INTRODUCCIÓN Y PREFORMULACIÓN

Materias
primas de
Materias primas rutina
Análisis de control de
Envases primario Preformulación
calidad
(blisters, frascos) Materias
primas
nuevas

Desarrollo Acelerada
analítico
Formulación Estudio de estabilidad Intermedia
Validación del
método Largo plazo
analítico

Documentación Análisis de control de Comercialización del

(evidencia) «DOSSIER» calidad rutinario medicamento
 Introducción
• Cuando se inicia una preformulación también
se deben analizar las materias primas con las
que se trabaja:
– Son materias primas de rutina
– Son materias primas nuevas
 Introducción
• La preparación y formulación de los
medicamentos se consideró durante muchos
años como un arte y su estudio estaba
constituido por una gran cantidad de
conocimientos empíricos
• La indicación en prescripciones magistrales
«hágase según arte» hoy en día ha sido
sustituida por «hágase según ciencia»
 Introducción
• Hoy en día para preparar y formular un
medicamento se consideran:
– Aspectos relacionados con la administración de
medicamentos al organismo
– El diseño de nuevos sistemas de administración de
medicamentos
– El desarrollo de nuevas metodologías para el control de
los preparados farmacéuticos
– El conocimiento de las variables que dependen del
sujeto y del medio ambiente en que éste se desenvuelve
Introducción: fases significativas

Génesis de un
medicamento (producto
Desarrollo
natural o síntesis
química)

Elaboración Administración Respuesta

 Tecnología farmacéutica
• La Tecnología Farmacéutica se ocupa de todos
los aspectos relacionados con el diseño, la
elaboración y evaluación de las formas de
dosificación de los medicamentos
 Introducción: términos comunes en
tecnología farmacéutica
– Medicamento: producto que convenientemente
administrado al organismo, es capaz de prevenir, curar
o diagnosticar un estado patológico
– Principio activo: es la sustancia responsable del efecto
farmacológico, para cumplir con la finalidad deseada
– Forma de dosificación: esta incluido en la expresión
«convenientemente administrado», ya que
habitualmente es necesario dotar al pa de unas
características que lo hagan adecuado para su
administración al organismo
Introducción: términos comunes en
tecnología farmacéutica
– Sistemas terapéuticos: o sistemas de liberación
controlada; son formas de dosificación que liberan
uno o más principios activos de forma continua,
bajo una pauta preestablecida y durante un
período de tiempo determinado
– Excipientes: son sustancias o mezclas de
sustancias carentes, por sí mismas, de actividad
farmacológica que se usan conjuntamente con el
principio activo para facilitar la preparación y el
empleo del medicamento
Introducción: términos comunes en
tecnología farmacéutica
– Operaciones básicas: la inclusión de un principio
activo en una forma de dosificación es un proceso
que requiere un cierto número de manipulaciones,
a las que se conoce como «operaciones básicas»
ejemplo: pulverización, mezcla y compresión
– Sistemas farmacéuticos: con frecuencia, en el
largo proceso de transformación de un principio
activo en un medicamento, se obtienen productos
intermedios que pueden dar lugar a diferentes
formas de dosificación «sistemas farmacéuticos»
Administración de un medicamento al
organismo
LUGAR DE ADMINISTRACIÓN TIPO DE ADMINISTRACIÓN
Corazón Intracardiaca
Arterias Intraarterial
Venas Intravenosa
Boca Oral
Tracto gastrointestinal Peroral
Recto Rectal
Uretra Intrauretral
Vagina Vaginal
Piel Cutánea
Tejido subcutáneo Subcutánea
Músculo Intramuscular
Cavidad nasal Intranasal
Conjuntiva Conjuntival
Pulmón pulmonar
 Administración de un
medicamento al organismo
LUGAR DE ADMINISTRACIÓN ESTADO FÍSICO FORMA DE DOSIFICACIÓN
Sólido Cápsulas, comprimidos, grageas,
granulados
Oral
Líquido Soluciones orales, jarabes, elixires,
suspensiones y emulsiones orales
Sólido Supositorios
Rectal
Líquido Enemas
Semisólidos Pomadas

Piel y mucosas Líquidos Colirios, gotas nasales y gotas óticas

Gas Aerosoles
PREFORMULACIÓN
 Concepto
• Preformulación es el conjunto de
conocimientos de las características básicas
tanto biofarmacéuticas como fisicoquímicas
que van a influir en la elección y desarrollo de
la forma farmacéutica final
Cambio en el tamaño Presencia de Estudiar la estabilidad
de partícula del pa = polimorfos en las porque con el tiempo
influencia en la distintas sales o cambian sus
absorción ésteres del pa propiedades

