ANATOMA PATOLGICA
Alan Stevens MBBS FRCPath
Senior Lecturer in Histopathology of University of Nottingham Medical School Honorary Consultant Histopathologist to Queen's Medical Centre University Hospital NHS Trust, Nottingham, RU
HARCOURT ~BRACE
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CREDO
Cuando nos dispusimos a escribir Texto y atlas de Anatoma Patolgica, lo hicimos con una serie de firmes convicciones basadas en nuestra experiencia conjunta de treinta aos de enseanza de la patologa a estudiantes de medicina y posgraduados: El cuerpo de conocimientos exigidos en los cursos de medicina clnica ha alcanzado magnitudes casi inalcanzables para los estudiantes y aumenta ao tras ao; es hora de volver a definir un plan de estudios bsico. Aunque es importante conocer los mecanismos de los procesos patolgicos para comprender las enfermedades, no es necesario exponer a los estudiantes de medicina la patologa de forma tan detallada al comenzar sus estudios. Para la mayora de los estudiantes lo ms importante ser conocer qu enfermedades existen, cmo surgen, cules son sus efectos y cul su evolucin habitual (y, a veces, excepcional). Por tanto, los conocimientos de patologa molecular, aunque son importantes y de mucha actualidad, no deben ensearse en detrimento de la patologa clnicamente relevante; lo mismo ocurre con la histopatolgica microscpica. Es obligacin del profesor/autor facilitar el aprendizaje del estudian-te, y destacar las diferencias entre lo real y lo especulativo, lo importan-te y lo trivial, lo central y lo perifrico. La presentacin compartimentalizada por sistemas est obsoleta y guarda poca relacin con la prctica clnica que experimentarn los estudiantes en el hospital y en la atencin primaria. La organizacin clnica de la patologa hace hincapi en los estrechos lazos entre la patologa y la prctica clnica. Hay demasiados libros de texto que estn orientados a la prctica hospitalaria, sin prestar atencin suficiente al hecho de que la mayora de los estudiantes se dedicar a la atencin primaria. En consecuencia, se pone escaso hincapi en los trastornos frecuentes en la prctica del mdico de atencin primaria, rara vez encontrados en los hospitales. A menudo las enfermedades peditricas difieren mucho de las observadas habitualmente en los adultos, hecho que rara vez se destaca en textos no especializados para estudiantes de medicina. El principal objetivo de los estudiantes de medicina es superar con facilidad sus exmenes, a travs de la enseaza personal y de textos claros, concisos, fciles de usar y no sobrecargados de detalles innecesarios e irrelevantes para su fase de formacin. Una imagen vale ms que mil palabras. Las fotografas y los grficos en color son fundamentales para aclarar los conceptos ms difciles y para potenciar el aprendizaje.
Con estos aspectos como referencia, hemos elaborado un libro pensado para cubrir las necesidades de profesores y alumnos. Texto y atlas de Anatoma Patolgica no pretende ser una obra de referencia para todas las disciplinas; su objetivo es presentar la patologa importante en la clnica de forma global y fcil de asimilar, mediante la utilizacin de abundante material grfico para facilitar la comprensin. AS, JSL, Nottingham, 1994
GUA DE UTILIZACIN
Este libro se ha sido elaborado con cuatro objetivos principales: Presentar a los estudiantes, al comienzo de sus estudios, los procesos patolgicos bsicos subyacentes en todas las enfermedades. Relacionar los procesos patolgicos con los sntomas y signos clnicos que se manifiestan en los pacientes y son observados e interpretados por el clnico. Proporcionar suficientes detalles sobre enfermedades frecuentes e importantes, para que los estudiantes conozcan los factores predisponentes, los efectos locales y distantes, y la evolucin final en cada caso. Indicar las principales tcnicas de investigacin de laboratorio para establecer la verdadera naturaleza de una enfermedad y vigilar su progresin y respuesta al tratamiento. informacin debe presentarse de forma que sea fcil de asimilar y recordar. Por este motivo hemos organizado el contenido de modo que su presentacin sea prctica y visualmente atractiva, empleando las mejores tcnicas del diseo actual.
Tras una breve introduccin al lugar de la patologa en la medicina moderna, el libro se divide en dos partes: Patologa bsica (captulos 2-7) y Patologa por sistemas (captulos 8-23). Los captulos 2-7 estn diseados principalmente para el estudiante que todava no ha comenzado sus estudios clnicos, pero tambin contienen material til para el ms avanzado, que desee revisar cualquier aspecto de los procesos patolgicos bsicos. Cubren los principios fundamentales de estos procesos, incluidos los mecanismos y, cuando se conocen, los factores causales y predisponentes. En la mayora de las facultades de medicina modernas los estudiantes aprenden inmunologa, microbiologa, hematologa y qumica clnica en cursos especiales. Por tanto, ya no es adecuado que un texto de anatoma patolgica intente cubrir exhaustivamente estas reas. Este es el motivo por el que hemos presentado los aspectos ms genricos de estas reas importantes en histopatologa, teniendo presente que los estudiantes deben poseer textos especializados en dichas materias. Los captulos 8-23 abarcan la patologa de los sistemas, y estn dirigidos principalmente al estudiante que comienza estudios clnicos, as como al de posgrado que est especializndose, por ejemplo, en obstetricia y ginecologa, neurologa, etc. Las enfermedades que afectan a cada sistema se presentan a veces de forma que se relacionen con las circunstancias clnicas con las que se va a encontrar el estudiante, ms que con los sistemas tradicionales. Por ejemplo, las enfermedades de los odos (sistema sensorial), nariz (aparato respiratorio y sistema sensorial) y garganta (aparatos respiratorio y digestivo) son tratadas normalmente por el especialista en otorrinolaringologa, y lo ms sensato es ocuparse de la patologa de ese rea bajo este epgrafe, en vez de fragmentar su contenido en los distintos sistemas. Los estudiantes necesitan libros dc texto fciles de leer y que contengan suficientes detalles para cubrir las exigencias de los exmenes; la
En todas las secciones de la obra la informacin bsica aparece sobre fondo blanco, con algunos apartados de Puntos clave, que resumen los aspectos principales y pueden utilizarse como recordatorios y con fines de revisin. Los autores agradecemos los comentarios de profesores y estudiantes que empleen este libro en sus cursos y estudio personal, y especialmente aquellos que se refieren a si el contenido satisface sus necesidades y si existen omisiones significativas que deberan ser corregidas en otras ediciones.
ndice de Captulos
1. La anatoma patolgica en el centro de la medicina: 1-8 La anatoma patolgica es el estudio de las formas de presentacin, causas, mecanismos y efectos de las enfermedades La anatoma patolgica es la base de la medicina de laboratorio clnico Adaptacin celular a la enfermedad : 9-22 Las clulas son unidades adaptables La respuesta de estrs celular a la lesin Respuestas de adaptacin a la enfermedad Lesin y muerte celular: 23-33 Mecanismos moleculares de la muerte celular Biologa celular del envejecimiento Neoplasia: 34-56 Introduccin Caractersticas y terminologa de las enfermedades neoplsicas Nomenclatura y clasificacin de los tumores Biologa de la neoplasia Epidemiologa de las enfermedades neoplsicas Diagnstico de las neoplasias Respuestas tisulares a la lesin: 57-81 Revisin de las respuestas tisulares a la lesin Evolucin de la reaccin inflamatoria aguda Inflamacin crnica Otras causas de inflamacin granulomatosa Factores genticos y del desarrollo en la enfermedad: 82-99 Trastornos del desarrollo Factores genticos de la enfermedad Anomalas citogenticas y enfermedad Defectos genticos y enfermedad Gentica molecular y enfermedad Tcnicas de investigacin en gentica molecular Factores inmunolgicos, infecciosos, 100-121 ambientales y nutricionales de la enfermeda Factores inmunolgicos de la enfermedad Respuestas inmunolgicas insuficientes Respuestas inmunolgicas excesivas Respuestas inmunolgicas inadecuadas Infeccin y enfermedad Infecciones bacterianas 8. Infecciones fngicas Infecciones vricas Parsitos: protozoos y helmintos Factores ambientales de la enfermedad
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Enfermedades del sistema circulatorio: 122-158 Patologa general del sistema circulatorio Embolismo Infarto Shock Enfermedades arteriales Aneurismas Hipertensin Vasculitis Anomalas estructurales de las venas Tumores y anomalas de los vasos Enfermedades del corazn Miocardiopata y miocarditis Tumores cardacos Enfermedades del pericardio Enfermedades del endocardio y de las vlvulas Cardiopatas en la infancia Aparato respiratorio:159-192 El aparato respiratorio comprende las vas respiratorias superiores e inferiores y los pulmones La insuficiencia respiratoria se define por la presencia de un nivel bajo de oxgeno en sangre El colapso pulmonar se denomina atelectasia Enfermedades vasculares y hemodinmicas de los pulmones Enfermedades infecciosas del aparato respiratorio Enfermedad pulmonar obstructiva crnica Enfermedades pulmonares restrictivas Enfermedades pulmonares granulomatosas Patologa neoplsica del pulmn Patologa de la pleura Enfermedad pulmonar en la infancia
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10. Patologa oral y ORL: 193-217 Boca y orofaringe Trastornos frecuentes de dientes y estructuras relacionadas con ellos Nariz y nasofaringe Patologa del odo Enfermedades del odo en nios Laringe y estructuras relacionadas con ella 11. Tubo digestivo: 218-241 Enfermedades del esfago y de la unin gastroesofgica Enfermedades del estmago
Enfermedades del intestino delgado y grueso Sndromes de malabsorcin Enfermedad inflamatoria crnica del intestino Tumores del intestino delgado y grueso Enfermedades vasculares del intestino Enfermedades por movilidad intestinal anormal Patologa del apndice Enfermedades del conducto anal Patologa del peritoneo Enfermedades gastrointestinales en la infancia
17. Patologa obsttrica y ginecolgica: 361-386 Patologa ginecolgica Patologa obsttrica 18. Mama: 387-397 Enfermedades inflamatorias de la mama Enfermedades proliferativas benignas de la mama Enfermedades neoplsicas de la mama Tumores malignos de mama 19. Sistemas nervioso y muscular: 398-437 Introduccin Respuestas del sistema nervioso a la lesin Enfermedades cerebrovasculares Traumatismos del sistema nervioso central Hidrocefalia Siringomielia Infeccin del sistema nervioso central Enfermedades desmielinizantes Enfermedades neurodegenerativas Enfermedades txicas y metablicas Anomalas del desarrollo Errores congnitos del metabolismo Facomatosis Tumores del sistema nervioso Enfermedades de los nervios perifricos Enfermedades musculares Biopsia muscular Enfermedades musculares neurognicas Trastornos funcionales musculares 20. Patologa ocular: 438-448 Enfermedades de prpados, conjuntiva y crnea Enfermedades de la vea Anomalas del cristalino Enfermedades de la retina y el vtreo Glaucoma Traumatismos oculares Enfermedades de la rbita 21. Dermatopatologa: 449-475 Dermatitis Infecciones cutneas Enfermedades cutneas ampollosas Tumores cutneos Tumores de los anejos cutneos Tumores y proliferaciones seudotumorales de la dermis Otras enfermedades importantes de la piel 22. Patologa ortopdica y reumatolgica: 476-495 Hueso Osteopatas metablicas Fracturas seas Infecciones seas Tumores seos Osteopatas en la infancia
12. Hgado, vas biliares y pncreas: 242-271 Enfermedades del hgado Ictericia Enfermedades vasculares del hgado Hepatitis Infecciones no virales Hepatopatas inflamatorias crnicas Hepatopatas metablicas Cirrosis heptica Tumores hepticos Enfermedades multisistmicas y trasplantes Hepatopatas infantiles Enfermedades de la vescula biliar y de los conductos biliares extrahepticos Enfermedades del pncreas exocrino 13. Tejidos linfoide y hemopoytico: 272-297 Enfermedades de los ganglios linfticos Enfermedad de Hodgkin Linfomas no hodgkinianos Enfermedades del timo Enfermedades del bazo Enfermedades de la sangre 14. Sistema endocrino: 298-316 Hipfisis Glndula tiroides Paratiroides Glndulas suprarrenales Tejido pancretico endocrino Ovario y testculo Enfermedades endocrinas de la infancia 15. Aparato urinario: 317-349 Rin Enfermedades del tracto urinario inferior Enfermedades congnitas del rin y del tracto urinario inferior 16. Aparato genital masculino: 350-360 Testculo, epiddimo y tejidos paratesticulares Prstata Pene y escroto
23. Enfermedades multisistmicas importantes: 496-512 Lupus eritematoso sistmico Esclerosis sistmica progresiva Enfermedad reumatoide Sarcoidosis Diabetes mellitus Amiloidosis Metabolopatas hereditarias Glosario: 513-518
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LA ANATOMA PATOLGICA EN EL CENTRO DE LA MEDICINA
LA ANATOMA PATOLGICA ES EL ESTUDIO DE LAS FORMAS DE PRESENTACIN, CAUSAS, MECANISMOS Y EFECTOS DE LAS ENFERMEDADES
Es fundamental que mdicos y cirujanos comprendan en profundidad los procesos patolgicos si quieren detectar, diagnosticar y tratar todas las enfermedades de un modo competente y riguroso. La anatoma patolgica es, por tanto, un componente bsico de la educacin mdica para todos los mdicos, enfermeros y dems profesionales sanitarios, y sirve para aumentar grandemente la destreza y la eficiencia de todos ellos. Para que un mdico pueda interpretar las molestias que aquejan a un paciente (los sntomas de la enfermedad) y entender las anomalas observadas en la exploracin (los signos de la enfermedad), es importante Sntomas clnicos Un hombre se queja ante su mdico de la aparicin brusca de un dolor continuo, opresivo e intenso en el centro del pecho, que irradia hacia el lado izquierdo del cuello y baja por el brazo izquierdo. El paciente menciona tambin que ha experimentado previamente y de forma transitoria un dolor similar, aunque menos intenso, en el pecho al realizar ejercicio fsico, pero que desapareca con el reposo. El ltimo episodio se asocia con ahogo intenso y gran malestar general. El paciente tiene la piel sudorosa y fra, y su presin arterial es baja. Incluso sin la exploracin fsica, el mdico puede hacerse una idea de los procesos patolgicos ms probables y sabr qu mecanismos estn actuando y cules son los factores causales y los efectos ms habituales. De este modo puede instaurar un tratamiento inmediato, que puede salvar la vida del paciente. Gracias a su conocimiento de las diversas enfermedades que pueden afectar al corazn y de sus causas, el mdico deduce que el paciente sufre probablemente una enfermedad grave de las arterias coronarias, que se han obstruido parcialmente por un proceso patolgico llamado ateroma (vase cap. 8) y que esta obstruccin parcial ha privado en ocasiones al msculo cardaco de suficiente sangre arterial oxigenada en momentos de actividad fsica intensa, con aparicin de un dolor cardaco (angina). La conclusin es que el episodio ms reciente puede haberse debido a la obstruccin completa de la arteria por la formacin de un cogulo sanguneo (trombo). Esto ha interrumpido completamente el aporte de sangre arterial a una parte de la pared muscular del corazn y, como consecuencia, han muerto las clulas del miocardio por falta de oxigeno. El mdico establecer el diagnstico provisional de infarto de miocardio. El conocimiento de la etiologa ms probable de una enfermedad permite planificar racionalmente las investigaciones para confirmar el diagnstico clnico. En este caso el electrocardiograma (ECG) mostrar cambios diagnsticos y los niveles sanguneos de las enzimas liberadas por el msculo cardiaco muerto estarn elevados. El conocimiento de los mecanismos implicados (patogenia) permite tambin llevar a cabo el tratamiento; en este caso la administracin de una sustancia que favorezca la lisis del trombo permite la reperfusin del msculo cardiaco y puede limitar la amplitud de la lesin. El proceso mental del mdico ser el ilustrado en la figura 1.1. que est familiarizado con todo el abanico de alteraciones posibles en cada rgano o tejido. Si a ese conocimiento se aade el de las posibles causas de la alteracin, podr disponer anlisis y pruebas y, en ltimo extremo, tratar la enfermedad. La anatoma patolgica es la piedra angular de la medicina clnica y su estudio debe ir unido a la prctica clnica. El conocimiento de las formas de presentacin de las enfermedades constituye el cimiento de la capacidad del mdico para establecer el diagnstico. Esta capacidad se basa en escuchar de boca del paciente el relato de las caractersticas de la enfermedad (la historia clnica), as como en la simple exploracin fsica.
Diagnstico
La reduccin del aporte al msculo cardiaco debe haber producido los sntomas de dolor torcico slo con el ejercicio, cuando el corazn trabaja duro y necesita mucha sangre y oxgeno. Es tpico que este tipo de dolor (angina de esfuerzo) desaparezca con el reposo.
Ahora debe haber una zona de msculo cardiaco muerto en la pared del ventrculo izquierdo y la vida del paciente est en peligro. Debo vigilar la aparicin de sntomas y signos de las complicaciones inmediatas del infarto al miocardio. El msculo cardiaco infartado tardar unas 8 semanas en reparar mediante cicatrizacin, hasta entonces existe peligro.
La disea y el shock deben significar que el paciente presenta insuficiencia ventricular izquierda Es mejor que comience el tratamiento inmediatamente para mejorar el gasto y fortalecer el msculo ventricular izquierdo lesionado.
Castellano
Explicacin La historia natural de una enfermedad abarca muchos aspectos, como sus causas, efectos iniciales, evolucin, efectos tardos y resultado final (pronstico). Muchas enfermedades pueden diagnosticarse en una fase precoz si et mdico es consciente de sus causas y efectos iniciales. o Algunas enfermedades tienen una causa nica y bien definida, p. ej., una infeccin. En otras actan muchos factores etiolgicos y no existe una causa nica. Mecanismos por los cuales el proceso patolgico inicial produce alteraciones estructurales y funcionales y por tanto, sntomas y signos. Las secuelas (o complicaciones) de una enfermedad son los efectos secundarios.
