es una ocurrencia infrecuente, y puede ocurrir unilateral o
cambio postural con retropulsión de los hombros y la elevación de los hombros.
bilateralmente. La hipertrofia muscular con el tiempo puede inducir un
2­ Asimetrías faciales: las asimetrías faciales pueden ocurrir de forma
natural por el uso asimétrico de los músculos faciales, o ser inducidas por
enfermedades como la parálisis facial, anteriormente descrita, o incluso
por la mala realización de tratamientos estéticos con o sin uso de toxina
botulínica. Las técnicas y dosis de toxina utilizadas para corregir esta
condición ya han sido descritas en diferentes partes de este trabajo, pero
aquí nos gustaría destacar algunos aspectos que consideramos
importantes:
1­ Diagnóstico y toma de decisiones para el tratamiento: muchos
pacientes tienen asimetrías inducidas por el uso asimétrico de los
músculos o por diferencias de fuerza y entre los dos lados de la cara en
relación con el mismo músculo (por ejemplo: músculo risorio derecho e
izquierdo), no es consciente de su asimetría. En estos casos, la corrección
antes de que el propio paciente sea consciente del hecho y quiera la
corrección, puede inducir una alteración o incluso la pérdida del esquema
corporal con resultados desastrosos, aunque la corrección haya sido
absolutamente perfecta.
2­ En casos de parálisis facial, el paciente debe estar muy bien
instruido en el sentido de que el tratamiento con toxina botulínica no
restaurará los movimientos faciales, sino que, por el contrario, resultará en
S37
Posito MM M. Toxina botulínica tipo A ­ propiedades farmacológicas y uso clínico
afectará la parálisis parcial de los músculos contralaterales en
funcionamiento, pero este efecto contribuirá a una mejor simetría facial.
Los pacientes con antecedentes prolongados de parálisis facial a veces
muestran signos de angustia emocional que deben tenerse en cuenta
antes de cualquier tipo de intervención, especialmente un procedimiento
invasivo como este. La experiencia clínica del autor de este ensayo
enumera un caso en el que, en una etapa temprana del inicio de la
discapacidad, el paciente recurrió al aislamiento como estrategia para
evitar las miradas y comentarios de terceros. Luego de la intervención
estático­terapéutica, la paciente vivió la misma experiencia, pero ahora
permeada de elogios y comentarios favorables, pero que aun así revivió
los sentimientos de discriminación al inicio del cuadro, indicando que no
estaba preparada para los cambios que se avecinaban. ocurrir con ella la
intervención médica.
3­ En los casos de asimetría inducida por el uso erróneo de la toxina
botulínica en procedimientos estéticos, es práctica habitual que la
corrección se realice mediante “retoques” con la propia toxina.
Normalmente, en estos retoques, las dosis son muy pequeñas, pero
teóricamente estamos promoviendo una mayor estimulación del sistema
inmunológico y aumentando el riesgo de formación de anticuerpos, que
aunque es raro, existe e induce una resistencia secundaria al producto.
La recomendación más prudente en estos casos es evitar en lo posible el
retoque, existiendo recursos alternativos para esta situación, como la
estimulación eléctrica por microcorrientes que, como se ha comentado
anteriormente, reducen el tiempo de acción del fármaco. Nuevamente, es
importante enfatizar que el diagnóstico y las técnicas precisas son
esenciales para evitar que ocurran tales complicaciones.
3­Hipertrofia del masetero: La hipertrofia del masetero se manifiesta
por un aumento de volumen gradual e indoloro en la porción inferolateral
aumento óseo en su punto de inserción en la mandíbula, induciendo
cambios en la conformación facial. Se desconoce el origen de esta
ocurrencia, pero se sabe que puede ser inducida por retrognatia
mandibular, bruxismo o por alteraciones propioceptivas locales42. El
diagnóstico es esencialmente clínico, pero el uso de la ecografía puede
ser útil no solo para determinar el grosor del músculo, sino también en su
localización durante el procedimiento con toxina botulínica y en el
seguimiento de los resultados.
El tratamiento con toxina botulínica en estos casos suele mostrar
resultados muy satisfactorios con la inducción de hipotrofia de larga
duración. Las dosis utilizadas oscilan entre 20 y 40U por músculo en
inyecciones intramusculares superficiales, generalmente realizadas bajo
control ecográfico. La reducción del volumen muscular comienza a notarse
al final del primer mes, alcanzando su pico de hipotrofia a los 3 meses42.
