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Reseñas de autoinmunidad 19 (2020) 102612

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Reseñas de autoinmunidad

revista Página de inicio:www.elsevier.com/locate/autrev

Rhupus: una revisión sistemática de la literatura

luca antoninia, Brigitte Le Mauffb,d, Christian MarcelliC,d, Achille Aoubaa,d,

Huberto de Boyssona,d,⁎
a Departamento de Medicina Interna, Hospital Universitario de Caen, Caen, Francia
b Departamento de Inmunología, Hospital Universitario de Caen, Caen, Francia
C Departamento de Reumatología, Hospital Universitario de Caen, Caen, Francia
d Universidad de Caen-Normandía, Caen, Francia

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO ABSTRACTO

Palabras clave: “Rhupus” o “síndrome de rhupus” es una enfermedad pobremente descrita y subdiagnosticada en la que las características de
Rhupus la artritis reumatoide (AR) y el lupus eritematoso sistémico (LES) aparecen en el mismo paciente, con mayor frecuencia de
Síndrome de Rhupus manera secuencial. La afectación relacionada con el LES suele ser leve, dominada por anomalías hematológicas y afectación
cutánea, serosa y renal. La historia natural de la artritis rhupus sigue un patrón similar al de la AR y puede progresar hacia las
Superposición

Lupus eritematoso sistémico

típicas erosiones inflamatorias, deformaciones y discapacidad. A pesar de la falta de consenso sobre la definición de rhupus y
Artritis reumatoide
sobre su lugar en el espectro de la autoinmunidad, un número creciente de estudios apuntan hacia una verdadera
Artritis erosiva lúpica
superposición entre AR y LES. Sin embargo, los criterios de inclusión empleados en la literatura durante las últimas 4 décadas
son heterogéneos, haciendo que las ya raras cohortes y los informes de casos sean difíciles de analizar. Debido a esta
heterogeneidad y a la rareza de la enfermedad, la prevalencia, la fisiopatología y la historia natural, así como los perfiles
radiológicos e inmunológicos del rhupus, están mal descritos. Además, dado que no existe una estrategia terapéutica
validada, el tratamiento se basa en la experiencia de los médicos y en los resultados de algunos estudios.

En este documento presentamos una revisión sistemática de la literatura para analizar los datos clínicos y de laboratorio de todos los
pacientes con rhupus notificados y proporcionar información actualizada sobre los avances recientes en la comprensión de los
mecanismos fisiopatológicos, las herramientas de diagnóstico y las opciones de tratamiento.

1. Introducción enfermedad en el espectro de condiciones autoinmunes.

La superposición entre dos o más enfermedades autoinmunes es un fenómeno 2. Pacientes y métodos

común, y algunos estudios sugieren que estos pacientes son diferentes de los pacientes
con una sola enfermedad en términos de presentación, pronóstico y estrategias de
tratamiento.1]. Las superposiciones son frecuentes en el lupus eritematoso sistémico
(LES), pero los criterios de clasificación a menudo carecen de rendimiento en este
contexto, especialmente cuando las características de la enfermedad aparecen
secuencialmente.1–3].
“Rhupus” o “síndrome de rhupus” es una condición rara, desatendida,
incompletamente comprendida y, por lo tanto, debatida que comúnmente se
considera que presenta la presencia de síntomas tanto de LES como de artritis
reumatoide (AR) en el mismo paciente.4]. No existen criterios uniformes de
clasificación validados y estrategias de seguimiento y tratamiento, y la carga real
de rhupus sigue siendo desconocida.
Aquí, presentamos una revisión sistemática de la literatura para proporcionar
información actualizada sobre la epidemiología, la fisiopatología, la historia
natural y el tratamiento del rhupus. También pretendemos discutir el lugar de este
2.1. Revisión de la literatura y criterios de inclusión
Se realizó una búsqueda en MEDLINE a través de PubMed y Google Scholar
con los siguientes términos: “rhupus”, “lupus AND erosive” y “lupus AND rheutoid
artritis AND superposición”. Seleccionamos artículos publicados relevantes en
inglés, francés, italiano y español que incluyeron casos de adultos con rhupus
desde enero de 1980 hasta noviembre de 2019. Realizamos búsquedas manuales
de referencias adicionales en los artículos. Se excluyeron artículos con información
incompleta, casos pediátricos y publicaciones duplicadas. Analizamos estudios de
cohortes, series de casos e informes de casos para recopilar información sobre las
características clínicas, biológicas y demográficas de los pacientes con rhupus
mientras buscamos ensayos clínicos y estudios de cohortes prospectivos y
retrospectivos para obtener datos comparativos e información sobre estrategias
de tratamiento y fisiopatología.

⁎Autor para correspondencia en: Departamento de Medicina Interna, Hospital Universitario de Caen, Avenue de la Côte de Nacre, 14000 Caen, Francia.
Dirección de correo electrónico:deboysson-h@chu-caen.fr (H. de Boysson).

https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102612 Recibido el 19 de febrero