Tipo de enfermedad
Muchas enfermedades reflejan alteraciones en los tres niveles, dado que una anomala gentica induce una anomala bioqumica y sta, a su vez, se manifiesta en una anomala estructural. La comprensin correcta de la anatoma patolgica exige, por tanto, unos slidos conocimientos de biologa celular, estructura (histologa y anatoma) y fisiologa. Puesto que la mayor parte de esta informacin puede encontrarse en textos especializados referidos a otros aspectos de la biologa humana, hemos evitado en esta obra presentaciones profusas de material normal.
Efectos de la enfermedad
Secuelas
Fig. 1.3(b) En un nuevo interrogatorio, el paciente refiere que en ocasiones sus heces son muy oscuras. Se enva una muestra fecal al laboratorio de bioqumica para su anlisis.
Se ha descubierto enfermedad y el tratamiento puede iniciarse inmediatamente. En el momento de la consulta el paciente no tena ninguna molestia intestinal y el diagnstico se estableci gracias a la investigacin de un efecto secundario. Fig. 1.4(a) Una mujer de 47 aos es ingresada por debilidad, somnolencia e hinchazn de los dedos de las manos y los pies. La paciente menciona que la orina se ha vuelto especialmente densa y muy espumosa. El mdico enva muestras de orina y sangre al laboratorio de bioqumica para su anlisis.
Fig. 1.4(c) El informe sugiere que la enfermedad renal es secundaria a una enfermedad inmunolgica diseminada, el lupus eritematoso sistmico (vase cap. 23). El mdico enva entonces otra muestra de sangre al laboratorio de inmunopatologa para confirmar el diagnstico.
Y por fin! El diagnstico queda establecido y puede comenzarse el tratamiento de esta enfermedad potencialmente mortal.
La anatoma patolgica y la medicina de laboratorio sostienen en gran medida la prctica mdica. Este texto es una introduccin a la anatoma patolgica y a la medicina de laboratorio desde un punto de vista histopatolgico. Ofrece una visin de la patologa bsica que est detrs de los principales procesos morbosos y, mediante la exposicin de las enfermedades ms frecuentes de cada rgano, proporciona una base slida para la prctica clnica.
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ADAPTACIN CELULAR A LA ENFERMEDAD
LAS CLULAS ADAPTABLES SON UNIDADES
rifampicina, que es un preparado antimicrobiano) se induce la formacin de enzimas microsomales en las clulas hepticas que facilitan el metabolismo del frmaco. Otras adaptaciones a cambios ambientales son las adaptaciones estructurales fisiolgicas debidas a un cambio del patrn normal de crecimiento y que van acompaadas de cambios estructurales fcilmente detectables. Estos cambios estructurales adaptativos normales pueden dividirse en tres amplios grupos: Aumento de la actividad celular (aumento del tamao o nmero de clulas), generalmente por aumento de las demandas funcionales sobre un tejido o por aumento del estmulo hormonal. Disminucin de la actividad celular (reduccin del tamao o nmero de clulas), generalmente por reduccin del estimulo hormonal de un tejido o por disminucin de las demandas funcionales. Alteracin de la morfologa celular (cambio de diferenciacin celular), que se produce cuando los cambios del ambiente que rodea la clula provocan una alteracin de la estructura de sta.
Las clulas se adaptan a cambios tolerables de su entorno modificando su metabolismo o su patrn de crecimiento
Para mantener su funcionamiento normal, las clulas poseen la capacidad fisiolgica de adaptarse a cambios ambientales tolerables. Muchas de estas modificaciones son adaptaciones metablicas fisiolgicas y representan una regulacin fina de la funcin metablica a nivel bioqumico que no se refleja en cambios estructurales fcilmente detectables. Por ejemplo: Durante periodos de ayuno se movilizan cidos grasos del tejido adiposo para obtener energa. Durante perodos de falta relativa de calcio se moviliza calcio de la matriz sea mediante la actividad de los osteoclastos bajo a influencia de la parathormona. Tras la administracin de ciertos frmacos (p. ej.,
Los cambios intensos del ambiente que rodea la clula se denominan estmulos patolgicos
Algunos cambios ambientales quedan fuera del mbito tolerable de la normalidad. A menudo son debidos a una enfermedad y entonces se denominan estmulos patolgicos. Hay que subrayar que el limite entre cambios patolgicos y fisiolgicos del ambiente celular no es rgido, como tampoco lo es la definicin de lesin celular o tisular significativa. Por ejemplo, la exposicin a radiaciones UV al tomar el sol produce respuestas de la piel que varan desde la induccin de la produccin de melanina (fisiolgica) hasta la de graves ampollas y el desprendimiento de la epidermis (patolgica). Las principales causas de enfermedad que pueden modificar el entorno celular se recogen en la figura 2.1.
trmicas, irradiacin Intoxicacin por muchos agentes, p, ej., metates pesados, disolventes, frmacos Infeccin por virus, bacterias, parsitos, hongos y otros organismos
de
estrs
celular
son
Anoxia
Los miembros del grupo PST de protenas de estrs celular se clasifican segn su tamao. Las protenas de shock trmico pequeas actan como carabinas moleculares, asocindose transitoriamente a protenas normales o lesionadas para protegerlas de la agresin. La ubicuitina es una protena abundante en las clulas normales y ayuda a eliminar protenas viejas o daadas actuando como cofactor de la proteolisis. Una vez marcadas por la ubicuitina, las protenas daadas son reconocidas y degradadas por proteasas especficas (fig. 2.2). En algunas clulas sometidas a estrs crnico, grupos permanentes de elementos celulares anormales y ubicuitina forman masas visibles conocidas como cuerpos de inclusin dentro del citoplasma. Un ejemplo de este fenmeno se presenta cuando las clulas hepticas se ven expuestas crnicamente al alcohol y forman masas de un filamento intermedio, citoqueratina, ubicuitina, visibles en forma de cuerpos de inclusin que se tien de color rosa y reciben el nombre de sustancia hialina de Mallory. Otro ejemplo son los cuerpos de Lewy de las clulas nerviosas (vase pg. 415). La produccin de protenas de estrs celular tras la exposicin a un estmulo lesivo es una respuesta rpida que reduce la lesin de la clula y asegura su viabilidad. Las protenas de estrs celular slo pueden proteger hasta un cierto lmite; estmulos ms graves conducen a la degeneracin o la muerte de la clula (vase cap. 3).
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cambio ambiental hace fracasar la funcin celular y puede provocar una lesin subletal o la muerte celular, como se expone en el captulo 3. Esto puede deberse a que la clula lesionada sea especialmente susceptible a ese estmulo patolgico o a que el estmulo sea tan intenso que supere a la respuesta de estrs celular y a otras reacciones adaptativas. Los diferentes tipos celulares muestran diferentes grados de susceptibilidad a los cambios ambientales. Algunas clulas, como las neuronas cerebrales, son muy sensibles a los cambios de su entorno y mueren rpidamente en situaciones distintas a la fisiolgica. Otras clulas, como los fibroblastos, son extremadamente resistentes a las lesiones y peden sobrevivir a cambios metablicos intensos, por ejemplo, a una privacin completa de oxigeno, durante perodos de tiempo relativamente prolongados sin sufrir dao aparente.
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El cambio del patrn de crecimiento celular es una respuesta adaptativa ante la enfermedad
Las clulas pueden adaptarse a ciertos estmulos patolgicos alterando su patrn de crecimiento. Esto puede reflejarse en cambios del tamao, nmero o diferenciacin de las clulas en el tejido afecto. Los trminos empleados para describir estos cambios se recogen en la figura 2.3. Cambio del tamao de las clulas Atrofia Hipertrofia Reduccin del tamao de las clulas Aumento del tamao de las clulas
El aumento de demanda funcional sobre un tejido puede compensarse mediante el aumento del nmero de clulas (hiperplasia) o del tamao celular (hipertrofia)
Ciertos rganos o tejidos pueden adaptarse a un proceso patolgico aumentando la masa de clulas funcionales. Este aumento puede lograrse por dos mecanismos (fig. 2.4). La hiperplasia es un aumento del nmero de clulas de un tejido a travs del incremento de la divisin celular. Dado que este tipo de cambio slo puede producirse en tejidos con capacidad de divisin celular, la hiperplasia es una respuesta adaptativa que no se da en msculo esqueltico, msculo cardaco o clulas nerviosas, que son poblaciones celulares que no se dividen. Las influencias hormonales son importantes en este tipo de respuesta. La hipertrofia es un aumento del tamao de las clulas existentes acompaado del aumento de su capacidad funcional. El crecimiento celular se logra mediante una mayor sntesis de componentes estructurales, asociado a una actividad acelerada del metabolismo celular y a la elevacin de los niveles de ARN y de los orgnulos necesarios para la sntesis proteica. La hipertrofia como respuesta a una mayor demanda se observa especialmente en tejidos formados por clulas incapaces de dividirse (msculo cardaco y esqueltico).
Cambio del nmero de clulas Involucin Hiperplasia Disminucin del nmero de clulas Aumento del nmero de clulas
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El aumento de la masa celular de un tejido puede deberse a estmulos patolgicos. Tambin se produce un aumento de la masa celular funcional como respuesta a algunas enfermedades. Si el calcio srico est anormalmente bajo, las glndulas paratiroides aumentan el nmero de clulas secretoras de paratohormona (hiperplasia). Si el flujo a travs de la vlvula artica est muy reducido (vase pg. 153), la musculatura del ventrculo izquierdo responde con un aumento del tamao de las clulas del miocardio (hipertrofia) para vencer la resistencia al flujo y asegurar una presin arterial adecuada (fig 2.8). Esto tambin ocurre en el msculo cardaco cuando la hipertensin sistmica hace que aumente la demanda funcional del corazn (vase pg. 136). La obstruccin del colon por un tumor provoca un aumento de tamao (hipertrofia) de las clulas musculares lisas de la pared intestinal por encima de la obstruccin.
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La disminucin de la demanda funcional provoca una reduccin del nmero o del tamao celular
Cuando la masa de clulas funcionales de un tejido disminuye, se dice que el tejido ha sufrido una atrofia. Existen dos mecanismos de reduccin tisular (fig. 2.10). La disminucin del tamao y el volumen de clulas individuales, asociada a la reduccin del metabolismo y a una menor sntesis de pro tenas estructurales. La reduccin fsica del tamao de ciertas clulas se logra mediante un aumento del catabolismo de las protenas estructurales por autofagia, con el traslado de los elementos estructurales sobrantes al sistema lisosmico (fig. 2.11). La muerte de clulas propias de un rgano o tejido, con reduccin del nmero de clulas funcionantes. En este caso se activan genes especficos que desencadenan la disolucin celular. Una de las manifestaciones morfolgicas de este tipo de muerte celular se denomina apoptosis (fig. 2.12). La involucin es una forma de atrofia fisiolgica de los rganos que implica apoptosis celular.
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En muchos tejidos que han sufrido atrofia celular se acumula un pigmento pardo llamado lipofuscina dentro de las clulas encogidas. El pigmento, compuesto por material lipdico degenerado en lisosomas secundarios, se produce por la destruccin de membranas y orgnulos celulares mediante autofagia (fig. 2.13). La lipofuscina se acumula especialmente en las fibras miocrdicas atrficas de los ancianos, lo que da lugar a una coloracin parduzca macroscpicamente evidente del miocardio (atrofia parda).
La atrofia suele asociara a una reduccin del tamao y el peso de un rgano o tejido. En algunos casos la masa celular perdida por la atrofia o la involucin celular es reemplazada por tejido adiposo o fibroso, con lo cual se mantiene el tamao del rgano. Este tejido sustitutivo con frecuencia aparece en forma de un material muy eosinfilo llamado sustancia hialina.
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fisiolgica: El timo involuciona durante la adolescencia (fig. 2.14). El miometrio involuciona post partum, Al disminuir la actividad fsica con la edad, las fibras del msculo esqueltico disminuyen de tamao (atrofia del envejecimiento). En la glndula paratiroides del anciano disminuye el nmero de clulas secretoras de hormona, que son sustituidas por adipocitos. El testculo se atrofia con la edad por disminucin del estimulo gonadotrfico.
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Una lesin de los axones que inervan un msculo produce atrofia de las fibras musculares incriminadas (atrofia por denervacin) (fig. 2.15). Tras la ablacin quirrgica de la hipfisis, disminuye el numero y tamao de las clulas de la corteza suprarrenal por falta de estimulo por la ACTH (fig. 2.16). Tras un traumatismo de la mdula espinal, se atrofian las fibras musculares inervadas por las races nerviosas afectadas.
La disminucin de la masa celular por trastornos del desarrollo se denomina hipoplasia y agenesia
Ciertos trastornos del desarrollo ocasionan la formacin de rganos anormalmente pequeos o la falta completa de desarrollo de algunos rganos o tejidos. Estos casos deben distinguirse de la atrofia y la involucin, en las que el tejido o el rgano en cuestin se ha desarrollado previamente de forma normal. El crecimiento incompleto o parcial de un rgano, con disminucin de su tamao, se denomina hipoplasia. La falta total de crecimiento de un rgano durante el desarrollo se denomina agenesia.
Los tejidos pueden adaptarse a estmulos ambientales mediante un cambio de la diferenciacin celular que se conoce como metaplasia
Ciertos estmulos ambientales de larga duracin hacen el ambiente inadecuado para algunos tipos celulares especializados y, como respuesta adaptativa, las clulas que proliferan modifican su patrn de crecimiento y diferenciacin. Esta clulas pueden adaptarse a un cambio de su entorno diferencindose hacia un nuevo tipo de clula, madura y estable, que est mejor adaptada para resistir el estrs ambiental. Este proceso se denomina metaplasia y ejemplos de ella pueden verse resumidos en la figura 2.17.
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La adaptacin celular es influida por factores de crecimiento que se acompaan de una expresin gnica alterada
La seal molecular que desencadena las respuestas adaptativas de hiperplasia, hipertrofia y metaplasia es, en general, desconocida. Sin embargo, cada vez es mas evidente que el crecimiento celular est bajo el control de varios factores de crecimiento peptdicos, que actan sobre receptores especficos en la superficie celular (fig. 2.19). La alteracin de las concentraciones relativas de los factores de crecimiento o de la expresin de sus receptores provocar una alteracin del crecimiento celular. Por ejemplo, la hiperplasia puede deberse a un aumento local de la concentracin de un factor de crecimiento o al aumento de la expresin de receptores de factores de crecimiento en las clulas.
La metaplasia es ms frecuente en los tejidos epiteliales, pero tambin puede darse en otros. Por ejemplo, las zonas de tejido fibroso expuesta a traumatismos crnicos puede formar hueso (metaplasia sea). En muchos casos, la metaplasia en respuesta a los clculos vesicales tambin ser hiperplsico. Tejido original Estmulo Tejido metaplsico Epitelio ciliado bronquial Epitelio transicional de la vejiga Epitelio de los cilndrico conductos Traumatismo por clculos vesicales Traumatismo por clculos Epitelio escamoso Epitelio escamoso cilndrico del rbol Humo del tabaco Epitelio escamoso
glandulares Tejido fibrocolgeno Epitelio esofgico Epitelio glandular cilndrico Insuficiencia vitamina A de escamoso Traumatismos crnicos cido gstrico Epitelio cilndrico Epitelio escamoso Tejido seo
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Las respuestas adaptativas ante la enfermedad se dan slo con cambios ambientales tolerables
Las respuestas adaptativas de hiperplasia, hipertrofia, atrofia, involucin y metaplasia slo se dan si el estmulo lesivo es tolerable para las clulas afectas. El fracaso de la adaptacin conduce a la lesin celular y, si el estmulo es intenso o prolongado, puede llevar a la muerte celular, como puede verse en resumen en la figura 2.20.
PUNTOS CLAVE: Adaptacin celular Las clulas son adaptables dentro de lmites fisiolgicos. Las clulas pueden responder a la lesin produciendo protenas de estrs celular, que las protegen y favorecen su recuperacin. El aumento de las demandas se cubre mediante hipertrofia e hiperplasia. La disminucin de la demanda provoca atrofia. Los tejidos pueden perder clulas a travs de la muerte celular pro gramada (apoptosis). Los tejidos pueden adaptarse a las demandas con un cambio de diferenciacin conocido como metaplasia.
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LESIN Y MUERTE CELULAR
La muerte celular patolgica se debe a una lesin celular irreversible
La exposicin de las clulas a estmulos lesivos determina su muerte patolgica. Esto puede producirse a travs de dos procesos diferentes: Ciertos estmulos lesivos, especialmente los mediados por el sistema inmunitario y las citoquinas, provocan la muerte celular activando la apoptosis (fig. 2.12), una forma de muerte celular programada. No nos ocuparemos aqu con detalle de este tipo de respuesta, aunque es de gran importancia en la enfermedad. Se conocen otros tipos de muerte celular programada adems de la apoptosis; stos provocan la disolucin celular activando la autofagia (autodigestin). Otros tipos de estmulos lesivos afectan a sistemas celulares bsicos, provocando disfunciones que superan el umbral de adaptacin, tras lo cual se produce la muerte celular mediante un proceso denominado necrosis. Membranas celulares. Mitocondrias. Citoesqueleto. ADN celular.
Debido a su interdependencia, la lesin de un sistema provoca lesiones secundarias en otros y, por ltimo, se produce la muerte celular cuando se sobrepasa cierto umbral de lesiones acumuladas. Un ejemplo que ilustra el concepto de cascada de lesiones acumuladas se ve en las clulas que sufren falta de oxgeno y nutrientes debido a una insuficiencia del riego sanguneo (isquemia) (fig. 3.1). La alteracin primaria de la produccin mitocondrial de energa se debe principalmente a falta de oxgeno (hipoxia) y glucosa (hipoglucemia), pero tambin puede ser producida por toxinas, por ejemplo el cianuro, que inhibe directamente la citocromooxidasa. La lesin primaria de la membrana celular se debe principalmente a lesiones mediadas por radicales libres y lesiones inmunitarias (sobre todo a travs del sistema del complemento), y a la accin directa de toxinas bacterianas. De los mecanismos moleculares que son considerados importantes en la muerte celular nos ocupamos con mayor detalle en el siguiente recuadro rosa.