3.9.2­ Indicaciones terapéuticas sensoriales: dolor
El dolor acompaña a muchos trastornos musculoesqueléticos y
trastornos del movimiento. La toxina botulínica en estos casos puede
modificar la retroalimentación sensorial al sistema nervioso central. Se
especula que la toxina botulínica puede tener una acción directa
Comenzar
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MINUTOS FÍSICOS 2004; Suplemento 01
sobre los aferentes sensoriales al bloquear las fibras intrafusales, lo que
resulta en una disminución de la activación muscular140. Como
resultado, tendríamos una reducción del tráfico en las fibras Ia y una
modulación que afectaría a la retroalimentación sensorial140.
La toxina botulínica también parece inhibir la retroalimentación de la
sustancia P y otros neuromoduladores. La sustancia P actúa sobre la
percepción del dolor, la vasodilatación y la inflamación neurogénica.
En el laboratorio, la toxina botulínica disminuye los niveles de formalina
inducidos en los animales, este dato es sumamente importante ya que
la formalina no participa en los procesos dolorosos de las contracciones
musculares. La formalina estimula directamente los nociceptores
relacionados con la inflamación. Así, la toxina botulínica estaría
relacionada, en el mecanismo de alivio del dolor, no sólo con los
receptores de la unión neuromuscular, sino también con el sistema
receptor nociceptivo140. También se ha demostrado que la toxina
botulínica inhibe la retroalimentación del péptido asociado al gen de la
calcitonina (CGRP), que es un mediador químico importante en la
génesis de la cefalea craneal140.
1. Migraña: el mecanismo de la toxina botulínica en el tratamiento
de la migraña no se comprende completamente, pero se cree que afecta
los puntos gatillo para desencadenar el ataque de loroso. La toxina
botulínica también afectaría al dolor periférico a través de un mecanismo
indirecto al reducir la contracción muscular, estimular los
mecanorreceptores y reducir los estímulos aferentes que estimulan los
nociceptores centrales140.
2. Neuralgia posherpética, neuralgia del trigémino: el mecanismo
sugerido para la mejoría del dolor en estos casos, se refiere a que ya
se ha demostrado que la liberación de sustancia P y acetilcolina pueden
bloquear las terminaciones del nervio trigémino en animales. La escisión
de SNAP­25 daría como resultado la inhibición de la liberación de la
sustancia P, lo que resultaría en una disminución del dolor asociado con
mecanismos no colinérgicos140.
3.9.3­ Indicaciones Terapéuticas: Sistema nervioso autónomo
(músculos lisos y glándulas)
gastroenterología
1. Acalasia, espasmos, sincinesias gástricas y obstrucción del píloro
superior: la acalasia resulta de la incapacidad para relajar el esfínter
esofágico inferior durante la deglución. Esta condición ha sido tratada
con éxito con toxina botulínica tanto en adultos como en niños. El
procedimiento se realiza mediante inyección directa en la musculatura
por vía endoscópica. Asimismo, la toxina botulínica se ha utilizado en
otras afecciones más difusas, como los espasmos esofágicos
sintomáticos y los trastornos de la motilidad esofágica. La obstrucción
biliar por espasmos del esfínter de Oddi también ha sido tratada
mediante endoscopia con técnicas de escleroterapia, utilizando toxina
botulínica. En estos casos, la presión del esfínter puede disminuir hasta
en un 50% permitiendo el flujo de bilis145,146. La obstrucción superior
por hipertrofia pilórica es una enfermedad grave que requiere corrección
quirúrgica y de mal pronóstico. En términos de corrección no quirúrgica,
especialmente en niños de alto riesgo, la toxina botulínica tiene una
indicación prometedora146. la toxina
Comenzar
Posito MM M. Toxina botulínica tipo A ­ propiedades farmacológicas y uso clínico
Botulinum también permite el tratamiento no quirúrgico del espasmo del
esfínter esofágico superior.
2. Obesidad: los estudios experimentales sobre el tratamiento de la
obesidad con toxina botulínica se basan en la hipótesis de la inducción
de una ralentización en la propulsión de los alimentos desde la región
distal del estómago hacia el intestino delgado. Gui y colaboradores147
fueron pioneros en este sentido, publicando sus resultados en ratas. En
este estudio, las ratas fueron laparatomizadas e inyectadas con 20U de
toxina botulínica por vía intramuscular en el antro gástrico.
Los autores observaron una reducción estadísticamente significativa en
el peso de las ratas ensayadas en relación al grupo control.
