FARMACOCINETA Y FARMACODINAMICA

PASO DE LOS FARMACOS A TRAVES DE LAS BARRERAS DE MEMBRANA

La membrana plasmática es selectivamente permeable:
La membrana plasmática consiste en una bicapa de lípidos anfipáticos con sus
cadenas de carbohidratos apuntando hacia adentro para formar una fase
hidrofóbica continua y sus "extremos" hidrofílicos apuntando hacia afuera. Las
membranas celulares son relativamente permeables al agua debido a la difusión o
el flujo causado por las diferencias hidrostáticas u osmóticas a través de la
membrana y el tamaño del flujo de agua que puede transportar las moléculas del
fármaco.
Difusión pasiva: los fármacos atraviesan las membranas ya sea por transporte
pasivo o por mecanismos que involucran la participación activa de ciertos
componentes de la membrana. En el transporte pasivo, la molécula del fármaco
asciende por el gradiente de concentración a través de la bicapa lipídica debido a
la solubilidad. Es directamente proporcional a la magnitud del gradiente de
concentración a través de la membrana, el coeficiente de reparto lípidos/agua del
fármaco y el área superficial de la membrana en contacto con el fármaco.
Influencia del pH en los fármacos ionizables: casi todos los fármacos son ácidos o
bases débiles en solución, en su forma ionizada o no ionizada. Las moléculas
adheridas suelen ser solubles en lípidos y se difunden a través de la membrana
celular. Por el contrario, las moléculas ionizadas no pueden penetrar la membrana
lipídica debido a su baja solubilidad en lípidos.
Transporte de membrana mediado por transportador:
La difusión pasiva a través de la bicapa es el mecanismo dominante para la
eliminación de casi todos los fármacos, aunque los mecanismos mediados por
transportadores también pueden desempeñar un papel importante. El transporte
activo se caracteriza por un requerimiento de energía, movimiento contra un
gradiente electroquímico, capacidad de saturación, selectividad e inhibición
competitiva con los compuestos transportados.
Absorción y biodisponibilidad
Concepto de absorción: El proceso de absorción comprende los procesos de
liberación del fármaco de su forma farmacéutica, su disolución, la entrada de los
fármacos en el organismo desde el lugar de administración, los mecanismos de
transporte y la eliminación presistémica, así como las características de cada vía
de administración, la velocidad y la cantidad con que el fármaco accede a la
circulación sistémica y los factores que pueden alterarla.
La absorción en las vías gastrointestinales es regida por factores como el área de
superficie para absorción, la corriente sanguínea en el sitio de absorción y el
estado físico del medicamento (solución, suspensión o producto sólido),
hidrosolubilidad y concentración del fármaco en el sitio en que se absorbe.
La biodisponibilidad de un fármaco indica la velocidad y la cantidad de la forma
inalterada de un fármaco que accede a la circulación sistémica y, por lo tanto, está
disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto.
Vías de administración
Administración sublingual: la absorción a partir de la mucosa oral es importante
para algunos medicamentos a pesar de que la superficie es pequeña. El drenaje
venoso de la boca se dirige hacia la vena cava superior, lo que protege al fármaco
de un metabolismo hepático rápido de primer paso.
Absorción transdérmica: no todos los fármacos penetran con facilidad a través de
la piel íntegra. La absorción de los que penetran depende de la superficie sobre la
que se aplican y de su liposolubilidad, ya que la epidermis se comporta como
lipobarrera). Sin embargo, la dermis es permeable a numerosos solutos y, por lo
tanto, los fármacos se absorben con mayor facilidad hacia la circulación general
Administración rectal: la vía rectal suele ser útil cuando la ingestión del
medicamento resulta imposible a causa de vómito o inconsciencia del enfermo,
una situación relevante en particular para niños pequeños. Sin embargo, la
absorción por el recto suele ser irregular e incompleta, y muchos fármacos irritan
la mucosa de dicho órgano.
Inyección parenteral: las formas principales de aplicación parenteral son
intravenosa, subcutánea e intramuscular. En el caso de las vías subcutánea e
intramuscular, la absorción ocurre por difusión sencilla, al seguir el gradiente que
media entre el depósito del medicamento y el plasma. Los fármacos que se
administran por cualquier vía (excepto la intraarterial) en la circulación general,
están sujetos a una posible eliminación de primer paso por los pulmones, antes de
distribuirse al resto del cuerpo.
Vía intravenosa: la inyección intravenosa de fármacos en solución acuosa evita los
factores relevantes que intervienen en la absorción, porque en la sangre venosa la
biodisponibilidad es completa y rápida. Asimismo, la llegada del producto a los
tejidos se hace de manera controlada y con una exactitud y celeridad que no son
posibles por otras vías.
