Etapas del

desarrollo de un
medicamento
David Porras Gaviria
2023
Fases del Desarrollo de Un
medicamento
Preformulación
Formulación
Formulación cuali-cuantitativa

Estabilidad

Concentración
excipientes

Optimización
Escalamiento

Cantidad de
Dimensiones Reproducibilidad
Material
PREFORMULACIÓN
Concepto de
preformulación
Cualquier principio activo que se
pretenda comercializar para su
utilización en clínica debe pasar
por una serie de etapas
encaminadas a la obtención de
un medicamento seguro y eficaz.

Para obtener el medicamento es

necesario mucho trabajo
multidisciplinar hasta que se
obtiene la forma farmacéutica más
adecuada para ese principio activo.
 Consideraciones previas en el
desarrollo del medicamento

Una vez que se conoce una molécula que tiene

unas buenas propiedades farmacológicas que la
hacen interesante para su utilización terapéutica,
es necesario poner a punto la forma
farmacéutica que se quiere utilizar con ese
fármaco.
Preformulación
Se describe como los procesos por medio de los cuales se caracteriza física,
químicamente y biofarmacéuticas al principio activo antes de formularlo y de esta
forma poder conseguir calidad durante el desarrollo de la forma farmacéutica.

F. Farmacéutica
Proceso tecnológico
correcta

Comportamiento
Métodos Analíticos
Biofarmacéutico
 Fisicoquímicas y
P. Biofarmacéuticas Farmacotécnicas

Propiedades
C.Patológica
farmacodinámicas

Preformulación
Propiedades
farmacodinámicas
❖Finalidad terapéutica
❖Efectos tóxicos
❖Reacciones adversas ❖ Aceptación y comodidad del
❖Dosis Medicamento
❖Características ❖ Coste del medicamento
❖ Cambios fisiológicos
farmacocinéticas
❖Frecuencia de
administración
 Propiedades
farmacodinámicas
Los aspectos terapéuticos se deben tener siempre
presentes en el desarrollo de una formulación.

El tratamiento de un proceso patológico agudo, la

formulación a desarrollar debe tener una acción lo más
rápida posible.

Tratamiento preventivo de una alteración crónica hay que

tener presentes la duración del efecto del medicamento y
puede ser interesante utilizar formulaciones de larga
duración.
Propiedades
farmacodinámicas
Forma
Farmacéutica

Cómodas de administrar Produzcan el efecto terapéutico

Enmascarar el sabor
desagradable

Formas de dosis orales

Formas de dosis (controladas)

 En el caso del tratamiento de un infarto con nitroglicerina la
formulación varía si es para el tratamiento agudo de infarto
(formulaciones sublinguales).

Si es como preventivo de infarto (parches transdérmicos).

 Consideraciones Biofarmacéuticas

❑Biodisponibilidad
❑ Vía de administración
❑Características biofarmacéuticas
de la formulación
Consideraciones
biofarmacéuticas
Para conseguir el efecto terapéutico buscado es
necesario que el principio activo llegue a su
lugar de acción.

Del fármaco (cualidades fisicoquímicas),

Pero también de las particularidades de la formulación

(peculiaridades farmacotécnicas).

Ambas están relacionadas e influyen en las propiedades

biofarmacéuticas del medicamento.
Biodisponibilidad
Hay que tener presente que la mayoría de
los medicamentos que se utilizan deben su
acción farmacológica a su distribución en el
organismo mediante la sangre y, de esta
manera, alcanzan su lugar de acción. Por lo tanto, cualquier modificación en las
concentraciones plasmáticas puede alterar las
características farmacodinámicas y toxicológicas
del medicamento.
Factores limitantes
de la absorción
La absorción de fármacos se suele producir
como consecuencia de los siguientes procesos.

• Disgregación de la forma farmacéutica y liberación del

principio activo.

• Disolución del principio activo en el medio acuoso

fisiológico.

• Absorción a través de membrana y paso a circulación

sistémica.
La absorción del principio activo, y por lo
tanto su biodisponibilidad, depende, en
consecuencia, de las características de
liberación de la forma farmacéutica en que
se administre el fármaco (en la que puede
estar implicada la disgregación), de la
velocidad de disolución del principio activo y
de las cualidades de absorción de las
membranas en las que se debe producir la
absorción del mismo.
 Disgregación
Puede definirse la disgregación corno el proceso
mediante el cual el medicamento en contacto con
un medio acuoso pierde su forma y queda disuelto
o en suspensión de partículas sólidas.

Suele ser un paso previo a, la disolución y, aunque

hubo una época en la cual se aceptó que una
rápida disgregación implicaba una rápida
disolución y valores altos de biodisponibilidad, la
experiencia demostró que no siempre es así.
 Disolución
La disolución se define como el proceso en
el que una sustancia química se disuelve en
un disolvente.

