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1521-0103/370/3/570–580$35.00 https://doi.org/10.1124/jpet.119.257113
LA REVISTA DE FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA EXPERIMENTAL J Pharmacol Exp Ther 370:570-580, septiembre de 2019
Copyright ª 2019 por la Sociedad Americana de Farmacología y Terapéutica Experimental.

Sección especial sobre tecnologías de administración de

fármacos - Panorama general

Propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de los

sistemas de administración de fármacos

Patrick M. Glassman y Vladimir R. Muzykantov

Departamento de Farmacología de Sistemas y Terapéutica Traslacional, Facultad de Medicina Perelman, Universidad de
Pensilvania, Filadelfia, Pensilvania
Recibido el 1 de febrero de 2019; aceptado el 26 de febrero de 2019

RESUMEN
El uso de sistemas de liberación de fármacos (SDF) es un
método atractivo para facilitar la absorción de agentes
terapéuticos en el lugar de acción deseado, sobre todo cuando
el fármaco libre tiene una farmacocinética/biodistribución
(FC/BD) deficiente o toxicidades significativas fuera del lugar
de acción. El éxito de los DDS en la práctica clínica depende
de que se conozca a fondo el comportamiento in vivo del
portador, lo que, en general, ha sido un objetivo difícil de
alcanzar. Esto se debe, al menos en parte, a las diferencias
significativas en el comportamiento in vivo del portador.
mecanismos que controlan la farmacocinética de los fármacos
clásicos y los DDS. En esta revisión, resumimos los
mecanismos fisiológicos clave que controlan el
comportamiento in vivo de las DDS, los comparamos y
contrastamos con los fármacos clásicos, y describimos
estrategias de ingeniería diseñadas para mejorar la PK/BD de
las DDS. Además, describimos enfoques cuantitativos que
podrían ser útiles para describir la PK/BD de los DDS, así
como los pasos críticos entre la captación tisular y el efecto
farmacológico.

parámetros críticos que afectan al comportamiento in vivo son

Introducció probablemente relevantes para muchos tipos de DDS.
n
La farmacoterapia moderna utiliza una amplia gama de Este trabajo ha sido financiado por el Instituto Nacional del Corazón, los
Pulmones y la Sangre de los Institutos Nacionales de la Salud [Becas
distintas clases de agentes terapéuticos, profilácticos, de R01HL126874, R01HL125462 y T32HL007971].
imagen y de otro tipo, que varían en tamaño y complejidad https://doi.org/10.1124/jpet.119.257113.
desde gases diatómicos, oxígeno y óxido nítrico hasta
fragmentos celulares y las propias células, naturales o
modificadas química o genéticamente. Entre estos extremos,
la terapéutica puede dividirse en pequeños fármacos clásicos
y productos biológicos o bioterapéuticos, como proteínas,
ácidos nucleicos y otras biomoléculas.
Tanto las moléculas pequeñas como los fármacos biológicos
tienen problemas de administración en el organismo del
paciente, desde el lugar de administración hasta el lugar de
acción deseado. En consecuencia, se han ideado diversos
sistemas de administración de fármacos (liposomas,
nanotransportadores, conjuntos de fármacos por afinidad,
e t c . ) para permitir o mejorar la administración de algunos de
estos agentes. Además, en algunos casos, los propios DDS
tienen funciones adicionales e incluso acción terapéutica. En
esta revisión, destacamos los factores críticos que afectan al
comportamiento de los DDS tras su inyección en un
organismo. La mayoría de los trabajos analizados se centran en
los liposomas, ya que éstos han sido los DDS más
ampliamente estudiados hasta la fecha; sin embargo, los
 profundo de la FC (y de los mecanismos subyacentes) en el
Cada tipo de estos agentes -pequeños fármacos,
caso de las DDS. Esto se debe probablemente a varias
biológicos y DDS- presenta ventajas y retos, algunos de los
razones, entre las que se incluyen las limitaciones de los
cuales se exponen en la Tabla 1. Aquí intentamos hacer una
ensayos, las diferencias entre especies en los procesos que
revisión comparativa de los principales parámetros de su
controlan la FC y la menor cantidad de trabajos sobre la FC
comportamiento en el organismo, lo que coloquialmente
de las DDS, especialmente en el ámbito clínico. En esta
denominamos farmacocinética (FC). La FC suele definirse
revisión, analizamos las diferencias en los procesos ADME
simplemente como "lo que el cuerpo hace con el fármaco",
de los fármacos de moléculas pequeñas, los bioterapéuticos
y suele describirse mediante cuatro procesos críticos:
proteicos y los DDS. Además, se discuten en detalle las
absorción, distribución, metabolismo y eliminación, o
características clave de las DDS que pueden sintonizarse
ADME. Las interacciones entre la molécula del fármaco (o
para modular la FC y el análisis de la FC de las DDS.
el sistema de administración del fármaco) y el organismo
controlan las tasas y eficiencias relativas de cada uno de estos
procesos y los compartimentos corporales implicados. Procesos ADME
Aunque estos procesos se comprenden y describen bien en
el caso de los fármacos de moléculas pequeñas y de muchas Un reto en la caracterización del comportamiento in vivo
terapias proteicas, a menudo se carece de un conocimiento de los DDS son las diferencias en los mecanismos que
controlan la PK y la

ABREVIACIONES: ADME, absorción, distribución, metabolismo y eliminación; BD, biodistribución; DDS, sistema de administración de fármacos;
GI, gastrointestinal; ID, dosis inyectada; mAb, anticuerpo monoclonal; PBPK, farmacocinética basada en la fisiología; PD, farmacodinámica;
PEG, polietilenglicol; PK, farmacocinética; RES, sistema reticuloendotelial; TMDD, disposición de fármacos mediada por diana.

570
 Propiedades PK/PD de los sistemas de administración de
fármacos 571
TABLA 1
Comparación de las características de fármacos de moléculas pequeñas, proteínas bioterapéuticas y DDS multimoleculares.

Moléculas pequeñas Proteína DDSs

s
Talla ,5 kDa 10-300 kDa Por encima de 1000 kDa
1 nm 1-10 nm 10-1000 nm
Ventajas Estabilidad Multifuncional
Utilidad Precisión Alta carga de fármacos
Bajo coste Potencia catalizadora Liberación controlada
Control de calidad Actividad natural Regulación de PK/BD
Alta pureza Dirigiéndose a Suministro de ácidos
nucleicos
Vías de administración Dirigiéndose a
Desafíos Coste elevado En cuanto a las proteínas
Efectos no deseados Vías parenterales Sobrecarga RES
Eficacia limitada Cuestiones inmunológicas Reacciones de defensa del
huésped
Mecanismos limitados Entrega precisa Barreras biológicas

biodistribución en comparación con los fármacos de
moléculas pequeñas y los biológicos. Dado que el objetivo de
esta revisión no es ofrecer una descripción detallada del
ADME de las moléculas pequeñas y los productos biológicos,
sino más bien destacar sus diferencias con respecto a los
DDS, sólo se ofrece un breve resumen de los mecanismos
que controlan su comportamiento in vivo (Fig. 1; Tabla 2).
Absorción. En el caso de los fármacos administrados por
vía extravascular, la primera barrera para alcanzar el lugar de
acción es la absorción en el torrente sanguíneo, que puede
estar controlada tanto por las propiedades del fármaco como
por el lugar de administración. En el caso de los fármacos
de moléculas pequeñas, la absorción se produce con mayor
frecuencia en
el tracto gastrointestinal (GI) tras la administración oral. En
resumen, tras la dosificación, la forma farmacéutica debe
desintegrarse y el fármaco tiene que disolverse y penetrar a
través de la pared gastrointestinal. La velocidad y el alcance
de este proceso pueden variar mucho de un fármaco a otro,
aunque a menudo se pueden hacer predicciones basadas en
las propiedades fisicoquímicas de la molécula del fármaco
(Palm et al., 1997; Lipinski et al., 2001). No obstante, cabe
señalar que las interacciones con los transportadores
(Estudante et al., 2013) y las enzimas metabolizadoras de
fármacos (Peters et al., 2016) en el tracto gastrointestinal
pueden modular significativamente el proceso de absorción
pasiva que se predeciría mediante descriptores moleculares.
5721. Mecanismos
Fig. Glassmanque ycontrolan el comportamiento de los fármacos de moléculas pequeñas (izquierda), las proteínas terapéuticas (centro) y los sistemas
Muzykantov
de administración de fármacos (derecha) en la sangre (arriba) y en los órganos eliminadores (abajo). FcRn, receptor Fc neonatal.
 Propiedades PK/PD de los sistemas de administración de
fármacos 573
CUADRO 2
Comparación de los mecanismos que controlan los procesos farmacocinéticos

Clase de fármaco Absorción Distribución Metabolismo/Eliminación

Pequeñas Permeabilidad de la Unión a proteínas Filtración renal
moléculas pared intestinal plasmáticas
Transporte activo Difusión Transporte activo
Metabolismo de los Transporte activo Metabolismo de los
fármacos fármacos
Biológicos Filtración renal
Flujo linfático Difusión Catabolismo intracelular
Unión FcRn Flujo de fluidos a granel Eliminación mediada por
dianas
Nanopartículas N/A Flujo de fluidos a granel Sistema reticuloendotelial
Eliminación mediada por
dianas
FcRn, receptor Fc neonatal; N/A, no aplicable.