Este estudio fue el factor estimulante para el desarrollo del Dr.
Aloísio Cardoso Junior, proyecto piloto en el que a pacientes con
obesidad clase III se les inyectó toxina botulínica en la región antro­
pilórica del estómago, por vía endoscópica, en diferentes dosis,
diluciones y número de puntos de inyección. Se estudió el tiempo de
vaciado gástrico de sólidos y semisólidos mediante pruebas respiratorias
con ácido 13C­octanoico y ácido 13C­acético, respectivamente. Si bien
no se observaron cambios significativos en los tiempos de vaciamiento
gástrico ­y las razones de este hecho son ampliamente discutidas en la
tesis­, el hallazgo importante es que no se observaron reacciones
adversas al procedimiento con toxina botulínica148, demostrando así
su seguridad en humanos . siempre y cuando la técnica sea respetada
globalmente. Estos datos nos animan a seguir investigando, corrigiendo
los fallos anteriores y adaptando la técnica, dosis y diluciones a
pacientes con perfil compatible, es decir, pacientes con sobrepeso clase
I o II.
Dermatología
1. Hiperhidrosis craneofacial: la hiperhidrosis facial afecta la frente,
las sienes, la región malar, el labio superior, la nariz, el cuero cabelludo
y el cuello. Se desconoce su incidencia real, pero se estima que el
20% de los pacientes que consultan por hiperhidrosis presentan también
manifestaciones craneofaciales. Especialmente la forma frontal puede
ser muy molesta ya que el sudor entra en los ojos causando irritación.
La técnica de aplicación de la toxina botulínica es la misma que la
descrita y las dosis varían según la región tratada117. Como se aplica
en la cara, los efectos adversos son los mismos que se reportan en la
sección de indicaciones cosméticas de este trabajo.
2. Síndrome de Frey: El síndrome de Frey es la secuela traumática
de una lesión en el nervio auriculotemporal, que parece ser el resultado
de un crecimiento aberrante de las fibras secretomotoras parasimpáticas
posganglionares del ganglio óptico, que normalmente inervan las
glándulas parótidas, pero que tras la transección regeneran y encuentran
los receptores colinérgicos de la piel, inervando las glándulas sudoríparas
de la piel de la cara y estimulando la salivación140. Muchos pacientes
operados de las glándulas parótidas desarrollan este síndrome.
La toxina botulínica se ha utilizado con éxito en estos casos en dosis
totales que están relacionadas con la intensidad del cuadro clínico, y
varían de 5 a 60U repartidas en ambos lados de la cara, con
S38
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MINUTOS FÍSICOS 2004; Suplemento 01
resultados que duran hasta 24 meses117.
3. Hiperhidrosis glútea, genito­rectal y glútea: se considera una
hiperhidrosis primaria y puede ocurrir aisladamente o en asociación con
otros tipos de hiperhidrosis focal. Se manifiesta en adultos jóvenes entre
20 y 30 años y se agrava con el estrés y el ejercicio físico. La técnica de
aplicación de la toxina botulínica en estos casos es la misma descrita
anteriormente y las dosis varían entre 50 y 100U por región tratada117.
fisiatría
1. Sialorrea: optamos por situar la sialorrea dentro de Fisia tria porque
es durante el proceso de rehabilitación cuando suele influir negativamente
en la evolución funcional y la reinserción social de los pacientes.
Existen dos formas de sialorrea: 1 ­ sialorrea reactiva resultante de
alteraciones en la cara de deglución de saliva, común en las secuelas
neurológicas, particularmente aquellas asociadas a trastornos del
movimiento, y 2 ­ sialorrea absoluta resultante de una alteración
neurogénica en la inervación de la glándula salival.
La sialorrea ocurre en el 50% de los pacientes con esclerosis lateral
amiotrófica, el 70% de los casos de enfermedad de Parkinson y hasta en
el 40% de los niños con parálisis cerebral.
Las glándulas salivales están controladas por el sistema nervioso
autónomo, mientras que la producción y composición de la saliva resultan
de la actividad parasimpática regulada por estímulos acetilcolinérgicos en
las glándulas salivales. Así, la secreción de saliva puede verse influenciada
por la toxina botulínica y esto se evidencia por el efecto adverso de “boca
seca” informado por algunos pacientes.