Puede haber cambios en la formulación después de haberse

comercializado; para mejorarlo o adaptarlo a nuevos
requerimientos del mercado
 Aspectos a considerar en la
preformulación
CONSIDERACIONES PREVIAS
Propiedades farmacodinámicas:
• Finalidad terapéutica
• Efectos tóxicos
• Reacciones adversas
• Dosis
• Características farmacocinéticas
• Frecuencia de administración
Características de los enfermos a los que se dirige:
• Aceptación y comodidad del medicamento
• Costo del medicamento
CONSIDERACIONES BIOFARMACÉUTICAS
• Biodisponibilidad
• Vía de administración
• Características biofarmacéuticas de la formulación
CARACTERÍSTICAS FISICOQUÍMICAS Y FARMACOTÉCNICAS
• Cristalinidad y polimorfismo
• Punto de fusión
• Solubilidad
• Fluidez
• Estabilidad
• compatibilidad
CONSIDERACIONES PREVIAS EN EL
DESARROLLO DEL MEDICAMENTO
 Elegir la forma
farmacéutica

Considerar al
Considerar las paciente
características
farmacocinéticas: Molécula con
absorción y propiedades
eliminación farmacológicas
potenciales

En la medida de lo
Que tengan el posible se requieren
efecto terapéutico formulaciones cómodas
deseado de administrar
• Una vez que se conoce que la molécula tiene
buenas propiedades farmacológicas
interesantes para su utilización terapéutica

• Se debe elegir la forma farmacéutica que se

quiere utilizar con ese fármaco
En el tt de un infarto con
nitroglicerina, la
Si es un tt preventivo formulación varía si es
El objetivo es el tt para el tt agudo de
de una alteración
patológico agudo; la infarto (f sublingules) o
crónica, es imp. La si es como preventivo de
formulación debe tener una infarto (parches
duración del efecto; es
acción lo más rápida posible transdérmicos)
interesante utilizar
formulaciones de larga
duración
• Para tener una selección adecuada de la ff, se
debe tener presente al enfermo

• Siempre que sea posible se deben desarrollar

formulaciones cómodas de administrar y que
produzcan el efecto terapéutico buscado
En la Unión Europea: los
Si se toma por vía oral y La frecuencia de comprimidos y cápsulas
tiene un sabor aplicación: se 60%, líquidos orales 16%,
desagradable: considera inyectables 15%, el resto
enmascarar el sabor, cómodo 1 o 2 de ff (supositorios,
recubriendo y/o incluir veces al día por tópicos, colirios,
edulcorantes y aromas vía oral aerosoles……) no llegan al
11%
• Considerar las características farmacocinéticas
en el desarrollo de nuevas formulaciones; la
absorción y eliminación influyen en el tipo de
formulación a emplear
Las características de absorción
Medicamentos con varían según la vía utilizada y
rápida eliminación: ff depende de como se aplique el
para alargar su acción y medicamento se pueden obtener
distanciar las tomas distintas características de bd
 CONSIDERACIONES
BIOFARMACÉUTICAS
 Características Factores
fisiológicas de la limitantes de la
vía de admon. absorción

Características
Correlación in CONSIDERACIONES fq implicadas en
vitro/ in vivo BIOFARMACÉUTICAS la solubilidad

Ensayos de Factores de
velocidad de formulación que
disolución influyen en la
solubilidad
 Consideraciones biofarmacéuticas

• Para conseguir el efecto terapéutico es necesario

que el principio activo llegue a su lugar de acción.
• La cantidad de fármaco y el tiempo que tarda en
llegar y en desaparecer del lugar de acción
condicionan la respuesta farmacológica (efecto y
duración del efecto).
• Esta respuesta depende de una serie de
características propias del fármaco (fq), pero
también de la formulación (farmacotécnicas).
 Biodisponibilidad
• La forma en que un medicamento se administra
condiciona su actividad farmacológica
• Biodisponibilidad: cuánto y la velocidad con que un pa
llega a la sangre
• Cualquier modificación en las Cp puede alterar las
características farmacodinámicas y toxicológicas del
medicamento
• El objetivo es conseguir que la cantidad de
medicamento que entre en el organismo produzca el
máximo efecto terapéutico en el paciente
Biodisponibilidad
 Biodisponibilidad