tejidos de forma más eficaz que las proteínas más grandes,

Por otra parte, en general, los biológicos se absorben mal
debido a una mayor difusión y una mejor permeación a través
tras la absorción oral, por lo que suelen administrarse por
de los poros paracelulares (captación convectiva) (Sarin,
vía intravenosa; sin embargo, en los últimos años se ha
2010). Además, la captación tisular puede aumentar a través
popularizado la dosificación subcutánea de los terpéuticos
de la transcitosis mediada por receptores para proteínas con
proteicos. La absorción desde este espacio suele ser un
alta afinidad por receptores como el receptor de transferrina
proceso lento (de horas a días) debido a la vía a través del
(Friden et al., 1991; Pardridge et al., 1991).
sistema linfático que siguen la mayoría de las proteínas tras
la dosificación subcutánea (Supersaxo et al., 1990; Bittner et
al., 2018). Aunque los determinantes de la eficacia de la
administración subcutánea para los tera- peúticos proteicos
no se conocen tan bien como la absorción oral de moléculas
pequeñas, se aprecia que las propiedades moleculares de la
proteína (por ejemplo, tamaño, carga), la afinidad por el
receptor Fc neonatal (Deng et al., 2012; Zheng et al., 2012;
Richter et al., 2018) y la adición de potenciadores de la
absorción a la formulación (por ejemplo, componentes
tampón, hialuronidasa) pueden influir en la biodisponibilidad
(Fathallah et al., 2015; Bittner et al., 2018).
Por último, en el caso de los DDS, la absorción no suele
tenerse en cuenta, ya que la eficacia de absorción en la
circulación sistémica tras la administración extravascular es
muy baja. Se han realizado muchas investigaciones
preclínicas sobre la administración oral de nanopartículas;
sin embargo, la absorción suele ser baja debido a la escasa
permeabilidad a través de la pared gastrointestinal. Tras la
inyección extravascular (por ejemplo, subcutánea o
intramuscular) de DDS, es probable que la biodisponibilidad
sea muy baja debido a la captación eficaz por parte de las
células inmunitarias residentes en los ganglios linfáticos que
recogen el líquido que drena del lugar de la inyección; sin
embargo, ésta puede ser una vía de administración eficaz
para la administración local (Kaledin et al., 1982).
Distribución. Tras la entrada en la circulación sistémica,
el movimiento de los fármacos entre la sangre y los tejidos
es un factor crítico que controla la eficacia y las toxicidades
asociadas al tratamiento. Al igual que ocurre con la
absorción, la distribución varía ampliamente entre las
distintas clases de fármacos, tanto en cinética como en
mecanismo. La distribución de los fármacos de moléculas
pequeñas, en particular, puede variar de estar confinada al
espacio plasmático a estar distribuida por todo el cuerpo.
Esta variabilidad puede describirse, en parte, mediante
descriptores moleculares y la unión a proteínas plasmáticas
(Poulin y Theil, 2002a,b). La distribución de fármacos de
moléculas pequeñas puede modularse mediante
interacciones con transportadores de captación y/o eflujo
expresados en determinados tejidos (Giacomini et al., 2010).
La eficacia de la distribución de la proteína terapéutica en
los tejidos depende en gran medida del peso molecular de la
proteína, ya que las proteínas más pequeñas entran en los
574 Glassman y Muzykantov
Como la mayoría de los DDS son mucho más grandes
que los poros típicos entre las células endoteliales, la
distribución suele limitarse al espacio vascular (Allen et al., 1989)
en ausencia de patologías específicas o afinidad por los
receptores. Sin embargo, en los tejidos con poros
endoteliales más grandes (por ejemplo, las fenestraciones
del hígado y el bazo), la captación tisular a través del flujo
de fluidos a granel (convección) puede ser favorable. De
forma similar a los productos biológicos, los DDS con
afinidad por receptores que sufren transcitosis pueden tener
una mayor captación tisular en los lugares de expresión de
la diana (Cerletti et al., 2000; Hatakeyama et al., 2004).
Metabolismo/Eliminación. Al igual que en los procesos
anteriores, la eliminación de fármacos del sistema se
produce a través de diferentes mecanismos y a diferentes
velocidades para los distintos tipos de moléculas. En el caso de
las moléculas pequeñas, existen dos vías principales de
eliminación. La eliminación renal está controlada por las
eficiencias relativas de la filtración glomerular, la secreción
activa en la orina y la reabsorción (activa y pasiva) desde los
túbulos (Dave y Morris, 2015). La eliminación metabólica,
que se produce principalmente en el hígado para la mayoría de
los fármacos, depende del reconocimiento de la molécula del
fármaco por una enzima metabolizadora de fármacos (por
ejemplo, el citocromo P450). Tras el metabolismo, el
metabolito puede seguir metabolizándose, eliminarse a través
de los conductos biliares hacia las heces o eliminarse en la
orina.
En el caso de los péptidos y las terapias de proteínas
pequeñas, el aclaramiento renal puede ser significativo
cuando la masa molecular es inferior al umbral de filtración
glomerular (�60 kDa). Sin embargo, en el caso de los pro-
teínas que no se eliminan por la orina, la descomposición
catabólica
puede producirse en todo el organismo, normalmente tras la
absorción en la vía endo-lisosómica. La eficacia de esta
descomposición puede aumentar si una proteína con alta
afinidad por un receptor internalizante se absorbe a través
de endocitosis mediada por receptor en un proceso a
menudo denominado disposición del fármaco mediada por
la diana (TMDD, por sus siglas en inglés) (Levy, 1994;
Mager y Jusko, 2001a). En el caso de las proteínas que
contienen una región Fc [por ejemplo, los anticuerpos
monoclonales (mAbs) y las proteínas de fusión Fc], la
eliminación puede verse atenuada por interacciones con el
receptor Fc neonatal, que protege a las IgG y las albúminas
de la degradación, lo que les permite tener una larga vida
media circulante.
vidas (�3 semanas en humanos) (Ghetie et al., 1996; Israel
et al.,
1996; Junghans y Anderson, 1996).
Para los sistemas de administración de fármacos, la
principal vía de eliminación son los tejidos del sistema
reticuloendotelial (RES), como el hígado, el bazo, la
médula ósea y el pulmón. Estos tejidos contienen grandes
cantidades de células fagocíticas (por ejemplo, macrófagos)
que reconocen las nanopartículas como cuerpos extraños y
las eliminan eficazmente de la circulación. La eficacia de
esta vía puede verse reforzada por la opsonización de la
nanopartícula por proteínas séricas (por ejemplo,
inmunoglobulinas y proteínas del complemento), que
provocan un reconocimiento más eficaz por parte de los
fagocitos (Devine y Marjan, 1997). Por el contrario, este
mecanismo de eliminación puede ralentizarse potenciando
el

"sigilo" de las nanopartículas mediante enfoques como la
conjugación de polietilenglicol (PEG) (Klibanov et al., 1990)
(véase Parámetros de diseño de los DDS). Al igual que en el
caso de la proteína terapéutica dirigida, las interacciones
específicas con los receptores (TMDD) pueden ser una
importante vía de eliminación para los DDS dirigidos.
Propiedades PK/PD de los sistemas de administración de
tiempo de fármacos 575
circulación (Ellens et al., 1982; Dave y Patel,
1986) y mejorar la captación en los tejidos diana (Sun et al.,
2017; Liu et al., 2018). Además, Chow et al. (1989) han
demostrado que la saturabilidad del RES no solo conduce a
la redistribución a otros tejidos, sino que también permite
una distribución alterada dentro del hígado, desplazando la
captación de las células de Kupffer a los hepatocitos.