En 1997, Bushara149 propuso la inyección de una toxina en las
glándulas salivales. Desde entonces se han descrito muchas otras
publicaciones en este sentido. Los resultados en la literatura en general
son buenos, pero aún existen variables que no han sido totalmente
exploradas, relacionadas con la técnica de inyección, glándula inyectada,
precisión del método y reproducibilidad entre pacientes. Algunos autores
inyectan solo las glándulas parótidas, otros los músculos parótidos y
submandibulares. Porta et al.150 recomiendan la guía ecográfica para la
localización de las glándulas salivales. Las dosis medias son de 20
unidades para cada una de las glándulas parótidas y de 10U para las
submandibulares. La duración del efecto varía entre 2­6 meses y la mayor
duración del efecto está relacionada con dosis más altas, pero en estos
casos podemos tener reacciones adversas como sequedad de boca y
disfagia. Algunos autores creen que en estos casos la toxina más indicada
sería la tipo B, pero los efectos secundarios de este serotipo limitan su
uso140.
2. Hiperhidrosis del muñón de amputación: las alteraciones sensoriales
y autonómicas son muy frecuentes en los pacientes amputados. La
hiperhidrosis del muñón de amputación es una coexistencia
extremadamente incapacitante en algunos casos, ya que impide el uso de
prótesis funcionales debido a la maceración del muñón en el interior del
alvéolo, con riesgo de escaras e infección. Las técnicas de aplicación de
la toxina botulínica, en estos casos, son las mismas que las ya descritas para
S39
Posito MM M. Toxina botulínica tipo A ­ propiedades farmacológicas y uso clínico
pacientes con hiperhidrosis axilar. Las dosis varían de 50 a 100U por área
tratada.
Urología
1. Vejiga neurógena : hiperactividad y disinergia del músculo detrusor:
la disinergia del músculo detrusor se caracteriza por una contracción
inadecuada del esfínter durante la contracción del detrusor, lo que provoca
dificultades para vaciar la vejiga. Se han realizado inyecciones de toxina
botulínica transparietales o transuretrales sobre el esfínter vesical externo
para el tratamiento de esta enfermedad. Las dosis utilizadas son altas,
250U o más, y los resultados han sido alentadores con disminución del
residuo urinario, reducción de la presión esfinteriana y mejora de la
capacidad funcional del músculo detrusor con muy baja incidencia de
efectos adversos140.
Schulte­Baukloh et al.151 estudiaron a 20 niños con vejiga neurogénica,
hiperactividad del músculo detrusor y niveles elevados de presión arterial
intravesical. Estos pacientes recibieron inyecciones de toxina botulínica a
una dosis de 12U/kg, un máximo de 300U por procedimiento, en 30 a 50
puntos de inyección en el músculo detrusor. Los parámetros cistométricos
se tomaron a las 2, 4, 12 y 24 semanas después del tratamiento. En estos
pacientes, la capacidad vesical media aumentó de 163,1 ml a 219,9 ml
después de 4 semanas, a 200,6 ml después de 3 meses ya 222,4 ml
después de 6 meses. La presión inicial del detrusor de 59,6 cmH2O cambió
a 34,9 cmH2O , 46,7 cmH2O y 61,8 cmH2O respectivamente. Los autores
concluyen que la toxina botulínica es eficaz para el tratamiento de la
hiperactividad del músculo detrusor y sus efectos duran hasta 6 meses
cuando se puede realizar una nueva aplicación.
2. Prostatitis e hipertrofia prostática benigna: la prostatitis crónica no
bacteriana puede estar asociada con dolor y espasmos del suelo pélvico.
En estos casos, el tratamiento con toxina botulínica estaría asociado a los
beneficios de reducción del dolor al reducir la hipertonía y/o la hiperreflexia
de la actividad esfinteriana o afectando directamente los reflejos dolorosos.
El procedimiento se ha realizado por vía transuretral o transperineal
utilizando 200U en 3 a 4 puntos de inyección. Los pacientes tratados han
mostrado una mejoría significativa en relación con los parámetros
urodinámicos, reduciendo la incidencia de incontinencia urinaria140.
También se han obtenido resultados prometedores con la inyección
intralobular de 100U de toxina botulínica en pacientes con hipertrofia
prostática benigna. Un estudio doble ciego mostró, después de un mes de
tratamiento, una reducción de los síntomas del 54 %, una reducción de los
anticuerpos específicos del 51 %, una reducción del volumen de la próstata
del 54 %, además de una mejora en el flujo urinario y una disminución de
los desechos por 60 %152.