de 2020; Aceptado el 25 de febrero de 2020 Disponible en Internet el
12 de julio de 2020
1568-9972/ © 2020 Elsevier BV Todos los derechos reservados.
L. Antonini, et al.
Figura 1.Flujograma de selección de pacientes a partir de la revisión de la literatura.
2.2. Definición de rupus
Conservamos como rhupus a todos los pacientes notificados que cumplían
retrospectivamente los criterios de Systemic Lupus Erythematosus International
Collaborating Clinics (SLICC) de 2012 para LES y los criterios de 2010 del American
College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR)
para AR. Excluimos los casos en los que las características de LES parecían estar
inducidas por tratamientos (por ejemplo, agentes anti-TNF para la AR).
2.3. Selección de pacientes
Como se muestra enFigura 1, nuestra revisión de la literatura identificó 732 artículos,
entre los cuales 141 fueron juzgados como relevantes después de la eliminación de
duplicaciones, casos pediátricos y complemento de artículos complementarios
encontrados a través de referencias. Se identificaron un total de 86 artículos que incluían
pacientes con rhupus o LES y artritis erosiva. Después de la exclusión de artículos con
información incompleta y pacientes sin rhupus, finalmente incluimos 49 artículos en
nuestra revisión de la literatura, para un total de 287 pacientes con rhupus.
3. Definiciones de rhupus en la literatura
En 1936, Friedberg et al. [5] destacaron por primera vez que el LES podía
simular la AR con afectación de articulaciones pequeñas y grandes, y en
1950, Daugherty et al. propusieron la artritis como característica diagnóstica
del LES. [6]. En ese momento, la artritis asociada al LES se denominaba una
forma de artritis reumatoide (AR) “maligna” o una forma
“pseudorreumatoide” de LES.7]. En 1960, Toone et al. [8] fueron los primeros
en reportar la coexistencia de LES y AR en 15 pacientes. El término
“síndrome de rhupus” fue empleado por primera vez por Shur en 1971 [7].
Desde entonces, a pesar de que un número cada vez mayor de autores informan
sobre pacientes con características tanto de LES como de AR, la definición del síndrome
de rhupus sigue siendo controvertida y desafiante. En la literatura se han utilizado varias
combinaciones de criterios clínicos, biológicos y radiológicos, pero ninguna ha sido
validada.tabla 1describe los diferentes criterios de inclusión utilizados en las principales
series reportadas.
La definición más frecuentemente aceptada de rhupus es el cumplimiento de
los criterios diagnósticos tanto para LES (SLICC, ACR) como para AR (ACR, ACR/
2
Reseñas de autoinmunidad 19 (2020) 102612
EULAR) [15,17,26]. Sin embargo, algunos autores también incluyen en la
definición el requisito de las erosiones articulares [dieciséis], de factor
reumatoide (FR) positivo y anticuerpos anti-CCP [11,13], y de anticuerpos
antinucleares (ANAs) y anticuerpos anti-ADN de doble cadena (antidsDNA) [
11].
La definición reportada más completa pero también más estricta y
limitante es el cumplimiento de los criterios SLICC 2012 para LES y de
los criterios ACR/EULAR 2010 para AR junto con la presencia de
erosiones articulares, afectación típica de órganos tipo LES, FR positivo
o anti -Anticuerpos CCP, ANA positivos y anticuerpos anti-dsDNA o anti-
Sm positivos [11].
4. Epidemiología
Tabla 2representa la demografía de los pacientes con rhupus, así como el
tiempo entre las dos condiciones. La edad media informada al diagnóstico de
rhupus es de aproximadamente 45 años, pero los primeros síntomas aparecen a
una edad media de 35 años. Las mujeres son las más afectadas y representan del
84% al 100% de los pacientes notificados.12,15,dieciséis,28]. Los detalles de las
características demográficas en la revisión de la literatura se describen en la Tabla
complementaria 1.
Rhupus es esencialmente una enfermedad secuencial en la que las características de AR y
LES rara vez aparecen o se diagnostican simultáneamente.31]. La AR es el primer diagnóstico en
dos tercios de los pacientes, mientras que los otros son diagnosticados primero con LES o
directamente con rhupus. Los pacientes con Rhupus en el momento del diagnóstico de AR son
significativamente más jóvenes que los pacientes con AR sola.dieciséis,17], mientras que los
pacientes con rhupus en el momento del diagnóstico de LES son mayores que los pacientes con
LES solo [dieciséis,17].
La prevalencia de rhupus entre los pacientes con LES es muy variable, desde el
0,09% [30] al 9,7% [17]. En las dos series reportadas más recientes y más grandes,
prevalencias de 1.3% [15] y 1,4% [dieciséis] fueron observados. Las razones de
estas discrepancias se basan en la heterogeneidad de los criterios de inclusión y
los enfoques diagnósticos de las erosiones, lo que probablemente hace que el
rhupus esté muy infradiagnosticado entre los pacientes con AR y LES. De acuerdo
con eso, la prevalencia más alta informada de rhupus (9,7%) se encontró en una
cohorte prospectiva de 103 pacientes con LES que se sometieron a una detección
sistemática de erosiones con ecografía de mano y muñeca y resonancia
magnética. Por lo tanto, la menor incidencia de rhupus entre los pacientes con LES
informados en cohortes retrospectivas con menos completa
L. Antonini, et al. Reseñas de autoinmunidad 19 (2020) 102612

tabla 1
Criterios de inclusión utilizados en diferentes series.

Estudiar Número de pacientes Criterios de inclusión

Kondo et al. [9] Yang et al. [
10] Lozada-Navarro et al. [
11]
Danion et al. [12] Gormezano et al. [13] Piga
et al. [14] Li et al. [15] Liu et al. [dieciséis]
Tani et al. [17] Andrade-Ortega et al. [18]
Ikeda et al. [19] Piga et al. [20] Malestar et
al. [21] Benavente y Paira [22] Chan et al. [
23] Martínez et al. [24] Fernández et al. [25]
Amezcua-Guerra et al. [26] Rodríguez-Reyna
y Alarcón-Segovia [27] Simón et al. [28]
Marca et al. [29] Cohen y Webb [30]
7 ACR para LES + ACR para AR + erosiones
20 ACR 1997 para LES + ACR 1987 para AR
9 SLICC 2012 para LES + ACR/EULAR 2010 para AR + erosiones + RF o anti-CCP + ANA + anti-dsDNA o Sm
+ LES afectación de órganos
15 ACR 1997 para SLE + ACR 1987 para RA
12 ACR para LES + artritis crónica + erosiones + FR ACR
9 para LES + ACR para AR + erosiones
56 ACR 1997 para SLE + ACR 1987 para RA
51 Poliartritis simétrica de pequeñas y grandes articulaciones + erosiones + signos clínicos de LES
10 ACR para LES + ACR para AR
9 ACR para LES + ACR para AR
6 ACR 1997 para LES + ACR/EULAR 2010 para AR
6 ACR para LES + ACR para AR + erosiones
6 ACR 1997 para LES + ACR/EULAR 2010 para RA
4 ACR para LES + ACR para AR + erosiones + anti-dsDNA o anti-Sm
12 ACR para LES + ACR para AR + erosiones
5 ACR para LES + ACR para AR + erosiones
8 ACR para LES + ACR para AR
7 ACR para SLE + ACR para AR
13 ACR para SLE + ACR para AR
22 ACR para LES + ACR para AR + erosiones + anti-dsDNA o anti-Sm
11 ARA para LES + ARA para AR
11 ARA para LES + ARA para AR + tener AR como primer diagnóstico

ACR: Colegio Americano de Reumatología; SLICC: Clínicas colaboradoras internacionales de lupus eritematoso sistémico; ARA: Asociación Americana de Reumatismo;
EULAR: Liga Europea Contra el Reumatismo; LES: lupus eritematoso sistémico; AR: Artritis reumatoide.