• A menor Tmax, mayor Cmax, mayor valor de AUC = absorción

mayor
• La absorción se ve afectada por cualquier cambio en la formulación
Características fisiológicas de la vía de
administración
• Cada vía de administración tiene características
fisiológicas distintas que dan lugar a diferentes
condiciones biofarmacéuticas que se deben
tener presentes cuando se desarrolla una ff
• Los excipientes de la formulación varían con la
vía de administración
• Ejemplo: solución tópica antialopécica vs
solución oftálmica
Características fisiológicas de la vía de
administración
• Dependiendo de la vía de administración y con
un adecuado desarrollo del medicamento, se
puede conseguir que la bd varíe entre una
absorción completa y rápida o una absorción
lenta y prolongada durante largos periodos de
tiempo; depende del objetivo terapéutico
deseado
Características fisiológicas de la vía de
administración

• Efecto de la vía de administración en las

características biofarmacéuticas de un medicamento
Factores limitantes de la absorción

• La absorción de fármacos se produce por los

siguientes procesos:
– Disgregación de la ff y liberación del pa
– Disolución del pa en el medio acuoso fisiológico
– Absorción a través de membrana y paso a
circulación sistémica
Factores limitantes de la absorción
• Fármacos con baja solubilidad en medio acuoso
el factor limitante será la disolución del pa
• Fármacos en los que se requiere prolongar la
absorción el factor limitante es la disgregación
y/o la disolución del pa
• En fármacos muy lipídicos como las vitaminas
liposolubles el factor limitante es el proceso de
absorción
Factores limitantes de la absorción

• La absorción del pa, y por lo tanto su

biodisponibilidad, dependen de:
– Las características de liberación de la ff en que se
administre el fármaco
– De la velocidad de disolución del pa
– De las cualidades de absorción de las membranas
en las que se debe producir la absorción del
mismo
 Características fisicoquímicas
implicadas en la solubilidad
• Por el momento comentaremos de manera
rápida y breve algunas de las propiedades que
más pueden afectar a la solubilidad:
– Tamaño de partícula
– Coeficiente de solubilidad
– Cristalinidad
 Características fisicoquímicas
implicadas en la solubilidad
• A menor tamaño de partícula, mayor área superficial y por
lo tanto aumenta la velocidad de disolución
• El coeficiente de solubilidad se ve afectado por: la
capacidad de la molécula para ser ionizada, del tipo de sal
que se utiliza (anhidra o hidratada); todas estas
características influyen en la solubilidad
• Las formas amorfas son gralm más solubles que las formas
cristalinas; la capacidad que presentan las formas
cristalinas de formas polimorfos (presentan distintas
características de solubilidad); por lo tanto la cristalinidad
del pa afecta a la solubilidad
 Factores de formulación que influyen
en la solubilidad
• Los excipientes que se utilizan en la
elaboración de la formulación pueden afectar
a las propiedades de solubilidad del pa y, por
lo tanto a las características de absorción y
biodisponibilidad
Factores de formulación que influyen
en la solubilidad
EXCIPIENTES EJEMPLOS Ka Tmax AUC
Disgregantes celulosa, almidón… ↑ ↓ ↑-
Lubricantes talco, estearato… ↓ ↑ ↓-
Viscosizantes derivados celulósicos ↓ ↑ ↓-

Agentes de recubrimiento hidrosoluble hidroxipropilmetilcelulosa − − −

Cubiertas entéricas acetoftalato de celulosa ↓ ↑ ↓-

metilcelulosa, etil-celulosas, derivados

Cubiertas de liberación sostenida ↓ ↑ ↓-
acrílicos

Ka = constante de absorción
Tmax = tiempo alcanza Cp max
AUC = área bajo la curva

