 “Dinámica de la absorción, distribución y

eliminación de los fármacos”

 La farmacocinética estudia los procesos y
factores que determinan la cantidad de
fármaco presente en el sitio en que debe
ejercer su efecto biológico en cada
momento, a partir de la aplicación del
fármaco sobre el organismo vivo.
 Relación entre la concentración del fármaco
y el tiempo
 Se marca como objetivo alcanzar y mantener la
concentración plasmática necesaria para conseguir
el efecto terapéutico sin llegar a producir efectos
tóxicos.
 Estudia el curso temporal de las concentraciones
plasmáticas de los fármacos en el ser humano, su
relación con los efectos y la influencia que tienen
sobre ellos diversos factores fisiológicos, patológicos o
yatrógenos.
 Basándose en estos conocimientos puede predecirse
el curso temporal de las concentraciones plasmáticas y
de los efectos, y diseñarse pautas especiales para
subgrupos de pacientes, llegando a individualizar el
tratamiento en un paciente concreto en función de sus
características fisiológicas, enfermedad y tratamiento.
 Para que un fármaco produzca sus efectos
terapéuticos o tóxicos, debe alcanzar un
intervalo preciso de concentraciones en la
biofase, es decir, el medio en que interactúa
con sus receptores.
 Debajo de este intervalo, no se observará
ningún efecto farmacológico o éste será
subterapéutico; por encima, el efecto puede
ser excesivo o pueden aparecer otros
efectos no deseados.
 Las drogas introducidas por las distintas vías
de administración cumplen en el enfermo las
siguientes etapas básicas de la
farmacocinética:
 1.Absorción
 2.Circulación y distribución
 3.Metabolismo o biotransformación
 4.Excreción.
 .
 La entrada del fármaco en el organismo
que incluye los procesos de liberación
de su forma farmacéutica, disolución y
absorción propiamente dicha.
 1-Solubilidad: es más rápida la absorción cuando la droga está en
solución acuosa, menor en oleosa y menor aún en forma sólida.
 2-Cinética de Disolución de la Forma Farmacéutica del
Medicamento. De la misma depende la Velocidad y la Magnitud
de la Absorción del principio activo.
 3-Concentración de la droga: a mayor concentración, mayor
absorción.
 4-Circulación en el sitio de absorción: a mayor circulación,
mayor absorción.
 5-Superficie de absorción: a mayor superficie, mayor absorción,
por ej. mucosa respiratoria o peritoneal de gran superficie, gran
absorción.
 6-Vía de administración: También influye en la absorción.
 a-Absorción pasiva o transporte pasivo.
 b-Filtración o difusión acuosa o absorción
convectiva.
 c-Transporte activo.
 d-Difusión facilitada.
 e-Pinocitosis.
 f-Absorción por asociación de pares de
iones.
 En Cuál de ellos se
elude el efecto de 1er.
paso?
 Se entiende por primer paso hepático la
metabolización del fármaco absorbido en el tracto
gastrointestinal que llega al hígado a través de la vena
porta y que se metaboliza en él antes de llegar a la
circulación sistémica.
 La fracción de extracción hepática es la fracción del
fármaco que hay en el cuerpo que se metaboliza en
un solo paso por el hígado.
 Los fármacos con primer paso hepático poseen una
fracción de extracción alta, mayor de 0,7, lo que
significa que menos del 30 % de la dosis absorbida
alcanzará la circulación sistémica.
 El primer paso hepático explica porque la dosis por vía
oral deba ser mayor que aquélla por vía intravenosa.
 After drug enters the
enterocyte, it can undergo
metabolism, excretion
into the intestinal lumen,
or transport into the
portal vein.
 Similarly, the hepatocyte
may accomplish
metabolism and biliary
excretion prior to the
entry of drug and
metabolites to the
systemic circulation.
 Es la más antigua vía de administración de fármacos, la más
segura, económica y frecuentemente la más conveniente.
 La droga puede administrarse por:
-A. Vía oral: absorbiéndose las drogas a través de:
 a. Mucosa oral.
 b. Mucosa gástrica.
 c. Mucosa del intestino delgado.