Factores fisiológicos que afectan a la

farmacocinética del DDS
Para describir mecánicamente el comportamiento in vivo de
cualquier fármaco (o vehículo farmacológico), es fundamental
comprender cómo la fisiología puede controlar la dispo- sición.
En esta sección, ofrecemos una visión general de alto nivel de
los procesos fisiológicos que contribuyen al ADME de los
DDS.
Sistema cardiovascular. Tras la inyección sistémica, los
fármacos están inmediatamente presentes en el torrente
sanguíneo. Aunque a menudo se describe como un espacio
simple y bien mezclado en las representaciones cuantitativas
de la farmacocinética, el sistema cardiovascular es, en
realidad, un espacio dinámico que afecta significativamente
a la FC. Casi inmediatamente después de la inyección, los
nanomateriales suelen recubrirse con una capa de proteínas
plasmáticas en un proceso denominado opsonización o
formación de corona proteica. Aunque el determinante
exacto de la corona proteica es muy complejo y
probablemente específico de una nanopartícula, una especie
y un individuo determinados, suele incluir proteínas del
complemento e inmunoglobulinas, que conducen a una
eliminación más eficaz de la partícula por las células
inmunitarias (Devine y Marjan, 1997; Yan et al., 2005).
Además del recubrimiento de las nanopartículas por
proteínas, existe la posibilidad de que se produzcan
interacciones dinámicas entre las partículas y las células
sanguíneas (por ejemplo, eritrocitos, plaquetas, leucocitos).
Aunque no es un área que se haya estudiado ampliamente, se
ha utilizado la citometría de flujo para demostrar la rápida
asociación de liposomas con eritrocitos y plaquetas en
ratones tras una inyección intravenosa (Constantinescu et
al., 2003).
La agregación de las DDS (o su gran tamaño inicial,
normalmente de 200-300 nm) provoca un rápido
atrapamiento mecánico y mediado por la carga en la
microvasculatura y los compartimentos de limpieza. Esto
puede impedir el suministro (Shuvaev et al., 2011b) o permitir
una acumulación más bien fortuita en la vasculatura de los
órganos de interés (Myerson et al., 2016).
Sistema reticuloendotelial. Desde los primeros estudios
sobre la disposición in vivo de los liposomas, se ha observado
que el hígado absorbe rápidamente las partículas inyectadas
(Gregoriadis y Ryman, 1971, 1972). El mecanismo de esta
eficaz vía de eliminación en el hígado y otros tejidos de la
RES (por ejemplo, bazo, médula ósea, pulmón) es la
captación fagocítica de partículas por células accesibles
desde el espacio vascular (por ejemplo, células de Kupffer
hepáticas). Esta vía de eliminación es satu- rable a dosis de
0,1-10 mg de lípido, y se ha demostrado que la saturación de
los órganos RES primarios con dosis crecientes de liposomas
provoca una disminución de la captación en el hígado y un
desplazamiento de la captación al bazo (dosis más bajas) y
al pulmón (dosis más altas) (Abra y Hunt, 1981; Souhami et
al., 1981). De hecho, se ha investigado el bloqueo previo del
RES con liposomas vacíos como estrategia para mejorar el
576 Glassman y Muzykantov
enfoques para modular el comportamiento in vivo de las DDS,
Propiedades del epítopo diana. La captación de los DDS con diversos grados de éxito. En esta sección, destacamos
en el lugar deseado se consigue a menudo mediante una algunas de las estrategias más estudiadas para el diseño de
orientación activa o aprovechando las alteraciones DDS, centrándonos principalmente en los liposomas como
patológicas del tejido diana que conducen a una modelo de DDS.
distribución ventajosa en el lugar de la lesión. Por ejemplo, Parámetros de diseño "clásicos". Desde los primeros días
en condiciones como la inflamación y los tumores sólidos, de la investigación con liposomas, se ha apreciado que la
aumenta la filtración vascular, lo que puede conducir a una modulación de las propiedades de los liposomas puede
mejor absorción en los tejidos diana a través del flujo de provocar alteraciones en el aclaramiento sanguíneo (Juliano
fluidos a granel. En el caso de los tumores sólidos, muchos y Stamp, 1975). Un parámetro que
estudios han utilizado este efecto de permeabilidad y
retención mejoradas en modelos de ratón para obtener la
administración del fármaco en el tumor (Maeda et al., 2013);
sin embargo, cabe señalar que la magnitud del efecto de
permeabilidad y retención mejoradas es probablemente
muy variable y puede no existir en todos los tumores
(Wilhelm et al., 2016).
En el caso de la orientación activa, la selección del epítopo
diana puede ser fundamental para obtener una administración
óptima en el lugar deseado. Aunque muchas dianas
aumentan de forma selectiva en las patologías, es probable
que se sigan expresando en los tejidos sanos. La expresión
relativa de la diana en los tejidos enfermos y sanos es un
parámetro crítico que define la orientación del fármaco
(Scherpereel et al., 2002; Shuvaev et al., 2011b).
Además, un parámetro crítico en la orientación activa es
la accesibilidad de la diana, ya que esto dará lugar a
concentraciones drásticamente diferentes del ligando de
orientación disponible para interactuar con la diana. Por
ejemplo, para una diana expresada constitutivamente en la
superficie del endotelio vascular, toda la concentración del
ligando de afinidad en el torrente sanguíneo será capaz de
unirse; sin embargo, si la diana está localizada en un sitio
extravascular, entonces la concentración relevante será la
que se haya extravasado al tejido. Esta concentración será
probablemente varias veces inferior a la concentración en
el torrente sanguíneo debido a la escasa captación de
partículas en los tejidos, y el paso limitante en la
orientación puede ser la captación tisular en lugar de la
unión a la diana (Chacko et al., 2011; Howard et al., 2014).
Por último, tras la unión de la DDS a las moléculas
diana, es posible que el complejo DDS-diana se internalice.
En algunos casos, las características de las DDS inducen la
internalización aunque la DDS esté anclada a un receptor
celular que normalmente no participa en la internalización
(Muzykantov, 2013; Han et al., 2015). En general, la
internalización de las DDS es deseable, ya que la mayoría
de las DDS liberan fármacos dentro del espacio endo-
lisosomal. Sin embargo, para la administración crónica de
DDS, la internalización del complejo puede conducir a una
reducción de la diana disponible en dosis posteriores, lo que
lleva a una disminución de la focalización y la eficacia en dosis
posteriores. Aunque este principio no se ha demostrado hasta
la fecha en el caso de las nanomedicinas, sí se ha hecho en
el de los mAbs (Meijer et al., 2002).