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oxgeno
Por lo general el calcio es rpidamente eliminado del citosol por las bombas de calcio dependientes de ATP. En las clulas normales, el calcio esta unido a protenas tampn, como la calbindina o la parvalbmina, y confinado en el retculo endoplsmico (RE), as como en las mitocondrias. Si se produce una permeabilidad anormal de los canales de calcio en el citosol. Si no se logra tamponarlo o bombearlo fuera de la clula se producir una activacin enzimtica descontrolada, con consecuencias nocivas. Se ha comprobado que la entrada incontrolada de calcio al citosol (fig. 3.2) es una importante va final comn a mltiples causas de muerte celular.
En todas las clulas se estn generando constantemente metabolitos de oxgeno altamente reactivos. Dado su potencial nocivo para las clulas, son constantemente eliminados por sistemas protectores, cuya integridad, a su vez, depende de un aporte adecuado de nutrientes (fig. 3.3). Los principales sistemas de limpieza son: Antioxidantes como la vitamina E. Glutationperoxidasa. Superoxidodismutasa. Catalasa.
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destruccin bacteriana. Estos productos reactivos poseen varios efectos lesivos: Peroxidacin de lpidos en las membranas celulares, con aumento de la permeabilidad celular. Ataque de los grupos tiol de las protenas. As se lesionan algunas protenas fundamentales, por ejemplo, las bombas de membrana ATPasa Na/K. Fragmentacin de las cadenas de ADN. Agotamiento del NADPH de las mitocondrias y liberacin de calcio libre al citosol.
Tras la isquemia, las clulas quedan exhaustas de energa, pero no se forman productos reactivos de oxgeno por no haber oxgeno en los tejidos. Si, al restablecerse el riego sanguneo, los tejidos son prefundidos de nuevo, se genera enormes cantidades de productos reactivos de oxgeno, tanto por las mitocondrias como por la xantinaoxidasa. Los mecanismos de depuracin dependientes de energa son superados por la falta de sta, con lesin y muerte celular. Este es el fundamento de la necrosis por neoperfusin: la necrosis celular no se produce al cesar el riego sanguneo, sino al restablecerse. Por ello, se ha empleado clnicamente el alopurinol, un frmaco inhibidos de la xantinaoxidasa en un intento de limitar la extensin de la necrosis cardiaca tras un infarto de miocardio, necrosis que se supone mediada por productos reactivos de oxgeno durante la neoperfusin.
Fig. 3.3 Los metabolitos reactivos de oxgeno lesionan las clulas Los productos reactivos del oxgeno ms importantes se originan cuando ste es reducido para formar agua, y la mayora son creados por sistemas implicados en el transporte de electrones y oxgeno: Anin superxido (O2) Radical hidroxilo (OH). Perxido de hidrgeno (H2O2)
Ciertas reacciones negativas son catalizadas por la presencia de hierro libre en las clulas, que por tanto, es potencialmente lesivo. Otra fuente importante de productos reactivos de oxgeno es la xantina, que se acumula en los tejidos hipxicos como metabolito del ATP. En condiciones de hipoxia, la xantina acumulada puede ser oxigenada por la enzima xantinaoxidasa y generar productos reactivos de oxgeno. Tambin puede producirse radicales libres reactivos como intermediarios en el metabolismo de ciertas toxinas (p. ej., tetracloruro de carbono) y frmacos (p. ej., paracetamol), con las radiaciones y por los leucocitos neutrfilos como parte del mecanismo de
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permanentemente se produce una prdida de ATP celular. Al comienzo de la lesin celular se observa tambin una tumefaccin del RE, asociada a prdida de los ribosomas unidos al retculo endoplmico rugoso (RER).
Al microscopio ptico, estos cambios reversibles producidos por la tumefaccin de los orgnulos se refleja en una tumefaccin celular, palidez del citoplasma y pequeas vacuolas intracelulares, lo que da lugar al trmino descriptivo ampliamente utilizado de tumefaccin turbia o generacin hidrpica (fig. 3.6). Otra manifestacin de lesin celular subletal es la alteracin del metabolismo de los cidos grasos. En las clulas afectas se acumulan lpidos dentro de vacuolas citoplsmicas, lo que da lugar a la llamada transformacin grasa. Esto se observa sobre todo en clulas con funciones importantes en el metabolismo de los cidos grasos, especialmente los hepatocitos (fig. 3.6). Los mecanismos implicados en la transformacin grasa se presentan en la figura 3.7.
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Las clulas muertas sufren una serie de cambios estructurales denominada necrosis
La lesin letal va seguida de cambios estructurales definidos en las clulas, que reflejan la desintegracin de la estructura celular debida a la activacin de enzimas lisosmicas intracelulares. La disolucin celular mediante la actividad de enzimas hidrolticas intrnsecas se denomina autlisis. La autlisis provoca cambios tanto en el citoplasma como en el ncleo durante la evolucin de una clula necrtica, segn se muestra en la figura 3.8.
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PUNTOS CLAVE: Patrones de necrosis Se pueden identificar varios patrones de necrosis: El patrn ms frecuente es la necrosis coagulativa, producida por la oclusin del aporte vascular. La necrosis por licuefaccin se observa en el cerebro y en infecciones. La necrosis caseosa se observa en la tuberculosis. La necrosis gomosa se observa en la sfilis. La necrosis fibrinoide se observa en las paredes vasculares en la hipertensin y las vasculitis.
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Msculo cardiaco Creatinoquinasa (isoforma MB) Aspartatotransaminasa (AST) Lactatodeshidrogenasa (LDH-I) Hepatocito Msculo estriado Alaninotransaminasa (ALT) Creatinoquinasa (isoforma MM)
La razn por la cual unas clulas son ms sensibles a la hipoxia que otras es la diferente capacidad metablica de cada tipo celular para sobrevivir a la prdida de ATP y a la entrada de calcio, y para amortiguar los daos inducidos por radicales libres. A veces, clulas aparentemente similares presentan una capacidad metablica muy diferente. Por ejemplo, los hepatocitos de la regin periportal del hgado poseen niveles bajos de enzimas que generan metabolitos txicos del paracetamol, mientras que los hepatocitos centrolobulillares poseen niveles altos. Esto explica por qu la necrosis heptica por intoxicacin por paracetamol se limita a los hepatocitos centrolobulillares.
Pncreas exocrino Amilasa Fig. 3.10 Enzimas empleadas para el diagnstico de lesiones tisulares mediante anlisis de sangre.
de
El envejecimiento se asocia a la degeneracin y prdida de funcin de muchos sistemas celulares. Con la edad aumenta la incidencia de muchas enfermedades importantes, algunas probablemente debidas a la exposicin ambiental continuada a un agente causal. Sin embargo, otras se deben al proceso de envejecimiento biolgico mismo. Varias teoras tratan de explicar el envejecimiento a nivel molecular pero ninguna, por si sola, explica el envejecimiento a partir de un fenmeno biolgico nico.
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INTRODUCCIN
Una caracterstica fundamental de las respuestas adaptativas de las clulas, como vimos en el captulo 2, es que, si se elimina el estmulo, toda alteracin del crecimiento celular vuelve a la normalidad. A diferencia de estas respuestas adaptativas reversibles, ciertos estmulos producen cambios en el material gentico que originan una alteracin permanente del patrn de crecimiento celular normal. Las clulas as alteradas, que se denominan neoplsicas, no responden normalmente a las seales que controlan el crecimiento celular y proliferan excesivamente de un modo irregulado hasta formar un bulto o masa tisular denominado neoplasia (literalmente, crecimiento nuevo). En este captulo nos ocuparemos de la naturaleza de la neoplasia, cuyo estudio clnico se denomina oncologa, y la clasificacin y el diagnstico de los tumores. Tambin se estudian las causas de neoplasia y se revisan las bases cientficas relativas a las propiedades de las clulas neoplsicas. indolente, y otros se extienden rpidamente a muchas partes del organismo y causan la muerte en poco tiempo. Por tanto, el trmino genrico de cncer no siempre es adecuado para su uso profesional, puesto que no proporciona ninguna informacin sobre el probable comportamiento biolgico de un tumor determinado.
Una neoplasia est formada por clulas que crecen de un modo irregular
En los estados neoplsicos, la proliferacin y el crecimiento celular se producen en ausencia de cualquier estmulo externo continuo. El trmino de neoplasia describe, por tanto, un estado de falta de regulacin del crecimiento celular, en el que se dice que las clulas neoplsicas estn transformadas. En las clulas y tejidos neoplsicos se produce un fracaso de los mecanismos que controlan normalmente la proliferacin y maduracin celulares. La naturaleza molecular de estos hechos es parte del estudio de la carcinognesis, de la que nos ocuparemos al final de este captulo.
Toda clula neoplsica presenta una alteracin de su genoma responsable del crecimiento anormal
El estado neoplsico surge por cambios en el material gentico que se transmiten a las nuevas generaciones de clulas de la neoplasia. El crecimiento neoplsico se diferencia de la hiperplasia (estudiada en el captulo 3), en la que hay tambin proliferacin celular, porque en ella la proliferacin cesa cuando se suprime el estmulo causal. Estudios recientes de gentica molecular han demostrado que en la mayora de los tumores subyace una alteracin de genes clave para el control del crecimiento celular (fig. 4.1). Estos genes se denominan oncogenes, y estudiaremos algunos ejemplos de ellos en la prxima seccin sobre carcinognesis (vase pg. 49).
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regulacin del crecimiento celular, las clulas neoplsicas no suelen alcanzar una diferenciacin muy alta. Las caractersticas histolgicas asociadas a ello se muestran en la figura 4.2. En general, las clulas de las neoplasias benignas estn diferenciadas hasta un punto que se corresponde estrechamente con el de las clulas de las que derivan (fig. 4.2b). Esta diferenciacin llega a menudo al punto de retener los atributos funcionales del tejido originario; por ejemplo, los tumores benignos de tejidos endocrinos con frecuencia secretan hormonas y pueden tener efectos endocrinolgicos. En el caso de las neoplasias malignas, se observan grados variables de diferenciacin. Cuando las clulas que la forman se parecen mucho al tejido originario el tumor se denomina neoplasia maligna bien diferenciada (fig. 4.2c). Cuando las clulas tumorales muestran slo cierto parecido con el tejido de origen, la neoplasia se denomina neoplasia maligna poco diferenciada (fig. 4.2d). Cuando, debido a la falta de diferenciacin, no es posible identificar la clula originaria mediante la observacin morfolgica, el tumor se denomina neoplasia maligna anaplsica (fig. 4.2e).
El grado de diferenciacin de una neoplasia suele relacionarse con su comportamiento. Una neoplasia poco diferenciada tiende a ser ms agresiva que otra bien diferenciada. Junto con la falta de diferenciacin de la neoplasia, las clulas suelen mostrar una citologa atpica. Sus caractersticas son: Aumento de la variedad de forma y tamao de las clulas (pleomorfismo celular). Aumento de la variedad de forma y tamao de los ncleos (pleomorfismo nuclear). Aumento de la densidad de tincin de los ncleos (hipercromatismo nuclear). Aumento desproporcionado del tamao de los ncleos en relacin con el tamao del citoplasma celular (aumento del ndice ncleo:citoplasma).
Los tumores benignos generalmente tienen un pronstico muy bueno y raramente provocan la muerte. Por el contrario, los tumores malignos son una de las principales causas de mortalidad.
La incapacidad de lograr la diferenciacin celular es una caracterstica especfica de las neoplasias malignas
Tras la divisin celular a partir de un precursor o clula madre, las clulas normales asumen una funcin especifica que implica el desarrollo de estructuras especializadas como vacuolas mucinosas, microvellosidades o cilios, lo que se conoce como diferenciacin. Mientras que se puede decir que las clulas madre son relativamente indiferenciadas, la clula completamente madura de cualquier lnea celular est altamente diferenciada. Junto con la prdida de
La figura 4.2e muestra cmo los signos citolgicos de neoplasia se hacen ms evidentes cuanto menor es la diferenciacin.
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Los tumores benignos crecen localmente, son por lo general de crecimiento lento y comprimen los tejidos adyacentes
Los tumores benignos, cuyas clulas se asemejan mucho a las del tejido de origen, no suelen presentar habitualmente una alteracin de la regulacin del crecimiento muy anormal. Estos tumores crecen localmente y por lo general a un ritmo muy lento. Los efectos de estos tumores dependen fundamentalmente de dos factores: Al crecer, el tumor benigno comprime los tejidos adyacentes, lo que puede producir efectos adversos s la masa resultante obstruye una luz, por ejemplo, del intestino o de las vas areas. Si un tumor benigno posee una funcin endocrina, puede producir una enfermedad por secrecin incontrolada de hormona.
Los tumores malignos invaden los tejidos adyacentes y pueden extenderse a otras partes del organismo
La propiedad ms importante de las neoplasias malignas es que su crecimiento no se limita al lugar de origen del tumor, es decir, al tumor primario. El control del crecimiento celular es tan anormal que las clulas pueden crecer hacia los tejidos locales adyacentes en un proceso llamado de invasin (fig. 4.4). Las clulas neoplsicas, al invadir otros tejidos, lo suelen hacer a expensas de stos produciendo daos y destruccin local. La propiedad ms siniestra de las neoplasias malignas es que las clulas del tumor primario pueden desprenderse, desplazarse hacia otra parte del organismo y crecer en forma de masa tumoral separada. Este proceso se conoce como metastatizacin y las masas aisladas resultantes se denominan metstasis o tumores secundarios. Al igual que los tumores malignos primarios, las metstasis crecen a expensas de los tejidos locales y generalmente producen destruccin tisular. La figura 4.5 recoge las diferencias entre tumores benignos y malignos. Benigna Maligna
Comportamiento Solo crecimiento Crecimiento expansivo; expansivo e crecimiento local invasivo; puede metastatizar Histologa Se asemeja a la Muestra falta de clula original diferenciacin (bien celular diferenciada) Pocas mitosis Muchas mitosis, algunas con figuras anormales
ndice ndice ncleo:citoplasma ncleo:citoplasma normal o alto ligeramente aumentado Las clulas son Clulas de forma uniformes en todo y tamao el tumor variables (pleomorfismo celular) ncleos de forma y tamao variable (pleomorfismo nuclear) o ambas cosas Fig. 4.5 Caractersticas neoplasias. histolgicas de las
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Para poder crecer una neoplasia debe desarrollar estructuras estromales de apoyo
Las clulas neoplsicas necesitan para su crecimiento nutrientes adecua dos, por ello, desarrollan una serie de tejidos de sostn, especialmente un aporte vascular adecuado. Las clulas neoplsicas, al igual que las normales, interaccionan con los tejidos de sostn e inducen la formacin de estroma. Los tumores desarrollan un estroma vascular mediante la secrecin de factores de angiognesis; de ellos, los ms caractersticos son los factores de crecimiento fibroblstico fijadores de heparina. Una masa tumoral, por tanto, contiene las clulas neoplsicas genticamente anormales y un componente de tejidos de sostn normales. En tumores bien diferenciados, el estroma inducido est bien desarrollado y las clulas neoplsicas crecen sin problemas. En neoplasias menos diferenciadas, la induccin de estroma puede ser insuficiente y superada por la proliferacin de clulas neoplsicas. Esto puede limitar la velocidad de crecimiento del tumor y con frecuencia provoca la muerte de las clulas que estn en el centro de la masa tumoral. Ciertos tumores inducen una respuesta estromal desproporcionada para el nmero de clulas tumorales presentes. Estos tumores suelen denominarse desmoplsicos.
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La velocidad de crecimiento de un tumor depende de muchos factores: La proporcin de clulas que se hallan en el cielo celular frente a las que se han diferenciado y han entrado en la fase G0 (no proliferativa) del cielo celular. La tasa de mortalidad de las clulas tumorales. Las clulas tumorales son especialmente susceptibles a la muerte celular programada mediante el proceso de apoptosis (vase fig. 2.12). La disponibilidad de nutrientes suficientes para el tumor, que depende de la induccin de estroma por las clulas neoplsicas. Invasin local. El patrn ms habitual de extensin de los tumores malignos es por crecimiento directo haca los tejidos adyacentes (fig. 4.7). Los tumores tambin pueden extenderse a lo largo de planos tisulares naturales, por ejemplo, a lo largo de nervios. Diseminacin linftica. Las clulas tumorales con frecuencia diseminan a travs de los vasos linfticos de drenaje y llegan a los ganglios linfticos locales, donde crecen formando tumores secundarios (fig. 4.8). Diseminacin vascular. Las clulas tumorales pueden diseminar a travs de las venas que drenan la lesin primaria. Los tumores gastrointestinales suelen extenderse con frecuencia a travs de la vena porta, produciendo metstasis en el hgado. Las clulas tumorales que pasan a venas sistmicas forman metstasis principalmente en pulmn, mdula sea, cerebro y glndulas suprarrenales (fig. 4.9). Diseminacin transcelmica. Los tumores primarios de la cavidad abdominal o del trax pueden diseminar directamente a travs de los espacios celmicos, por ejemplo, las cavidades peritoneal o pleural, sembrando clulas que emigran hacia la superficie de otros rganos.
Si la proliferacin celular supera con mucho el ndice de muerte celular en el tumor, ste crecer rpidamente.
Las neoplasias malignas se extienden a otros lugares a travs de cuatro vas principales
La extensin de un tumor maligno a partir de su localizacin inicial (metstasis) se produce por cuatro vas principales (fig. 4.6.):
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Para que se produzca la invasin y la metastatizacin, las clulas neoplsicas deben adquirir cualidades especiales
Las clulas neoplsicas deben desarrollar varias cualidades para poder metastatizar, como se resume en la figura 4.10, Dentro de cualquier tumor primario es probable que slo una proporcin de las clulas adquiera esas cualidades al desarrollar mutaciones genticas adicionales como parte de las anomalas del
crecimiento celular. Para atravesar la membrana basal hacia la matriz extracelular y luego penetrar en un vaso, las clulas neoplsicas deben expresar molculas superficiales de adhesin (especialmente integrinas especficas que se unen a la laminina y la fibronectina). Para crecer hacia los tejidos o vasos adyacentes, las clulas tambin deben ser mviles capaces de emigrar.