Subcutánea: un fármaco se inyecta por vía subcutánea sólo cuando no irrita los
tejidos; de lo contrario provoca dolor intenso, necrosis y desprendimiento de los
tejidos. Después de una inyección subcutánea, la velocidad de absorción del
fármaco suele ser lo suficientemente constante y lenta como para proporcionar un
efecto sostenido.
Intramuscular: los fármacos en solución acuosa se absorben con rapidez después
de su inyección intramuscular, pero la velocidad depende de la circulación en el
sitio de la inyección. Esta velocidad se puede regular hasta cierto grado por medio
de calor local, masaje o ejercicio Tomando en cuenta que en cada persona sería
diferente las reacciones que haya, un ejemplo es que la velocidad en una mujer es
más lenta ya que depende la distribución distinta de la grasa.
Vía intraarterial: en ocasiones se inyecta directamente un medicamento en una
arteria para limitar su efecto a un tejido u órgano particular, por ejemplo en el
tratamiento de tumores hepáticos y de cabeza y cuello. La inyección dentro de una
arteria requiere enorme cuidado y debe ser del dominio de expertos.
Vía intrarraquídea: la barrera hematoencefálica y la que separa sangre y líquido
cefalorraquídeo (LCR) impiden o retrasan la penetración de fármacos al sistema
nervioso central (SNC). Por tanto, si se pretende obtener efectos locales y rápidos
en las meninges o el eje cefalorraquídeo (cerebroespinal), a veces se inyectan los
fármacos de manera directa en el espacio subaracnoideo raquídeo.
Absorción en pulmones: a condición de que no originen irritación, fármacos
gaseosos y volátiles pueden inhalarse y absorberse en el epitelio pulmonar y las
mucosas de las vías respiratorias. Por este medio, el producto llega pronto a la
circulación, dado que el área de superficie pulmonar es grande.
Aplicación local: se aplican fármacos también en las mucosas de conjuntiva,
nasofaringe, bucofaringe, vagina, colon, uretra y vejiga, con el fin de lograr efectos
locales. La absorción por mucosas se produce con gran rapidez. De hecho, los
anestésicos locales que se utilizan para obtener algún efecto en el propio sitio de
aplicación a veces se absorben con tal rapidez que ejercen efectos tóxicos
generalizados
LOS NUEVOS MÉTODOS DE ADMINISTRACIÓN DE LOS FÁRMACOS
Se están utilizando endoprótesis y otros dispositivos fluyentes de fármacos para
aplicar el medicamento en forma circunscrita y reducir al mínimo su contacto con
la circulación general.
Los efectos adversos de varios compuestos importantes se reducen
considerablemente si se combinan con una serie de vehículos que modifican su
distribución. Los avances más recientes en el campo de las vías de administración
comprenden el empleo de polímeros biocompatibles fijados a monómeros
funcionales adheridos de manera tal que permiten la unión de moléculas del
fármaco hasta el polímero
BIOEQUIVALENCIA
Los productos farmacológicos se consideran equivalentes farmacéuticos si
contienen los mismos ingredientes activos y son idénticos en potencia e
concentración, forma de dosificación y vía de administración. Dos productos
farmacológicos equivalentes farmacéuticamente se consideran bioequivalentes
cuando la velocidad y la magnitud de la biodisponibilidad del ingrediente activo en
los dos productos no son significativamente diferentes en condiciones de pruebas
adecuadas e idénticas.
DISTRIBUCIÓN DE FÁRMACOS
NO TODOS LOS TEJIDOS SON IGUALES
El gasto cardiaco, el flujo sanguíneo regional, la permeabilidad capilar y el
volumen del tejido afectan el grado de distribución y la cantidad de fármaco que se
distribuye en los tejidos, Inicialmente, hígado, riñón, cerebro y otros órganos bien
perfundidos reciben la mayor parte del fármaco, la distribución a músculos, la
mayoría de las vísceras y a piel y grasa es más lenta.
LA UNIÓN A PROTEÍNAS PLÁSMATICAS
Muchos fármacos circulan en el torrente sanguíneo unidos a proteínas
plasmáticas. La albumina es un importante portador de fármacos ácidos, la
glicoproteína ácida, se une a los fármacos básicos.
La unión por lo regular es reversible. Además, ciertos fármacos se pueden unir a
proteínas que funcionan como proteínas portadoras de hormonas específicas,
como la unión del estrógeno o la testosterona a la globulina fijadora de hormonas
sexuales o la unión de la hormona tiroidea a la globulina fijadora de tiroxina.