Parámetros de diseño DDS

Para alcanzar el lugar de acción deseado, las DDS deben
eludir los principales mecanismos de eliminación (por
ejemplo, la captación de RES) y sortear las barreras de
distribución para llegar al lugar de acción deseado. El uso de
las DDS se remonta a casi 50 años atrás, a las primeras
publicaciones en las que se utilizaban liposomas como
vehículos de administración (Gregoriadis et al., 1971). A lo
largo de este casi medio siglo, se ha propuesto una miríada de
 Propiedades PK/PD de los sistemas de administración de
nanopartículas en la biodistribución y la farmacocinética,577
fármacos que
que se ha estudiado en detalle para los liposomas es el efecto se remontan a la observación de que las filomicelas largas, en
del tamaño. Liu et al. (1992) realizaron una caracterización forma de gusano, tienen un tiempo de circulación más
detallada de la FC y la biodistribución de los liposomas y prolongado que los portadores esféricos (Geng et al., 2007;
descubrieron que las concentraciones sanguíneas máximas y Shuvaev et al., 2011a). Del mismo modo, se ha demostrado
las concentraciones hepáticas mínimas se observaban en los en el caso de las nanopartículas de sílice mesoporosa (Huang
liposomas con un tamaño comprendido entre 100 y 200 nm. et al., 2011) y de las nanopartículas de oro (Arnida et al., 2011)
Se ha planteado la hipótesis de que este "punto dulce" del que una configuración alargada (en forma de varilla) conduce
tamaño de los liposomas se debe a la eficiente extravasación a una mayor circulación sanguínea y a una menor captación
de los liposomas pequeños (diámetro ,100 nm). de RES. En el caso de las filomicelas, se sugirió que sus
somas en el hígado, permitiendo la captación por los propiedades hidrodinámicas les permitían alinearse mejor con
hepatocitos, y la rápida eliminación de los liposomas el flujo sanguíneo y permanecer en circulación (Geng et al.,
grandes (diámetro �500 nm) por las células de Kupffer y
los macrófagos esplénicos (Rahman et al., 1982). En 2007). Aunque no son exhaustivos, estos ejemplos ponen de
Además del tamaño, la carga de los liposomas también ha relieve
sido objeto de numerosas investigaciones por su impacto en
la FC y la distribución. En sus primeros trabajos, Juliano y
Stamp (1975) observaron que los liposomas catiónicos se
eliminaban más rápidamente que los liposomas aniónicos o
neutros. Litzinger et al. (1996) demostraron que los
liposomas catiónicos se absorbían rápidamente en el hígado
[60% de la dosis inyectada (DI) a los 5 minutos],
principalmente en las células de Kupffer. Sin embargo, al
igual que ocurre con el tamaño, se ha planteado la hipótesis
de que existe un "punto dulce" para los liposomas
catiónicos.
carga. En ratas, se demostró que los liposomas con un
potencial zeta de ∼15 mV tenían una PK mejorada en
relación con aquellos con potenciales zeta de 25 a 110 mV y
.125 mV. Estos resultados
La hipótesis es que se deben a interacciones electrostáticas
equilibradas con los eritrocitos (que favorecen la circulación)
y las células de Kupffer (que favorecen la eliminación) (Aoki
et al., 1997).
Debido a la observación de que los liposomas eran
eliminados principalmente por las células del sistema
inmunitario innato, se propusieron varios enfoques para crear
liposomas "furtivos" con capacidades naturales para eludir la
captación por las células fagocíticas. Uno de los primeros métodos
propuestos para ampliar la circulación de los liposomas
consistió en imitar la superficie externa de una partícula que
circula naturalmente durante mucho tiempo, los eritrocitos,
mediante la inclusión de esfingomielina y gangliósido (GM1 )
en el liposoma. Este enfoque condujo a grandes aumentos en
la captación sanguínea y tumoral, con disminuciones
significativas en el aclaramiento de RES (Gabizon y
Papahadjopoulos, 1988; Allen et al., 1989).
A principios de la década de 1990, varios grupos observaron
que la modificación de los lípidos con PEG permitía eludir
de forma similar el aclaramiento RES y prolongar el tiempo
de circulación (Klibanov et al., 1990; Allen et al., 1991).
Este enfoque, denominado PEGilación, se utilizó en el
desarrollo del primer producto liposomal aprobado, la
doxorrubicina liposomal (Doxil). Sin embargo, se ha
observado que tras inyecciones repetidas de liposomas
PEGilados, el aclaramiento y la captación de RES
aumentaban significativamente (Dams et al., 2000), lo que
se demostró que se debía a la formación de una respuesta de
anticuerpos contra el PEG (Ishida et al., 2006; Wang et al.,
2007).
Parámetros de diseño "modernos". En los últimos a ñ o s ,
a medida que este campo ha ido adquiriendo un control más
estricto sobre la capacidad de manipular nanomateriales de
forma reproducible, se han utilizado características de diseño
más intrincadas para alterar la farmacocinética de las DDS.
En los últimos 15 años, se han realizado varias
investigaciones sobre el impacto de la forma de las
578 Glassman y Muzykantov
conducir a un aumento de la eliminación inmunomediada
el potencial de la ingeniería de la forma de las nanopartículas (Koning et al., 2001). La eliminación de liposomas con una
para modular las interacciones con los órganos de alta densidad de fragmentos Fc se inhibió en ratones
depuración y prolongar la circulación. mediante la inyección de un mAb anti-receptor Fc, lo que
Con el creciente interés por las nanopartículas demuestra el papel potencial del receptor Fc en la FC de los
poliméricas, ha aumentado la capacidad de ajustar no solo inmunoliposomas (Aragnol y Leserman, 1986). Mediante el
el tamaño y la forma, sino también las propiedades uso de fragmentos de anticuerpos que no contienen un
mecánicas, creando nanopartículas "blandas" y "duras". fragmento Fc, se obtuvo una entrega mejorada de la carga
Anselmo et al. (2015) utilizaron hidrogeles poliméricos de nanopartículas al tumor en linfoma (Cheng y Allen,
para demostrar que el aumento de la flexibilidad de las 2008) y cáncer de mama (Cheng y Allen, 2008).
nanopartículas prolongaba el tiempo de circulación en
ratones y disminuía la captación en varios tipos de células
(macrófagos, endoteliales, tumorales). Del mismo modo,
Guo et al. (2018) demostraron que al sintonizar la
elasticidad de los nanolipogeles, se podía controlar la
captación en el tumor y los órganos RES. Nuestro grupo
también ha demostrado que los nanogeles de lisozima y
dextrano eran altamente deformables y permitían dirigirse a
objetivos caveolares que, de otro modo, serían inaccesibles
para partículas rígidas de tamaño similar (Myerson et al.,
2018), lo que demuestra el impacto que la flexibilidad de las
partículas podría tener no solo en la farmacocinética, sino
también en la orientación activa.
Parámetros de diseño de los DDS dirigidos. En lugar de
confiar únicamente en la captación pasiva para guiar la
administración de los DDS a los lugares previstos, se ha
estudiado ampliamente la orientación activa mediante
mAbs, fragmentos de anticuerpos, péptidos y moléculas
pequeñas. Mediante el recubrimiento de la superficie de
una partícula con un ligando diana, se puede conseguir una
afinidad y avidez muy elevadas por los epítopos diana. Es
posible que, modulando las propiedades del ligando diana,
se pueda controlar el grado de captación en el lugar de
acción deseado.
El enfoque más sencillo para modular las propiedades de
orientación sería modificar la densidad de recubrimiento
del ligando de orientación en la nanopartícula. En el
escenario más sencillo, se esperaría que al maximizar la
densidad de recubrimiento, se mejoraría la orientación al
sitio deseado, lo que parece ser cierto en ciertos casos
(Calderón et al., 2011). Sin embargo, el aumento de la
densidad del ligando diana también podría conducir a la
entrega a sitios menos deseables (por ejemplo, fuera del
objetivo) o a la reducción de la sensibilidad a los cambios
en la expresión de la diana (Zern et al., 2013).
Además, en el escenario específico en el que el resultado
deseado es la transcitosis mediada por el receptor, se ha
demostrado que las nanopartículas de alta avidez tienen una
transcitosis reducida debido a la escasa liberación de la
superficie endotelial tras la exocitosis (Wiley et al., 2013).
En general, debe tenerse precaución al ajustar la avidez de
las nanopartículas, y deben realizarse experimentos in vivo
para evaluar el impacto de los cambios en la avidez sobre la
orientación.
Al seleccionar los ligandos diana, también debe tenerse
en cuenta el impacto potencial de las propiedades del
ligando sobre la farmacocinética y la biodistribución.
Clásicamente, los mAbs se han utilizado para dirigir
nanopartículas, pero con los recientes avances en biología
molecular, se ha mejorado la capacidad de fabricar
fragmentos de anticuerpos (por ejemplo, unión a antígeno
de framento (Fab), fragmento variable de cadena única,
etc.) que pueden conjugarse con la superficie de las parti-
clulas. Al acoplar mAbs de longitud completa a la superficie
de las nanopartículas, existe la posibilidad de una
exposición significativa de los fragmentos Fc, lo que puede
 Propiedades PK/PD de los sistemas de administración de
directa del fármacos 579y
nivel de isótopos en muestras de sangre extraídas
modelos de cáncer (Duan et al., 2018), que se hipotetizó que especímenes de tejido postmortem es posiblemente el enfoque
se debía a una disminución del aclaramiento dependiente de más fiable para los estudios de PK (Danilov et al., 1991;
Fc. Muzykantov et al., 1991, 1996, 1999; Shuvaev et al., 2011a;
Pan et al., 2013). Permite un análisis preciso y cuantitativo de
Diseño de estudios in vivo los parámetros clave de la FC, la orientación y la
biodistribución, incluido el porcentaje de ID (%ID) en los
Es necesaria una caracterización cuantitativamente tejidos, la relación de localización (o relación entre el %ID por
precisa, objetiva y metodológicamente fiable del gramo de tejido y el de la sangre) y el índice de
comportamiento del portador in vivo [tanto PK como inmunoespecificidad (o relación entre el %ID por gramo de
biodistribución (BD)]. La PK/BD inespecífica influye en la tejido y el de la sangre).
DDS de muchas maneras y, en última instancia, puede
anular un mecanismo de diana propuesto. Sin el
conocimiento de la PK/farmacodinámica (PD), los datos
obtenidos a partir de modelos animales tienen un valor de
traducción limitado, ya que la falta de conocimiento de estos
parámetros puede conducir a una interpretación errónea del
mecanismo o mecanismos de administración y efecto. Por lo
tanto, es fundamental definir las contribuciones relativas del
mecanismo de orientación diseñado y de otros factores en la
administración y los efectos de los DDS.
La interacción con los componentes de la sangre puede
conducir a la absorción por las células sanguíneas,
agregación, opsonización, degradación u otras alteraciones
de los DDS, que pueden alterar la PK/PD de forma diferente
en organismos normales y enfermos. Además, los fármacos y
los componentes biológicamente activos de la DDS pueden
afectar a la PK/PD. Para tener en cuenta todas estas
situaciones, deben ensayarse in vivo las siguientes
formulaciones:
1. portadores dirigidos frente a no dirigidos (recubiertos
por un ligando inactivo); los caracteres prístinos no
son un grupo de comparación adecuado, ya que
pueden tener un tamaño, una carga y unas
propiedades de superficie diferentes;
2. animales ingenuos frente a modelo(s) animal(es) de
enfermedad; y
3. DDS vacíos frente a DDS cargados de fármacos.
Las metodologías disponibles para estudiar la FC varían,
y ningún método es suficiente para abordar todas las
posibles cuestiones relacionadas con el comportamiento in
vivo. Mediante el rastreo de DDS etiquetados con sondas
ópticas, es factible la localización dentro del tejido a nivel
microscópico postmortem y macroscópico en tiempo real en
sitios suficientemente transparentes (Pollinger et al., 2013).
Sin embargo, los métodos ópticos son subjetivos, de
rendimiento relativamente bajo y difíciles de analizar
cuantitativamente.
El uso de enfoques de obtención de imágenes
moleculares, como la tomografía por emisión de positrones,
la to- mografía computarizada por emisión monofotónica y
la resonancia magnética, es insuficiente para analizar la
localización subtisular, pero estas tecnologías clínicamente
útiles permiten obtener imágenes en tiempo real de
componentes de DDS marcados con isótopos (Danilov et al.,
1989; Rossin et al., 2008; Brinkhuis et al., 2012; Zern et al.,
2013) a nivel macroscópico, con capacidad para la
aproximación cuantitativa de la intensidad de una señal de
una región de interés (parcialmente subjetiva).
El etiquetado de un DDS puede alterar las características
PK/PD y provocar artefactos debidos a la disociación del
componente etiquetado del DDS. Para mitigar esto, lo ideal
sería que tanto la carga del fármaco como el portador (pero no
la fracción diana) se rastrearan de forma estable mediante
etiquetas conjugadas (Simone et al., 2012). La medición
580 Glassman y Muzykantov
mamario; sin embargo, con el gran número de estudios de
de localización para las formulaciones dirigidas frente a las liposomas dirigidos, esta estructura de modelo podría ser
no dirigidas) (Muzykantov et al., 1995, 1996). potencialmente útil para aquellos que buscan caracterizar
Es crítico que los datos PK/BD sean normalizados a la los parámetros específicos de la diana sin necesidad de
dosis inyectada de DDS. Utilizar la concentración en la construir un modelo basado en la fisiología.
primera extracción de sangre porque el 100%ID no es
aceptable, una fracción significativa de DDS puede ser
eliminada en cuestión de segundos. Esto puede dar lugar a
artefactos en las concentraciones sanguíneas y tisulares al
analizar los datos PK/BD (Fig. 2).
Un enfoque útil para aumentar el rendimiento de los
estudios PK/BD sería inyectar en el mismo animal una
mezcla de formulaciones dirigidas y no dirigidas marcadas
con isótopos diferentes. Esto puede ayudar a minimizar la
variabilidad individual y reducir significativamente los
esfuerzos. Sin embargo, hay que tener cuidado de no
administrar una dosis acumulativa de DDS que pueda
provocar la saturación de los procesos de eliminación no
específicos (por ejemplo, la captación de RES).

Descripciones cuantitativas de la
farmacocinética del DDS
E n f o q u e s "no mecanicistas". Para una simple
comparación de la cinética sanguínea de las formulaciones DDS,
a menudo son suficientes enfoques simples, no basados en
mecanismos. El más simple de ellos, denominado análisis no
compartimental, simplemente utiliza valores que pueden
extraerse de la curva de concentración frente al tiempo para
caracterizar la FC de los fármacos (Fig. 3A). Los
parámetros comunes que se obtienen del análisis no
compartimental incluyen la semivida terminal (t1/2 ), el
volumen de distribución (Vss , Vd ), el aclaramiento, el área
bajo la curva y el tiempo medio de residencia. Este enfoque
es útil para obtener estimaciones de los parámetros
relacionados con la exposición al fármaco y su distribución.
Para obtener una descripción más detallada de la curva de
concentración frente al tiempo, se pueden utilizar modelos
mamilares simples (Fig. 3B). En resumen, estos modelos
vinculan compartimentos que representan volúmenes en
equilibrio rápido y lento con el torrente sanguíneo a través
de términos de aclaramiento distribucional (CLD ) y
asumen que toda la eliminación ocurre desde el
compartimento central (en equilibrio rápido con la sangre).
Estos modelos pueden utilizarse con cinéticas de
eliminación lineales o no lineales (saturables). Aunque se
han propuesto muchos modelos para liposomas, muchos de
ellos se utilizan para describir la cinética de la carga
cargada y libre en contraposición a la partícula (Harashima
et al., 1999; Hempel et al., 2003; Fetterly et al., 2008). Sin
embargo, hay varios ejemplos de modelos propuestos para
describir la FC de la partícula en roedores (Kume et al.,
1991; Palatini et al., 1991; Decker et al., 2013), lo que
sugiere la utilidad potencial de modelos simples y
mamíferos para describir la FC de los DDS.
Modelización basada en mecanismos. Para realizar
extrapolaciones significativas a partir de análisis de
modelos, debe incluirse en el modelo cierto grado de
mecanicismo. Los modelos TMDD sencillos desarrollados
mediante la inclusión de parámetros relacionados con la
unión, expresión y recambio de la diana en una estructura
de modelo mamario son un enfoque común utilizado para
describir la FC no lineal de terapias dirigidas (por ejemplo,
mAbs) (Mager y Jusko, 2001a). Hasta la fecha, no se ha
descrito el uso de modelos TMDD para DDS en un modelo
 Propiedades PK/PD de los sistemas de administración de
fármacos 581