Efecto de distintos excipientes utilizados en formulaciones de

administración oral en algunas características biofarmacéuticas
 Ensayos de velocidad de disolución in
vitro
• Sirven para conocer la velocidad con que un
pa se disuelve en un medio líquido
(generalmente acuoso) y la cantidad total que
se disuelve; es decir, estima la velocidad de
liberación del fármaco de la ff
• De esta manera se conoce si existe interacción
del excipiente/pa que afecte a la velocidad de
disolución, y, por lo tanto, influya en la bd
 Ensayos de velocidad de disolución in
vitro
• Evalúa la estabilidad de éstas formulaciones
• Monitorea la consistencia del producto
• Valora los cambios en la formulación
• Establece una relación in vivo/in vitro (IVIVRs)
• Establece una correlación in vivo/in vitro
(IVIVCs)
 Correlación in vitro/in vivo
• IVIVRs: encierra asociaciones cualitativas y
semi-cuantitativas entre los datos in vivo y una
métrica in vitro.
• IVIVCs: es un modelo matemático predictivo,
el cual, requiere una evaluación de la
capacidad de predicción y un grado de
validación
 Correlación in vitro/in vivo
• Una IVIVC debe explorarse para las
formulaciones de liberación prolongada en
donde la tecnología de la formulación controla
la velocidad de liberación.
• Para formulaciones de liberación inmediata de
compuestos clase II (baja solubilidad, alta
permeabilidad); es posible establecer una
IVIVC si la velocidad de disolución del pa
controla la absorción.
 Sistema de clasificación biofarmacéutico
Permeabilidad en yeyuno (cm/sec)

0.001
Clase I: AS, AP Clase II: BS, AP
Velocidad de disolución Disolución es el paso
> tiempo de vaciado limitante
gástrico

0.0001
Clase III: AS, BP Clase IV: BS, BP
Absorción es el paso Fármacos
0.00001 limitante problemáticos.

0.000001
1 10 100 1000 10000 100000 mL

Volumen acuoso requerido (pH 1 - 7.5)

CONSIDERACIONES
FISICOQUÍMICAS
 1.- Descripción
Microscopia
del estado Tamaño de
físico partícula

Estudios de Cristalinidad
compatibilidad y
polimorfismo
CONSIDERACIONES
FISICOQUÍMICAS
Estab. del pa al
Estabilidad estado sólido
Punto de
fusión
Estabilidad de
pH Densidad Influencia de la Coeficiente de
Estab. del pa en aparente temperatura reparto
disolución
Termolabilidad
Determinación
Otros factores del pKa
Propiedades solubilidad
Fotolabilidad
de flujo Velocidad de
disolución
Efecto del oxígeno
sobre el fármaco en Compresibilida Angulo de Mecanismos de Perfil de solubilidad
disolución d reposo solubilización en función del pH
 Generalidades
• En ésta parte se incluyen los estudios
necesarios para conocer la sustancia activa, sus
propiedades fisicoquímicas como sustancia
pura y en mezcla con disolventes, excipientes y
materiales de acondicionamiento.
• Algunos estudios se realizan en condiciones
extremas de temperatura, luz, humedad y
oxígeno para acelerar y detectar posibles
reacciones entre los componentes.
 Descripción del estado físico
• El primer paso podría ser la descripción de su
estado físico:
– La mayoría son sólidos a las condiciones de
temperatura y presión ambiental.
– Los pa al estado líquido son menos habituales.
– Son muy poco frecuentes las moléculas activas
gaseosas.
 Descripción del estado físico
• En el caso de los pa líquidos es común que
presenten problemas adicionales: muchos de
ellos son sustancias volátiles y, deben
manejarse en recipientes herméticamente
cerrados para aislarlos de la atmósfera y así
evitar pérdidas
 Microscopia
• Constituye una etapa importante dentro de la
preformulación porque nos suministra
información sobre:
– Si la forma de las partículas es acicular, laminar, de
aspecto rugoso, etc.
– Si son de aspecto cristalino o amorfo.
– Nos puede determinar el tamaño de partícula.
– Puede detectar con las microfotografías las posibles
diferencias entre las partículas de un lote a otro.
 Tamaño de partícula
• El tamaño, forma y morfología de la superficie
de las partículas influye en:
– La disolución.
– La reactividad química.
– La fluidez de una sustancia.
– La homogeneidad de la formulación que la
contiene.
 Tamaño de partícula
• Es importante que durante la preformulación
se realice un análisis granulométrico, que
proporciona información sobre el tamaño
medio de las partículas, su homogeneidad y la
forma de las mismas
• Técnicas de análisis granulométrico son:
microscopia óptica y tamización analítica
 Cristalinidad y polimorfismo
• Hábito cristalino: es la descripción del aspecto
externo de los cristales, mientras que la
estructura interna es la disposición de los
elementos dentro del sólido.
• El hábito cristalino y la estructura interna
pueden afectar a la fluidez y estabilidad
química.
 Cristalinidad y polimorfismo
• La diferencia entre una sustancia cristalina y
amorfa en su estructura interna de una
sustancia al estado sólido es:
– En la sustancia cristalina la disposición de los
átomos, moléculas o iones es repetitiva en las
dimensiones del espacio.
– En la sustancia amorfa no aparece esta
ordenación.
 Cristalinidad y polimorfismo
• Esto trae como consecuencia diferencias en
sus características de fusión, disolución, etc.;
se requiere de más energía para fundir o
disolver una sustancia cristalina que una
amorfa, por lo tanto, puede haber diferencias
en su proceso de absorción, es decir, su
biodisponibilidad.
 Punto de fusión
• El punto de fusión de un principio activo se puede
medir mediante 3 técnicas:
- Método del capilar
- Microscopia de platina caliente
- Calorimetría diferencial de barrido
• De las tres técnicas, la calorimetría diferencial de
barrido proporciona, no sólo el punto de fusión
exacto, sino también el calor de fusión. Se detecta
la presencia de impurezas (grados de impureza, %)
 Solubilidad
• Es uno de los estudios de mayor interés en
preformulación.
• Los fármacos presentan poco solubilidad en
fluidos acuosos, por lo que su absorción es
escasa o errática.
• Los fármacos poco hidrosolubles presentan
variaciones en niveles plasmáticos
interindividuales e intraindividuales después de
su administración oral.
 Solubilidad
• La solubilidad del fármaco esta condicionada por el
polimorfismo, el grado de hidratación, la cristalinidad y la
forma de la sal.
• Los estudios de solubilidad en la etapa de preformulación
incluyen:
– Determinación del pKa
– Influencia de la temperatura
– Perfil de solubilidad en función del pH
– Coeficiente de reparto
– Mecanismos de solubilización
– Velocidad de disolución
Solubilidad: determinación de pKa