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La produccin de enzimas que degradan la matriz extracelular parece ser un factor importante de la metastatizacin; uno de los ms estudiados es la metaloproteinasa, que degrada el colgeno de tipo IV de las membranas basales. Una vez puesta en circulacin la clula, la formacin de una metstasis en un rgano concreto viene determinada probablemente por muchos factores. Es probable que tanto la clula tumoral como los tejidos del rgano receptor deban expresar molculas de adhesin celular complementarias. Por otra parte, el rgano receptor tambin debe ofrecer un entorno adecuado, incluida la ausencia de inhibidores de proteasas y la presencia de factores de crecimiento adecuados. Las necesidades concretas de cada tumor y rgano receptor son todava mal conocidas. No obstante, siguen representando un importante campo de investigacin, ya que si se entendiera por qu metastatizan los tumores se abrira un camino hacia una intervencin teraputica directa. A pesar de las incertidumbres que rodean el potencial metastsico de los tumores, existen patrones reconocibles, o huellas dactilares de metstasis, en relacin con la localizacin y el tipo histolgico de los tumores. Por ejemplo, ciertos tumores diseminan con frecuencia al hueso (rin, pulmn, tiroides, prstata, mama), mientras que otros, como el melanoma, tiene una mayor libertad y pueden invadir y crecer en una gran cantidad de tejidos diferentes.
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Las neoplasias tienen con frecuencia efectos generales
Los pacientes que padecen una neoplasia presentan con frecuencia sntomas generales; los ms frecuentes son: Prdida de peso. Prdida del apetito. Fiebre. Malestar general. Anemia. una funcin endocrina, el tumor puede provocar efectos perjudiciales al segregar un exceso de hormona. Con frecuencia se reconocen sndromes paraneoplsicos asociados a tumores. Se trata de sndromes que no se deben a efectos directos del tumor o de sus metstasis. Por ejemplo, ciertos tumores derivados de clulas no endocrinas pueden segregar hormonas (secrecin hormonal ectpica); los tumores pulmonares derivados del epitelio escamoso pueden segregar un producto relacionado con la paratohormona, y provocar hipercalcemia. Otros tumores se asocian a debilidad muscular (miopatia), disfuncin de nervios perifricos (neuropata) o ataxia cerebelosa. Cada vez parece ms evidente que estos sndromes se deben a autoanticuerpos generados contra las clulas tumorales, que reaccionan de forma cruzada con tejidos normales y provocan lesiones mediadas por el sistema inmunitario.
En muchos casos, la causa de estos sntomas constitucionales es desconocida, pero probablemente se deben a los efectos de citoquinas segregadas, como el factor de la necrosis tumoral y la IL-l. Estas sustancias son liberadas por clulas inflamatorias presentes en algunas zonas del tumor. Algunos tumores, benignos o malignos, retienen la funcin del rgano originario; sise trata de
Tanto las neoplasias benignas como las malignas pueden provocar la muerte
Los tumores malignos, una vez diseminados, provocan con frecuencia la muerte del paciente. Las causas principales son las siguientes: Caquexia y desnutricin como efectos de las metstasis tumorales diseminadas. El resultado es una debilidad progresiva y la muerte, a menudo por tina infeccin secundaria, como una neumona. Obliteracin de un rgano o un sistema vital por un tumor primario o metastsico.
pueden emplearse tcnicas especiales para obtener ms informacin pronstica. stas se enumeran al final del captulo, al tratar del diagnstico de las neoplasias.
La mayora de los tumores benignos se comportan de un modo relativamente inocuo y, en general, no comprometen la vida. Sin embargo, aunque los principales problemas causados por la presencia de una masa se solucionan con su reseccin quirrgica, la localizacin de un tumor benigno puede influir mucho en el resultado; por ejemplo, un tumor benigno del tronco del encfalo puede provocar rpidamente la muerte debido a su delicada localizacin.
El estudio histolgico de las neoplasias permite predecir el comportamiento ms probable del tumor
El examen de las caractersticas patolgicas de una neoplasia ayuda a pronosticar su comportamiento. Se realizan dos estudios principales: anlisis del grado de diferenciacin y patrn de crecimiento del tumor, y evaluacin de la diseminacin tumoral. Adems,
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Existen varios sistemas para determinar de forma estndar el estadio de un tumor en particular. Uno de los ms empleados es el de Dukes para las neoplasias del recto (pg. 234). El sistema TNM se basa en el grado de diseminacin tumoral local (T), afectacin de ganglios linfticos regionales (N) y presencia de metstasis a distancia (M) (fig. 4.11). Se puede aplicar a muchos tipos de tumor, aunque los criterios difieren segn la localizacin. El estadio de un tumor es generalmente el indicador ms importante del pronstico ms probable y del tratamiento adecuado; los tumores en estadios avanzados (diseminacin amplia) pueden requerir un tratamiento agresivo, mientras que los tumores en estadios precoces (localizados) pueden ser tratados con medidas relativamente conservadoras. citolgicos de malignidad, como pleomorfismo celular y aumento de la actividad mittica, sin ser invasivas en el examen histolgico. Este fenmeno, denominado carcinoma in situ, representa un estadio muy precoz de neoplasia. En trminos moleculares es probable que las alteraciones genticas que permiten la metastatizacin (fig. 4.10) an no se hayan desarrollado. Este tipo de neoplasia es ms frecuente en tejidos epiteliales, por ejemplo, en el epitelio escamoso del cuello uterino (vase fig. 17.7), piel y mama, donde las clulas citolgicamente malignas pueden estar confinadas al interior de conductos (carcinoma intraductal) o lobulillos (carcinoma intralobulillar, vase pg. 392). El diagnstico de tumores en el estadio de neoplasia in situ es muy importante, ya que estas lesiones llegarn a hacerse invasivas, mientras que su deteccin y tratamiento precoces en este estadio preinvasivo son a menudo totalmente curativos.
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Displasia es un trmino histolgico que se aplica a clulas con algunos signos citolgicos de neoplasia
El trmino de displasia se emplea para describir el aspecto histolgico de clulas que muestran un ndice aumentado de divisin celular, junto con una maduracin incompleta. Al igual que las clulas neoplsicas, las displsicas tienden a exhibir un ndice ncleo-citoplasma elevado y un mayor nmero de mitosis. Los tejidos displsicos pueden mostrar tambin prdida de las relaciones espaciales normales entre las clulas. La displasia es especialmente frecuente en tejidos epiteliales que han sufrido una irritacin crnica. En estos casos suele haber signos de respuesta inflamatoria asociada. No obstante, la displasia puede producirse en ausencia de lesin o reparacin tisular evidentes, y en tales casos los signos citolgicos de displasia celular pueden solaparse con los descritos en la neoplasia inicial. Es importante identificar la displasia ya que, en algunos casos, tras un perodo de tiempo, a veces de muchos aos, aparecen verdaderos cambios neoplsicos. Actualmente se reconoce perfectamente la secuencia displasia, neoplasia in situ y neoplasia invasiva en varios tejidos (fig. 4.12). La displasia no es, por s misma, un estado neoplsico, ya que la eliminacin del estmulo ambiental adverso responsable suele permitir la reinstauracin del patrn normal de crecimiento celular. A menudo suelen tratarse las situaciones displsicas mediante extirpacin quirrgica del tejido afecto, para reducir el riesgo de una malignizacin posterior.
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Tejido de sostn Fibroso Hueso Cartlago Adiposo Msculo liso Msculo esqueltico
Rabdomioma Rabdomiosarcoma
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Tumores neuroendocrinos. Tumores de clulas neuroendocrinas que segregan hormonas polipeptdicas o aminas activas. Como ejemplo de ello tenemos el feocromocitoma de la mdula suprarrenal (vase pg. 3.12), el tumor carcinoide del apndice (pg. 233) y el carcinoma medular del tiroides (pg. 305). Algunos de estos tumores se agrupan bajo el trmino de tumores APUD, en reconocimiento de su funcin de captacin y descarboxilacin de precursores de aminas (amine precursor uptake and decarboxylation). Otros tumores reciben tambin nombres funcionales (p. ej.. insulinoma, prolactinoma). Hamartomas. Proliferacin no neoplsica de tejidos que existen normalmente en su lugar de presentacin. Aunque son alteraciones del desarrollo ms que verdaderas neoplasias, a menudo se agrupan con las neoplasias porque aparecen corno masas tisulares localizadas. Ejemplos frecuentes de ellos son los hemangiomas (vase pg. 141) y los nevus melanocticos (lunares). Coristomas. Proliferacin no neoplsica de tejidos que no existen normalmente en el lugar donde aparece. Aunque son alteraciones del desarrollo, como los hamartomas, suelen estudiarse tambin junto con los tumores porque se presentan como masas tisulares. requiere la interaccin de varios procesos, a menudo a lo largo de muchos aos.
Los estudios epidemiolgicos han identificado varios agentes asociados con la aparicin de neoplasias en el hombre
La incidencia de tumores vara entre varones y mujeres, adultos y nios, y poblaciones de diferentes partes del mundo. Estas diferencias ayudan a conocer las causas de la neoplasia. Los estudios epidemiolgicos han identificado relaciones entre: Carcinoma del pulmn y tabaco. Carcinoma del crvix y nmero de compaeros sexuales. Carcinoma de la vejiga y trabajo en la industria del caucho. Carcinoma del hgado y prevalencia de toxinas de Aspergillius flavus (micotoxinas). Carcinoma heptico y prevalencia de infeccin por el virus de la hepatitis B. Carcinoma del tiroides y exposicin previa a radiaciones ionizantes.
La identificacin de estos factores de riesgo ha permitido llevar a cabo experimentos sobre la transformacin neoplsica (vase Puntos clave).
PUNTOS CLAVE: Carcinognesis experimental Los modelos animales de carcinognesis y sistemas de cultivo tisular han aportado mucha informacin sobre la naturaleza molecular de la neoplasia, que puede aplicarse indirectamente a la patologa humana. Tras la exposicin a un agente carcinognico hay un perodo de latencia antes de que aparezca una neoplasia. Se cree que las clulas alteradas quedan predeterminadas pero requieren una segunda oportunidad para que los cambios genticos moleculares se expresen en forma de neoplasia. Segn indicios proporcionados por los modelos animales, la carcinognesis es un proceso que se desarrolla en varias fases: Iniciacin: suceso que altera el genoma. Promocin: suceso que causa proliferacin de la clula transformada y da lugar a la neoplasia. Progresin: nuevas mutaciones genticas, con aparicin de subclones de clulas neoplsicas.
BIOLOGA DE LA NEOPLASIA
La carcinognesis es la serie de acontecimientos biolgicos que subyace al desarrollo de una neoplasia. A nivel celular, las neoplasias son causadas, en ltimo trmino, por mutaciones genticas que provocan un control anormal del crecimiento. Actualmente todo sugiere que esta lesin gentica ocurre en varias fases y
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Hay carcingenos qumicos implicados en varios tumores humanos
Se han identificado muchos carcingenos qumicos y sus efectos han sido estudiados en experimentos en los cuales animales expuestos a ellos desarrollaban neoplasias. Los grupos ms importantes en la patologa humana son: Los hidrocarburos policclicos. presentes en los alquitranes, se encuentran entre los potentes agentes del humo del tabaco que causan el cncer del pulmn. Las aminas aromticas se encuentran sobre todo en la industria (p. ej., del caucho o de colorantes) y se convierten en agentes activos en el hgado. Se concentran al ser excretados por la orina, y por ello su principal efecto es sobre el urotelio, donde provocan el desarrollo del cncer. Las nitrosaminas han mostrado ser carcingenos poderosos en animales. En el ser humano existe una va para la conversin de los nitritos y nitratos de la dieta en nitrosaminas por bacterias intestinales. Se cree que estos agentes producen cncer del estmago y del tracto gastrointestinal. Los agentes alquilantes se unen directamente al ADN y son mutgenos directos. Se hallan en el entorno, pero algunos se usan en la quimioterapia del cncer (p, ej., ciclofosfamida). lo que crea la posibilidad de que el uso de estos agentes para tratar un tumor pueda predisponer al paciente a desarrollar otro. ejemplo, la exposicin repetida a rayos X, aumenta el riesgo de tumores en la mdula sea y en la piel de las zonas expuestas. La exposicin al material radiactivo del medio ambiente es un tema ms complejo, ya que el tipo de tumor se relaciona con el de exposicin y de la posible incorporacin de material radiactivo en los tejidos corporales. Por ejemplo: Virus Virus Epstein-Barr Neoplasia de Linfoma de Burkitt Carcinoma nasofarngeo Otros linfomas de clulas B y algunos casos de enfermedad de Hodgkin Virus de la Carcinoma hepatocelular
hepatitis B Papilomavirus humano HTLV-l Carcinoma del Cerviz Algunos tipos de carcinoma cutneo Leucemia/linfoma de clulas T
Fin. 4.14 Virus implicados en neoplasias humanas. La inhalacin de polvo o gas radiactivo (p.ej., radn) aumenta el riesgo de carcinoma del pulmn. La ingestin de yodo radiactivo aumenta el riesgo de carcinoma del tiroides. La incorporacin de metales radiactivos en el hueso aumenta el riesgo de tumores de la mdula sea y el hueso.
Una fuente de radiacin que suele pasar inadvertida y es causa importante de neoplasias, son los rayos UV de la luz solar (vase cap. 7), de los que sabemos que aumentan el riesgo de desarrollar muchos tipos de tumores cutneos malignos (vase pg. 115)
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Los carcinomas de la mama que expresan receptores estrognicos pueden tratarse con frmacos antiestrognicos, que a menudo ocasionan una regresin del tumor. El carcinoma de la prstata puede tratarse eliminando la estimulacin por la testosterona mediante una orquidectoma o la administracin de frmacos estrognicos. En una situacin muy concreta, las hijas de madres tratadas durante el embarazo con un estrgeno sinttico, el dietilestilbestrol, desarrollan un carcinoma de la vagina. Este es un ejemplo de cmo un agente que acta in utero provoca neoplasias en la vida extrauterina. grasa. La dieta con escasa fibra se asocia a una mayor incidencia de carcinoma del colon, en comparacin con poblaciones cuya dieta es rica en fibra. Los niveles elevados de nitratos o nitritos en la dieta se asocian a un mayor riesgo de carcinoma del estmago.
Las citoquinas tambin pueden estar implicadas en el control del crecimiento de las clulas neoplsicas. Por ejemplo, un tipo de tumor leucocitario, la denominada leucemia de clulas peludas, puede tratarse con interfern.
Muchos factores dietticos aparecen implicados en las neoplasias; pero su papel es incierto
Diversas sustancias dietticas han sido implicadas como causantes de neoplasias, sobre todo intestinales: La dieta rica en grasa se asocia aun mayor riesgo de carcinoma de la mama y el colon, en comparacin con la poblacin que consume menos
Las enfermedades autoinmunes crnicas se asocian al desarrollo de una transformacin neoplsica localizada de las clulas linfoides, con aparicin de un linfoma. Por ejemplo: La enfermedad celiaca predispone al desarrollo posterior de linfoma intestinal. La tiroiditis autoinmune predispone al desarrollo de linfoma tiroideo.
Las lesiones premalgnas pueden tratarse para prevenir el desarrollo posterior de una neoplasia invasiva
Se sabe que ciertas lesiones, incluidas algunas neoplasias benignas, progresan con el tiempo a neoplasia invasiva. Ya hemos mencionado el descubrimiento de la progresin de displasia a neoplasia invasiva, pasando por carcinoma in situ.
Algunas alteraciones importantes que pueden tratarse en su fase premaligna son: Plipos adenomatosos del colon (vase pg. 232). Neoplasia epitelial in situ del cuello uterino (vase pg. 366). Displasia del colon en la colitis ulcerosa de larga evolucin. Displasia del epitelio gstrico.
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4. NEOPLASIA
Las anomalas de los genes que regulan la proliferacin celular intervienen en la transformacin neoplsica
Se cree que son tres los mecanismos genticos principales implicados en el desarrollo de la mayora de las neoplasias humanas: Expresin de genes que producen una actividad excesiva de los productos que estimulan el crecimiento en circunstancias normales. Estos genes se denominan oncogenes y actan de modo dominante. (El fenotipo se ve afectado aunque slo est presente un alelo que estimule anormalmente el crecimiento.) Prdida de actividad de productos genticos que, en circunstancias normales, inhibiran el crecimiento. Estos genes se denominan genes supresores tumorales o anticoagulantes. Pueden actuar de forma dominante originando tumores benignos (heterocigotos con un gen anormal), o de forma recesiva, produciendo tumores malignos. (El fenotipo maligno slo se desarrolla si ninguno de los dos alelos suprime el crecimiento. Expresin de genes que producen una sobreexpresin de productos que impiden la muerte celular normal, lo que permite el crecimiento continuado de los tumores. La razn gentica para la activacin de los oncogenes es variable. Mutaciones puntuales del oncogn que hacen que se genere un producto con funcionamiento anormal. Amplificacin de genes que provocan una produccin excesiva de la protena oncognica. Recombinaciones cromosmicas por las cuales un oncogn es activado inadecuadamente por otra regin promotora.
Se ha descubierto que los tumores con frecuencia presentan varios oncogenes aberrantes, cuya suma produce la transformacin neoplsica de las clulas. Un tumor puede desarrollar alteraciones oncognicas con el tiempo y adquirir as un patrn de crecimiento ms agresivo. Los mecanismos de accin de los oncogenes han sido resumidos en la figura 4.15.