Tabla 2 a la producción de moléculas inflamatorias y se ha observado como

Características demográficas a partir de la revisión de la literatura. una condición patológica en algunas enfermedades autoinmunes y
Resultados
como un sello de inmunosenescencia fisiológica en individuos > 50
años.11,36].
Número de pacientes 287 Lozada-Navarro et al. [11] compararon las características de las células
Pacientes mujeres 93% (267/287) nulas CD4+CD28 en 9 pacientes con rhupus y 9 con LES y encontraron que
Edad de los primeros síntomas (años) 35
estas células senescentes estaban preferentemente polarizadas hacia un
Edad de diagnóstico (años) 45
AR > LESa 69% (181/264) fenotipo Th1 en pacientes con rhupus pero parcialmente hacia un fenotipo
LES > ARa 18% (48/264) Th2 en pacientes con LES con artritis no erosiva. Curiosamente, los niveles
LES = ARa 13% (35/264) de células nulas CD4+CD28 y osteopontina (cuya expresión también está
Tiempo hasta AR en pacientes con LES (años) 11
asociada con la inmunosenescencia) fueron similares entre los dos grupos.
Tiempo hasta LES en pacientes con AR (años) 7
Por lo tanto, rhupus puede estar asociado con una polarización diferente de
AR: artritis reumatoide; LES: lupus eritematoso sistémico; AR>LES: AR se células nulas CD4+CD28 en comparación con SLE en lugar de con un nivel
diagnosticó primero: LES>AR; Primero se diagnosticó LES: LES = AR: diferente de células inmunosenescentes. Esto conferiría a los pacientes con
diagnóstico simultáneo de AR y LES. rhupus un Th1 SASP responsable de la respuesta inmune de los macrófagos,
aEn 264 pacientes en los que se disponía de la información. que conduce al daño óseo.

el examen por imágenes puede ser una subestimación [17]. Además, la

ausencia de algunas pruebas inmunológicas, como la dosificación de
anticuerpos anti-CCP en cohortes de edad, contribuye al infradiagnóstico de
esta condición.32].
5. Fisiopatología
Individualmente, SLE y RA tienen mecanismos inmunopatogénicos
sustancialmente diferentes. La AR se asocia principalmente con una respuesta
inmunitaria Th1, mientras que el LES se asocia con una respuesta inmunitaria Th2.
En los pacientes con rhupus, probablemente existan diferentes factores que
expliquen cómo puede ocurrir tal superposición. Algunos estudios han
demostrado el papel de la polarización de las células T inmunosenescentes, el
complejo HLA y factores hormonales.
5.1. Polarización de células T inmunosenescentes
Se han encontrado niveles elevados de células nulas CD4+CD28 tanto en
LES como en AR, lo que sugiere un papel del fenotipo secretor asociado a la
senescencia (SASP) en ambas condiciones.33–36]. Este perfil inmunológico
se caracteriza por una proliferación oligoclonal de linfocitos T CD4+ que
carecen de la expresión de la molécula coestimuladora CD28, que conduce
5.2. Factores genéticos
Una cantidad creciente de evidencia apunta hacia un trasfondo genético
común para la AR y el LES. Los estudios de asociación de todo el genoma
han encontrado varios loci que muestran superposición entre SLE y RA,
como HLA-DRB1, BLK, UBE2L3, PTPN22, STAT4, TNFAIP3, FCGR2A, PRDM1,
IRF5, PXK y COG6, todos los cuales están involucrados en vías importantes.
para la autoinmunidad y la inflamación [37–39]. A nivel molecular, se han
descrito mecanismos compartidos comunes, como una firma de interferón,
para ambas enfermedades.40]. Además, la existencia de agregación familiar
para la AR y el LES respalda esta evidencia.41].
Los alelos del MHC de clase II (HLA-DRB1) que codifican el epítopo compartido
(SE) se han identificado como un factor de riesgo para el desarrollo de artritis
erosiva en la AR.42], LES [23] y artritis psoriásica [43]. El epítopo compartido
permite la presentación de péptidos artritogénicos a las células T, en particular,
péptidos que contienen el aminoácido citrulina no estándar, lo que promueve la
producción de anticuerpos anti-CCP que están directamente relacionados con la
artritis erosiva en estas enfermedades.4,23,44].
Chan et al. [23] estudió el perfil HLA de pacientes con LES con y sin
artritis erosiva y encontró una asociación estadísticamente significativa
de HLA-DQB1*0302 con artritis erosiva (p = 0,01) y una tendencia hacia
la asociación de HLA-DRB1*0401 y 2 copias de la compartido