• Adquiere especial importancia en fármacos

con carácter ácido débil o base débil, debido a
que su grado de ionización esta condicionado
por la relación numérica entre el pKa del
fármaco y el pH del medio.
• En general, sólo las formas no ionizadas son
susceptibles de absorción a través de
membrana.
 Solubilidad: influencia de la
temperatura
• En la mayoría de los casos la disolución es un
proceso endotérmico; al aumentar la
temperatura, aumenta la solubilidad.
• Existen fármacos que al aumentar la
temperatura disminuye la solubilidad de éste.
• La influencia de la temperatura es útil en el
diseño de una forma de dosificación y para
fijar las condiciones de almacenamiento.
 Solubilidad: perfil de solubilidad en
función del pH
• El pH del medio donde se lleva a cabo la
disolución esta condicionado por las
moléculas de carácter ácido y base débil.
• La solubilidad total esta en función de:
– La solubilidad de la forma no ionizada
(independiente del pH del medio)
– La solubilidad de la forma ionizada (dependiente
del pH del medio)
Solubilidad: coeficiente de reparto
• El coeficiente de reparto es una medida de la
lipofilia de un compuesto.
• Esta determinación es importante debido a que
las membranas biológicas son de naturaleza
lipídica, por lo tanto se evalúa la capacidad que
tendrán las moléculas del fármaco para atravesar
estas membranas y, en consecuencia absorberse;
existe una relación del valor numérico del
coeficiente de reparto aceite/agua.
Solubilidad: coeficiente de reparto
• Cómo se determina el coeficiente de reparto? Se
determina la solubilidad del pa en fase acuosa
(agua) y en fase oleosa (octanol) mediante el
contacto de las dos fases. Se mantiene el sistema a
temperatura constante y en agitación para
favorecer la saturación de los dos medios. Una vez
que se ha alcanzado el equilibrio, se separan las dos
fases inmiscibles y se determina la concentración
del fármaco disuelto en cada una de ellas.
 Solubilidad: mecanismos de
solubilización
• En caso de principios activos que presenten
baja solubilidad en fluidos acuosos, se deben
realizar estudios destinados a solubilizar el
principio activo:
– Como cosolvente
– Como complejación
– Agente tensoactivo
 Solubilidad: mecanismos de
solubilización
• Como cosolvente: para preparar formas
líquidas se suele utilizar propilenglicol, etanol,
glicerina, dimetilacetamida, polietilenglicol,
etc. para formar mezclas binarias o ternarias
con agua (si se usan dos cosolventes). Tienen
como finalidad presentar un valor de
constante dieléctrica adecuado a los requisitos
de solubilidad de las sustancias activas poco
hidrosolubles.
 Solubilidad: mecanismos de
solubilización
• Como complejación: es una entidad que se
forma cuando dos moléculas (un fármaco y
agente solubilizante [ligando]), se unen entre
sí por fuerzas débiles tipo dipolo-dipolo o
enlace de hidrógeno. Para la formación del
complejo es necesario que las moléculas de
fármaco y ligando sean capaces de dar o
aceptar un par de electrones.
 Solubilidad: mecanismos de
solubilización
• Agente tensoactivo: es otra forma de mejorar la
solubilidad, incorporando a la formulación, al
estado sólido o en disolución, un agente
tensoactivo, preferentemente de carácter no iónico,
en concentraciones que al disolverse, se encuentre
a concentraciones por encima de la crítica micelar.
Así, las micelas formadas pueden ocluir a su interior
parte de las moléculas del soluto no hidrosoluble,
aumentando su solubilidad en medios acuosos
Solubilidad: velocidad de disolución