Fig. 2. Farmacocinética aparente para una DDS teórica con una semivida terminal de 6 horas al normalizar con la dosis inyectada (azul) y la concentración
en sangre 1 (naranja), 5 (gris) o 10 (amarillo) minutos tras la inyección para una DDS con el 50% de la dosis inyectada eliminada en 1 (A), 5 (B), 10 (C) o
30 (D) minutos.

varias revisiones que describen la utilidad potencial de

Un enfoque más elegante, y posiblemente predictivo, para
PBPK en nanomedicina; sin embargo, hay relativamente
describir el comportamiento in vivo de los DDS sería construir
pocas
modelos farmacocinéticos que incluyeran cierto grado de
relevancia fisiológica. Un ejemplo de ello, el modelado
farmacocinético semifisiológico, añade un tejido de interés a un
modelo mamario (Fig. 3B). Este tejido se describe utilizando
volúmenes y velocidades de flujo fisiológicamente relevantes y
se utiliza para describir la concentración tisular frente al perfil
temporal de un fármaco. Este enfoque se utilizó anteriormente
para describir la PK sanguínea, hepática y tumoral de liposomas
radiomarcados detectados mediante imágenes de tomografía
por emisión de positrones (Qin et al., 2010) y, más
recientemente, para describir los procesos que controlan la
exposición tumoral a fármacos encapsulados en nanopartículas
(Benchimol et al., 2019). Además, recientemente utilizamos un
modelo semifisiológico para describir la farmacocinética de
nanotransportadores dirigidos vascularmente en un modelo de
ratón de síndrome de dificultad respiratoria aguda. Gracias a
este modelo, pudimos predecir la distribución heterogénea de
los nanotransportadores en el pulmón y respaldar hipótesis
experimentales sobre los mecanismos que controlan la
distribución pulmonar (Brenner et al., 2017).
El "patrón oro" para la predicción del comportamiento de
los fármacos en un entorno in vivo es el modelo
farmacocinético de base fisiológica (PBPK) completo, que se
ha aplicado ampliamente tanto para moléculas pequeñas
(Jones et al., 2015; Sager et al., 2015) como para biológicos
(Wong y Chow, 2017; Glassman y Balthasar, 2019). En
resumen, estos modelos incluyen todos los tejidos del
cuerpo y se parametrizan con valores fisiológicamente
relevantes (por ejemplo, flujo sanguíneo, volumen tisular,
expresión de receptores, etc.). Hasta la fecha, ha habido
582 Glassman y Muzykantov
ejemplos de aplicaciones de este enfoque (Li et al., 2010,
2017; Yang et al., 2010; Moss y Siccardi, 2014; Yuan et al.,
2019). Kagan et al. (2014) fueron de los primeros en
demostrar el uso de PBPK para DDS. En su artículo,
consideraron la PK sanguínea y tisular de AmBisome
(anfotericina liposomal) en ratones, ratas y humanos y, en
última instancia, utilizaron su modelo para predecir la PK
clínica de AmBisome en un régimen de dosis múltiples. Las
características clave de su modelo incluían 1) modelado de
doble nivel del fármaco encapsulado y liberado, 2)
consideración de la captación saturable por las células
fagocíticas del RES y 3) escalado interespecies para predecir
el comportamiento clínico del fármaco liposomal (Kagan et
al., 2014). Más recientemente, Carlander et al. (2016)
propusieron una extensión del modelo desarrollado por Li et al.
(2014) para nanopartículas de poliacrilamida PEGilada para
considerar varios tipos de nanomateriales (poliacrilamida, oro,
TiO2 ). En este modelo, los autores consideraron la captación
saturable por las células fagocíticas en todos los tejidos del
cuerpo, proporcionando potencialmente una plataforma que
podría utilizarse para describir la redistribución de
nanopartículas desde el hígado y el bazo a dosis que saturarían
el aclaramiento RES (Carlander et al., 2016). Sería deseable un
mayor desarrollo de modelos PBPK que incorporen
determinantes críticos de la disposición de las DDS para la
predicción del comportamiento de las DDS en patologías o
para la optimización de los regímenes de dosificación.

Farmacodinámica del DDS

Más allá de la mera comprensión de lo que el cuerpo
hace al DDS (por ejemplo, farmacocinética), es igual de
importante caracterizar lo que el DDS hace al cuerpo (por
ejemplo, farmacodinámica).
 Propiedades PK/PD de los sistemas de administración de
fármacos 583

Fig. 3. Análisis de datos farmacocinéticos. (A) Concentración de la muestra frente a la curva de tiempo que muestra los cálculos para seleccionar los
parámetros derivados utilizando el análisis no compartimental. (B) Estructura del modelo farmacocinético para un modelo mamario simple de dos
compartimentos (gris) y un modelo semifisiológico (azul).
+ gris). AUC: área bajo la curva; CL: aclaramiento.

paso crítico en la farmacodinámica de los fármacos cargados

En general, se trata de un proceso menos conocido; sin
en DDS es la liberación
embargo, al delinear los pasos clave necesarios para pasar
de la captación en los tejidos al efecto terapéutico, se puede
apreciar la complejidad de los mecanismos subyacentes y,
potencialmente, obtener información sobre la cinética de
cada paso individual (Fig. 4).
Tras la captación en el tejido de interés, el viaje de un DDS
(y su carga) no está completo. Aunque la mera comprensión de
las concentraciones tisulares totales, o de las concentraciones
en una región tisular patológicamente alterada, puede ser
suficiente para generar una relación dosis-respuesta, es
probable que la concentración farmacológicamente relevante
se encuentre en un subconjunto de ese espacio. Para la mayoría
de las DDS, el lugar de acción se encuentra dentro del espacio
intracelular de una célula diana (por ejemplo, una célula
tumoral). Por lo tanto, tras la extravasación en el tejido diana,
los primeros procesos críticos son la unión a (generalmente
rápida para partículas altamente ávidas) y la internalización por
las células diana (dependiente del epítopo diana). Para que l a
carga terapéutica llegue a su destino intracelular, el fármaco
debe liberarse del DDS por vía endo-lisosomal, a menudo
mediante la descomposición de la partícula, lo que permite que
la carga se difunda a su orgánulo diana y provoque un efecto
farmacológico.
A partir de este esquema simplificado de procesamiento y
liberación de fármacos en DDS, se hace evidente que un
584 Glassman y Muzykantov
de la partícula. En la mayoría de los sistemas de
administración, la liberación del fármaco es lenta en la
circulación y rápida en el interior de las células diana. En
general, la liberación en ráfaga desde la partícula dentro del
espacio endo-lisosómico es ideal para moléculas que son
estables dentro de este duro entorno, mientras que para
macromoléculas (por ejemplo, proteínas y ácidos
nucleicos), sería deseable la liberación en el citoplasma.
Para afinar la liberación dentro de los compartimentos
intracelulares, se han propuesto varias estrategias,
incluyendo 1) la incorporación de lípidos sensibles al pH
en la bicapa, que desestabilizan el liposoma a pH ácido y/o
inducen la fusión con la membrana endosomal (Connor y
Huang, 1985, 1986; Straubinger et al., 1985); 2)
incorporación de péptidos de escape endosomal (Parente et
al., 1988; Mandal y Lee, 2002; Kakimoto et al., 2009) o
lípidos (Du et al., 2014; Sabnis et al., 2018) en la
nanopartícula para facilitar la liberación citoplasmática; o 3)
dependencia de la descomposición natural del liposoma en
el duro entorno lisosomal. Cada uno de estos métodos
puede proporcionar diferentes cinéticas y eficiencias de
liberación de la carga terapéutica en la célula, lo que puede
conducir a cinéticas diferenciales del efecto farmacológico.
En general, estos pasos de transducción entre la entrega a
las células diana y el efecto farmacológico están ocultos en
una "caja negra" debido a la escasa comprensión de la cinética
de cada uno de ellos.
 Propiedades PK/PD de los sistemas de administración de
fármacos 585

Fig. 4. Pasos de transducción entre la llegada de la DDS al sistema y el efecto farmacológico. Extravasación a través de los poros endoteliales al
intersticio tisular (1a), captación transendotelial en el intersticio (1b), difusión en el espacio intersticial (2), unión al epítopo diana (3),
internalización en endosomas y clasificación subcelular (4), y liberación del fármaco en la célula que permite la actividad farmacológica (5).

tamaño de la vesícula. Biochim Biophys Acta 666:493-503.

paso individual. Con este nivel de conocimiento, el mejor Allen TM, Hansen C, Martin F, Redemann C y Yau-Young A (1991) Liposomes
containing synthetic lipid derivatives of poly(ethylene glycol) show prolonged cir-
escenario para describir la farmacodinámica sería vincular culation half-lives in vivo. Biochim Biophys Acta 1066:29-36.
una concentración tisular diana total estimada o unida al
receptor con un resultado terapéutico utilizando un modelo
de transducción de señales (Sun y Jusko, 1998; Mager y
Jusko, 2001b; Lobo y Balthasar, 2002). Sin embargo, para
abrir esta "caja negra" de compartimentos de transducción,
los recientes avances en modelos
farmacocinéticos/farmacodinámicos celulares podrían
reutilizarse en nanomedicina, aprovechando los datos de
procesamiento celular in vitro para predecir los efectos in
vivo tras la unión del receptor. En particular, los modelos
desarrollados para los conjugados anticuerpo-fármaco
podrían ser de especial utilidad, ya que consideran procesos
similares a los que se requerirían para los DDS basados en
nanopartículas (Cilliers et al., 2016; Singh et al., 2016; Singh
y Shah, 2017).