-B. Vía rectal: Absorbiéndose las drogas a través de la mucosa
rectal. El paso de las drogas por difusión pasiva a través de la
membrana epitelial digestiva no ofrece dificultades con las
sustancias liposolubles.
 La absorción a través de la mucosa sublingual, es rápida y
la droga pasa a la circulación general por las venas lingual y
maxilar interna que desembocan en la vena yugular.
 Esta vía evita el pasaje de la droga a través del hígado.
 Se evita también la posible destrucción de algunas drogas por
el jugo gástrico u otros jugos digestivos.
 La única desventaja es el gusto de las drogas, frecuentemente
amargo e incluso irritantes.
 Existen algunos preparados para administración sublingual
como por ejemplo nitroglicerina, nitrito de amilo, nifedipina
sublingual, etc.
 Puede ser fácilmente atravesada por difusión
pasiva por sustancias muy liposolubles como el
alcohol por ej. y un número no muy es caso de
drogas en forma no ionizada.
 El obstáculo a nivel de la mucosa gástrica es el
pH del jugo gástrico que favorece la disociación
o ionización y por lo tanto se dificulta la
absorción.
 Drogas con carácter ácido pueden absorberse
a este nivel.
 Por ej. ácidos débiles como los salicilatos o
barbitúricos, que están no ionizados en el
estómago se absorben fácilmente.
 Todos los fármacos, salvo los de carácter ácido o
básico fuerte, se absorben con facilidad a través
de la mucosa intestinal.
 Algunos fármacos como los compuestos de
amonio cuaternario, curare, estreptomicina etc.,
que no son liposolubles y se encuentran muy
ionizados, no se absorben.
 Medicamentos de naturaleza polipeptídica
(insulina, hormonas del lóbulo anterior de la
hipófisis, etc.) no pueden administrarse por vía
oral ya que en la luz intestinal serán hidrolizados
por los fermentos digestivos.
 Vía útil en casos de vómitos, náuseas o inconciencia.
 La absorción se hace a través de las venas hemorroidales sup,
medias e inf; solo las primeras vierten la sangre al sistema
porta, mientras que las dos últimas desembocan directamente
en la vena cava inferior, de tal manera que una buena parte
escapa a la influencia hepática.
 Los fármacos administrados por esta vía también escapan a la
influencia de los jugos digestivos.
 La absorción, es frecuentemente irregular e incompleta por la
retención y mezcla del agente con las materias fecales que
impiden el contacto con la mucosa rectal.
 La administración de drogas por medio de inyecciones; ofrece
ciertas ventajas sobre la vía digestiva:
 a. La absorción del fármaco es rápida, segura y completa.
 b. La dosis efectiva puede calcularse con más exactitud.
 c. Se evita la influencia de los jugos digestivos y el primer
paso por el hígado.
 d. Es de gran utilidad en emergencia por su rapidez.
 e. En pacientes en estado de inconsciencia, coma o con
vómitos, nauseas intensas o diarreas, la vía parenteral permite
una correcta administración de las drogas.
 se debe observar una estricta antisepsia;
 es frecuentemente dolorosa, se necesita un
personal técnico (no es común que el
paciente se inyecte a sí mismo los
medicamentos);
 hepatitis y otras enfermedades virales como
el SIDA pueden transmitirse por agujas o
jeringas no descartables,
 esta vía es más costosa para el paciente.
 La absorción de drogas liposolubles por vía
subcutánea o intramuscular, se realiza por
difusión simple atravesando la pared capilar.
La rapidez de la absorción dependerá del
total de la superficie de absorción y de la
solubilidad del fármaco en el líquido intersticial.
 Drogas no liposolubles pueden ingresar a la
circulación por filtración a través de los poros de la
membrana capilar.
 Moléculas más grandes como proteínas por ej.,
pueden absorberse por vía linfática, o sufrir el
proceso de fagocitosis.
 La absorción se realiza del tejido celular subcutáneo,
hacia los vasos sanguíneos, por difusión simple.