3
L. Antonini, et al. Reseñas de autoinmunidad 19 (2020) 102612

epítopo con artritis erosiva (p = 0,5 y 0,1, respectivamente). También se
encontró la misma tendencia para HLA-DQB1*0302 y 2 copias del SE con
producción de anti-CCP (p = 0,3 y 0,08, respectivamente) [23].
Otros dos estudios más antiguos se centraron en el perfil HLA-DR de rhupus.
En 11 pacientes australianos con Rhupus, los alelos representados con mayor
frecuencia fueron HLA-DR4, HLA-DR3 y HLA-DR2.29]. En 22 pacientes mexicanos
con rhupus, hubo una mayor frecuencia de HLA-DR1 en comparación con los
pacientes con AR y los controles sanos, una mayor frecuencia de HLA-DR2 en
comparación con los controles sanos, una disminución de la frecuencia de HLA-
DR3 en comparación con la de los controles sanos. pacientes con LES y una
frecuencia disminuida de HLA-DR7 en comparación con los controles sanos. Los
cuatro alelos más representados en pacientes con rhupus fueron, por frecuencia
decreciente, HLA-DR4, HLA-DR6, HLA-DR2 y HLA-DR1.28].
5.3. factores hormonales
Los recuentos de articulaciones hinchadas y sensibles son más altos en el rhupus que en el LES,
mientras que no hay una diferencia significativa en los recuentos entre el rhupus y la AR.17].
La carga de erosiones es difícil de determinar y comparar debido a la
heterogeneidad en los criterios de inclusión en diferentes estudios, que en
ocasiones consideran las erosiones como una característica necesaria. Sin
embargo, en comparación con los pacientes con LES sin rhupus, los pacientes con
rhupus tienen una mayor carga erosiva acumulada en la RM.17] y tomografías
computarizadas [14] así como puntuaciones más altas en los principales
parámetros ecográficos de afectación articular de muñecas y manos (derrame
articular, hipertrofia sinovial y erosión) [14,17,53], mientras que no existe
diferencia estadística entre pacientes con rhupus y pacientes con AR para los
mismos parámetros y para la distribución de erosiones y edema óseo [17]. De
manera similar, en comparación con la artropatía de Jaccoud, la artritis por rhupus
se caracteriza por más cambios inflamatorios.14,53].

Durante el embarazo, el aumento fisiológico de los niveles de estrógeno 6.2. Compromiso extraarticular
y progesterona induce un cambio de polarización de citoquinas Th1 a Th2 a
nivel sistémico. Mientras que el tercer trimestre se asocia con brotes de En comparación con los pacientes con LES, los pacientes con rhupus tienen puntuaciones
enfermedad en pacientes con LES y una mejoría temporal en pacientes con SLEDAI más bajas [15] y compromiso sistémico menos frecuente y menos severo [15,dieciséis].
AR.45], el período posparto se asocia con un mayor riesgo de desarrollar o
empeorar la AR [46–48]. Estos eventos hormonales cruciales pueden tener Como se muestra enTabla 3, las características del LES notificadas con mayor
un impacto en el curso de la enfermedad en pacientes con rhupus al frecuencia en pacientes con rhupus son anomalías hematológicas, afectación de la
modular el desarrollo de las características de la AR y el LES, aunque esta piel y las mucosas, afectación renal y serositis. Los nódulos reumatoides también
hipótesis nunca se ha evaluado en grandes cohortes. son comunes. Entre las manifestaciones cutáneas, la erupción malar, la
En un estudio de Liu et al. [dieciséis], el diagnóstico inicial de AR se fotosensibilidad y la alopecia son los hallazgos más comunes, mientras que la
asoció a un evento hormonal en 14 de 43 pacientes con rhupus (9 durante la erupción discoide es menos frecuente. Se notificó fiebre en hasta el 58,9 % de los
menopausia y 5 en el puerperio), mientras que en 1 de cada 4 pacientes el pacientes en una serie [15].
diagnóstico inicial de LES se realizó durante el embarazo. Entre 13 pacientes En comparación con los pacientes con LES, los pacientes con rhupus tienen una
con rhupus informados por Sundaramurty et al. [49], se identificaron afectación neurológica menos frecuente.15,dieciséis], erupción malar [15], compromiso
eventos hormonales en las 7 pacientes que experimentaron una transición renal [15,17] y anomalías hematológicas [dieciséis].
de LES a AR (5 durante la menopausia y 2 en el posparto) y en solo una El tipo de afectación renal más frecuente según los criterios de la
paciente que experimentó una transición de AR a LES (embarazo). Ningún International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS)
evento hormonal particular se asoció con los 5 pacientes restantes que 2003 entre 24 pacientes con rhupus a los que se les realizó biopsia
desarrollaron simultáneamente características de LES y AR.49]. renal en diferentes estudios fue el tipo IV (45,8%; n = 11), seguido por
tipo II (25%; n = 6), tipos III y V (12,5% cada uno; n = 3) y tipo I (4,2%; n =
1) [9,11,16–18,24,28,54].
6. Características clínicas Aunque es raro, la afectación neurológica grave es posible. Tres
pacientes con mielitis transversa y dos con mononeuritis múltiple han
Rhupus se caracteriza por afectación articular similar a la AR asociada con una o más sido reportados por Simón et al. [28] Se han publicado otros informes
afectaciones de órganos similares al lupus. Los detalles de las características clínicas en la de casos sobre encefalopatía lúpica [55] y convulsiones [25,27]. Se han
revisión de la literatura se muestran en la Tabla complementaria 2. reportado seis pacientes más con trastornos neurológicos en
diferentes series pero sin mayores precisiones.15-17].
6.1. Participación conjunta Li et al. informaron diez pacientes con enfermedad intersticial
pulmonar. [15]. Se describió un caso de endocarditis de Libman-Sacks
La artritis similar a la AR es la característica principal del rhupus y debe con infarto cerebral con anticuerpos antifosfolípidos negativos.
diferenciarse tanto de la artritis no deformante no erosiva más común, que
es benigna en su curso, como de las erosiones observadas en la artropatía Tabla 3
de Jaccoud, que son secundarias al estrés mecánico inducido por el Hallazgos clínicos disponibles en la revisión de la literatura.
ligamento capsular primario. intervención [7,50]. La artritis no deformante
Resultados
no erosiva afecta principalmente a manos, muñecas y rodillas con un curso
clínico benigno y niveles bajos de PCR. En la artropatía de Jaccoud, suele Número de pacientes 287
haber poca sinovitis, la PCR puede estar elevada [51], y la distribución de las poliartritis 88,2% (225/255)
erosiones difiere de la de la AR debido a los diferentes mecanismos Mano que afecta 82% (134/164)
Simétrico 87% (206/237)
patológicos [50,52].
erosiones 90% (251/278)
La artropatía por Rhupus tiene una distribución clínica y radiológica típica Nódulos reumatoides 16% (43/262)
similar a la AR, y no se encuentran diferencias significativas en las frecuencias de Lesiones de la piel 41% (118/287)
rigidez matinal, dolor articular, hipersensibilidad y poliartritis simétrica en Úlceras orales 23% (65/287)
fotosensibilidad 30% (87/287)
comparación con la AR.dieciséis]. Las articulaciones más afectadas son las
Alopecia 17% (47/271)
articulaciones radiocarpianas e intercarpianas de la muñeca.17] y articulaciones de Raynaud 9% (25/271)
interfalángicas proximales o articulaciones metacarpofalángicas (principalmente serositis 26% (74/287)
5° y 2°) para la mano, según la serie [14,17]. Compromiso neurológico 5% (14/287)
En comparación con las incidencias en pacientes con LES, las incidencias de artritis Compromiso renal 35% (100/287)
Compromiso pulmonar 6% (16/287)
de la mano, poliartritis, artritis simétrica, hinchazón de las articulaciones, rigidez
Afectación hematológica 70% (202/287)
matutina, deformidades articulares (p<0,001 para todos) y nódulos reumatoides Vasculitis 4% (12/287)
(p<0,005) son significativamente mayores en los pacientes con rhupus.15].