Conclusione
s
El uso satisfactorio de los sistemas de administración de
fármacos en medicina clínica se ha visto obstaculizado por el
escaso conocimiento de los mecanismos que controlan la
farmacocinética y la biodistribución, así como la cinética de
cada uno de estos procesos. En esta revisión, ofrecemos una
visión general de las diferencias críticas en los procesos
ADME de los fármacos de moléculas pequeñas, las terapias
proteicas y los DDS, centrándonos en los mecanismos
fisiológicos relevantes para los DDS. Al comprender la
interacción entre el organismo y el DDS, se pueden aplicar
estrategias de ingeniería al portador del fármaco para modular
la eficacia de varios procesos de ADME. Los estudios PK/BD
bien diseñados para DDS, junto con los enfoques cuantitativos
para describir la PK, pueden ser útiles para predecir el efecto
farmacológico (farmacodinámica) y, en última instancia,
permitir el diseño de mejores sistemas de administración de
fármacos.

Autoría Contribuciones
Escribió o contribuyó a la redacción del manuscrito: Glassman,
Muzykantov.

Referencias
Abra RM y Hunt CA (1981) Liposome disposition in vivo. III. Efectos de la dosis y del
586 TM, Hansen
Allen Glassman y Muzykantov
C, y Rutledge J (1989) Liposomes with prolonged circulation
times: factors affecting uptake by reticuloendothelial and other tissues. Biochim
Biophys Acta 981:27-35.
Anselmo AC, Zhang M, Kumar S, Vogus DR, Menegatti S, Helgeson ME, and
Mitragotri S (2015) Elasticity of nanoparticles influences their blood circula- tion,
phagocytosis, endocytosis, and targeting. ACS Nano 9:3169-3177.
Aoki H, Tottori T, Sakurai F, Fuji K, y Miyajima K (1997) Effects of positive charge
density on the liposomal surface on disposition kinetics of liposomes in rats. Int
J Pharm 156:163-174.
Aragnol D y Leserman LD (1986) Immune clearance of liposomes inhibited by an
anti-Fc receptor antibody in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 83:2699-2703.
Arnida, Janát-Amsbury MM, Ray A, Peterson CM, and Ghandehari H (2011) Ge-
ometry and surface characteristics of gold nanoparticles influence their bio-
distribution and uptake by macrophages. Eur J Pharm Biopharm 77:417-423.
Benchimol MJ, Bourne D, Moghimi SM, y Simberg D (2019) Pharmacokinetic
analysis reveals limitations and opportunities for nanomedicine targeting of en-
dothelial and extravascular compartments of tumours. J Drug Target:1-9.
Bittner B, Richter W, y Schmidt J (2018) Administración subcutánea de
bioterapéuticos: una visión general de los desafíos y oportunidades actuales.
BioDrugs 32: 425-440.
Brenner JS, Bhamidipati K, Glassman PM, Ramakrishnan N, Jiang D, Paris AJ,
Myerson JW, Pan DC, Shuvaev VV, Villa CH, et al. (2017) Mechanisms that de-
termine nanocarrier targeting to healthy versus inflamed lung regions. Nano-
medicine (Lond) 13:1495-1506.
Brinkhuis RP, Stojanov K, Laverman P, Eilander J, Zuhorn IS, Rutjes FP, and van
Hest JC (2012) Size dependent biodistribution and SPECT imaging of (111)In-
labeled polymersomes. Bioconjug Chem 23:958-965.
Calderon AJ, Bhowmick T, Leferovich J, Burman B, Pichette B, Muzykantov V,
Eckmann DM, and Muro S (2011) Optimizing endothelial targeting by
modulating the antibody density and particle concentration of anti-ICAM coated
carriers. J Control Release 150:37-44.
Carlander U, Li D, Jolliet O, Emond C, and Johanson G (2016) Toward a general
physiologically-based pharmacokinetic model for intravenously injected nano-
p a r t i c l e s . Int J Nanomedicine 11:625-640.
Cerletti A, Drewe J, Fricker G, Eberle AN y Huwyler J (2000) Endocitosis y
transcitosis de un sistema de administración de fármacos cerebrales basado en
inmunoliposomas. J Drug Target 8:435-446.
Chacko AM, Hood ED, Zern BJ y Muzykantov VR (2011) Targeted nanocarriers
for imaging and therapy of vascular inflammation. Curr Opin Colloid Interface
Sci 16:215-227.
Cheng WW y Allen TM (2008) Targeted delivery of anti-CD19 liposomal doxoru-
bicin in B-cell lymphoma: a comparison of whole monoclonal antibody, Fab' frag-
ments and single chain Fv. J Control Release 126:50-58.
Chow DD, Essien HE, Padki MM y Hwang KJ (1989) Targeting small unilamellar
liposomes to hepatic parenchymal cells by dose effect. J Pharmacol Exp Ther
248: 506-513.
Cilliers C, Guo H, Liao J, Christodolu N y Thurber GM (2016) Multiscale modeling
of antibody-drug conjugates: connecting tissue and cellular distribution to whole
animal pharmacokinetics and potential implications for efficacy. AAPS J 18:
1117-1130.
Connor J y Huang L (1985) Efficient cytoplasmic delivery of a fluorescent dye by pH-
sensitive immunoliposomes. J Cell Biol 101:582-589.
Connor J y Huang L (1986) pH-sensitive immunoliposomes as an efficient and
target-specific carrier for antitumor drugs. Cancer Res 46:3431-3435.
Constantinescu I, Levin E, y Gyongyossy-Issa M (2003) Liposomes and blood cells: a
flow cytometric study. Artif Cells Blood Substit Immobil Biotechnol 31:395-424.
Dams ET, Laverman P, Oyen WJ, Storm G, Scherphof GL, van Der Meer JW,
Corstens FH, y Boerman OC ( 2 0 0 0 ) Accelerated blood clearance and altered
biodistribution of repeated injections of sterically stabilized liposomes. J Phar-
macol Exp Ther 292:1071-1079.