 Pueden administrase fármacos hidrosolubles, en
solución oleosa, o en forma sólida, en suspensiones o
en comprimidos de implantación o pellets.
 El estado de la circulación local, en el tejido celular
subcutáneo es un importante factor.
 La vasodilatación local incrementará la absorción y por
el contrario, la vasoconstricción la retarda
grandemente. P.ej.: administración de adrenalina con
anestésicos locales.
 La mayor distribución del líquido inyectado en el
tejido celular subcutáneo, se puede obtener
disminuyendo la viscosidad de la sustancia
fundamental del tejido conectivo. P. ej: La
administración de hialuronidasa.
 Es extremadamente rápida. La concentración
en sangre se obtiene con rapidez y precisión.
 Sustancias irritantes y soluciones hipertónicas
pueden ser administradas por esta vía.
 Desventajas: Reacciones adversas a las drogas
ocurren más frecuentemente y son más
intensas que cuando se utiliza cualquier otra
vía. No se pueden administrar soluciones
oleosas.
 Drogas en solución acuosa se absorben
rápidamente por esta vía, no así en
soluciones oleosas o suspensiones que
lo hacen lentamente.
 La penicilina se administra
frecuentemente en esta forma.
 Sustancias irritantes que no se pueden
administrar por vía s.c. pueden hacerse
por esta vía.
Vía transdérmica:
 Aplicación de fármacos sobre la piel para obtener
efectos sistémicos, dando niveles sanguíneos
adecuados y en tiempos prolongados, por ej. parches
o discos de nitroglicerina, estrógenos, fentanilo y otras
drogas.
Vía Intradérmica:
 Para administrar ciertas vacunas y para estificación con
alergenos. Admite solo un pequeño volumen , la
absorción es lenta.
Vía Intrarterial:
 Ocasionalmente una droga es inyectada
intrarterialmente para localizar su efecto a un órgano
o tejido en particular, para alcanzar altas
concentraciones o evitar efectos tóxicos generales. De
esta manera se usan a veces las drogas
antineoplásicas.
Vía Intratecal: (o intrarraquídea):
 Esta vía se utiliza cuando se desea un efecto
local y rápido a nivel de las meninges o al eje
cerebroespinal, o cuando se administran
sustancias que no atraviesan la barrera
hematoencefálica, como algunos antibióticos
(penicilina) o anestésicos locales (raquídea). Los
fármacos deben ser solubles en agua y antes de
inyectarlos debe extraerse el mismo volumen de
LCR, para no aumentar la presión del mismo.
Vía intraperitoneal:
 Ofrece una extensa superficie de absorción. Gran
riesgo de infecciones y adherencia. Se recurre a
la diálisis peritoneal en casos de insuficiencia
renal aguda.
Vía subconjuntival
Via intravítrea
 El acceso a la circulación es rápido, debido a la gran
superficie de absorción y la gran vascularización del
sistema.
 La absorción se realiza por difusión pasiva de drogas
liposolubles.
 Los gases anestésicos se absorben de acuerdo a las
presiones parciales de los gases a cada lado de la
membrana.
 Algunos medicamentos pueden ser administrados a
través de inhalaciones, pulverizaciones, vaporizaciones
y por aerosoles.
 Muchas drogas pueden absorberse a través de
las distintas membranas mucosas, como la
mucosa bucal, gingival, nasal, conjuntival,
vaginal, rectal y uretral.
 Estas drogas se absorben por difusión pasiva y
generalmente para lograr una acción local.
 La piel es también una vía de absorción aunque
pocas drogas la pueden atravesar con facilidad.
 Los compuestos muy liposolubles como los
insecticidas organofosforados, la atraviesan con
mayor facilidad.
 Drug-eluting stents and other devices are being used to
target drugs locally and minimize systemic exposure.
 The toxicity of potentially important compounds can be
decreased significantly by combination with a variety of
drug carrier vehicles that modify distribution. For
example, the cytotoxic agent calicheamicin, when linked
to an antibody directed to an antigen found on the
surface of certain leukemic cells, can target drug to its
intended site of action, improving the therapeutic index
of calicheamicin.