4
L. Antonini, et al.
paciente sin compromiso de otro órgano LES [56]. El fenómeno de
Raynaud y la vasculitis son posibles manifestaciones, pero las
complicaciones graves son raras.15,22,25,27,30].
Se sabe poco sobre las asociaciones entre el rhupus y otras
enfermedades autoinmunes, pero se superpone con la hepatitis
autoinmune.57], poliarteritis nodosa [58], síndrome antifosfolípido [59,
60] miositis inflamatoria [61,62], tiroiditis autoinmune [19], enfermedad
de Kikuchi-Fujimoto [28], anemia aplásica [54], esclerosis sistémica y
síndrome de Sjogren [19,28,30,63] ha sido reportado.
7. Hallazgos biológicos
Los detalles de las características biológicas en la revisión de la literatura se
describen en la Tabla complementaria 3.
7.1. Marcadores tipo RA
La PCR y la VSG están más aumentadas en pacientes con rhupus y en
pacientes con LES con artritis erosiva de todo tipo que en pacientes con LES no
erosivo.15,17,64,sesenta y cinco].
Entre un cuarto y un tercio de los pacientes con LES tienen un factor
reumatoideo positivo.66,67]. En la artritis SLE, existe una correlación estadística
entre anti-CCP y la positividad de RF [68–70], y los pacientes con artritis erosiva
son más frecuentemente FR positivos que FR negativos [71]. La prevalencia de RF
en pacientes con rhupus es significativamente mayor que en pacientes con LES.
15-17,72], mientras que no hay una diferencia significativa entre los pacientes con
rhupus y AR [dieciséis,72].
Los anticuerpos anti-CCP son altamente específicos (95-98%) y sensibles
(70-80%) para la AR.73–75] y juegan un papel importante en el diagnóstico del
rhupus. Se ha informado una asociación positiva con la artritis erosiva en el LES.64
,sesenta y cinco,68,71,76,77], y también se ha encontrado una correlación
estadística con la artritis asociada al LES de todo tipo (tanto erosiva como no
erosiva) [68]. En comparación con los pacientes con LES con artritis no erosiva, los
pacientes con erosiones tienen títulos más altos de anticuerpos anti-CCP.78], y el
50% de ellos muestran dependencia de citrulina [77], lo que sugiere una fuerte
asociación con la inflamación y, por lo tanto, con la artritis erosiva [79]. Las
puntuaciones de la ecografía musculoesquelética son más altas en los pacientes
anti-CCP positivos que en los pacientes anti-CCP negativos.71]. Un metanálisis de
609 pacientes con LES mostró una sensibilidad y especificidad agrupadas de los
anticuerpos anti-CCP para la artritis erosiva del 47,8 % (IC 95 %, 26,2 %–70,2 %) y
91,8 % (IC 95 %, 78,4 %–97,2 %) , respectivamente [80]. Sin embargo, algunos
autores no encontraron esta correlación estadística [69,70,81,82].
Entre los pacientes con rhupus, la prevalencia de anticuerpos anti-CCP es
significativamente mayor que la de los pacientes con LES.17,23,26,72,83], y sin diferencia
[72] o valores disminuidos [dieciséis] se encuentran en comparación con los de la AR. En
particular, en un estudio, los pacientes con rhupus tenían una concentración de
anticuerpos anti-CCP 23 veces mayor que los pacientes con LES.72]. Los valores
predictivos positivo y negativo de los anticuerpos anti-CCP para rhupus fueron 0,62 y
0,91, respectivamente, en una cohorte de 377 pacientes con LES.83].
Un estudio exploró los anticuerpos contra la queratina (AKA) y los anticuerpos contra
el factor perinuclear (APF) y encontró niveles más altos en pacientes con AR que en
pacientes con rhupus [dieciséis].
La prevalencia de anticuerpos contra la proteína carbamilada (anti-CarP) entre
los pacientes con LES es mayor que la de los anticuerpos anti-CCP.84]. La
positividad para anticuerpos anti-CarP es significativamente mayor en pacientes
con LES con artritis erosiva que en pacientes sin erosiones.71,84,85], y existe una
correlación estadística entre el título anti-CarP y la puntuación erosiva de EE. UU. (r
= 0,2, p = 0,01) [84]. Sin embargo, el papel de los anticuerpos anti-CarP nunca se
ha evaluado en una cohorte de pacientes con rhupus.
7.2. marcadores similares a SLE
Como se muestra enTabla 4, una amplia mayoría de pacientes con rhupus son
positivos para anticuerpos antinucleares (ANA) y anti-dsDNA, aunque existen sesgos
debido a los criterios de inclusión que a veces tienen en cuenta los ANA.
En comparación con los pacientes con LES, los pacientes con rhupus tienen un
5
Reseñas de autoinmunidad 19 (2020) 102612
Tabla 4
Hallazgos biológicos disponibles en la revisión de la literatura.
Resultados
Número de pacientes 287
Complemento bajo 50% (78/157)
ANA 89% (255/287)
Anticuerpos anti-dsDNA 74% (206/278)
Anticuerpos anti-Sm 13% (37/278)
Anticuerpos anti-SSA 25% (69/270)
Anticuerpos anti-SSB 10% (27/270)
anticuerpos APL 19% (51/272)
factor reumatoide 84% (241/287)
Anticuerpos anti-PCC 58% (126/218)
ANA: anticuerpos antinucleares; dsDNA: ADN de doble cadena; APL:
antifosfolípido.
prevalencia de anticuerpos antinucleares (ANAs), anti-dsDNA y anti-Sm positivos [
dieciséis,17], mientras que los pacientes con AR muestran una menor prevalencia de
anticuerpos antidsDNA [72].
No se han encontrado diferencias en la prevalencia de anticuerpos
antifosfolípidos (APL), anticuerpos antirribonucleoproteína (RNP) y
otros ENA entre pacientes con rhupus y LES.15,17].
La frecuencia de hipocomplementemia fue menor en pacientes con
rhupus que en pacientes con LES en una serie.15] y superior en otro estudio