Danilov SM, Martynov AV, Klibanov AL, Slinkin MA, Sakharov IYu, Malov AG,
Sergienko VB, Vedernikov AYu, Muzykantov VR, and Torchilin VP (1989) Radio-
immunoimaging of lung vessels: an approach using indium-111-labeled monoclonal
antibody to angiotensin-converting enzyme. J Nucl Med 30:1686-1692.
Danilov SM, Muzykantov VR, Martynov AV, Atochina EN, Sakharov IYu, Trakht IN,
and Smirnov VN (1991) Lung is the target organ for a monoclonal antibody to
angiotensin-converting enzyme. Lab Invest 64:118-124.
Dave J and Patel HM (1986) Differentiation in hepatic and splenic phagocytic activity
during reticuloendothelial blockade with cholesterol-free and cholesterol-rich li-
posomes. Biochim Biophys Acta 888:184-190.
Dave RA and Morris ME (2015) Quantitative structure-pharmacokinetic relation-
ships for the prediction of renal clearance in humans. Drug Metab Dispos 43:73-81.
Decker C, Schubert H, May S y Fahr A (2013) Pharmacokinetics of temoporfin-
loaded liposome formulations: correlation of liposome and temoporfin blood con-
centration. J Control Release 166:277-285.
Deng R, Meng YG, Hoyte K, Lutman J, Lu Y, Iyer S, DeForge LE, Theil FP,
Fielder PJ, and Prabhu S (2012) Subcutaneous bioavailability of therapeutic
antibodies as a function of FcRn binding affinity in mice. MAbs 4:101-109.
Devine DV y Marjan JM (1997) The role of immunoproteins in the survival of
liposomes in the circulation. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 14:105-131.
Du Z, Munye MM, Tagalakis AD, Manunta MD y Hart SL (2014) The role of the
helper lipid on the DNA transfection efficiency of lipopolyplex formulations. Sci Rep
4:7107.
Duan D, Wang A, Ni L, Zhang L, Yan X, Jiang Y, Mu H, Wu Z, Sun K, and Li Y
(2018) Trastuzumab- and Fab' fragment-modified curcumin PEG-PLGA nano-
particles: preparation and evaluation in vitro and in vivo. Int J Nanomedicine
13:1831-1840.
Ellens H, Mayhew E y Rustum YM (1982) Reversible depression of the re-
ticuloendothelial system by liposomes. Biochim Biophys Acta 714:479-485.
Estudante M, Morais JG, Soveral G y Benet LZ (2013) Intestinal drug trans- porters: an
overview. Adv Drug Deliv Rev 65:1340-1356.
Fathallah AM, Turner MR, Mager DE, and Balu-Iyer SV (2015) Effects of hypertonic
buffer composition on lymph node uptake and bioavailability of rituximab, after
subcutaneous administration. Biopharm Drug Dispos 36:115-125.
Fetterly GJ, Grasela TH, Sherman JW, Dul JL, Grahn A, Lecomte D, Fiedler-Kelly
J, Damjanov N, Fishman M, Kane MP, et al. (2008) Pharmacokinetic/
pharmacodynamic modeling and simulation of neutropenia during phase I devel-
opment of liposome-entrapped paclitaxel. Clin Cancer Res 14:5856-5863.
Friden PM, Walus LR, Musso GF, Taylor MA, Malfroy B, y Starzyk RM (1991) Anti-
transferrin receptor antibody and antibody-drug conjugates cross the blood- brain
barrier. Proc Natl Acad Sci USA 88:4771-4775.
Gabizon A y Papahadjopoulos D (1988) Liposome formulations with prolonged
circulation time in blood and enhanced uptake by tumors. Proc Natl Acad Sci
USA 85:6949-6953.
Geng Y, Dalhaimer P, Cai S, Tsai R, Tewari M, Minko T y Discher DE (2007) Shape
effects of filaments versus spherical particles in flow and drug delivery. Nat
Nanotechnol 2:249-255.
Ghetie V, Hubbard JG, Kim JK, Tsen MF, Lee Y, y Ward ES (1996) Anormally short
serum half-lives of IgG in beta 2-microglobulin-deficient mice. Eur J Immunol
26:690-696.
Giacomini KM, Huang SM, Tweedie DJ, Benet LZ, Brouwer KL, Chu X, Dahlin A,
Evers R, Fischer V, Hillgren KM, et al.; International Transporter Consortium (2010)
Membrane transporters in drug development. Nat Rev Drug Discov 9: 215-236.
Glassman PM y Balthasar JP (2019) Modelado basado en la fisiología de la
farmacocinética de anticuerpos monoclonales en el descubrimiento y desarrollo
de fármacos. Drug Metab Pharmacokinet 34:3-13.
Gregoriadis G, Leathwood PD, y Ryman BE (1971) Enzyme entrapment in lipo-
somes. FEBS Lett 14:95-99.
Gregoriadis G y Ryman BE (1971) Liposomes as carriers of enzymes or drugs: a
new approach to the treatment of storage diseases. Biochem J 124:58P.
Gregoriadis G y Ryman BE (1972) Fate of protein-containing liposomes injected
into rats. An approach to the treatment of storage diseases. Eur J Biochem 24:
485-491.
Guo P, Liu D, Subramanyam K, Wang B, Yang J, Huang J, Auguste DT y Moses
MA (2018) La elasticidad de las nanopartículas dirige la captación tumoral. Nat
Commun 9:130.
Han J, Shuvaev VV, Davies PF, Eckmann DM, Muro S, and Muzykantov VR
(2015) Flow shear stress differentially regulates endothelial uptake of
nanocarriers tar- geted to distinct epitopes of PECAM-1. J Control Release
210:39-47.
Harashima H, Tsuchihashi M, Iida S, Doi H, y Kiwada H (1999) Pharmacokinetic/
pharmacodynamic modeling of antitumor agents encapsulated into liposomes. Adv
Drug Deliv Rev 40:39-61.
Hatakeyama H, Akita H, Maruyama K, Suhara T y Harashima H (2004) Factors
governing the in vivo tissue uptake of transferrin-coupled polyethylene glycol li-
posomes in vivo. Int J Pharm 281:25-33.
Hempel G, Reinhardt D, Creutzig U y Boos J (2003) Farmacocinética poblacional
de daunorrubicina liposomal en niños. Br J Clin Pharmacol 56:370-377.
Howard MD, Hood ED, Zern B, Shuvaev VV, Grosser T y Muzykantov VR (2014)
Nanocarriers for vascular delivery of anti-inflammatory agents. Annu Rev Phar-
macol Toxicol 54:205-226.
Huang X, Li L, Liu T, Hao N, Liu H, Chen D, and Tang F (2011) The shape effect of
mesoporous silica nanoparticles on biodistribution, clearance, and biocompatibility
in vivo. ACS Nano 5:5390-5399.
Ishida T, Ichihara M, Wang X, Yamamoto K, Kimura J, Majima E, y Kiwada H
(2006) Injection of PEGylated liposomes in rats elicits PEG-specific IgM, which
is responsible for rapid elimination of a second dose of PEGylated liposomes. J
Control Release 112:15-25.
Israel EJ, Wilsker DF, Hayes KC, Schoenfeld D, y Simister NE (1996) Increased
clearance of IgG in mice that lack beta 2-microglobulin: possible protective role of
FcRn. Immunology 89:573-578.
Propiedades PK/PD de los sistemas de administración de
fármacos 587
Jones HM, Chen Y, Gibson C, Heimbach T, Parrott N, Peters SA, Snoeys J, Upreti
VV, Zheng M, and Hall SD (2015) Physiologically based pharmacokinetic modeling
in drug discovery and development: a pharmaceutical industry perspective. Clin
Pharmacol Ther 97:247-262.
Juliano RL y Stamp D (1975) The effect of particle size and charge on the clearance
rates of liposomes and liposome encapsulated drugs. Biochem Biophys Res Com-
mun 63:651-658.
Junghans RP y Anderson CL (1996) El receptor de protección para el catabolismo de
IgG es el receptor de transporte intestinal neonatal que contiene beta2-
microglobulina. Proc Natl Acad Sci USA 93:5512-5516.
Kagan L, Gershkovich P, Wasan KM, and Mager DE (2014) Dual physiologically
based pharmacokinetic model of liposomal and nonliposomal amphotericin B
dis- position. Pharm Res 31:35-45.
Kakimoto S, Hamada T, Komatsu Y, Takagi M, Tanabe T, Azuma H, Shinkai S y
Nagasaki T (2009) The conjugation of diphtheria toxin T domain to
poly(ethylenimine) based vectors for enhanced endosomal escape during gene
transfection. Biomaterials 30:402-408.
Kaledin VI, Matienko NA, Nikolin VP, Gruntenko YV, Budker VG, and Vakhrusheva
TE (1982) Subcutaneously injected radiolabeled liposomes: transport to the
lymph nodes in mice. J Natl Cancer Inst 69:67-71.
Klibanov AL, Maruyama K, Torchilin VP, y Huang L (1990) Amphipathic poly-
ethyleneglycols effectively prolong the circulation time of liposomes. FEBS Lett
268:235-237.
Koning GA, Morselt HW, Gorter A, Allen TM, Zalipsky S, Kamps JA y Scherphof GL
(2001) Pharmacokinetics of differently designed immunoliposome formulations in
rats with or without hepatic colon cancer metastases. Pharm Res 18:1291-1298.
Kume Y, Maeda F, Harashima H, y Kiwada H (1991) Saturable, non-Michaelis-
Menten uptake of liposomes by the reticuloendothelial s y s t e m . J Pharm Phar-
macol 43:162-166.
Levy G (1994) Pharmacologic target-mediated drug disposition. Clin Pharmacol Ther
56:248-252.
Li D, Johanson G, Emond C, Carlander U, Philbert M y Jolliet O (2014) Physio-
logically based pharmacokinetic modeling of polyethylene glycolated poly-
acrylamide nanoparticles in rats. Nanotoxicology 8 (Suppl 1):128-137.
Li M, Al-Jamal KT, Kostarelos K, y Reineke J (2010) Physiologically based
pharmacokinetic modeling of nanoparticles. ACS Nano 4:6303-6317.
Li M, Zou P, Tyner K, y Lee S (2017) Physiologically based pharmacokinetic
(PBPK) modeling of pharmaceutical nanoparticles. AAPS J 19:26-42.
Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, y Feeney PJ (2001) Experimental and
computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discov-
ery and development settings. Adv Drug Deliv Rev 46:3-26.
Litzinger DC, Brown JM, Wala I, Kaufman SA, Van GY, Farrell CL y Collins D
(1996) Fate of cationic liposomes and their complex with oligonucleotide in vivo.
Biochim Biophys Acta 1281:139-149.
Liu D, Mori A, y Huang L (1992) Role of liposome size and RES blockade in
controlling biodistribution and tumor uptake of GM1-containing liposomes. Bio-
chim Biophys Acta 1104:95-101.
Liu F, Han L, Huang X, Sang M, Liu B, Li C, Ma C, Liu W, Feng F y Qu W (2018)
Estrategia de prebloqueo del sistema reticuloendotelial para mejorar la eficacia
de focalización tumoral para el sistema de administración de fármacos
relacionados con el ácido hialurónico. J Biomed Nanotechnol 14: 1731-1743.
Lobo ED y Balthasar JP (2002) Pharmacodynamic modeling of chemotherapeutic
effects: application of a transit compartment model to characterize methotrexate
effects in vitro. AAPS PharmSci 4:E42.
Maeda H, Nakamura H, and Fang J (2013) The EPR effect for macromolecular
drug delivery to solid tumors: improvement of tumor uptake, lowering of
systemic tox- i c i t y , and distinct tumor imaging in vivo. Adv Drug Deliv Rev
65:71-79.
Mager DE y Jusko WJ (2001a) General pharmacokinetic model for drugs exhibing
target-mediated drug disposition. J Pharmacokinet Pharmacodyn 28: 507-532.