En medios biológicos la disolución se realiza

siempre en medio acuoso y suele ser un
paso previo a la absorción sistémica
(algunas sustancias muy lipídicas se pueden
absorber por procesos de pinocitosis, sin
disolución previa).
Disolución
La velocidad de disolución está condicionada por una serie de parámetros relacionados
mediante la ecuación de Noyes-Whitney:
 Factores de formulación que
influyen en la biodisponibilidad
 Características Fisicoquímicas
y Farmacotécnicas
❖Cristalinidad y polimorfismo
❖Punto de fusión
❖Solubilidad
❖Fluidez
❖Estabilidad
❖Compatibilidad
Consideraciones fisicoquímicas
Se incluyen los estudios destinados a
conocer en profundidad la sustancia
activa, para obtener el máximo de
datos de interés galénico y conocer las
propiedades fisicoquímicas de la
sustancia activa pura y en mezcla con
determinados disolventes, excipientes y
materiales de acondicionamiento.
Características
fisicoquímicas
implicadas en la
solubilidad

▪ Tamaño de partícula.

▪ Coeficiente de solubilidad.

▪ Cristalinidad.
Consideraciones
fisicoquímicas
Descripción del estado físico:
La mayoría de los fármacos utilizados en la
actualidad son sólidos a las condiciones de
temperatura y presión ambientales.

Los principios activos al estado líquido son

menos habituales y aún son menos frecuentes
las moléculas activas gaseosas.
Tamaño de
Partícula
❖ Caracteres organolépticos

❖ Uniformidad de contenido

❖ Estabilidad física y química

❖ Propiedades reológicas

❖ Velocidad de disolución

❖ Velocidad de absorción
 Microscopía
El examen microscópico de la materia
prima constituye una etapa importante
dentro de la fase de preformulación.

Esta técnica suministra información sobre

la forma de las partículas: si son
aciculares, laminares, de aspecto rugoso,
etc. Asimismo se puede determinar si son
de aspecto cristalino o amorfo.
 Microscopía
El tamaño de partícula es un parámetro que
también se puede determinar por microscopia, e
incluso puede proporcionar información de si la
habido modificaciones relativas al tamaño medio o a
la forma a causa a la manipulación de la materia
prima en alguna fase de los estudios de
preformulación, o incluso detectar con las
microfotografías las posibles diferencias entre las
partículas de un lote a otro.
Cristalinidad y polimorfismo
Cristalinidad y polimorfismo
Cristalinidad y polimorfismo
Difracción de rayos x
DSC

Curvas de DSC correspondientes al ácido benzoico:

1) ácido benzoico patrón, (2) ácido benzoico con una pureza del 98,6%, (3) ácido benzoico con una
pureza del 97,2%.
Solubilidad
Uno de los estudios de mayor interés en preformulación es el dedicado al conocimiento de
la disolución del fármaco, etapa previa a su absorción.
Los estudios de solubilidad en la etapa de preformulación incluyen:
▪ Determinación de pKa.
▪ Influencia de la temperatura.
▪ Perfil de solubilidad en función del pH.
▪ Coeficiente de reparto.
▪ Mecanismos de solubilización.
▪ Velocidad de disolución.
Propiedades de flujo
Las sustancias pulverulentas de interés en la industria farmacéutica se pueden
subdividir en dos grupos según sus propiedades de flujo:

▪ Sustancias de flujo libre.

▪ Sustancias cohesivas.
 Densidad aparente
La densidad aparente de un sólido depende fundamentalmente del método de
cristalización empleado en su purificación y del grado de pulverización.
Ángulo de reposo
Cuando la masa pulverulenta se
deja caer libremente, las
partículas de sólido se agrupan
formando un cono.

El ángulo formado por la

horizontal y la generatriz del
cono se denomina “ángulo de
reposo” y su valor numérico es
indicativo de la capacidad de
fluir de la masa pulverulentea.
Compresibilidad
El término “compresibilidad” se refiere a la capacidad de las sustancias pulverulentas
para compactarse.
Estabilidad
El principio activo es el objeto de los
estudios de estabilidad a nivel de
preformulación.
Normalmente, las características de
estabilidad de las sustancias auxiliares
empleadas en una formulación son
conocidas.

Si no es así, se procede de la misma forma

que con las sustancias activas.
Los objetivos de un programa de
estabilidad en la etapa de
preformulación son:
▪ Establecer las principales causas de alteración o factores de inestabilidad del principio
activo (efecto de la luz, temperatura, humedad, oxígeno y pH del medio).

▪ Determinar las vías de degradación y la cinética a las que cursan (orden cero, orden
uno, etc.).
 Los objetivos de un programa de
estabilidad en la etapa de
preformulación son:
▪ Identificar o establecer la naturaleza de los
posibles productos de degradación.

▪ Obtener información para el diseño de

estudios sucesivos.