[17].
8. Tratamiento
Algunos estudios se han centrado en el tratamiento del rhupus y las
estrategias terapéuticas reales se basan en algunos ensayos clínicos, informes de
casos y cohortes retrospectivas.
8.1. Corticoides, FARME e inmunosupresores
Los corticosteroides y los DMARD se usan ampliamente para controlar la artritis y
prevenir el daño articular en pacientes con rhupus. Los corticosteroides se recetan
constantemente en el momento del diagnóstico [15,17,18,28]. La dosis media diaria
notificada es de 6,5 mg/día a 15 mg/día [12,17,18,28]. Algunos autores no encontraron
ninguna diferencia en la dosis promedio de corticosteroides entre pacientes con rhupus y
LES [17], mientras que otros encontraron una dosis promedio más baja en pacientes con
rhupus pero sin diferencia en la dosis máxima [15]. Los pulsos intravenosos de
metilprednisolona se usan con menos frecuencia en pacientes con rhupus que en
pacientes con LES.15].
El FARME prescrito con mayor frecuencia es el metotrexato, seguido de la
sulfasalazina, la azatioprina y la leflunomida.12,17,18,28]. La hidroxicloroquina se
prescribe principalmente en asociación con corticosteroides y otros FARME debido
a su conocida eficacia en el LES y la AR.12,17,18]. En la serie más grande
informada, todos los pacientes en el momento del diagnóstico recibieron
corticosteroides asociados con uno a tres FARME [15].
Los fármacos inmunosupresores como la ciclofosfamida, el micofenolato
de mofetilo y la ciclosporina a veces se recetan para controlar el daño
orgánico, especialmente la afectación renal, pero los informes son raros.12,
14,15,18,20,24,54,58,63].
8.2. productos biológicos
Algunos estudios se han centrado en productos biológicos, en su mayoría
agentes típicos de la AR, como los bloqueadores del TNF-alfa.10,12], abatacept [19
] y rituximab [18,20]. El uso de tocilizumab [86], baricitinib [9] y belimumab [87] se
limita a unos pocos informes de casos. Se autoriza con precaución el uso de
bloqueadores del TNF-alfa, abatacept, rituximab y tocilizumab en pacientes con
rhupus.88].
8.2.1. Agentes anti-TNF
Los agentes anti-TNF se utilizan ampliamente en la AR, pero se debate su
papel en el LES porque pueden inducir anticuerpos antinucleares o LES.89]
L. Antonini, et al.
y actualmente no se recomiendan. Sin embargo, un pequeño ensayo clínico
y un estudio abierto mostraron resultados prometedores en el LES,
principalmente en pacientes con afectación articular, cutánea y renal.90,91].
Con estas premisas, se evaluó la eficacia de etanercept 50 mg vía
subcutánea cada 2 semanas asociado a metotrexato 10 mg vía subcutánea
una vez por semana sin corticoides concomitantes ni ningún otro FAME en
20 pacientes con rhupus con afectación renal leve (comprobada por
histología pero sin insuficiencia renal) en un ensayo clínico unicéntrico no
controlado. Esta combinación mostró eficacia en términos de características
clínicas y biológicas de LES y AR en la semana 4, y los efectos se mantuvieron
estables en la semana 24 con una mejora significativa en DAS28 (3.3±0.1 vs.
6.0±0.1; p<0.001), SLEDAI- 2K (6,30±0,36 frente a 13,7±0,48; p<0,001),
recuento de articulaciones dolorosas (2,9±0,2 frente a 10,75±0,8; p<0,001),
recuento de articulaciones inflamadas (2,7±0,2 frente a 8,5±0,5; p<0,001 ),
escala analógica visual para el dolor (27,0±2,6 mm vs.
66,5±3,1 mm; p<0,001), VSG (70,4±6,8 mm/h vs 16,59±2,1 mm/h;
p<0,001), PCR (57,0±6,2 mg/L vs 15,1±2,5 mg/L; p<0,001 ), niveles de C3
(0,53±0,03 g/L vs 0,68±0,02 g/L; p<0,001) y proteinuria (1,65±0,15 g/24 h
vs 0,75±0,05 g/24 h; p <0,001). No se informó ningún evento adverso
grave [10].
Los agentes anti-TNF también fueron efectivos en un estudio abierto en
15 pacientes con rhupus con enfermedad activa a pesar de los FARME
convencionales, de los cuales 12 recibieron etanercept durante una mediana
de 62,5 meses (rango: 6-112) y 3 recibieron adalimumab durante una
mediana duración de 36,0 meses (rango: 4-52). La eficacia a los 3 meses se
demostró con puntuaciones mejoradas de DAS28 (5,94 frente a 3,70;
p<0,001) y SLEDAI (6 frente a 4; p>0,001), y el efecto fue persistente en M6,
M12, M24 y M60 (p< 0.001 para todos). La dosis media de prednisona
también disminuyó significativamente en M6 de 15 (5-35) mg/día a 5 (0-20)
mg/día (p<0,001) [12].
8.2.2. Abatacept
Abatacept ahora se usa ampliamente en la AR, pero se ha encontrado que su
eficacia en pacientes con LES se limita a pacientes con afectación articular
predominante.92,93].
Abatacept se probó en 6 pacientes con rhupus con compromiso de órganos
que no amenazaba la vida y artritis refractaria a pesar de los FARME como
metotrexato, tacrolimus y ciclosporina A. Aunque la eficacia fue moderada para los
síntomas no articulares, se encontró una mejora significativa en términos del
Índice de actividad de la enfermedad clínica ( CDAI) a las 12 y 24 semanas (p =
0,028), el Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) a las 24
semanas (p = 0,043) y los niveles de PCR a las 12 semanas (p = 0,046). La
puntuación SLEDAI también disminuyó en las semanas 12 y 24 (p = 0,039 y 0,042),
principalmente después de la mejoría articular. Todos los pacientes lograron una
respuesta buena (dos) o moderada (cuatro) según los criterios de respuesta EULAR
a las 24 semanas [19].