Mager DE y Jusko WJ (2001b) Pharmacodynamic modeling of time-dependent
transduction systems. Clin Pharmacol Ther 70:210-216.
Mandal M and Lee KD (2002) Listeriolysin O-liposome-mediated cytosolic delivery of
macromolecule antigen in vivo: enhancement of antigen-specific cytotoxic T
lymphocyte frequency, activity, and tumor protection. Biochim Biophys Acta 1563:7-
17.
Meijer RT, Koopmans RP, ten Berge IJ, y Schellekens PT (2002) Pharmacokinetics of
murine anti-human CD3 antibodies in man are determined by the disappear- ance
of target antigen. J Pharmacol Exp Ther 300:346-353.
Moss DM y Siccardi M (2014) Optimizing nanomedicine pharmacokinetics using
physiologically based pharmacokinetics modelling. Br J Pharmacol 171: 3963-
3979.
Muzykantov VR (2013) Targeted drug delivery to endothelial adhesion molecules.
ISRN Medicina Vascular 2013:1-27.
Muzykantov VR, Atochina EN, Ischiropoulos H, Danilov SM y Fisher AB (1996)
Immunotargeting of antioxidant enzyme to the pulmonary endothelium. Proc
Natl Acad Sci USA 93:5213-5218.
Muzykantov VR, Christofidou-Solomidou M, Balyasnikova I, Harshaw DW, Schultz
L, Fisher AB y Albelda SM (1999) Streptavidin facilitates internalization and
pulmonary targeting of an anti-endothelial cell antibody (platelet-endothelial cell
adhesion molecule 1): a strategy for vascular immunotargeting of drugs. Proc
Natl Acad Sci USA 96:2379-2384.
Muzykantov VR, Gavriluk VD, Reinecke A, Atochina EN, Kuo A, Barnathan ES y
Fisher AB (1995) The functional effects of biotinylation of anti-angiotensin-
converting enzyme monoclonal antibody in terms of targeting in vivo. Anal Bio-
chem 226:279-287.
Muzykantov VR, Puchnina EA, Atochina EN, Hiemish H, Slinkin MA, Meertsuk FE
y Danilov SM (1991) Endotoxin reduces specific pulmonary uptake of radiola-
beled monoclonal antibody to angiotensin-converting enzyme. J Nucl Med 32:
453-460.
588 Glassman y Muzykantov
Myerson JW, Anselmo AC, Liu Y, Mitragotri S, Eckmann DM y Muzykantov VR
(2016) Non-affinity factors modulating vascular targeting of nano- and micro-
carriers. Adv Drug Deliv Rev 99 (Pt A):97-112.
Myerson JW, Braender B, Mcpherson O, Glassman PM, Kiseleva RY, Shuvaev
VV, Marcos-Contreras O, Grady ME, Lee HS, Greineder CF, et al. (2018)
Flexible nanoparticles reach sterically obscured endothelial targets inaccessible
to rigid nanoparticles. Adv Mater 30:e1802373.
Palatini P, Viola G, Bigon E, Menegus AM y Bruni A (1991) Pharmacokinetic
characterization of phosphatidylserine liposomes in the rat. Br J Pharmacol 102:
345-350.
Palm K, Stenberg P, Luthman K y Artursson P (1997) Polar molecular surface
properties predict the intestinal absorption of drugs in humans. Pharm Res 14:
568-571.
Pan H, Myerson JW, Hu L, Marsh JN, Hou K, Scott MJ, Allen JS, Hu G, San
Roman S, Lanza GM, et al. (2013) Programmable nanoparticle functionalization for
in vivo targeting. FASEB J 27:255-264.
Pardridge WM, Buciak JL y Friden PM (1991) Transporte selectivo de un
anticuerpo contra el receptor de transferrina a través de la barrera
hematoencefálica in vivo. J Pharmacol Exp Ther 259:66-70.
Parente RA, Nir S, y Szoka FC Jr (1988) pH-dependent fusion of phosphatidyl-
choline small vesicles. Induction by a synthetic amphipathic peptide. J Biol Chem
263:4724-4730.
Peters SA, Jones CR, Ungell AL, and Hatley OJ (2016) Predicting drug extraction
in the human gut wall: assessing contributions from drug metabolizing enzymes
and transporter proteins using preclinical models. Clin Pharmacokinet 55:673-
696.
Pollinger K, Hennig R, Ohlmann A, Fuchshofer R, Wenzel R, Breunig M, Tessmar J,
Tamm ER y Goepferich A (2013) Ligand-functionalized nanoparticles target
endothelial cells in retinal capillaries after systemic application. Proc Natl Acad Sci
USA 110:6115-6120.
Poulin P y Theil FP (2002a) Prediction of pharmacokinetics prior to in vivo studies.
1. Predicción del volumen de distribución basada en el mecanismo. J Pharm Sci
91:129-156. Poulin P y Theil FP (2002b) Prediction of pharmacokinetics prior to in
vivo studies.
II. Modelos farmacocinéticos genéricos de disposición de fármacos basados en la
fisiología. J Pharm Sci 91:1358-1370.
Qin S, Seo JW, Zhang H, Qi J, Curry FR y Ferrara KW (2010) An imaging-driven
model for liposomal stability and circulation. Mol Pharm 7:12-21.
Rahman YE, Cerny EA, Patel KR, Lau EH y Wright BJ (1982) Differential uptake of
liposomes varying in size and lipid composition by parenchymal and kupffer cells of
mouse liver. Life Sci 31:2061-2071.
Richter WF, Christianson GJ, Frances N, Grimm HP, Proetzel G, and Roopenian DC
(2018) Hematopoietic cells as site of first-pass catabolism after subcutaneous dosing and
contributors to systemic clearance of a monoclonal antibody in mice. MAbs 10:803-813.
Rossin R, Muro S, Welch MJ, Muzykantov VR, and Schuster DP (2008) In vivo
imaging of 64Cu-labeled polymer nanoparticles targeted to the lung endothelium.
J Nucl Med 49:103-111.
Sabnis S, Kumarasinghe ES, Salerno T, Mihai C, Ketova T, Senn JJ, Lynn A, Bulychev
A, McFadyen I, Chan J, et al. (2018) A novel amino lipid series for mRNA delivery:
improved endosomal escape and sustained pharmacology and safety in non-human
primates. Mol Ther 26:1509-1519.
Sager JE, Yu J, Ragueneau-Majlessi I, and Isoherranen N (2015) Physiologically
based pharmacokinetic (PBPK) modeling and simulation approaches: a
systematic review of published models, applications, and model verification.
Drug Metab Dispos 43:1823-1837.
Sarin H (2010) Physiologic upper limits of pore size of different blood capillary
types and another perspective on the dual pore theory of microvascular
permeability. J Angiogenes Res 2:14.
Scherpereel A, Rome JJ, Wiewrodt R, Watkins SC, Harshaw DW, Alder S,
Christofidou- Solomidou M, Haut E, Murciano JC, Nakada M, et al. (2002) Platelet-
endothelial cell adhesion molecule-1-directed immunotargeting to
cardiopulmonary vasculature. J Pharmacol Exp Ther 300:777-786.
Shuvaev VV, Ilies MA, Simone E, Zaitsev S, Kim Y, Cai S, Mahmud A, Dziubla T,
Muro S, Discher DE, et al. (2011a) Endothelial targeting of antibody-decorated
polymeric filomicelles. ACS Nano 5:6991-6999.
Shuvaev VV, Tliba S, Pick J, Arguiri E, Christofidou-Solomidou M, Albelda SM y
Muzykantov VR (2011b) Modulation of endothelial targeting by size of antibody-
antioxidant enzyme conjugates. J Control Release 149:236-241.
Simone EA, Zern BJ, Chacko AM, Mikitsh JL, Blankemeyer ER, Muro S, Stan
RV, y Muzykantov VR (2012) Endothelial targeting of polymeric nanoparticles
stably labeled with the PET imaging radioisotope iodine-124. Biomaterials
33:5406-5413. Singh AP, Maass KF, Betts AM, Wittrup KD, Kulkarni C, King LE,
Khot A y Shah DK (2016) Evolution of antibody-drug conjugate tumor disposition
model to predict preclinical tumor pharmacokinetics of trastuzumab-emtansine (T-
DM1). AAPS J
18:861-875.
Singh AP and Shah DK (2017) Measurement and mathematical characterization of
cell-level pharmacokinetics of antibody-drug conjugates: a case study with tras-
tuzumab-vc-MMAE. Drug Metab Dispos 45:1120-1132.
Souhami RL, Patel HM y Ryman BE (1981) The effect of reticuloendothelial blockade
on the blood clearance and tissue distribution of liposomes. Biochim Biophys Acta
674:354-371.
Straubinger RM, Düzgünes N, y Papahadjopoulos D (1985) pH-sensitive liposomes
mediate cytoplasmic delivery of encapsulated macromolecules. FEBS Lett 179: 148-
154.
Sun X, Yan X, Jacobson O, Sun W, Wang Z, Tong X, Xia Y, Ling D, and Chen X
(2017) Improved tumor uptake by optimizing liposome based RES blockade strategy.
Theranostics 7:319-328.
Sun YN y Jusko WJ (1998) Transit compartments versus gamma distribution
function to model signal transduction processes in pharmacodynamics. J Pharm
Sci 87:732-737.
Supersaxo A, Hein WR, y Steffen H (1990) Effect of molecular weight on the
lymphatic absorption of water-soluble compounds following subcutaneous
admin- istration. Pharm Res 7:167-169.
Wang X, Ishida T, and Kiwada H (2007) Anti-PEG IgM elicited by injection of lipo-
somes is involved in the enhanced blood clearance of a subsequent dose of PEGy-
lated liposomes. J Control Release 119:236-244.
Wiley DT, Webster P, Gale A, y Davis ME (2013) Transcitosis y captación cerebral de
nanopartículas que contienen transferrina mediante el ajuste de la avidez al receptor
de transferrina. Proc Natl Acad Sci USA 110:8662-8667.
Wilhelm S, Tavares AJ, Dai Q, Ohta S, Audet J, Dvorak HF y Chan WCW (2016)
Analysis of nanoparticle delivery to tumours. Nat Rev Mater 1:16014.
Wong H y Chow TW (2017) Modelado farmacocinético basado en la fisiología de
proteínas terapéuticas. J Pharm Sci 106:2270-2275.
Yan X, Scherphof GL y Kamps JA (2005) Liposome opsonization. J Liposome Res
15:109-139.
Yang RS, Chang LW, Yang CS, y Lin P (2010) Pharmacokinetics and
physiologically-based pharmacokinetic modeling of nanoparticles. J Nanosci
Nanotechnol 10:8482-8490.
Yuan D, He H, Wu Y, Fan J y Cao Y (2019) Modelado farmacocinético de
nanopartículas basado en la fisiología. J Pharm Sci 108:58-72.
Zern BJ, Chacko AM, Liu J, Greineder CF, Blankemeyer ER, Radhakrishnan R,
and Muzykantov V (2013) Reduction of nanoparticle avidity enhances the selec-
tivity of vascular targeting and PET detection of pulmonary inflammation. ACS
Nano 7:2461-2469.
Zheng Y, Tesar DB, Benincosa L, Birnböck H, Boswell CA, Bumbaca D, Cowan
KJ, Danilenko DM, Daugherty AL, Fielder PJ, et al. (2012) Minipig as a
potential translatable model for monoclonal antibody pharmacokinetics after
intravenous and subcutaneous administration. MAbs 4:243-255.
Dirigir la correspondencia a: Vladimir R. Muzykantov, University of
Pennsylvania School of Medicine, TRC 10-105, 3400 Civic Center Blvd., Bldg
421, Philadelphia, PA 19104-5158. Correo electrónico:
muzykant@pennmedicine.upenn.edu; o Patrick M. Glassman, Department of
Systems Pharmacology and Trans- lational Therapeutics, Perelman School of
Medicine, University of Pennsylvania, 3400 Civic Center Boulevard, Building
421, Philadelphia, PA 19104-5158. Correo electrónico:
pglas@pennmedicine.upenn.edu