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4. NEOPLASIA
Los oncogenes son trascendentales para el desarrollo
Los oncogenes fueron aislados inicialmente en retrovirus ARN formadores de tumores (v-onc). Secuencias idnticas de genes descubiertas en clulas normales fueron denominadas protooncogenes. Los productos de los oncogenes, identificados como molculas clave para la transduccin y el control del crecimiento celular normal, se denominan con el nombre abreviado del virus tumoral o sistema en el que se descubrieron. Por ejemplo, ras, hallado en el virus del sarcoma de la rata, es una protena que acta a nivel del sistema de segundo mensajero intracelular GTP. En tumores humanos se han hallado oncogenes anormales y se cree que se trata de sucesos primarios en la transformacin maligna. Generalmente se encuentran varias anomalas de oncogenes en un mismo tumor. En la figura 4.16 se resumen los cuatro grupos principales de oncoprotenas, con ejemplos de tumores asociados y las razones respectivas para la sobreexpresin de la oncoproteina.
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4. NEOPLASIA
Protooncogen Funcin ras myc n-myc erb-Bl erb-B2 (neu) bcl-2 abl sis hst-1 Transporte de GTP Tipo de oncogen Transduccin de seal Motivo de su activacin Mutacin puntual Translocacin Translocacin Amplificacin Amplificacin Translocacin Translocacin Sobreexpresin
Activador de la transcripcin Regulador nuclear Activador de la transcripcin Regulador nuclear Receptor de EGF Receptor EGF-like Protena mitocondrial Tirosinacinasa Cadena PGDF FGF Receptor de factor de crecimiento Receptor de factor de crecimiento Inhibidor de la apoptosis Transduccin de seal Factor de crecimiento
PGDF: factor de crecimiento derivado de plaquetas GTP: trifostato de guanosina Fig. 4.16 Principales productos oncognicos y mecanismos de regulacin anormal.
Los tumores estn formados por varios clones genticos formados por mutaciones adquiridas
Es bien conocido que los tumores se hacen menos diferenciados y ms agresivos con el tiempo. Esta propiedad, denominada progresin, se debe al surgimiento de subpoblaciones celulares con nuevas anomalas genticas que hacen el control del crecimiento ms anormal y facilitan la metastatizacin. Cualquier tumor grande est formado, por tanto, por clulas ligeramente diferentes (heterogenicidad tumoral) a consecuencia de nuevas mutaciones somticas adquiridas (fig. 4.17). Cualquier mutacin que favorezca la supervivencia o la diseminacin tumoral ser conservada por una especie de seleccin natural. ste es un concepto importante, ya que explica por qu un tumor primario pueda responder al tratamiento y no lo hagan sin embargo sus metstasis, al estar formadas por clulas con una capacidad especial de invasin, motilidad y crecimiento en otra localizacin. Tambin explica por qu, despus de una aparente respuesta clnica, un tumor puede reaparecer en forma de lesiones resistentes a los frmacos quimioterpicos: las clulas resistentes son seleccionadas y terminan por dominar el tumor.
Los estudios citogenticos han reconocido una combinacin de caractersticas genticas y citogenticas que coinciden con los signos histolgicos de progresin tumoral. Se espera que estas investigaciones identifiquen las anomalas genticas concretas que subyacen a las anomalas citogenticas, lo que podr permitir efectuar una valoracin molecular del ms que probable comportamiento biolgico de una neoplasia determinada.
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4. NEOPLASIA
en muestras tumorales no slo es til para determinar el diagnstico o el pronstico, sino que es tambin importante, porque estn relacionadas, en ltimo trmino, con una expresin gentica anormal. Tumor Anomala citogentica Leucemia mieloide crnica Translocacin Forma una protena entre cromosomas 9 y (cromosoma Philadelphia) Linfoma folicular Translocacin Produccin entre cromosomas 13 y 18 Neuroblastoma Regiones homogneas y cromosomas dobles Tumor Ewing de Translocacin Desconocidos entre cromosomas 11 y 22 Fig. 4.18 Anomalas citogenticas en neoplasias humanas. muerte de celular con 22 bcr-abl) actividad tirosinacinasa(protena Efectos
protena que impide la (producto bcl-2) Amplificacin de nmyc en el tipo con mal pronstico
Las respuestas inmunitarias probablemente no son significativas en la lucha contra los tumores humanos ya establecidos
La transformacin neoplsica produce un fenotipo celular anormal y puede asociarse al desarrollo de antgenos anormales. Aunque las respuestas inmunitarias frente a tumores son evidentes, parecen dbiles y, en patologa humana, no contribuyen significativamente a la respuesta frente a un tumor ya establecido.
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4. NEOPLASIA
Existen dos clases principales de antgenos relacionados con tumores: Antgenos tumorales especficos, presentes slo en clulas tumorales. Estn bien reconocidos en modelos animales, pero su papel en los tumores humanos es, actualmente, incierto. La presencia de un infiltrado linfoide significativo, con linfocitos citotxicos en algunos tumores, sugiere que puede estar producindose una respuesta inmunitaria frente a antgenos tumorales especficos. Las observaciones clnicas han indicado que los pacientes con tumores que poseen un infiltrado linfoide tienen mejor pronstico que aquellos sin infiltrado. Esto ha estimulado la creacin de protocolos teraputicos en los que se recogen linfocitos de tumores extirpados quirrgicamente, se clonan en cultivo para producir clulas asesinas y se vuelven a transfundir al paciente en un intento por favorecer una respuesta inmunitaria antitumoral. Antgenos asociados a tumores, presentes tanto en clulas tumorales como en algunas clulas normales. En este grupo se incluyen los antgenos oncofetales, que normalmente se expresan durante el desarrollo, pero que vuelven a hacerlo en clulas neoplsicas. Por ejemplo, la alfafetoprotena (AFP) es expresada por el cncer hepatocelular y el antgeno carcinoembrionario (CEA) es expresado por los cnceres del tracto gastrointestinal. Existe un pequeo nmero de tumores infantiles, que se distinguen de los que aparecen en la vida adulta por ser principalmente tumores de tejidos embrionarios (blastomas) y leucemias. Los tumores son raros en el adulto joven, siendo los ms frecuentes los seos, los de clulas germinales y los linfomas. Estas lesiones podran muy bien ser precipitadas por una respuesta anormal al crecimiento normal y a estmulos endocrinos. En el adulto de edad avanzada se observa una incidencia creciente de una amplia variedad de neoplasias epiteliales. Ello se debe, probablemente, a la necesaria acumulacin de sucesos para el desarrollo multifsico de la neoplasia. En la figura 4.20 se recoge la incidencia de las neoplasias ms frecuentes.
PUNTOS CLAVE: Epidemiologa del cncer El cncer es la segunda causa ms frecuente de muerte (tras la cardiopata isqumica) en la mayora de los pases desarrollados, donde representa un 23% de la mortalidad total. La incidencia de los diversos tipos histolgicos de cncer vara mucho en diferentes poblacin es, hecho atribuible a factores ocupacionales, sociales y geogrficos. La incidencia del cncer del pulmn est aumentando rpidamente en mujeres a consecuencia del tabaquismo. Actualmente supera al cncer de la mamo como principal causa de muerte por cncer (al contrario de su incidencia). La incidencia del melanoma cutneo maligno est aumentando en las personas de raza blanca en muchos pases. Ello se debe a la exposicin a las radiaciones UV por la moda del bronceado. La incidencia del cncer del estmago es ms elevada en Japn que en otros pases, lo que se ha atribuido a factores dietticos (especialmente al consumo de pescado crudo ahumado). La tasa de supervivencia de numerosos tumores ha aumentado mucho en las ltimas dos dcadas a consecuencia de los avances teraputicos y la mayor disponibilidad de los tratamientos. Las estrategias de prevencin del cncer se basan, en su mayora, en la eliminacin de factores causales, identificadas principalmente por la epidemiologa. Las estrategias de deteccin del cncer se basan en la valoracin selectiva de poblaciones en busca de formas precoces de neoplasia en estadios iniciales de su desarrollo (p ej, carcinoma del crvix y el de la mama).
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4. NEOPLASIA
Posicin Hombres 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Pulmn Piel Colon/recto Prstata Estmago Pncreas Linfoma Esfago Leucemia RU Mujeres Mama Piel Pulmn Estmago Cerviz tero Pncreas Linfoma Hombres Prstata Colon/recto Tracto urinario Boca Estmago Pncreas Melanoma Laringe EE.UU.* Mujeres Mama Colon/recto Pulmn tero Tracto urinario Ovario Pncreas Melanoma Boca
Colon/recto Pulmn
Fig. 4.20 Localizaciones ms frecuentes de neoplasias malignas, segn la incidencia anual registrada. * Se excluyen los tumores cutneos no melanociticos. Estas cifras proceden de los registros citados de tumores diagnosticados (OPCS Cancer Statistics 1984, Cancer Statistics 1991)
Las enfermedades neoplsicas hereditarias han revelado alteraciones genticas importantes en el cncer
Algunas enfermedades neoplsicas son hereditarias y su anlisis gentico ha permitido identificar varias de las alteraciones genticas moleculares del cncer descritas previamente en este capitulo. La figura 4.21 recoge los sndromes neoplsicos hereditarios ms importantes.
Sndrome
Defecto
Sndromes MEN
Poliposis clica
Adenomas y Ausencia de carcinomas del gen supresor colon tumoral Cncer de mama sarcomas Cncer de piel la Mutacin de y gen supresor tumoral Reparacin anormal del ADN
Li-Fraumeni
Xeroderma pigmentosa
Retinoblastoma familiar
Tumor maligno Ausencia de de la retina gen supresor tumoral Tumores Gen supresor benignos y tumoral malignos de los anormal nervios perifricos neoplsicos hereditarios
Neurofibromatosis de tipo I
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4. NEOPLASIA
Existen varias tcnicas de biopsia tisular (fig. 4.22) y de procesado del material para estudio histolgico. Las muestras tambin pueden examinarse con el microscopio electrnico. Muchos tipos de muestra pueden estudiarse citolgicamente para descartar la presencia de clulas neoplsicas (fig. 4.23). Cada vez es ms habitual el diagnstico de tumores slidos profundamente situados mediante aspiracin de clulas con una aguja fina introducida en el tumor bajo control radiolgico. Biopsia por puncin Se emplea una aguja para tomar la muestra tumoral La muestra tisular tiene 1-2 mm de anchura y 2 cm de longitud Su pequeo tamao puede dificultar la interpretacin histolgica Puede aplicarse a cualquier lesin, incluidas las cerebrales Biopsia endoscpica Se emplean pequeas pinzas para tomar muestras de lesiones vistas por endoscopia Las muestras son fragmentos de 2-3 mm Su pequeo tamao puede dificultar la interpretacin histolgica Se aplica a lesiones de los tractos S, respiratorio y urinario Biopsia por incisin Se emplea un bistur para tomar la muestra La muestra es de tamao variable. segn la lesin Se aplica slo a lesiones quirrgicamente accesibles Biopsia-extirpacin La lesin se extirpa quirrgicamente en su totalidad La muestra es de tamao variable, segn la lesin Se aplica slo a lesiones quirrgicamente accesibles Fig. 4.22 Tcnicas para obtener muestras tisulares mediante biopsia. Gonadotropina humana (HCG) Fosfatasa cida Antgeno carcinoembrionario (CEA) Carcinoma de prstata Neoplasias del tracto
Clulas eliminadas normalmente a los lquidos corporales Esputo, orina, LCR, liquido de la cavidad pleural o peritoneal Clulas obtenidas por exfoliacin Frotis de crvix por raspado Citologa con cepillo de lesiones del tracto gastrointestinal mediante endoscopia Clulas aspiradas con aguja Sangre y mdula sea Puncin-aspiracin de tumores slidos (mame, tiroides, pncreas) Fig. 4.23 Mtodos para obtener clulas para estudio citolgico.
Marcadores tumorales
Ciertos tumores liberan productos que pueden detectarse en muestras de sangre, por lo que sirven de marcadores tumorales. Estos marcadores son tiles para el diagnstico, pero tambin pueden emplearse para seguir el tratamiento en el caso de que sus niveles sanguneos aumenten, por recidiva tumoral, lo que a menudo sucede antes de que se detecte esta ltima por tcnicas de imagen (fig. 4.24). Marcador tumoral Alta-fetoproteina (AFP) Tumor Carcinoma hepatocelular Tumores germinales corinica Tumores trofoblsticos de clulas
gastrointestinal
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4. NEOPLASIA
Tcnicas especiales para el anlisis de tumores
Cuando se toma una muestra tisular pueden emplearse tcnicas histolgicas especiales como ayuda para establecer el diagnstico. Para facilitar este procedimiento, el mdico debe preservar la biopsia de forma adecuada, y es habitual consultar al laboratorio sobre la forma de hacerlo en casos difciles. Solucin de formaldehido: histologa de rutina. Solucin de glutaraldehdo: microscopia electrnica. Congelacin en fresco: estudios de marcadores tumorales o de gentica molecular. Medios de cultivo celular: anlisis citogentico. Microscopia electrnica: se emplea para buscar signos ultraestructurales de diferenciacin celular invisibles al microscopio ptico (p ej., uniones epiteliales, grnulos neurosecretores). Inmunohistoqumica: en la actualidad es aplicada con mucha frecuencia a la hora de realizar un diagnstico de tumores, pero principalmente cuando se remiten para diagnosticar piezas tisulares pequeas. Pueden emplearse antisueros frente a protenas celulares especficas para teir las muestras, lo que ayuda a identificar la clula de procedencia de una lesin. Los anticuerpos ms tiles de uso generalizado son: Antgeno comn leucocitario y otros marcadores linfoides, que detectan e informan del tipo de tumores linfoides. Citoqueratina y mucina epitelial polimorfa, en tejidos epiteliales. Desmina y mioglobina, en tumores musculares. Antgeno especifico prosttico, en el carcinoma de la prstata. Alfa fetoproteina, en tumores de clulas germinales. GCR, en tumores trofoblsticos. Protena cida fibrilar glial, en tumores astrogliales.
Los marcadores tumorales y los estudios citogenticos y de gentica molecular son cada vez ms usados para el diagnstico y la evaluacin pronstica de los tumores. En la seccin de patologa especial de este libro se encontrarn ejemplos de tumores especficos.
tratamiento eficaz. Uno de los datos ms tiles es la tasa de supervivencia media a los 5 aos para cada tipo tumoral, puesto que permite ofrecer al paciente una perspectiva de su enfermedad. La figura 4.25 muestra la supervivencia media a los 5 aos para una serie de tumores frecuentes.
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RESPUESTAS TISULARES A LA LESIN
REVISIN DE LAS RESPUESTAS TISULARES A LA LESIN
Cuando un tejido es lesionado y hay muerte celular es posible ms de una respuesta, como se resume en la figura 5.1. La zona lesionada puede ser sustituida por un tejido organizado de estructura y funcin idnticas a las originales. Este es el desenlace ideal y se denomina restitucin, pero slo puede darse si desaparece el agente lesivo, los detritus celulares se eliminan de la zona y las clulas especializadas destruidas poseen capacidad para volver a crecer o regenerarse. Si las clulas lesionadas no pueden regenerarse o la lesin local es tan intensa que ha destruido totalmente la arquitectura tisular, la restitucin completa del tejido no siempre ser posible. En tal caso, la respuesta tisular consiste en reparar la zona lesionada sustituyndola por un tejido de cicatrizacin no especializado, proceso denominado reparacin fibrosa. Este es el final ms frecuente de una lesin tisular importante. Si el agente lesivo persiste (sobre todo sise trata de una infeccin) y la destruccin tisular contina, los intentos de reparacin fibrosa y las respuestas inmunitarias se producen al mismo tiempo, proceso conocido como inflamacin crnica. Sea cual sea la evolucin final de la lesin tisular, la respuesta inicial se denomina inflamacin aguda o reaccin inflamatoria aguda. Esta respuesta es relativamente inespecfica y sus funciones principales son las de eliminar los tejidos muertos, proteger frente a la infeccin local y facilitar el acceso del sistema inmunitario a la zona afecta.
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Todos estos componentes salen de la sangre a consecuencia de los cambios que se producen en los vasos sanguneos de los tejidos supervivientes alrededor de la zona lesionada. Estos cambios y las respuestas vascular v celular de la inflamacin aguda se muestran esquemticamente en la figura 5.2. En resumen, las fases son: 1. 2. 3. Pequeos vasos sanguneos adyacentes a la zona de tejido lesionada se dilatan inicialmente, con aumento del flujo sanguneo, por lo que este se hace ms lento. Las clulas endoteliales se hinchan y se retraen parcialmente con lo que ya no forman un revestimiento interno completamente intacto. Los vasos pierden liquido, permitiendo la salida de agua, sales y algunas protenas de pequeo tamao del plasma a la zona lesionada (exudacin). Una de las principales protenas que escapan es el fibringeno, que es una pequea molcula soluble. Los neutrfilos polimorfonucleares circulantes inicialmente se adhieren a las clulas endoteliales hinchadas (marginacin) y luego emigran activamente a travs de la membrana basal vascular (emigracin), pasando a la zona tisular lesionada. Ms tarde, un pequeo nmero de monocitos sanguneos (macrfagos) emigran de forma similar, al igual que lo hacen algunos linfocitos.
2. 3.
La respuesta inflamatoria aguda es controlada por la produccin y difusin de mensajeros qumicos derivados tanto de los tejidos lesionados como del exudado inflamatorio agudo. De estos mediadores de la inflamacin aguda nos ocuparemos en una seccin posterior (vase pg. 65). tras haber presentado las caractersticas de la inflamacin aguda.
4.
5.
El enrojecimiento y el calor de la inflamacin aguda son consecuencia de la vasodilatacin y el aumento del flujo sanguneo en la parte inflamada, y la hinchazn se debe a la acumulacin de exudado, especialmente a un componente lquido. El dolor se debe a vanos factores, entre ellos la presin sobre las terminaciones nerviosas por la hinchazn y al efecto directo de ciertos factores qumicos liberados para mediar en la respuesta. Cuando la hinchazn y el dolor son importantes, se produce una impotencia funcional, parcial o completa, de la estructura inflamada.