• La disolución de un soluto al estado sólido

está influenciada por diferentes propiedades
fisicoquímicas, como la estructura cristalina, la
forma y el tamaño de las partículas, la
solubilidad y la humectabilidad de las
partículas.
• Las condiciones para realizar estos ensayos se
encuentran normalizados en las farmacopeas
Solubilidad: velocidad de disolución

• En los ensayos de disolución se regulan las

siguientes condiciones:
– Tipo de recipiente
– Medio de disolución
– Temperatura
– Tipo de agitador
– Velocidad de agitación
 Propiedades de flujo

• Las sustancias pulverulentas de interés en la

industria farmacéutica se pueden subdividir
en dos grupos según sus propiedades de flujo:
– Sustancias de flujo libre
– Sustancias cohesivas
 Propiedades de flujo
• Las propiedades de flujo de una sustancia pulverulenta están
afectadas por:
– Cambios de tamaño de partícula
– La densidad
– La forma
– Las cargas electrostáticas
– La humedad absorbida
• Estos factores pueden producirse durante la etapa de
formulación o en el curso de la fabricación
• Por ejemplo, una sustancia activa que inicialmente presentaba
buenas propiedades de flujo puede volverse cohesiva durante la
etapa de desarrollo, lo cual obliga a cambiar la formulación.
 Propiedades de flujo
• Los estudios de fluidez en la etapa de
preformulación permiten conocer de forma
cuantitativa las modificaciones debidas a la
incorporación de cada nuevo componente.
• La densidad aparente, el ángulo de reposo y la
compresibilidad son características o
parámetros íntimamente relacionados con la
fluidez de una masa pulverulenta.
 Propiedades de flujo: densidad
aparente
• Depende del método de cristalización
empleado en su purificación y del grado de
pulverización.
• Cuando la densidad aparente de una sustancia
no es la adecuada, se puede modificar éste
parámetro por pulverización o mediante la
incorporación a la formulación de sustancias
con densidad bastante diferente a la de la
sustancia activa.
 Propiedades de flujo: densidad
aparente
• La densidad aparente de la sustancia activa es
importante en los siguientes casos:
– Cuando se va a dosificar una dosis grande en cápsulas o
sobres
– Cuando va a formar parte de una formulación en la que es
minoritaria y su densidad es muy diferente de la del resto de
los componentes
• Para evaluar la densidad aparente, se debe distinguir
entre: la densidad aparente de la masa sólida sin
manipular y la densidad aparente de la masa sólida
apelmazada.
 Propiedades de flujo: densidad
aparente
• Cómo se realiza? Pesar 100 g del producto y
dejarlos caer en una probeta (el volumen que
ocupe servirá para determinar la densidad
aparente de la masa sólida sin apelmazar);
después se deja caer desde una altura de
3mm la probeta cargada 1.25 veces,
consiguiendo así su apelmazamiento (éste
valor sirve para determinar la densidad
aparente de la masa apelmazada)
 Propiedades de flujo: densidad
aparente
da = m/va

daa = m/vaa

da = densidad aparente de la masa sin apelmazar

m = masa de la sustancia
va = volumen que ocupa la masa sin apelmazar
daa = densidad aparente de la masa apelmazada
vaa = volumen que ocupa la masa apelmazada
 Propiedades de flujo: ángulo de
reposo
• Cuando una masa pulverulenta se deja caer
libremente, las partículas de sólido se agrupan
formando un cono.
• El ángulo formado por la horizontal y la
generatriz del cono se denomina «ángulo de
reposo» y su valor numérico es indicativo de la
capacidad de fluir de la masa pulverulenta.
 Propiedades de flujo: ángulo de
reposo
• Así, se considera que las sustancias con ángulo
inferior a 25º fluyen libremente, mientras que
las que tienen un ángulo superior a 45º son
sustancias cohesivas en las que se tiene que
mejorar su fluidez.
Propiedades de flujo: compresibilidad