El grado de unión a proteínas plasmáticas también puede verse afectado por
factores relacionados hacia y con la enfermedad (p. ej., hipoalbuminemia). Las
afecciones que resultan en respuesta a la reacción de la fase aguda (p. ej.,
cáncer, artritis, infarto de miocardio, enfermedad de Crohn) conducen a niveles
elevados de la glicoproteína ácida a, y al incremento de la unión de fármacos
básicos.
Cuando se producen cambios en la unión a proteínas plasmáticas en los
pacientes, el fármaco no unido se equilibra con rapidez en todo el cuerpo y sólo se
producirá un cambio transitorio significativo en su concentración plasmática.
Solamente los fármacos que muestran una relación casi instantánea entre la
concentración plasmática libre y el efecto (p. ej., anti arrítmicos) mostrarán un
efecto mensurable.
La competencia por los sitios de unión a proteínas plasmáticas puede generar que
un fármaco eleve la concentración de otro que se une a las proteínas menos
ávidamente.
La unión de un fármaco a la proteína plasmática limita la filtración glomerular y
también puede restringir el transporte y el metabolismo del fármaco.
LA UNIÓN A LOS TEJIDOS
Una gran fracción del fármaco en el cuerpo puede estar unida de esta manera y
servir como un depósito que prolonga su acción en ese mismo tejido, o en un sitio
distante alcanzado por el fármaco a través de la circulación. Esta unión y
acumulación al tejido, también puede producir toxicidad local (p. ej., renal y
toxicidad asociada con antibióticos amino glucósidos).
CNS, BBB, y CSF
La penetración del fármaco en el cerebro depende del transporte transcelular más
que del para celular. Cuanto más liposoluble sea un fármaco, más probabilidades
posee de cruzar la BBB. En general, la función de la BBB está bien conservada;
sin embargo, la inflamación meníngea y encefálica aumenta la permeabilidad
local. Los transportadores específicos también pueden importar y exportar
medicamentos del CNS.
HUESO
Los antibióticos tetraciclinas (y otros agentes quelantes de los iones metálicos
divalentes) y los metales pesados pueden acumularse en el hueso por adsorción
sobre la superficie del cristal del hueso e incorporarse eventualmente al retículo
cristalino. El hueso puede convertirse en un reservorio para la liberación lenta de
agentes tóxicos como el plomo o el radio, sus efectos, por tanto, pueden persistir
mucho después de que la exposición haya cesado. La destrucción local de la
médula, flujo sanguíneo reducido y en la prolongación al efecto del reservorio a
medida que el agente tóxico se cierre hermética- mente de la circulación; esto
puede incrementar aún más el daño local directo al hueso. Cuanto mayor es la
exposición al agente tóxico, más lenta es su velocidad de eliminación.
LA GRASA COMO UN DÉPOSITO
Muchos fármacos liposolubles se almacenan mediante una solución física en la
grasa neutra. La grasa puede servir como un reservorio para medicamentos
solubles en lípidos. La grasa es un reservorio bastante estable porque tiene un
flujo sanguíneo relativamente bajo.
REDISTRIBUCIÓN
La terminación del efecto del fármaco después de suspender su administración
generalmente es por metabolismo y excreción, pero también puede ser el
resultado de la redistribución del fármaco desde su sitio de acción a otros tejidos o
sitios.
Debido a que el flujo de sangre al cerebro es alto y el tiopental cruza con facilidad
la BBB, el tiopental alcanza su máxima concentración en el cerebro rápidamente
después de su inyección intravenosa. Más adelante, las concentraciones en el
plasma y en el cerebro disminuyen a medida que el tiopental se redistribuye a
otros tejidos, como el culo finalmente al tejido adiposo.
La concentración del fármaco en el cerebro sigue a la del plasma porque existe
poca unión del fármaco a los componentes del cerebro.
TRANSFERENCIA PLACENTARIA DE LOS FÁRMACOS.
La liposolubilidad, el grado de unión al plasma y el grado de ionización de los
ácidos y bases débiles son determinantes generales importantes en la
transferencia de los fármacos a través de la placenta.
Los miembros de la familia de transportadores ABC limitan la entrada de los
fármacos y otros xenobióticos en la circulación fetal a través de la descarga
vectorial de la placenta a la circulación materna.
El punto de vista de que la placenta es una barrera absoluta para los fármacos es
inexacto, en parte porque también están presentes un número de transportadores
que median la entrada de fármacos.