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estimula la adhesin de los neutrfilos y las clulas linfoides. La molcula de adherencia celular vascular 1 (VCAM-1) estimula la adherencia de las clulas linfoides y monocticas.
Al mismo tiempo, otros mediadores de la inflamacin, especialmente el fragmento C5a del complemento, inducen una mayor expresin de molcula de adhesin celular complementarias en los neutrfilos (complejo CD11/CD18) Por tanto, en la inflamacin aguda el endotelio se ve modificado metablicamente para producir factores vasoactivos (sobre todo PAF y xido ntrico), as como para hacerse pegajoso para los neutrfilos.
En su estado normal, el endotelio proporciona una superficie que impide la agregacin y la desgranulacin plaquetaria. El equilibrio de factores segregados es una de los principales determinantes del control del flujo sanguneo regional. En la inflamacin aguda este equilibrio se modifica y aumenta la sntesis de una molcula derivada de lpidos y conocida como factor de activacin plaquetaria (PAF), que aumenta la permeabilidad vascular, as como la sntesis de xido ntrico, que estimula la vasodilatacin de adherencia celular, lo que permite la adherencia de los neutrfilos. Adems de modular los factores segregados, las propiedades de la superficie del endotelio se ven modificadas en la inflamacin aguda (fig. 5.4). IL-1 y TNF aumenta la expresin de molculas de adherencia en el endotelio, especialmente de Pselectina. La molcula de adhesin endotelial leucocitaria 1 (ELAM-1 o E-selectina) estimula la adhesin de los neutrfilos. La molcula de adhesin intercelular 1 (ICAM-1)
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PUNTOS CLAVE: Exudado inflamatorio agudo Procede de los vasos sanguneos locales. Contiene liquido y electrolitos. Con tiene protenas, especialmente fibringeno/fibrina e inmunoglobulinas. Transporta mediadores qumicos de la inflamacin a la zona lesionada. Contiene neutrfilos, que son las principales clulas implicadas en la inflamacin aguda.
Las figuras 5.6, 5.7 y 5.8 muestran ejemplos de exudados purulento, fibrinoso y seroso.
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Mediadores celulares de la inflamacin aguda Almacenados Histamina Sntesis activa Prostaglandinas Leucotrienos Factor activador de las plaquetas Citocinas xido Ntrico Mediadores de la inflamacin aguda derivados del plasma Sistema de la cinina Va de la coagulacin Sistema tromboltico Va del complemento Bradicinina Factor de Hageman activado Plasmima C3a, C3b y C5a
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2.
El factor activador de las plaquetas (PAF) es sintetizado por mastocitos/basfilos y su liberacin puede ser estimulada por IgE. Tambin lo sintetizan plaquetas, neutrfilos, monocitos y clulas endoteliales. Se trata de un compuesto fosfolpido especializado que produce vasoconstriccin, aumento de la permeabilidad vascular y agregacin plaquetaria y es por lo menos mil veces ms potente que la histamina. Tambin estimula la sntesis de metabolitos del cido araquidnico. Las citocinas son polipptidos producidos por linfocitos y monocitos activados. Las principales citocinas que participan en la inflamacin aguda son interleucina-l (ILI). interleucina 8 (IL-8) y factor alfa de la necrosis tumoral (TNF). Son responsables de: Induccin de molculas de adhesin celular en el endotelio. Induccin de sntesis de PGI2 (prostaciclina). Induccin de sntesis de PAF. Fiebre, anorexia y estimulacin de la sntesis heptica de protenas de fase aguda. Estimulacin de la proliferacin y actividad secretora de los fibroblastos. Atraccin de neutrfilos a la zona lesionada (IL-8).
Las cininas son pequeos pptidos derivados de precursores plasmticos mediante divisin proteolitica. El sistema es activado por una de las protenas de la coagulacin, el factor de Hageman (factor XII) activado; ste divide el pptido precalicreina en calicreina. Esta estimula la formacin, a partir de un ciningeno de alto peso molecular, de bradicinina que, adems de ser un potente mediador del aumento de la permeabilidad vascular, produce dolor y activa el sistema del complemento. La va de la coagulacin es la responsable de la coagulacin sangunea a travs de la formacin de fibrina a partir del fibringeno. El factor XII (factor de Hageman) es activado en el exudado inflamatorio cuando entra en contacto con el colgeno fuera de los vasos. Entonces estimula el deposito de fibrina, activa el sistema de las cininas y estimula tambin el sistema tromboltico. Cuando el fibringeno se convierte en fibrina, se forman fibrinopptidos; stos aumentan la permeabilidad vascular, adems de ser quimiotcticos para los neutrfilos. La va tromboltica. La plasmina (enzima generada por el activador del plasmingeno derivado del endotelio por accin de la bradicinina) es una enzima proteoltica con varias funciones en la inflamacin: Activa el sistema del complemento. Activa el factor de Hageman. Lisa la fibrina para formar productos de degradacin de la fibrina, que aumentan la permeabilidad vascular.
El xido ntrico es una pequea molcula sintetizada localmente por el endotelio y los macrfagos a travs de la actividad de una enzima, la sintetasa del xido ntrico. Es un potente vasodilatador y aumenta la permeabilidad vascular. Como importante intermediario de oxgeno reactivo, tambin puede mediar en la muerte de clulas y bacterias. El sistema del complemento agrupa a una serie de protenas plasmticas con funciones importantes en la inmunidad y la inflamacin. Existe una cascada de activacin, producindose numerosos pptidos intermedios activados. Los principales productos que participan en la inflamacin aguda son: C3a, que aumenta la permeabilidad vascular al liberar histamina de mastocitos/plaquetas. C5a, que aumenta la permeabilidad vascular al liberar histamina de mastocitos/plaquetas, es quimiotctico
En la inflamacin aguda estos factores actan de forma concertada para producir los cambios estructurales y funcionales de la misma.
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Medicina de laboratorio
Los principales datos clnicos del proceso inflamatorio agudo son: Malestar general. Fiebre. Dolor, generalmente localizado en la zona inflamada, por ejemplo, la fosa iliaca derecha en la apendicitis aguda. Pulso rpido. Los anlisis de laboratorio suelen mostrar: Aumento del recuento de neutrfilos en sangre perifrica. Aumento de la velocidad de sedimentacin eritrocitaria (VSE). Aumento de la concentracin de protenas de fase aguda en sangre. Normalmente existen en pequea concentracin, pero sta aumenta enormemente en respuesta a una inflamacin aguda. Son producidas por el hgado e inducidas por IL-1 circulante. Algunas de ellas, principalmente la protena C reactiva, pueden ser medidas en sangre para el seguimiento del proceso inflamatorio.
permeabilidad de los pequeos vasos tras una lesin tisular (fig. 5.11). Toxinas y agentes fsicos pueden producir necrosis del endotelio vascular, provocando escapes anormales (escape vascular no mediado). Mediadores qumicos de la inflamacin aguda pueden producir retraccin de lasa clulas endoteliales, con aparicin de huecos intercelulares (escape vascular mediado).
Los trabajos experimentales han reconocido tres patrones de salida del lquido intravascular, que se producen en diferentes momentos tras la lesin. Una respuesta inmediata que es transitoria, dura 30-60 minutos y es mediada por la accin de la histamina sobre el endotelio. Una respuesta tarda que comienza a las 2-3 horas de la lesin y dura hasta 8 horas. Es mediada por factores sintetizados por clulas locales, por ejemplo, bradicinina, factores derivados del complemento y factores liberados de neutrfilos muertos. Una respuesta inmediata que se prolonga durante ms de 24 horas y que se observa si ha existido necrosis directa del endotelio, por ejemplo, por una quemadura o una toxina qumica.
En la enfermedad es probable que se activen las tres respuestas, con una respuesta inmediata prolongada en el centro de la lesin y respuestas mediadas en la zona situada entre los tejidos lesionados y los sanos.
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Se produce una resolucin cuando la alteracin de la arquitectura tisular ha sido mnima y las clulas pueden regenerarse
En algunos casos, aunque tenga lugar una amplia destruccin celular, la lesin de los tejidos de sostn es mnima, Se forma un exudado inflamatorio agudo que, al resolverse, deja el estroma de sostn intacto, aunque faltan las clulas epiteliales. El exudado puede eliminarse de la zona inflamada mediante una combinacin de licuefaccin por enzimas procedentes de los neutrfilos (con reabsorcin del lquido hacia los linfticos) y fagocitosis de los restos slidos por macrfagos.
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Da 1
Aparecer neutrfilos en los bordes de la incisin y se produce una respuesta inflamatoria aguda a cada lado del estrecho espacio formado por la incisin, con tumefaccin, enrojecimiento y dolor en la zona de la herida. Las clulas epiteliales del borde de la herida sufren mitosis y comienzan a emigrar a travs de aquella. Da 2 Los macrfagos comienzan a infiltrar el espacio de la incisin ya destruir la fibrina. La continuidad de la superficie epitelial se restablece en forma de una fina capa superficial. Da 3 El tejido de granulacin comienza a invadir el espacio de la incisin. La continuidad de la superficie epitelial es reforzada por el engrosamiento de la capa epitelial. Da 5 El espacio de la incisin se rellena de tejido de granulacin vascular, con depsito progresivo de colgeno. El epitelio superficial adquiere su grosor normal. La respuesta inflamatoria aguda de los bordes de la herida comienza a atenuarse y disminuyen la tumefaccin y el enrojecimiento de los tejidos circundantes. Da 7 Suelen retirarse las suturas de la herida cutnea. La herida posee aproximadamente un 10% de la resistencia de la piel normal a la tensin. Da 10 Aumenta la proliferacin de fibroblastos y la deposicin de colgeno en el tejido de granulacin del espacio de la incisin, lo que fortalece la herida. Da 15 La deposicin de colgeno sigue las lneas de tensin tisular, El tejido de granulacin pierde parte de su vascularizacin, pero sigue siendo ms rosado que los tejidos adyacentes. Da 30 La herida posee un 50% de la resistencia de la piel normal a la tensin. 3 La herida adquiere un marino del 80% de la meses resistencia de la piel normal a la tensin. Su aspecto es slo un poco ms vascular que la piel adyacente. El aclaramiento completo de la cicatriz dura varios meses ms. Fig. 5.15 Fases de la cicatrizacin de una herida cutnea suturada. Una nutricin inadecuada dificulta la reparacin. Para la sntesis de colgeno son necesarias protenas, adems de vitamina C y cinc. La isquemia tisular dificulta mucho la reparacin. La infeccin de los tejidos produce una lesin tisular continua, con la consiguiente respuesta inflamatoria aguda continua.
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(mitognesis y quimiotaxis); fibroblstico bsico (angiognesis, mitognesis, quimiotaxis); de transformacin (fibrognesis), IL-1, y el factor de necrosis tumoral (fibrognesis). Las molculas de la matriz extracelular facilitan la adherencia celular y actan como seales, influyendo sobre la diferenciacin y el crecimiento, por ejemplo, la fibronectina aumenta en los tejidos durante la cicatrizacin e interviene en la adherencia de capilares proliferativos y fibroblastos, adems de aumentar su respuesta al factor de crecimiento fibroblstico bsico. Como parte del proceso de fortalecimiento de una herida, el colgeno segregado madura. La base molecular de esta maduracin son la degradacin y el aumento de enlaces cruzados. La degradacin implica la secrecin de metaloproteinasas por las clulas de sostn que degradan el colgeno. El tipo molecular de colgeno segregado al formarse el tejido de granulacin es el tipo III, que ms adelante es sustituido mediante su degradacin y secrecin de colgeno de tipo I.
Clulas de sostn locales: 2. Se dividen para formar fibroblastos y miofibroblastos (mitognesis) 3. Emigran hacia la zona de lesin tisular (quimiotaxis y motilidad). 4. Segregan colgeno (fibrognesis). 5. Produce enzimas que degradan el colgeno (remodelacin). Los factores de crecimiento peptdicos estimulan la angiognesis, promueven la divisin y emigracin celular y estimulan la sntesis de colgeno. Son ejemplos los factores de crecimiento: derivado de plaquetas
Las lesiones cerebrales curan mediante proliferacin de astrocitos y no por formacin de cicatrices colgenas
Las lesiones cerebrales no suelen repararse mediante proliferacin de fibroblastos, sino por proliferacin de las clulas de sostn del cerebro, es decir, de los astrocitos. El tejido necrtico es eliminado y sustituido por lquido, con formacin de una lesin qustica que est rodeada de fibras gliales compactas producidas por los astrocitos y se denomina cicatriz glial o gliosis astroctica. Los cambios producidos tras una lesin del tejido cerebral se describen ms detalladamente en el captulo 19.
extracelular colgena altamente especializada conocida como osteoide, que se mineraliza a continuacin para formar hueso. La mezcla de tejido de granulacin fibroso y hueso en desarrollo, que recibe el nombre de callo, une los extremos del hueso roto. En fases posteriores, el callo es remodelado para recuperar la estructura normal del hueso previa a la fractura. Los detalles de la reparacin de fracturas se exponen en el captulo 22.
INFLAMACIN CRNICA
Cuando un estimulo nocivo persiste, no es posible la reparacin completa y se produce una inflamacin crnica
La secuencia de lesin tisular inflamacin aguda exudado organizacin del exudado tejido de granulacin cicatriz fibrosa slo se produce cuando el estmulo nocivo es de corta duracin y no persiste. En tal caso, los cambios que conducen a la formacin de la cicatriz son consecutivos.
Una cicatriz fibrosa seria una solucin inadecuada en las lesiones seas
Cuando un hueso se lesiona, generalmente con fractura, la cicatrizacin colgena por si sola no es bastante fuerte para reparar el hueso. Aunque la fractura sea sufre los mismos procesos de organizacin, formacin de tejido de granulacin y proliferacin fibroblstica, una proliferacin osteoblstica adicional produce una matriz
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En la figura 5.17 se presentan algunos de los resultados finales posibles en relacin con un ejemplo de ulceracin crnica, inducida por el cido gstrico, en
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En la inflamacin crnica los macrfagos no slo actan como clulas fagocitarias (eliminando y destruyendo restos celulares), sino que se activan para realizar otras funciones inmunolgicas y secretoras. Dado que linfocitos, clulas plasmticas y macrfagos estn invariablemente presentes en las reacciones inflamatorias crnicas, a veces se les conoce como clulas inflamatorias crnicas (fig. 5.18).
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Las reacciones inflamatorias granulomatosas se producen cuando la fagocitosis por neutrfilos es inadecuada para neutralizar el agente causal
En ciertas enfermedades la respuesta inflamatoria aguda, dominada por neutrfilos. es transitoria y rpidamente sustituida por una reaccin celular de base inmunitaria, que se caracteriza por cmulos de macrfagos y linfocitos, Los macrfagos suelen formar grupos denominados granulomas. Por eso, a este patrn se le denomina, con frecuencia inflamacin granulomatosa. Es un ejemplo de respuesta inflamatoria crnica, en la cual la persistencia del agente lesivo hace que se produzca lesin tisular, inflamacin y reparacin al mismo tiempo. Algunos estmulos lesivos que respuestas inflamatorias granulomatosas son: provocan
Microorganismos de baja patogenicidad intrnseca pero que estimulan una respuesta inmunolgica. El grupo ms importante son las micobacterias, que son grmenes patgenos intracelulares con un revestimiento resistente de lipoproteina por fuera de la membrana celular. Las micobacterias ms importantes en patologa humana son el Mycobacterium tuberculosis (responsable de la tuberculosis) y el M. leprae (responsable de la lepra). Material extrao inerte depositado en los tejidos. Como el material no es viable, las enzimas neutroflicas son incapaces de destruirlo y permanece en los tejidos produciendo irritacin. Pueden ser materiales exgenos que se introducen en los tejidos (p. ej., polvo inorgnico inhalado por los pulmones) y materiales endgenos fuera de lugar o depositados en grandes cantidades (p. ej., cristales de urato precipitado en la gota (vase pg. 491) y queratina que ha escapado de quistes epidermoides traumatizados).
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En la TB primaria la lesin pulmonar inicial permanece pequea, pero la infeccin se disemina a los ganglios linfticos peribronquiales
Cuando se produce por vez primera una infeccin TB (p. ej., en la infancia), los organismos son inhalados y proliferan en los alvolos de la periferia del pulmn, generalmente justo por debajo de la pleura (Foco de Ghon, fig. 5.20). Aunque los grmenes son de baja patogenicidad intrnseca, ocasionan muerte celular en el tejido pulmonar adyacente. Se produce una respuesta inflamatoria aguda ineficaz. que no logra destruir las bacterias. Entonces stas
Los factores que predisponen a la contencin o erradicacin son: Ingestin de un pequeo nmero de organismos poco virulentos. Buena respuesta inmunolgica, por ejemplo, buena salud, inmunidad estimulada por inmunizacin. Administracin de los antibiticos indicados.
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El complejo primario se cura en la mayora de los casos, con desarrollo de inmunidad frente a la TB
En la gran mayora de los casos el foco de Ghon y los granulomas caseificantes de los ganglios linfticos cicatrizan por depsito de colgeno alrededor de los tubrculos. La lesin cicatricial comprende una zona de cseum central rodeado por una pared de colgeno denso (vase fig. 5.21). Con frecuencia se depositan sales de calcio en el colgeno, como tambin lo hacen a veces en el material caseoso. Una vez expuesto el sistema inmunolgico a M. tuberculosis el paciente queda sensibilizado frente al microorganismo. La enfermedad no progresa, porque los grmenes estn confinados a la cscara de colgeno. Hay que destacar que pueden permanecer bacterias viables emparedadas dentro del complejo primario cicatrizado (tuberculosis latente).
de
los una
Si un ganglio linftico infectado erosiona un bronquio, el material caseoso tuberculoso que contiene bacilos vivos pasa a bronquios y bronquiolos por gravedad, diseminando
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En la TB secundaria la infeccin tuberculosa inicial se localiza en el vrtice de un lbulo pulmonar superior, con escasa afectacin ganglionar
En la TB secundaria, los grmenes pueden adquirirse exgenamente o a partir de complejos primarios cicatrizados. Una lesin apical (a menudo llamada foco de Assmann) comienza como un pequeo granuloma
tuberculoso caseificante. Es histolgicamente similar al foco de Ghon, con una zona central de necrosis caseosa rodeada por una respuesta inflamatoria granulomatosa. En la mayora de los casos la destruccin pulmonar produce cavitacin. Los ganglios linfticos apenas se ven afectados, ya que la diseminacin de grmenes a los ganglios linfticos es impedida por una respuesta de hipersensibilidad tisular intensa. La evolucin de la infeccin depende totalmente de lo que ocurra con el foco de Assmann.