 Recent advances in drug delivery include the use of
biocompatible polymers with functional monomers
attached in such a way as to permit linkage of drug
molecules to the polymer.
 1: IntraVascular
 2: Extracelular
 3: Extra /
Intracelular
 4: Intracelular
 a) El compartimiento central incluye el agua
plasmática, intersticial e intracelular fácilmente
accesible; los tejidos bien irrigados, como corazón,
pulmón, hígado, riñón, glándulas endocrinas y SNC (si
el fármaco atraviesa bien la BHE).
 b) El compartimiento periférico superficial está
formado por el agua intracelular poco accesible;
tejidos menos irrigados, como piel, grasa, músculo o
médula ósea, así como los depósitos celulares
(proteínas lípidos) a los que los fármacos se unen
laxamente.
 c) El compartimiento periférico profundo incluye los
depósitos tisulares a los que el fármaco se une más
fuertemente y de los que, por tanto, se libera con
mayor lentitud.
 Modelo tricompartimental: a) antes de la administración; b) inmediatamente
después, el fármaco difunde a los órganos bien irrigados; c) luego se equilibra
con el resto del organismo, y d) la acumulación continúa en los órganos a los
que el fármaco se fija fuertemente.
1.Barrera hematoencefálica:
 Muchas drogas atraviesan con mucha dificultad
o directamente no atraviesan esta barrera,
alcanzando niveles de concentración muy
diferentes a otros órganos o tejidos. Problemas
terapéuticos. Por ej. la dopamina / L-Dopa
2.Barrera sangre líquido cefalorraquídeo
3.Barrera placentaria
 Los fármacos liposolubles, no ionizados pasan
con facilidad y por difusión pasiva la barrera
placentaria, por ej. la morfina, anestésicos
gaseosos, líquidos volátiles, salicilatos sulfamidas,
benzodiacepinas, neurolépticos, el alcohol, etc.
Las inmunoglobulinas y proteínas por pinocitosis.
4.Barrera hematoocular
 Algunos fármacos sobre todo aquellos muy
liposolubles y que atraviesan con facilidad las
membranas por difusión pasiva, sufren el
proceso de redistribución.
 Por ej. el tiopental sódico, barbitúrico de
acción ultracorta, que después de su
administración i.v. alcanza rápidamente
elevadas concentraciones en tejidos
cerebrales.
 Desarrolla una distribución primaria selectiva
y posteriormente una redistribución.
 Los Anestésicos
Parenterales son
compuestos
pequeños,
hidrofóbicos, con
cadena aromática
substituída o
heterocíclicos.
 La hidrofobicidad
es el factor
principal que rige
su
farmacocinética.
 Luego de una
dosis en bolo,
estos agentes
preferentemente
se particionan en
los tejidos
altamente
irrigados y
lipofílicos del
cerebro y la
médula espinal
donde producen
anestesia con un
solo tiempo de
circulación.
 Subsecuentemente
sus niveles caen
rápidamente,
resultando en la
redistribución de los
agentes del cerebro
a la sangre.
 Luego los anestésicos
difunden a tejidos menos
perfundidos como músculo
y visceras, y luego más
lentamente al tejido
adiposo, menos perfundido,
pero más hidrofóbico.
 La terminación de los
efectos de la anestesia
luego de una dosis única en
bolo de un anestésico
parenteral refleja la
redistribución fuera del SNC
antes que su metabolismo.
 Las moléculas de un fármaco son
transportadas en la sangre
disueltas en el plasma, fijadas a las
proteínas plasmáticas o unidas a
las células sanguíneas.
 La unión a las proteínas del
plasma es muy variable, del 100 %
al 0,1 %.
 La fijación a la albúmina es la más
frecuente e importante.
 Los fármacos ácidos suelen fijarse
a la albúmina en el sitio I (tipo
warfarina) o II (tipo diazepam).