• Es la capacidad de las sustancias pulverulentas

para compactarse
• Numéricamente es una relación de densidades
aparentes de la masa sin apelmazar y
apelmazada, según la expresión.
Compresibilidad (%) = (daa – da/daa) 100

• La compresibilidad de una masa pulverulenta

está en relación inversa a su fluidez
Propiedades de flujo: compresibilidad

• Características de fluidez y compresibilidad de

diferentes excipientes de uso farmacéutico
MATERIAL COMPRESIBILIDAD FLUIDEZ
Celutab 11 Excelente
Emcompress 15 Excelente
Lactosa
19 Aceptable
monohidratado

Almidón de maíz 26 Débil

Estearato
31 Débil
magnésico

Dióxido de titanio 34 Mala

Talco 49 Mala
 Estabilidad
• El objeto de los estudios de estabilidad a nivel
preformulación es el principio activo.
• Generalmente se conocen las características
de estabilidad de los excipientes; si no es así,
se procede de la misma forma que las
sustancias activas.
 Estabilidad
• Los objetivos de un estudio de estabilidad en la
etapa de preformulación son:
– Establecer las principales causas de alteración o factores
de inestabilidad del pa (luz, temperatura, humedad,
oxígeno y pH del medio).
– Determinar las vías de degradación y la cinética (orden
cero, orden uno, etc.).
– Identificar o establecer la naturaleza de los posibles
productos de degradación.
– Obtener información para el diseño de estudios sucesivos.
 Estabilidad
• Importancia de los estudios de estabilidad
sobre el fármaco en disolución o al estado
sólido según la forma farmacéutica a
desarrollar.
Comprimidos Cápsulas Soluciones Sols. Suspensiones Emulsiones
rígidas orales parenterales
ESTABILIDAD + + ++ ++ + ++
EN SOLUCIÓN