Tres pacientes tratados con abatacept para rhupus refractario a los
FAME convencionales han sido informados por Iaccarino et al. [94]. Se
observó una mejora en términos de las puntuaciones DAS28 y SLEDAI.
8.2.3. Rituximab
Rituximab está validado para la AR, pero su eficacia en el LES se debate
debido a los resultados discordantes de algunos ensayos clínicos y otros
estudios abiertos y cohortes.95–98].
Un estudio abierto evaluó rituximab 1 g en los días 1 y 15 con
suspensión de FARME e inmunosupresores (excepto corticosteroides)
un mes antes del inicio del estudio en 9 pacientes con rhupus. La
eficacia se encontró a los 6 meses en términos de las puntuaciones
DAS28 (5,73 a 3,02; p <0,001) y MEX-SLEDAI (5 a 1,22; p <0,001). La dosis
media de prednisona cambió de 11,66 mg/día a 0,55 y 1,11 mg/día a los
12 y 24 meses, respectivamente.18].
Otro estudio evaluó rituximab 1 g en los días 1 y 15 ya las 28 semanas
sin interrupción de los tratamientos en curso en 6 pacientes con rhupus. Se
encontró una mejora significativa en cuanto a la puntuación DAS28 (3,95 vs.
5,98; p<0,01) y la dosis de prednisona requerida (10,6
6
Reseñas de autoinmunidad 19 (2020) 102612
mg/día frente a 15,4 mg/día; p<0,05) a los 6 meses y en cuanto a la puntuación
SLEDAI a los 12 meses (1,3 vs. 7,1; p<0,01). También se observó una reducción en
las puntuaciones de los EE. UU., aunque sin alcanzar la significación estadística [20
].
Una buena respuesta en términos de puntajes DAS28 y SLEDAI ha sido
reportada por Iaccarino et al. [94] en dos de cada tres pacientes con rhupus que
habían sido tratados con rituximab por rhupus refractario a los tratamientos
convencionales.
9. Evolución y seguimiento
Debido a la falta de grandes estudios prospectivos centrados en pacientes con
rhupus, la historia natural a largo plazo de la enfermedad está mal descrita. Sin
embargo, se espera que el daño musculoesquelético sea grave en esta población,
ya que ya se sabe que es frecuente en el LES, y se informa hasta en el 11,7% de los
pacientes.99]. No existen datos sobre la carga exacta de erosiones y
deformaciones y su impacto en la discapacidad y la productividad laboral de los
pacientes con rhupus, y las estrategias de seguimiento en esta población
específica aún no están claras. Las principales puntuaciones de actividad y daño
para LES y AR no han sido validadas para pacientes con rhupus. Sin embargo,
SLEDAI, SLEDAI-2K y DAS28 se han aplicado a rhupus en algunas de las principales
series reportadas [12,15,28] y se han utilizado como criterios de valoración clínicos
en algunos estudios que evalúan la eficacia del tratamiento [10,12,18–20].
Además, vale la pena señalar que el puntaje DAS28 ya se ha propuesto como una
opción para la evaluación de todo tipo de compromiso articular en pacientes con
LES [52]. El Health Assessment Questionnaire-Disability Index (HAQ-DI) también se
ha utilizado como criterio de valoración en un estudio [19] y se ha propuesto para
pacientes con LES en general [52].
Se sabe poco sobre la evolución del daño de órganos extraarticulares y la mortalidad
en pacientes con rhupus, pero se ha demostrado que entre los pacientes con AR, la
aparición de 4 o más características de LES se asoció con un 2,56 (IC del 95%: 1,60, 4,08)
-Dos veces mayor riesgo de mortalidad que el observado en pacientes que solo tenían
artritis.32]. Hasta donde sabemos, ningún otro estudio se ha centrado en la mortalidad
en pacientes con rhupus, pero se sabe que el daño orgánico similar al LES es menos
grave en pacientes con rhupus que en pacientes con LES.15-17].
10. Perspectivas y controversias
El lugar que ocupa el rhupus en el espectro de la autoinmunidad ha sido y
sigue siendo un tema de debate [4,100,101], pero una cantidad creciente de
evidencia apunta hacia una verdadera superposición entre LES y AR. La imagen
dicotómica anterior de que el LES y la AR tienen dos mecanismos fisiopatológicos
distintos ahora está siendo cuestionada por los datos que respaldan la existencia
de factores de riesgo genéticos comunes para las dos enfermedades.37–39], por
la implicación del epítopo compartido en la artritis LES [23] y por la primera
evidencia de un fenotipo secretor asociado a la senescencia polarizado Th1 en
pacientes con rhupus [11]. Un perfil biológico distinto en comparación con el del
LES con una alta prevalencia de anticuerpos anti-CCP y niveles más altos de PCR
como en la AR es otro argumento [101]. Además, el uso de ecografía y resonancia
magnética en algunos estudios ha caracterizado mejor el patrón similar a la AR ya
conocido en la artritis rhupus, que es diferente de los otros subtipos de afectación
articular en pacientes con LES.17]. Finalmente, algunos autores han señalado una
mayor prevalencia de características de AR en pacientes con LES que la esperada
en la población general, lo que también apunta hacia la hipótesis de la
superposición.17,30,32].
Curiosamente, Icen et al. [32] mostró que, dado un largo período de
seguimiento de 25 años, las características de LES en pacientes con AR parecían
ser comunes, con una frecuencia inesperada del 15,5% para ≥4 características de
LES, lo que, además, tuvo un impacto en la mortalidad. Si estos hallazgos también
apuntan a la existencia de un solapamiento entre LES y AR, también ponen de
manifiesto la falta de un conocimiento sólido de la epidemiología y la historia