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Las lesiones tuberculosas pueden reactivarse mucho tiempo despus de su aparente curacin
En algunos pacientes, tras el tabicamiento colgeno de un foco primario o secundario, las defensas inmunitarias se desvanecen (generalmente debido a inmunosupresin o malnutricin) y las micobacterias escapan hacia el pulmn circundante. Ah pueden proliferar con rapidez, produciendo necrosis tisular, con nueva caseificacin y reaccin inflamatoria granulomatosa. En pacientes debilitados, la infeccin puede progresar rpidamente y por lo general es letal. Se denomina TB pulmonar reactivada y puede, como otros tipos, progresar a TB miliar o a bronconeumona tuberculosa. Esto pone de manifiesto la necesidad de mantener los procesos inmunitarios y reparadores adecuados para suprimir un estmulo lesivo persistente, en este caso una infeccin latente por micobacterias.
En los adultos con una mala respuesta inmunolgica, la TB secundaria progresa localmente, con riesgo de diseminacin a otros lugares
En los adultos con una mala respuesta inmunolgica, la lesin apical aumenta progresivamente y la necrosis caseosa destruye ms tejido. Como resultado se forma una gran masa caseosa, que es rodeada por una delgada reaccin celular que induce escaso colgeno para tabicar la lesin (tuberculosis pulmonar progresiva). Al crecer la lesin, tambin lo hace el riesgo de erosin de vasos sanguneos o vas areas. La liberacin de bacilos del tubrculo a un bronquio principal hace posible su eliminacin al exterior con las gotitas de la tos, al contagiarse la infeccin a otras personas (la denominada tuberculosis abierta) y la produccin de bronconeumona TB al pasar los bacilos a
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PUNTOS CLAVE: Tuberculosis Producida por M. tuberculosis. El germen induce una respuesta de hipersensibilidad de tipo IV. Su marcador histolgico es la inflamacin granulomatosa caseificante. El principal lugar de infeccin son los pulmones. La infeccin pulmonar en la infancia comprende el foco de Ghon y la afeccin ganglionar (complejo primario). La infeccin en la vida adulta produce un foco de Assmann. La diseminacin hematgena produce tuberculosis miliar. La diseminacin bronquial produce bronconeumona tuberculosa. La enfermedad puede reactivarse posteriormente si la respuesta del husped se debilita, por ejemplo, por inmunosupresin.
Los materiales exgenos suelen llegar a los tejidos como consecuencia de traumatismos, aunque algunas partculas pueden ser inhaladas, con produccin de una reaccin granulomatosa en los pulmones (p. ej., berilio). Los materiales que se observan con ms
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FACTORES GENETICOS Y DEL DESARROLLO EN LA ENFERMEDAD
En este captulo se presenta un breve esbozo de las anomalas del desarrollo y los factores genticos que influyen en la enfermedad. Tipo Mecanismo Ejemplos frecuentes
Falta total de Fallo precoz del Agenesia renal desarrollo del desarrollo de la (vase fig. 6.2) rgano totalidad o una (agenesia) parte de un primordium orgnico Desarrollo Probablemente se incompleto del debe a la rgano influencia de un (hipoplasia) teratgeno externo durante la fase de crecimiento del rgano Microcefalia (p. ej., teratogenicidad por el alcohol) Focomelia (p. ej., teratogenicidad por talidomida, v. fig. 6.3)
Organizacin Displasia renal Fallo de la tisular anormal (vase fig. 6.4) diferenciacin y (displasia) maduracin tisular organizadas Falta de fusin Los defectos Mielomeningocele embriolgica aparecen por Ectopia vesical (disrafia) falta de fusin (vase fig. 6.5) completa de primordia embriolgica Falta involucin de Estructuras Uraco persistente embrionarias Conducto tirogloso transitorias que persistente normalmente Sindactilia (vase involucionan no fig. 6.6) lo hacen
Falta de Cilindros Atresia esofgica formacin de celulares slidos Atresia biliar luces (atresia) no sufren la (vase fig. 6.7) muerte celular programada en el centro para crear una luz. Desplazamiento Fallo de la Falta de descenso de rganos o migracin testicular tejidos(ectopia) normal de las clulas durante el desarrollo embrionario Fig. 6.1 Tipos de malformacin embriolgica.
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posibles el diagnstico prenatal y la prediccin fiable respecto a la herencia fetal de genes anormales de sus padres. Hasta que se identifiquen todos los genes relacionados con enfermedades, la gentica clsica y el consejo basado en el riesgo estadstico seguirn siendo parte importante de la prctica clnica.
El empleo de nuevas tcnicas de gentica molecular ha revolucionado toda la prctica mdica. Actualmente se reconocen tres niveles de desarrollo de la gentica humana; gentica clsica, citogentica y gentica molecular. Una descripcin completa de la gentica bsica, junto con los mecanismos detallados de los trastornos genticos y cromosmicos, queda fuera de los objetivos de este libro, por lo que remitimos a los lectores a alguno de los excelentes libros de texto publicados sobre gentica clnica.
Estos anlisis citogenticos son un aspecto importante de la investigacin mdica (vase pg. 90), y la identificacin de portadores permite dar consejo gentico a las familias con riesgo. Ms an, la identificacin de formas especficas de anomalas cromosmicas ayuda a establecer el pronstico de ciertos tumores, especialmente de las leucemias. Nuestro conocimiento sobre cmo las alteraciones del material gentico producen fenotipos anormales aumenta gracias a las tcnicas de gentica molecular. Hasta que se defina la naturaleza molecular de todos estos trastornos, los mtodos citogenticos seguirn siendo importantes en la clnica y en la investigacin.
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Un gameto haploide normal posee 22 autosomas y 1 cromosoma sexual La dotacin cromosmica normal (diploide) de la clula somtica humana consta de 46 cromosomas emparejados, con 44 autosomas y 2 cromosomas sexuales (XX en mujeres y XY en varones); la mitad procede del vulo materno haploide y la otra mitad del espermatozoide paterno haploide. As, tras la meiosis, el vulo materno haploide contiene 22 autosomas y un cromosoma X. Del mismo modo, el espermatozoide paterno fertilizante contendr 22 autosomas y un cromosoma X, o bien 22 autosomas y un cromosoma Y, y el sexo del embrin depender de qu tipo de espermatozoide fertilice el vulo. Para que la combinacin de los cromosomas salga bien es fundamental que la divisin meitica de los vulos y de los espermatozoides sea impecable. Sin embargo, la separacin anormal de los cromosomas durante la meiosis puede producir delecin, no disyuncin o translocacin de material cromosmico en los autosomas o en los cromosomas sexuales. La forma convencional empleada para describir la dotacin cromosmica de una clula al analizar su cariotipo se muestra en la figura 6.9.
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tendencia a romperse Sitio Heterocrmico h Regin cromosmica que se tie de forma diferente al resto, tamao generalmente variable en de la
poblacin normal Duplicacin dup Duplicacin de un segmento de un cromosoma Anillo r Se produce por roture en los dos brazos, con prdida de ambos extremos y formacin de un anillo Fig. 6.11 Principales alteraciones estructurales de los cromosomas. Sabemos que algunas anomalas cromosmicas, especialmente las numricas, son ms frecuentes cuanto mayor es la edad de la madre.
La mayora de las nuevas anomalas genticas y cromosmicas no tienen una causa identificable
Dado que no conocemos las razones de la aparicin de la mayora de las aberraciones genticas nuevas, nos referimos a ellas como espontneas. A partir de observaciones realizadas tras las explosiones nucleares en Hiroshima y Nagasaki, sabemos que la exposicin a radiaciones ionizantes es un factor causante de mutaciones espontneas. Agentes qumicos y algunos virus inducen anomalas genticas en clulas en cultivos tisulares, pero no existen datos irrefutables de que posean este efecto en los seres humanos in vivo, aunque pueden inducir malformaciones congnitas al interferir en
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El MOSAICISMO es producido por una anomala cromosmica que surge durante la divisin mittica TRAS la fertilizacin
Un problema de la separacin cromosmica originado en el embrin tras la fertilizacin se transmite tan slo a las clulas hijas formadas tras producirse el defecto. La no disyuncin es la anomala cromosmica ms importante y la causa de los sndromes de mosaico ms frecuentes. El embrin resultante contiene, por tanto, al menos dos lneas celulares, y se conoce como mosaico. El mosaicismo puede implicar anomalas en los
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Otras trisomas autosmicas son mucho ms raras (fig. 6.13) y representan el 1% de los casos.
Los sndromes ms importantes producidos por la no disyuncin de los cromosomas sexuales son: Sndrome de Turner (generalmente X-) (fig. 6.14), Sndrome de Klinefelter (generalmente XXY) (fig. 6.15).
Anomala cromosmica Sntomas Trisomia 13 Retraso mental Microcefalia y microftalmos Labio leporino y paladar hendido Anomalas cardacas, por ejemplo, comunicacin nterventricular (CIV) Pies anormales (planta en mecedora) Polidactilia
Retraso mental Hipotona/hipertona Deformidades de los dedos en flexin Anomalas cardiacas (p. ej., DTV) Pies anormales (planta en mecedora) Morfologa ceflica anormal (occipucio prominente) Pabellones auriculares de implantacin baja
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Medicina de laboratorio
El anlisis del cariotipo de los cromosomas suele realizarse en el diagnstico prenatal y en la investigacin de enfermedades durante la vida posnatal. En el diagnstico posnatal se consiguen clulas de los linfocitos sanguneos o mediante biopsia cutnea para obtener fibroblastos. En el diagnstico prenatal las clulas se obtienen por amniocentesis o biopsia de una vellosidad corinica. Las clulas se cultivan y se realiza una preparacin de los cromosomas. stos pueden teirse segn varios mtodos que producen un patrn de bandas, siendo el ms frecuente de ellos la tincin de Giemsa (bandas G). Cada vez se utilizan ms sondas de ADN para analizar la presencia de cromosomas o regiones
cromosmicas especficas. Las principales situaciones clnicas en las que es til comprobar si hay anomalas cromosmicas son: Prctica peditrica Anomalas congnitas o estados dismrficos. Retraso mental o dificultades de aprendizaje. Retraso del crecimiento. Falta de desarrollo sexual en la pubertad. Prctica obsttrica Infertilidad. Abonos espontneos recidivantes. Embarazos en mujeres mayores. Oncologa Neoplasias malignas, especialmente leucemias.
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cuando se halla slo en uno de los miembros del par (heterocigtica). Son posibles los siguientes patrones de herencia mendeliana de defectos de un nico gen: Herencia autosmica dominante (se expresa en heterocigotos). Herencia autosmica recesiva (SC expresa en homocigotos). Herencia recesiva ligada al sexo. Prcticamente todas las anomalas ligadas al sexo se asocian a genes del cromosoma X y, por tanto, se expresan principalmente en varones que slo poseen un ejemplar y no pueden compensarlo con un cromosoma X normal como las mujeres. Generalmente no se expresan en mujeres heterocigotas, que poseen un cromosoma X normal y otro anormal, aunque en algunos trastornos ligados a X puede haber portadoras sintomticas, por ejemplo, en la distrofia muscular de Duchenne (vase pg. 433). La herencia dominante ligada al sexo es muy rara.
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enfermedad. Este hallazgo explica el fenmeno clnico de la anticipacin, por el cual una enfermedad de herencia dominante se hace ms grave en cada generacin. Al aumentar la repeticin, la enfermedad empeora clnicamente y comienza antes. Descubrimientos recientes han sugerido tambin que los padres aparentemente no afectados podran poseer repeticiones en el lmite superior de la normalidad, lo que sugiere que la mutacin consiste en una amplificacin del gen. El sndrome del cromosoma X frgil, la causa ms frecuente de retraso mental (1 de cada 2000 nacimientos), tambin se debe a un mayor nmero de repeticiones de trinucletidos en la zona frgil del cromosoma X. Esta anomala puede observarse en el cariotipo en forma de una discontinuidad de tincin en el centro del brazo largo del cromosoma X.
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La progenie afectada (aproximadamente, el 50%) es heterocigota (Aa) corno el progenitor afectado. Los homocigotos afectados (en este caso, AA) son raros, ya que slo pueden surgir del cruc entre dos heterocigotos afectados. Esto es improbable si la anomala es rara, pero las probabilidades aumentan silos padres son parientes. La figura 6.19 recoge los trastornos autosmicos dominantes ms frecuentes.
Acondroplasia
Como resultado de una nueva mutacin o de una falta de penetrancia, una enfermedad autosmica dominante puede afectar a la descendencia de padres clnicamente sanos
La mutacin espontnea es frecuente en ciertas enfermedades que, a partir de entonces, se heredan de forma autosmica dominante, aunque la proporcin varia mucho de una enfermedad a otra. Se cree que las nuevas mutaciones son responsables de aproximadamente el 50% de los casos de neurofibromatosis y del 80% de los casos de acondroplasia. La falta de penetrancia se da cuando el genotipo anormal no se manifiesta en forma de enfermedad. El fenotipo es normal y la enfermedad no se manifiesta clnicamente (fig. 6 l8b). La identificacin de anomalas genticas especficas en varias enfermedades permite actualmente el diagnstico molecular mediante sondas gnicas especificas.
que vase pg. 348 Neurofibromatosis 1 Mltiples tumores de vase Neurofibromafosis 2 vainas nerv. pg. Neuromas del acstico 422 Poliposis colnica Mltiples adenomas y vase familiar carcinomas del colon pg. 232 Esferocitosis Eritrocitos esfricos de vase hereditaria vida corta pg. 288 Enfermedad de Degeneracin neuronal vase Huntington progresiva pg. 416 Distrofia miotnica** Debilidad y atrofia vase muscular pg. 434 Hipercolesterolemia Aumento de los niveles familiar de colesterol Osteognesis Huesos frgiles que se vase imperfecta fracturan con pg. traumatismos mnimos 487 Sndrome de Marfan Tejidos elsticos anormales; alteraciones esquelticas, cardiovasculares y oculares Algunos sndromes de Colgeno anormal con Ehler-Danlos* efectos cutneos, articulares y vasculares Retinoblastoma Tumor ocular maligno vase pg. 443 * Otros sndromes de Ehlers-Danlos muestran herencia autosmica o recesiva ligadas al sexo. ** Estos trastornos neurolgicos son el resultado de la insercin de mltiples tripletes repetidos. Fig. 6.19 Enfermedades autosmicas dominantes frecuentes e importantes.
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Si el gen anormal es raro, las posibilidades deque se crucen dos heterocigotos sanos son escasas. Si el gen es frecuente, las probabilidades son proporcionalmente mayores y la incidencia de la enfermedad ser elevada. Por tanto, los cruces entre parientes cercanos aumentaran la incidencia de la enfermedad. Algunos genes autosmicos recesivos son muy frecuentes en algunas razas, por ejemplo, el gen de la fibrosis qustica es muy frecuente en la raza blanca (aproximadamente 1 de cada 25 personas es heterocigoto) y el gen de la enfermedad de clulas falciformes (fig. 6.22) es frecuente en los afrocaribeos (aproximadamente 1 de cada 12). Obsrvese que, con la reduccin del tamao familiar medio en los pases occidentales, la incidencia de la mayora de las enfermedades autosmicas recesivas es baja; as, es tentador considerar cada nuevo caso como mutacin espontnea, ya que los portadores heterocigotos suelen permanecer asintomticos (vase fig. 6.21). Sin embargo, con fines de consejo gentico, es fundamental intentar identificar todos los familiares heterocigotos sanos. Afortunadamente, en muchas de las enfermedades es posible identificar a los heterocigotos. Por ejemplo, cuando el estado de homocigoto se asocia a ausencia completa de una enzima determinada, los heterocigotos poseen niveles disminuidos de esta enzima, a medio camino entre los normales y la ausencia total. Del mismo modo, los heterocigotos para hemoglobinopatas presentan una mezcla de hemoglobina normal y anormal. La identificacin de anomalas genticas especficas para varias de estas enfermedades permite el diagnstico molecular mediante sondas genticas especificas. Esto ha abierto la va para la deteccin de los portadores heterocigotos en la poblacin y para poder dar
PUNTOS CLAVE: Herencia autosmica recesiva En el rbol genealgico tpico de la figura 6.20 puede observarse que las enfermedades autosmicas recesivas poseen las siguientes caractersticas: Los individuos afectados son homocigotos (vase III, 5). La enfermedad clnica se hereda de dos progenitores heterocigotos sanos (vase II, 4 y 5). Afectan a varones y mujeres. Existe una probabilidad del 25% de que dos heterocigotos (portadores) sanos tengan un hijo homocigoto enfermo (vase III, 5). Existe una probabilidad del 50% de que dos heterocigotos sanos tengan un hijo heterocigoto sano (portador) (vase III, 6 y 8). Existe una probabilidad del 25% de que dar heterocigotos sanos (portadores) tengan un hijo no portador sano con genes normales (vase III, 7). Toda la descendencia de un homocigoto enfermo y un individuo homocigoto sano sern heterocigotos sanar (portadores) (vase IV, 1 y 2). La enfermedad no se manifiesta en todas las generaciones. En el rbol de la figura, la enfermedad se manifiesta slo en la generacin III, aunque hay heterocigotos sanos (portadores) en las generaciones I, II, III, y IV.