4. Proyecciones futuras
Hay siete tipos (AG) de neurotoxina botulínica (BoNT).
Todos se dirigen a las neuronas colinérgicas periféricas, donde promueven
selectivamente la proteólisis de SNAP­25 BoNT/A, BoNT/C1 y BoNT/E},
Syntaxin1 ( BoNT/C1) y Synaptobre vin (BoNT/B, BoNT/ D, BoNT/ F y
BoNT/G)153.
Estos SNARE son responsables de la liberación de neurotransmisores.
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MINUTOS FÍSICOS 2004; Suplemento 01
sor y su descomposición provoca parálisis neuromuscular, con diferentes
duraciones153.
Se han observado en ratas mecanismos moleculares asociados con
estos distintos patrones inhibidores y el retorno de la integridad de estas
moléculas está asociado con el retorno de la contracción muscular. Así,
la duración de los efectos está relacionada con la recuperación del ANS
ER. Las BoNT no muestran transporte retrógrado como la toxina
tetánica153.
BoNT/A mantiene la proteasa en la neurona que sustenta la ruptura
de SNAP­25, por lo que continúa la inhibición de la endocitosis,
prolongando el tiempo de bloqueo químico de la sinapsis. BoNT/A,
romper SNAP­25 provoca parálisis durante 4­6 meses en humanos, de
ahí su amplio uso terapéutico153. Para inhibir la endocitosis, se
requieren entre 10 y 100 moléculas de neurotoxina intracelular en la
sinapsis. Un pequeño número de pacientes no responde principalmente
a los tratamientos con neurotoxina botulínica; además, las administraciones neurotransmisión. Esto nos lleva a pensar que una potente neurotoxina
múltiples pueden estimular gradualmente la inmunidad en un pequeño
número de pacientes que responden y limitar la eficacia del tratamiento.
Para estos casos sería necesaria una toxina de igual duración y potencia
que la BoNT/A153.
Entre los serotipos de neurotoxinas del botulismo, el tipo A es el más que utilizan fármacos de molécula grande para los trastornos del sistema
potente y tiene los efectos de mayor duración, a pesar de que todos
pueden inducir la formación de anticuerpos neutralizantes. Existen en el
mercado 4 presentaciones farmacológicas de la toxina botulínica tipo A
(americana, inglesa, china y alemana)154,155
sin embargo, todos ellos deben ser considerados productos distintos
porque tienen propiedades únicas en relación a sus índices de eficacia y
seguridad con diferentes ventanas terapéuticas62,153,156.
También vemos la presentación farmacológica del serotipo B
disponible en el mercado, que tiene un margen de seguridad y una
ventana terapéutica mucho más pequeños que el serotipo A153. Los
otros serotipos han sido probados, pero no están disponibles en
formulaciones comerciales.
Los estudios de eficacia y duración de los efectos muestran que, en
términos de potencia, BoNT/A = BoNT/FH” BoNT/C1>BoNT/B y en
términos de duración de los efectos, BoNT/A> BoNT/C1.> BoNT/B>
BoNT /F > BoNT/62,153,156.
BoNT/C1 al descomponer no solo SNAP­25 sino también Syntaxin1
tiene una duración de efectos similar a BoNT/A. La potencia de estos dos
serotipos también es similar (BoNT/C1 es ligeramente menos potente).
BoNT/C1 es muy eficaz en humanos y teóricamente sería el serotipo
más indicado para casos de pacientes resistentes al serotipo A153,157,158. determinante de la eficiencia del tráfico. Este mutante inocuo puede ser
El serotipo F tiene la ventaja de tener una potencia similar al serotipo fármacos a las neuronas centrales162,163.
A, pero en los resultados tiene una menor duración de los efectos y en
pacientes resistentes al serotipo A, la inducción de la formación de
anticuerpos ocurre más rápidamente159.
Aunque el TBA es un agente terapéutico seguro y efectivo, que tiene
efectos dramáticos en muchas enfermedades crónicas, la duración de
sus efectos es relativamente corta. Los agentes clásicos que provocan
neurotomías químicas, como el fenol, son muy tóxicos e inespecíficos160.
Las inmunotoxinas son agentes químicos utilizados en la
quimioterapia del cáncer. En el sentido de tener un agente químico.