ESTABILIDAD ++ ++ - - + -
AL ESTADO
SÓLIDO
 Estabilidad: estabilidad del
principio activo en disolución
• Éste estudio esta enfocado a la evaluación de
la estabilidad química del principio activo
disuelto en diferentes medios:
– En disolución acuosa
– En disolventes de distinta naturaleza
 Estabilidad: estabilidad del principio
activo en disolución
• En disolución acuosa: es útil para detectar la
fotolabilidad, la termolabilidad y el efecto del
oxígeno sobre el fármaco en disolución
– En poco tiempo se conocen los productos de degradación
– Establece el pH de máxima estabilidad
– Predice si se afecta su bd oral
– Se someten las muestras a condiciones extremas de
temperatura y pH (90ºC, en agua; HCl 0.1N, NaOH 0.1N)
– Sirve para confirmar la especificidad del método analítico
 Estabilidad: estabilidad del principio
activo en disolución
• En disolventes de distinta naturaleza: su finalidad es
conocer las características de estabilidad del
principio activo en medios que habitualmente se
utilizan en preformulación para aumentar su
solubilidad, como el propilenglicol, el pilietilenglicol,
el etanol, etc. Puede ser necesario incluir disolventes
de distinta naturaleza (alcoholes, polioles y otros
líquidos orgánicos) que pueden ser utilizados como
líquidos humectantes en un proceso de granulación,
como disolventes para recubrimiento, et.
Estabilidad: estabilidad del principio
activo en disolución: estabilidad-pH
• Las reacciones en soluciones acuosas son
generalmente catalizadas por el pH.
• Esto se puede monitorear, midiendo las
velocidades de degradación frente a distintos
pH manteniendo constante la temperatura, la
fuerzo iónica y la concentración de solvente.
• Para estudiar la influencia del pH en la
estabilidad química de un fármaco se utilizan
los diagramas pH-degradación.
Estabilidad: estabilidad del principio
activo en disolución: estabilidad-pH
• Diagramas pH-degradación: se establece la
relación entre el valor del pH del medio y la
constante de velocidad de la reacción del
principio activo. El punto mínimo de esta
curva es el pH de máxima estabilidad
• Figura página 63.
Estabilidad: estabilidad del principio
activo en disolución: termolabilidad
• El fármaco en solución se almacena a distintas
temperaturas para calcular las energías de
activación de la reacción de degradación.
• Para ello se utiliza la ecuación de Arrhenius
• Una aplicación directa de los resultados de
estos estudios es la selección del método de
esterilización de un producto parenteral,
porque depende de la estabilidad frente a la
temperatura del principio activo.
Estabilidad: estabilidad del principio
activo en disolución: termolabilidad
• Los principios activos que no son
termoestables en solución requieren
refrigeración o liofilización.
Estabilidad: estabilidad del principio
activo en disolución: fotolabilidad
• La descomposición de fármacos resultante de la
absorción de energía radiante en forma de luz sigue,
en general, una cinética más compleja que la de las
reacciones térmicas.
• Estas reacciones de fotodegradación se producen por
exposición de las muestras a la luz de una
determinada longitud de onda.
• La energía asociada a la radiación es independiente
de la temperatura y aumenta conforme su longitud
de onda disminuye.
 Estabilidad: estabilidad del principio
activo en disolución: efecto del oxígeno
sobre el fármaco en disolución
• El efecto del oxígeno es más notable cuando
se emplean pequeñas cantidades de principio
activo.
• Una oxidación significativa es más notable
cuando se emplean pequeñas cantidades de
principio activo.
 Estabilidad: estabilidad del principio
activo en disolución: efecto del oxígeno
sobre el fármaco en disolución
• Si existe el problema de oxidación se deben considerar
los siguientes métodos para reducir o eliminar éste
efecto durante la etapa de preformulación de formas
líquidas:
– purgar la solución o la suspensión y rellenar todo el espacio
libre del envase con un gas inerte (nitrógeno o argón)
– usar antioxidantes inorgánicos u orgánicos (bisulfito sódico,
metabisulfito sódico, sulfito sódico y butilato de
hidroxitolueno)
– usar agentes quelantes (edetato disódico)
– Usar envases completamente herméticos
 Estabilidad: estabilidad del principio
activo al estado sólido
• Su principal objetivo es la identificación de las condiciones de
almacenamiento para que el principio activo sea estable al
estado sólido.
• Propiedades fisicoquímicas que pueden influir es la estabilidad
del sólido:
– Solubilidad
– pKa
– El contenido en agua
– Punto de fusión
– La forma cristalina
– La pureza
– El contenido en agua
 Estabilidad: estabilidad del principio
activo al estado sólido
• Los cambios en estas propiedades
fisicoquímicas pueden afectar severamente a
estos estudios de estabilidad al estado sólido.
• Se evalúa no sólo la estabilidad química, sino
también la física, e incluso la biológica o
microbiológica
• Las alteraciones físicas pueden tener
consecuencias a nivel tecnológico,
organoléptico y también biofarmacéutico.
 Estabilidad: estabilidad del principio
activo al estado sólido
• La inestabilidad biológica surge como consecuencia de la
posibilidad que tienen de contaminarse con
microorganismos.
• El mecanismo de degradación del fármaco al estado sólido
es mucho más difícil y complejo de dilucidar que en forma
de disolución.
• Las reacciones al estado sólido cursan con lentitud, lo que
hace frecuente, emplear para su estudio, condiciones
extremas de almacenamiento (temperatura y humedad)
que permitan realizar, de forma rápida, una previsión de la
estabilidad en condiciones normales.
 Estudios de compatibilidad
• Aquí se abordan los estudios de compatibilidad
del principio activo con elementos de la
formulación y otros que intervengan en la
elaboración de la forma de dosificación.
• Los excipientes utilizados en la elaboración de
medicamentos, por el hecho de estar en
contacto con el pa, pueden afectar su
estabilidad.
 Estudios de compatibilidad
• El objetivo de estos estudios es, la detección, en un
tiempo relativamente corto, de posibles interacciones
físicas y/o químicas entre el pa y los excipientes que
podrían incluirse en la formulación.
• Se suelen analizar a lo largo del tiempo mezclas binarias
de pa-excipiente, almacenadas en condiciones extremas
de humedad y temperatura para detectar posibles
interacciones. Si se detectan deben ser comprobadas
utilizando condiciones normales de almacenamiento y
ampliando la duración del ensayo.
 Estudios de compatibilidad
• No existen normas relativas a las proporciones en
las que principio activo y excipiente intervienen
en las mezclas, es aconsejable que se aproximen
a las que se encontrarán en la ff final. Por eso es
importante conocer la función de los excipientes.
• Por ejemplo: proporción (pa/excipiente) para
diluyentes 1:5; para disgregantes 5:1 o 10:1. Por
lo tanto se recomienda utilizar una proporción
1:1 para una más fácil incompatibilidad.
PREFORMULACIÓN PARA
MEDICAMENTOS GI