 Las bases débiles y las sustancias
no ionizables liposolubles suelen
unirse a las lipoproteínas, y las
bases débiles, además, a la
albúmina y a la alfa-glucoproteína.
 pH = pKa + log ([base]/[ácido])
 En el caso de drogas ácidas o básicas,
solamente la fracción no ionizada
atravesará la membrana lipoidea. La
fracción ionizada se distribuirá de acuerdo
con el pKa de la droga y el pH a uno y otro
lado de la membrana.
 A nivel del estómago, el pH con fuerte
carácter ácido facilita la disociación de las
drogas y por lo tanto su absorción a través
de la mucosa gástrica se ve dificultada.
Vida media plasmática: (o
vida media de eliminación). Es
el tiempo necesario para
eliminar el 50% del fármaco
administrado del organismo.
También puede definirse como
el tiempo que tarda la
concentración plasmática en
reducirse a la mitad.
 Es la depuración o eliminación de una droga
por unidad de tiempo.
 Clearance sistémico o total:
 Es el índice o la depuración de una droga por
unidad de tiempo, por todas la vías.
 El Cl no indica cuanto es la cantidad de droga
que se elimina sino el volumen de plasma
que es eliminado de la droga por minuto.
 Cl renal + Cl hepático + otros Cl = Cl
sistémico.
 Es un parámetro farmacocinético que
relaciona la dosis administrada con la
concentración plasmática resultante.
 Es un concepto teórico ya que para la
determinación del Vd se considera al
organismo como un único compartimiento
homogéneo en el que se distribuye el
fármaco.
 Cmax = maximal drug level obtained with the dose. tmax = time at which Cmax occurs. Lag
time = time from administration to appearance in blood. Onset of activity = time from
administration to blood level reaching minimal effective concentration (MEC). Duration of
action = time plasma concentration remains greater than MEC. Time to peak = time from
administration to Cmax
 Steady state is reached either when rate in =
rate out or when values associated with a
dosing interval are the same as those in the
succeeding interval.
 The time to reach steady state is dependent
only on the elimination half-life of a drug and
is independent of dose size and frequency of
administration.
Time and Steady State
 50% = 1 x half-life
 90% = 3.3 x half-life
 95% = 4-5 x half-life
 "100”% = >7 x half-life
Luego de cuántas vidas medias se alcanza el
estado de equilibrio clínicamente?:
a. 2 – 3 b. 4 – 5 c. 7 – 9 d. 10 e.
15,54

Una cierta droga X posee una vida media de 4

horas y sufre eliminación renal. Luego de la
eliminación de un riñón, cuanto tardaría (en
horas) para que la Droga X alcance el estado
de equilibrio?
a. 10 b. 20 c. 30 d. 40e. 60
 It takes 4-5 half-lives to
achieve steady state.
 In some situations, it may be
necessary to give a higher
dose (loading dose) to more
rapidly achieve effective
blood levels.
 Such loading doses are often
one time only and are
estimated to achieve a plasma
level equivalent to that of the
level at steady state.
 If doses are to be
administered at each half-
life of the drug, then the
loading dose is twice the
amount of the dose used for
maintenance.
a. alcanzar más rápidamente el estado de
equilibrio
b. alcanzar más rápidamente niveles
plasmáticos efectivos
c. aumentar la concentración plasmática en
el estado de equilibrio
d. prolongar la vida media del fármaco
e. reducir las dosis de mantenimiento
 Loading dose = Cp × Vd/F.
 Maintenance dose = Cp × CL/F
 Cp = target plasma concentration and F =
bioavailability.
 In patients with impaired renal or hepatic
function, the loading dose remains
unchanged, although the maintenance dose is
↓.
 The graph shows the increases in plasma
levels of the same drug infused at five
different rates. Irrespective of the rate of
infusion, it takes the same amount of time
to reach steady state.
 Rate of infusion does determine plasma
level at steady state. If the rate of infusion
is doubled, then the plasma level of the
drug at steady state is doubled.
 Linear kinetics refers to this direct
relationship between infusion rate and
steady-state plasma level.