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Posito MM M. Toxina botulínica tipo A ­ propiedades farmacológicas y uso clínico
que provoca una miotomía selectiva, se están estudiando las
inmunotoxinas específicas del músculo (ITX). Estos agentes parecen
tener una alta selectividad por los músculos, provocando una destrucción
focal solo en el lugar de la inyección, lo que lleva a una debilidad
muscular duradera a dosis con un alto margen de seguridad160 .
Otra posibilidad para el problema de la efectividad y duración de los
efectos serían las toxinas híbridas, donde se asociarían diferentes
combinaciones de cadenas ligeras y pesadas de diferentes serotipos y
diferentes toxinas para inactivar la exocitosis, “matando” la terminación
nerviosa diana158,161 .
Otra posibilidad se refiere a los receptores de membrana.
Se sabe que los receptores Hc son los encargados de unir la toxina a la
pared de la terminación nerviosa, mientras que los receptores Hn son los
encargados de la translocación intracelular de la molécula, pero estos
receptores existen en otro tipo de células que no están asociadas a la
activa podría ser desintoxicada y enviada selectivamente, con una
potencia equivalente, a varios otros tipos de células “in vitro” 158.
La barrera hematoencefálica bloquea muchos tratamientos potenciales
nervioso central. Una ruta de entrada alternativa sería a través de las
terminaciones nerviosas periféricas, seguida de transporte axonal
retrógrado y transferencias transinápticas a las neuronas centrales.
Rutas de esta naturaleza son muy interesantes y se están explorando
para factores de crecimiento, virus neurotrópicos y toxina
tetánica158,162,163 .
La toxina tetánica es una proteína fascinante y multifuncional que se
une a las neuronas periféricas, promueve el transporte retrógrado y la
transferencia transináptica a las neuronas inhibidoras centrales, donde
bloquea la liberación de neurotransmisores y de esta forma provoca
parálisis espástica162,163.
Los estudios con la molécula de toxina tetánica indujeron la
sustitución de aminoácidos (Glu por Ala) creando una forma de proteasa
deficiente y no tóxica, que bloqueó la acción neuroparalítica de la toxina
tetánica in vitro, con la misma potencia que sus cadenas originales. Sin
embargo, el mutante demostró ser más de 30 veces más potente para
prevenir el tétanos in vivo en ratones. Esta observación revela diferencias
entre el proceso de intoxicación resultante del transporte retrógrado de la
toxina in vitro y su conexión local in vivo a los nervios centrales y
periféricos, desmitificando la idea de que la cadena pesada sería el único
un vehículo útil, superior a la cadena pesada, para el transporte de
Estas estrategias pueden promover un futuro único para el uso de la
toxina tetánica no tóxica, no solo como vacunas, sino también como
portadores eficaces del SNC162,163. El mayor obstáculo para este
nuevo tipo de terapia es la antigenicidad, ya que la mayoría de las
personas en los países desarrollados ya están vacunadas contra el
tétanos163.
Con respecto específicamente al producto farmacéutico en el que la
albúmina humana forma parte de la preparación, la investigación
farmacológica y clínica continúa en constante desarrollo. Una de las
preocupaciones que mueven estas investigaciones se refiere a la albúmina
S40
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contenido humano contenido en la formulación. Aunque no hay informes
de contaminación de la albúmina utilizada, esto siempre es motivo de
preocupación. Además, el rigor en la elección de los donantes es otro
factor que implica costes económicos, reflejados en el coste final del
producto. Hay un intento de solucionar este problema a través de la
búsqueda de un vehículo sintético viable que solucione este problema.
Otra preocupación se refiere a la solicitud de la clase médica sobre la
disponibilidad de BOTOX en otras concentraciones por vial (50U y 200U).
Esta es una pregunta que a primera vista puede parecer sencilla, pero no
lo es. Por las características de los productos biológicos, en este caso la
toxina botulínica tipo A, ya ampliamente discutida en este trabajo, una
concentración diferente implicaría un proceso de obtención, aprobación y
registro ante los organismos reguladores, en este caso ANVISA en Brasil
y FDA en el Estados Unidos, nuevo a estrenar. A pesar de estas
dificultades, se están realizando esfuerzos incesantes en esta dirección.
5. Conclusiones
1­ La TBA es un recurso terapéutico eficaz, seguro y consistente para
el abordaje de diferentes enfermedades, basado en la evidencia clínica163.
2­ TBA trae una mejora significativa en relación a la calidad
de vida de los pacientes tratados163.
3­ La TBA tiene un alto impacto en el tratamiento de las más diversas
enfermedades, favoreciendo los objetivos de tratamiento y rehabilitación163.
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