La administración de alimentos y medicamentos categoriza la seguridad relativa
de los medicamentos que pueden usarse en mujeres embarazadas.
METABOLISMO DE FÁRMACOS
La mayoría de fármacos son liposolubles, y para que estos fármacos o
xenobióticos sean eliminados de forma renal es necesario la creación de
metabolitos hidrofílicos. Para la farmacocinética los tres aspectos esenciales para
el metabolismo de fármacos son:
Cinética de primer orden: Esta idea nos describe que la velocidad de la disolución
de fármacos no es constante, y depende de la concentración del fármaco y la
eliminación de este es constante.
Cinética de orden cero: Una cantidad constante de tiempo se metaboliza por
unidad de tiempo o que es aquella en la que la velocidad de disolución es
constante e independiente de la concentración del fármaco.
Enzimas inducibles de biotransformación: Los principales sistemas que
metabolizan fármacos son estas enzimas de amplio espectro y para cada fármaco
existe una enzima que lo metaboliza, también existen fármacos que incrementan o
reducen el metabolismo de sí mismo o de otros fármacos.
Las reacciones que generan metabolitos inactivos más polares (hidrofílicos) se
excretan más fácil por el cuerpo, aunque algunos otros tienen un efecto más fuerte
y esto puede llegar a ser más tóxico. Los sistemas enzimáticos que hacen que los
metabolitos de un fármaco queden inactivos, pueden hacer metabolitos
biológicamente activos de compuestos endógenos (que nuestro mismo cuerpo).
La biotransformación mayormente ocurre en el hígado y se basa en 2 reacciones,
Reacciones de fase 1: pueden ser acciones de reducción (combina O2 para
cambiar el carácter o apariencia de una sustancia) o reacciones hidrolíticas y las
actividades de los CYP (citocromo 450 para desactivar fármacos). Reacciones de
fase 2: conjugaciones del producto de la fase 1 con una segunda molécula; y otras
reacciones. Algunos otros órganos que sirven para el metabolismo de fármacos
son el tracto GI, riñones y pulmones. El conocimiento de cuál CYP metaboliza un
fármaco y cuáles pueden afectar el metabolismo es importante.
PROFÁRMACOS
Son fármacos inactivos que al metabolizarse se vuelven activos, estos pueden
transformarse en metabolitos biológicamente activos casi inmediatamente
frecuentemente por la hidrólisis de un éster o una amida. Se menciona que para
varias áreas terapéuticas la genética está relacionada su respuesta o metabolismo
en cada individuo y saber estas características puede ayudar a mejorar los
tratamientos para los individuos o grupos.
EXCRECIÓN DE FÁRMACOS
Los fármacos se pueden eliminar de manera muy diversa en nuestro cuerpo; por
ejemplo, la eliminación por los pulmones: en esta se eliminan compuestos polares,
ya que los metabolitos que no son polares (liposolubles) son mucho más difíciles
de eliminar y estos tienen que transformarse en fármacos más polares. Nuestros
riñones son los que más fármacos inalterados pueden llegar a eliminar de un 25-
30%. Los fármacos eliminados por las heces son principalmente fármacos que no
fueron absorbidos por vía oral. Y la excreción de fármacos por la leche materna es
poca, pero puede llegar a perjudicar al lactante.
Excreción renal: para este tipo de eliminación se involucran 3 procesos: filtración
glomerular, secreción tubular activa y reabsorción tubular pasiva. La cantidad de
fármaco que ingresa a la luz tubular por filtración depende de la TFG y el grado de
unión plasmática que tienen el fármaco ya que solo se filtra el fármaco no unido.
Filtración glomerular: los fármacos disueltos en el plasma o que están de manera
libre pasan a la orina.
Secreción tubular: el fármaco puede pasar mediante transporte activo o pasivo.
Tanto la fracción libre como la unida a proteínas (reversible), pero el transporte
activo puede saturarse.
Reabsorción tubular: los fármacos vuelven a la circulación sistémica mediante
difusión pasiva. La reabsorción pasiva de sustancias ácidas y básicas depende del
pH del medio. (Al ser más alcalina la orina tubular se eliminan más rápido y en
mayor medida; los ácidos débiles se ionizan en mayor medida y se excretan más
rápido y en mayor medida; al cambiar el pH en la orina se invierten en las bases
débiles) Para el mejoramiento de la eliminación de fármacos se puede alcalinizar o
acidificar la orina.
Excreción biliar y fecal
Los transportadores que se encuentran en los hepatocitos secretan los fármacos
de manera activa en la bilis; la bilis secretará estos en el tracto GI, estos pueden
llegar a reabsorberse en el intestino. Algunos metabolitos conjugados pueden
requerir hidrolisis enzimática por la microflora intestinal, aunque este reciclaje
puede hacer que un fármaco o toxina se mantenga más tiempo dentro del cuerpo.