 A similar relationship can exist or other
forms of drug administration (e.g., per
oral)-doubling oral doses can double the
average plasma levels of a drug.
 With less frequent dosing (blue), excursions are larger; this is acceptable for a wide
therapeutic ratio drug. For narrower therapeutic ratio drugs, more frequent dosing
(red) may be necessary to avoid toxicity and maintain efficacy. Another approach is
use of a sustained-release formulation (black) that in theory results in very small
excursions even with infrequent dosing.
 In this simulation, drug was
administered (arrows) at
intervals 50% of the
elimination half-life. Steady
state is achieved during
initiation of therapy after
5elimination half-lives, or 10
doses. A loading dose did
not alter the eventual steady
state achieved. A doubling of
the dose resulted in a
doubling of the steady state
but the same time course of
accumulation. Once steady
state is achieved, a change in
dose (increase, decrease, or
drug discontinuation) results
in a new steady state in
5elimination half-lives.
 Zero-order elimination: Rate of elimination is constant regardless of C (i.e., constant amount
of drug eliminated per unit time). Cp ↓ linearly with time. Examples of drugs––ethanol,
phenytoin, and aspirin (at high or toxic concentrations).
 First-order elimination Rate of elimination is proportional to the drug concentration (i.e.,
constant fraction of drug eliminated per unit time). Cp ↓ exponentially with time. In drugs
with first-order kinetics (see left panel above), rate of elimination is proportional to plasma
concentration (Cp); in the case of zero-order elimination (right panel), the rate is constant and
independent of concentration.
 Rate of elimination is independent of plasma
concentration (or amount in the body).
 A constant amount of drug is eliminated per
unit time; for example, if 80 mg is
administered and 10 mg is eliminated every 4
h, the time course of drug elimination is:
 Drugs with zero-order elimination have no
fixed half-life. Graphically, zero-order
elimination follows a straight-line decay
versus time.
 Drugs with zero-order elimination include
ethanol (except low blood levels), phenytoin
(high therapeutic doses), and salicylates (toxic
doses).
 Rate of elimination is directly proportional to plasma
level (or the amount present)-the higher the amount, the
more rapid the elimination.
 A constant fraction of the drug is eliminated per unit time.
Graphically, first-order elimination follows an exponential
decay versus time.
 Time to eliminate 50% of a given amount (or to decrease
plasma level to 50% of a former level) is called the
elimination half-life (tII2). For example, if 80 mg of a drug
is administered and its elimination half-life = 4 h, the time
course of its elimination is:
 La mayoría de los fármacos sufren una
eliminación de Primer orden; la velocidad
disminuye a medida que los niveles
plasmáticos se reducen.
 Las reacciones de orden Cero se deben a la
saturación de los mecanismos de eliminación.
P. ej.: las reacciones metabolizadoras de
drogas alcanzan su Vmax.
 Fracción de la
dosis
administrada y
que llega al
plasma y está
disponible para
cumplir el efecto
farmacológico.
 By definition,
intravascular doses
have 100%
bioavailability, f = 1.
 f = AUCpo /
AUCiv
 For bioequivalence to
occur between two
formulations of the
same compound, they
must have the same
bioavailability and the
same rate of absorption.
When this occurs, the
plasma levels of the two
products will be
superimposable, if they
are given at same dose,
by the same mode.
1. Ecuaciones de Dosis Simples:
 Volumen de Distribución (Vd): Vd = D/Ci
 Vida Media (t1/2): t1/2 = 0.7/k
 Aclaramiento (Clearance o Cl): Cl = k ₓ Vd
2. Dosis Multiples o Ecuaciones de Velocidad de Infusion
 Velocidad de Infusion (k0): k0 = Cl ₓ Css
 Dosis de Carga (DC o LD): LD = Vd ₓ Css
 Dosis de Mantenimiento (DM o MD): MD = Cl ₓ Css ₓ t
 Ci: Concentracion Inicial; D: Dosis; k: constante de
eliminacion; Css: Concentracion en el estado de
equilibrio; t: intervalo de administracion
 Continúa en la próxima clase