natural del rhupus. El rango extremadamente amplio de la prevalencia informada
de rhupus entre pacientes con AR y LES depende no solo de la duración del
período de seguimiento, sino también de la sensibilidad de las imágenes.
L. Antonini, et al.
Técnicas de erosión. Como ocurre con otros síndromes de superposición, los
criterios de clasificación son un medio inadecuado para caracterizar una
enfermedad cuya evolución es dinámica y cuyos rasgos aparecen
secuencialmente. Por lo tanto, los estudios transversales con criterios de inclusión
variables y no comparables pueden haber descrito un cuadro epidemiológico,
clínico, inmunológico y morfológico sesgado del rhupus. Es necesaria la
caracterización de pacientes con LES con artritis en grandes cohortes prospectivas
con un seguimiento prolongado y evaluaciones inmunológicas y de imagen
repetidas por ecografía y resonancia magnética para comprender mejor el curso
de la enfermedad y definir criterios de clasificación más precisos para el rhupus.
Otro punto interesante del estudio de Icen et al. [32] es la evidencia de que el rhupus
es una entidad infradiagnosticada, ya que de todos los pacientes con AR que
desarrollaron características de LES durante un período de seguimiento de 25 años, solo
el 1,5% había sido correctamente diagnosticado. Este fenómeno es posiblemente aún
más pronunciado para los pacientes con LES que desarrollan características de AR. Tani
et al. [17] informó una cohorte prospectiva de 103 pacientes con LES que,
independientemente de la presencia o ausencia de artritis, se sometieron a ecografía de
mano y muñeca por un reumatólogo experto, radiografías simples y resonancia
magnética. La prevalencia de pacientes que cumplían criterios de AR fue del 9,7% (n = 10),
que es la más alta reportada hasta el momento en una cohorte de LES. Las erosiones
fueron detectables por US y MRI en los 10 pacientes, pero solo en 6 por radiografía
simple, lo que significa que la menor incidencia de rhupus entre los pacientes con LES
informados en cohortes retrospectivas con un examen de imágenes menos completo
puede ser una subestimación.
Un mejor conocimiento dinámico del curso de la enfermedad también
ayudaría a dividir a los pacientes en subgrupos e identificar, tanto entre los
pacientes con LES como con AR, aquellos que tienen factores de riesgo para una
evolución hacia el rhupus, evitando así las consecuencias a largo plazo de lesiones
articulares y extraarticulares. intervención. Por ejemplo, algunos autores
informaron una correlación estadística entre los anticuerpos anti-CCP y la artritis
asociada al LES general (tanto erosiva como no erosiva) [68], pero queda por
determinar cómo debemos monitorear a los pacientes anti-CCP positivos sin
artritis erosiva. El trabajo adicional ayudaría a dividir mejor a los pacientes en
subgrupos y determinar el lugar de otros autoanticuerpos o imágenes [77]. Un
uso complementario de ecografía y resonancia magnética para caracterizar y
localizar mejor las erosiones en pacientes con LES puede ser útil, junto con el perfil
inmunológico y clínico, para estratificar mejor a los pacientes con artritis con LES.
100]. Saketkoo et al. [102] propuso una clasificación revisada del índice de
artropatía de Jaccoud de Van Vugt (JAI) [103] para dividir mejor a los pacientes con
artritis SLE identificada por la presencia de signos inflamatorios, deformación,
erosiones mecánicas y erosiones inflamatorias en la ecografía y la resonancia
magnética.
Finalmente, por todas estas razones, un mejor conocimiento global y dinámico del
curso de la enfermedad puede tener un impacto en el diagnóstico, seguimiento,
estrategias de tratamiento y pronóstico de los pacientes con rhupus.
Mensajes para llevar a casa
• Rhupus es una enfermedad autoinmune rara en la que las características tanto del
lupus eritematoso sistémico como de la artritis reumatoide aparecen en el mismo
paciente, secuencialmente en la mayoría de los casos.
• Una cantidad cada vez mayor de evidencia, como los antecedentes genéticos
comunes y un posible papel de un SASP polarizado Th1 en la patogenia del
rhupus, apunta hacia una verdadera superposición.
• La afectación articular es constante y similar a la de la artritis
reumatoide, mientras que la afectación extraarticular tipo lupus tiende a
ser menos frecuente y menos grave que en el LES.
• A pesar de un número creciente de informes de casos y series, todavía falta un
consenso sobre la clasificación de la artritis LES y no existen criterios
diagnósticos para el rhupus.
• Se necesitan grandes estudios prospectivos que evalúen a los pacientes desde
los primeros síntomas hasta un largo período de seguimiento para
comprender mejor esta enfermedad de superposición secuencial y dinámica y
caracterizar su fenotipo clínico e inmunológico.
7
Reseñas de autoinmunidad 19 (2020) 102612
Fondos
Esta investigación no recibió ninguna subvención específica de agencias de
financiación en los sectores público, comercial o sin fines de lucro.
Declaraciones de interés en competencia
Ninguno.
Apéndice A. Datos complementarios
Los datos complementarios a este artículo se pueden encontrar en línea en
https://doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102612.
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