Para interrumpir el ciclo entero hepático podemos administrar los fármacos por vía
oral para que se unan a metabolitos excretados por la bilis. Lo que no se absorba
será desechado por las heces.
Excreción por otras vías.
Puede ser por la saliva, sudor, lágrimas, aunque es menos importante, pero la
leche al ser más ácida que el plasma puede concentrar un poco más el fármaco,
aunque independiente de esto los fármacos y algunos otros compuestos como los
metales pesados a los que puede estar expuesta la madre pueden ser
perjudiciales para el lactante. Y la excreción por el cabello, aunque no tiene
importancia médica, para los forenses puede ser de importancia.
FARMACOCINETICA CLINICA
Esta se relaciona con los efectos farmacológicos de un fármaco y su
concentración en un comportamiento corporal accesible, el efecto puede resultar
favorable o un efecto toxico. Intenta proporcionar una relación cuantitativa entre la
dosis y efecto y un marco de trabajo dentro del cual interpretar las mediciones.
Tiene parámetros, de los cuales los más importantes que rigen la disposición de
los fármacos son estos 4: biodisponibilidad, volumen de distribución, aclaramiento
o depuración y tiempo de vida media de eliminación.
ACLARAMIENTO
Es importante cuando se diseña un régimen racional para la administración de
medicamentos a largo plazo, se desea mantener concentraciones del fármaco
dentro de la ventana terapéutica en su eficacia y su mínima toxicidad para el
agente dado. Se logra cuando la velocidad del fármaco de eliminación se iguala a
la velocidad de su administración.
La concentración es referida cuando en un estado estable del fármaco en plasma
o sangre, la tasa de aclaramiento del fármaco determinara la velocidad a la que
debe ser administrado
El aclaramiento total de un fármaco es la suma de su tasa de eliminación por
todas las vías; así que es útil porque su valor para un determinado fármaco por lo
general es constante en el rango de concentraciones encontradas clínicamente o
bien para comprender los efectos de las variables patológicas y fisiológicas en la
eliminación de fármacos, particularmente con respecto a un órgano individual.
Aclaramiento hepático: va ser la concentración del fármaco en la sangre que sale
del hígado, su razón de extracción se acercara a la unidad y el aclaramiento del
fármaco de la sangre quedara limitado por el flujo sanguíneo hepático.
Los fármacos que el hígado elimina de manera eficiente son por la velocidad a la
que pueden transportarse de la sangre al hígado
Aclaramiento renal: es la aparición en la orina, quiere decir que el aclaramiento de
un fármaco por riñones debe considerarse la filtración glomerular, la secreción,
reabsorción y el flujo sanguíneo glomerular.
DISTRIBUCIÓN
Volumen de distribución Relaciona la cantidad del fármaco en el cuerpo con la
concentración que tiene en la sangre o en el plasma, dependiendo del fluido
medido. Para los fármacos que se unen ampliamente a las proteínas plasmáticas
pero no están unidos a los componentes del tejido, el volumen de distribución se
acercara al del volumen plasmático.
Tasas de distribución
Representa el volumen en el que el fármaco parece estar distribuido durante en
estado estable, si el fármaco existiera en ese volumen; es útil especialmente
cuando el efecto de los estados de enfermedad en la farmacocinética debe ser
determinado.
Volúmenes multicompartimentales
Disposición del fármaco al verse como si la sangre y los órganos magros
altamente perfundidos como el corazón, cerebro, hígado, pulmones y riñones se
agruparan como un único compartimento central, mientras que los tejidos más
lentamente perfundidos como el musculo, piel, grasas y huesos se comportan
como el compartimento final.
Concentración en estado estable
Se lograra cuando un fármaco se administre a una velocidad constante, durante
cada intervalo entre las dosis, la concentración del fármaco disponible aumenta
con la absorción y cae por la eliminación.
Vida media
Es el tiempo que lleva reducir la concentración plasmática del fármaco 50%, es
utilizada para tomar decisiones sobre la dosificación del fármaco.
Vida media, volumen de distribución y aclaramiento
Calcula la dosificación del fármaco en la enfermedad, notase que la vida media
cambia en función del aclaramiento y el volumen de distribución. Vida media
terminal
Cuando tienen una alta concentración del fármaco puede penetrar más allá del
comportamiento central, en comportamientos corporales o secundarios que se
equilibran solo lentamente con el plasma.