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PUNTOS CLAVE: Herencia recesiva ligada a X En el rbol genealgico de la figura 6.23 puede observarse que los trastornos recesivos ligados a X poseen las siguientes caractersticas: El gen anormal se halla en el cromosoma X (X). La enfermedad afecta a varones (II, 6 y III, 3). La enfermedad es transmitida por mujeres heterocigotas sanas (I, 1 y II, 2). Los varones sanos no portan ni transmiten el gen (p ej, II, 3). La descendencia masculina de una mujer heterocigota portadora tiene un 50% de probabilidades de sufrir la enfermedad (p.ej, II, 3 y II, 6; III, 2 y III, 3). Tanto los varones afectadas como las mujeres heterocigotas sanas pueden tener hijas portadoras heterocigotas sanas (p ej, III, 1, III, 7 y III, 8).
Los trastornos ligados al sexo se debe casi siempre a anomalas del cromosoma X
La mayora de las enfermedades asociadas a genes anormales de los cromosomas sexuales se deben a genes mutantes en el cromosoma X y se heredan de forma recesiva (recesiva ligada a X o al sexo, fig. 6.25).
En la mujer, el gen anormal de un cromosoma X es contrarrestado por la posesin de un alelo normal en el otro cromosoma X, por lo que no se manifiesta el gen anormal. La mujer no presenta ningn rasgo de enfermedad, pero es portadora. En el varn, el gen anormal del nico cromosoma X no es contrarrestado, ya que no existe alelo normal en el cromosoma Y; por tanto, se expresa el gen anormal y los varones que poseen el gen anormal desarrollarn la enfermedad. La figura 6.23 muestra un rbol genealgico tpico de un trastorno recesivo ligado a X. La combinacin de cruces del tercer ejemplo en la figura 6.24 es extremadamente improbable en la mayora de los trastornos recesivos ligados a X, pero puede producirse si la frecuencia del gen anormal ligado a X es elevada.
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Hemofilia A
Ditesis hemorrgica por deficiencia del factor VIII de la coagulacin Hemofilia B Ditesis hemorrgica por deficiencia del factor X de la coagulacin Deficiencia de Ataques de anemia hemoltica G-6-PD con ciertos frmacos Distrofia Debilidad muscular progresiva vase muscular de por deficiencia de distrofina pg. Duchenne 434 Distrofia Deficiencia relativa de vase muscular de distrofina pg. Becker 434 Agammaglobuli Disminucin de vase nemia ligada a gammaglobulinas por falta de pg. X (de Bruton) maduracin de cl. B 100 Ictiosis ligada a Piel permanentemente gruesa y X escamosa debido a deficiencia de sulfatasa de esteroides Fig. 6.25 Enfermedades recesivas ligadas a X frecuentes e importantes.
Por ejemplo, en algunas comunidades afrocaribeas el gen ligado a X que produce un tipo de deficiencia de la glucosa-6-fosfatasa es bastante frecuente (alrededor de 1 por cada lo varones) y existe un porcentaje relativamente elevado de mujeres heterocigotas. En estas circunstancias, no es raro encontrar mujeres homocigotas (XX) con manifestaciones clnicas del defecto enzimtico (vase el tercer patrn de Punnett en la figura 6.24 (*)),
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PUNTOS CLAVE: Herencia mitocondrial La herencia sigue la lnea materna, ya que las mitotondrias del embrin derivan del vulo. Todos los hijos de una madre afectada reciben una dosis de mitocondrias anormales con el vulo (p. ej, II, 1,3 y 5; III,1-5, 8; IV, 1-4). Si un varn afectado tiene hijos, su descendencia no se ve afectada (p. ej., II, 5, III, 8). La gravedad de la enfermedad puede variar ya que la dosis de mitocondrias anormales puede no ser la misma en diferentes tejidos. Una mezcla de mitocondrias genticamente normales y anormales en los tejidos se denomina heteroplasmia.
Existen muchos trastornos en los cuales los factores genticos juegan slo un papel parcial
Los trminos polignico y multifactorial suelen emplearse como sinnimos para referirse a un tipo de herencia. Sin embargo: Las enfermedades polignicas se deben a la interaccin de varios genes distintos, cada uno con su ligero efecto sobre el fenotipo. El cuadro clnico final es la suma de los efectos de todos los genes. Las enfermedades multifactoriales se deben a una combinacin de factores genticos (a menudo polignicos) y ambientales. Se cree que la dotacin gentica produce la predisposicin a una enfermedad y los factores ambientales actan como
desencadenantes. Muchas enfermedades que presentan una elevada incidencia en ciertas familias, pero en las que no puede reconocerse ningn patrn hereditario (tendencia familiar) son enfermedades con herencia polignica o multifactorial. Este tipo de enfermedades es frecuente, entre ellas se encuentran malformaciones congnitas presentes al nacer (p. ej., labio leporino, paladar hendido, fig. 6.27), algunas malformaciones cardiacas congnitas y enfermedades que se manifiestan en la infancia, la adolescencia y la vida adulta (p. ej., psoriasis, vase pg. 134), diabetes mellitus (vase pg. 504), hipertensin (vase pg. 134), enfermedades atpicas, esquizofrenia, psicosis maniacodepresiva, artritis reumatoide (vase pg. 490) o gota (vase pg. 491). En la mayor parte de los casos no se conoce la naturaleza y localizacin de los genes anormales.
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sucede con el gen normal, lo hace en slo dos piezas. Al sondar el ADN digerido resultante con una sonda de ADNc para el gen de la -globina se observa que, en contra de lo habitual, la prdida del lugar de corte produce un gran fragmento anormal de ADN que se hbrida con la sonda. 2. Puede crearse una sonda de ADN sinttica, tpicamente de 15-20 pares de bases (oligonucletidos), complementaria del gen normal, y una segunda sonda complementaria del gen con la mutacin puntual.
Bajo condiciones estrictas, la mutacin puntual es suficiente para impedir la hibridacin con la sonda normal, lo que permite la hibridacin con la sonda del gen mutante. Por desgracia, estos procesos son tcnicamente difciles y debe conocerse la mutacin exacta. En la prctica, es frecuente que una anomala gentica sea heterognea en trminos de mutaciones, lo que limita drsticamente la utilidad de esta tcnica.
Este anlisis slo puede aplicarse en anomalas genticas en las cuales se conoce el cambio de base causante de una mutacin que modifica el lugar de restriccin para una enzima de restriccin determinada. Esta tcnica se usa para buscar la mutacin en el gen de la -globina causante de la enfermedad de clulas falciformes. Esta mutacin nace desaparecer un lugar para la enzima de restriccin MstII, por lo que, en vez de cortar el gen de la -globina en tres pequeos fragmentos, como
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concreta que se busca, en la tcnica de RCP la secuencia gentica entre los cebadores se amplificar sea cual sea la mutacin. Ciclos repetidos de amplificacin producen millones de copias de la regin gentica entre los cebadores. Si una mutacin afecta a un lugar de restriccin, los productos de la RCP pueden ser digeridos y sondados del mismo modo que se hace con todo el ADN celular. Otra alternativa es la de secuenciar y comparar los fragmentos de RCP, que representan un enorme nmero de copias del gen celular original, con la secuencia gnica normal. En comparacin con los problemas tcnicos que se plantean para secuenciar el ADN nativo, lo que hay que vencer para secuenciar los productos de la RCP no son tan arduos.
El anlisis de ligamiento exige conocer qu cromosomas se ha heredado en los individuos afectados y no afectados de una familia. Un punto de partida fundamental en este estudio es la identificacin de rboles genticos amplios mediante la gentica clsica. Entre 1 de cada 250 y 1 de cada 500 bases del genoma humano es polimrfica, es decir, que en la poblacin normal existen versiones alternativas. Estas variaciones se dan principalmente en las regiones no codificadoras, pero sirven para crear o eliminar lugares de restriccin de una de las muchas enzimas de restriccin especficas que cortan el ADN en fragmentos segn las bases presentes a cada lado del corte. Los fragmentos de ADN generados a partir de diferentes individuos por una enzima de restriccin son, por tanto, de diferentes longitud, y esto constituye la base de la deteccin de polimorfismos de la longitud de fragmentos de restriccin (PLFR). A partir de biblioteca de secuencias de ADN estudiadas mediante Southern blotting se han obtenido sondas que detectan PLFR distribuidos por todos los cromosomas. Estas sondas se aplican a los fragmentos de restriccin del ADN de la familia investigada y se comprueba la segregacin de la enfermedad, junto con la segregacin de un PLFR. Una vez encontrado un ligamiento con una sonda concreta, el estudio genealgico indica hasta que punto la sonda esta ligada a la enfermedad. Una vez localizada una zona de un cromosoma otros marcadores ms cercanos al gen pueden ser aislados y utilizados, hasta que sea factible clonar la regin cromosmica implicada y secuenciar laboriosamente la regin hasta encontrar el gen. Estos estudios no son fciles. Incluso marcadores fuertemente ligados se localizan con frecuencia a ms de un milln de bases de distancia del gen buscado.
Anlisis de ligamento
Cuando se sabe que una enfermedad es familiar pero se desconocen los productos gnicos y su patogenia, puede emplearse e anlisis de ligamento para encontrar la parte de un cromosoma determinado asociada a la enfermedad. Una vez identificada, la regin cromosmica de inters puede ser clonada a partir de individuos afectados y secuenciada para encontrar el gen especfico responsable. Este procedimiento ha logrado un xito espectacular en la bsqueda de los genes de enfermedades como la fibrosis qustica, la poliquistosis renal del adulto, la distrofia muscular de Duchenne, la neurofibromatosis, la enfermedad de Alzheimer familiar, la enfermedad de Huntington, la distrofia miotnica y la enfermedad de la neurona motora familiar. Una vez identificado el gen se puede predecir e identificar su producto proteico. Esta tctica de ir de la enfermedad al cromosoma, al gen y a la protena se ha denominado gentica inversa ya que, anteriormente, lo habitual era buscar los genes despus de conocer y caracterizar su producto proteico.
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7
FACTORES INMUNOLGICOS, INFECCIOSOS, AMBIENTALES Y NUTRICIONALES DE LA ENFERMEDAD
FACTORES INMUNOLGICOS DE LA ENFERMEDAD
Diseada para combatir los efectos de la invasin por factores ambientales adversos, como microorganismos y agentes qumicos txicos, la respuesta inmunitaria es un mecanismo de defensa normal. Por lo general es eficaz, pero pueden producirse enfermedades por: Una respuesta inmunitaria insuficiente. Una respuesta inmunitaria excesiva. Una respuesta inmunitaria no deseada inadecuada. componentes tanto humoral como celular. Esta res puesta inicialmente contiene la infeccin pero no la elimina. Tras varios aos, la respuesta inmunitaria deja de controlar la infeccin debido a una variacin Componente anormal del sistema inmunitario
Ejemplo
Anticuerpos
No es nuestra intencin presentar los diversos componentes y mecanismos de las respuestas inmunitarias en la enfermedad, ya que son materia de los textos de inmunologa.
Hipogammaglobulinemia ligada a X (enfermedad de Bruton: recesiva ligada a X) Deficiencia aislada de IgA Aplasia tmica (sndrome de DiGeorge) Varias inmunodeficiencias combinadas graves Tipo suizo recesiva) (autosmica de
Clulas T
Clulas B y T
Fagocitos Complemento
Enfermedades crnicas
granulomatosas
Deficiencia de C2, C4
Edad avanzada Malnutricin crnica Neoplasias diseminadas Enfermedades metablicas (diabetes insuficiencia heptica crnica, insuficiencia renal crnica) Quimioterapia: terapia citotxica terapia esteroidea Esplenectomia (septicemia neumoccica) SIDA (sndrome de inmunodeficiencia adquirida) Fig. 7.2 Principales causas de inmunodeficiencia secundaria.
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antignica de las protenas vricas. (El tiempo medio desde la infeccin por el VIH hasta el desarrollo del SIDA clnico en los casos debidos a transfusin es de 4,5 aos. En los otros grupos es desconocido.) Al proliferar el virus se produce una gran disminucin de clulas CD4, lo que provoca una intensa inmunosupresin. La mayor parte de los casos son producidos por el retrovirus de ARN VIH-1, pero el VIH-2,
identificado inicialmente en Senegal, tambin produce SIDA y es ms frecuente en frica occidental. Se transmite por contacto sexual, transfusin de sangre, consumo de drogas intravenosas y verticalmente de la madre al hijo. Son grupos de alto riesgo los homosexuales y bisexuales masculinos, adictos a drogas por va i.v., centroafricanos y sus parejas sexuales, as como los hemoflicos transfundidos con material infectado.
clulas CD4 permanece dentro del rango normal. Puede haber sntomas relacionados con la falta de regulacin inmunitaria como empeoramiento de una psoriasis preexistente, foliculitis o eccema, o desarrollo de una trombocitopenia autoinmunitaria. Complejo relacionado con el SIDA. En esta fase de la infeccin por VIH, al aumentar la proporcin de clulas CD4 infectadas, la funcin de las clulas T se deteriora y su nmero en sangre disminuye a unas 400 clulas/litro. Se asocia a malestar general inespecfico, fiebre prolongada durante ms de 3 meses, sudoracin nocturna, prdida de peso y diarrea. Son frecuentes las linfadenopatas generalizadas (linfadenopata generalizada persistente), con signos hematolgicos y serolgicos de alteracin de la inmunidad celular, y disminucin del nmero de clulas T.
2.
Son frecuentes las infecciones por hongos superficiales, y las causadas por grmenes patgenos como Salmonella y Haemophilus son graves. Igualmente, aumenta el riesgo de infecciones ginecolgicas como candidiasis y enfermedad inflamatoria plvica. La incidencia de neoplasia del crvix intraepitelial (vase pg. 366) aumenta por una mayor susceptibilidad para la infeccin por el virus del papiloma humano.
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SIDA. En la ltima fase de la infeccin por VIH se desarrolla una inmunodeficiencia completa, con complicaciones como infecciones oportunistas, infeccin por VIH del sistema nervioso central y desarrollo de neoplasias. Adems son ms frecuentes y clnicamente ms graves las infecciones por organismos no oportunistas. Las clulas CD8 positivas frente al VIH se hacen indetectables en sangre. El tipo de infecciones oportunistas puede relacionarse con el grado de prdida de clulas CD4, como muestra la figura 7.4. La infeccin del sistema nervioso central por el VIH produce una encefalitis que origina un sndrome con lentitud motora, prdida cognitiva y medulopata en las ltimas fases de la infeccin por VIH (vase pg. 412). La aparicin de neoplasias es frecuente en la infeccin por VIH avanzada. El sarcoma de Kaposi produce tumores amoratados en cualquier rgano, pero sobre todo en la piel. Se cree que deriva de una clula endotelioide (vase pg. 142). Son frecuentes los linfomas de alto grado de clulas u; incluidos los linfomas primarios del sistema nervioso (vase pg. 279). Pueden surgir carcinomas invasivos del crvix a causa de la infeccin por el virus del papiloma humano (vase pg. 368).
Clulas CD4 en Aumento del riesgo sangre (limite infeccin oportunista inferior normal 450500 clulas/litro) Menos de clulas/litro Menos de clulas/litro 300 Posible reactivacin tuberculosis y sfilis
de
de
200 Neumona por Pneumocystis carinii Toxoplasmosis cerebral Infecciones fngicas sistmicas, incluidas la meningitis criptoccica y la histoplasmosis Leucoencefalopata multifocal progresiva por infeccin del SNC por papovavirus 150 Infecciones Mycobacterium avium por
Los nios con SIDA muestran diferencias clnicas respecto a los adultos
Los nios con VIH por transmisin vertical muestran ciertas diferencias clnicas respecto a los adultos. Alrededor del 25% de los nios afectados mueren durante su primer ao de vida, con rpido desarrollo de inmunodepresin, generalmente por una neumona por Pneumocystis carinii. El 75%, con una enfermedad ms prolongada, desarrollan infecciones bacterianas graves, tanto por grmenes patgenos habituales como por infecciones oportunistas similares a las que se dan en el adulto. El 50% de los nios afectados sufren neumona intersticial linfoctica, aunque es rara en el adulto. La infeccin del SNC se manifiesta por retraso del desarrollo y anomalas motoras progresivas.
amplificarse anormalmente de modo que la respuesta sea daina en vez de beneficiosa. Estas respuestas inmunes excesivas pueden producir una reaccin grave y perjudicial en personas expuestas a un antgeno habitual, y se denominan reacciones de hipersensibilidad.
PUNTOS CLAVE: Reacciones de hipersensibilidad Tipo I: liberacin de histamina mediada por IgE/clula plasmtica. Anafilaxia local y sistmica. Tipo II: los anticuerpos se unen a la superficie celular. Daos por activacin del complemento o citotoxicidad celular, o por estimulacin/bloqueo de un receptor. Tipo III: complejos antgeno-anticuerpo, de tipo local o circulante. Producen daos por activacin del complemento en los tejidos en lugares donde quedan atrapados los complejos. Tipo IV: mediado por clulas T: las clulas CD4 reclutan macrfagos; las clulas CD8 producen citotoxicidad.
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La reaccin de hipersensiblidad han sido divididas en cuatro tipos, conocidos como respuestas de tipo 1, II, III y IV. Es importante saber que en una enfermedad puede estar implicado ms de un mecanismo inmunolgico. Aunque es posible identificar una respuesta de hipersensibilidad predominante en las enfermedades inmunitarias, casi siempre participan tambin otros aspectos de la red de respuestas inmunitarias. En los captulos de la segunda parte de este libro dedicados a la patologa especial veremos algunos ejemplos de enfermedades de hipersensibilidad.
constituyentes internos de la clula. Estos anticuerpos no son, por si mismos, destructivos para las clulas, y resultan tiles para el diagnstico y la clasificacin de algunas enfermedades inmunitarias. Se ha observado que en las enfermedades autoinmunes se han anulado los mecanismos normales que aseguran la tolerancia de los antgenos propios. Sabemos que algunas enfermedades autoinmunes poseen un componente gentico, por ejemplo, ciertas enfermedades se asocian a determinados tipos de HLA (vase pg. 105). En otros casos, una enfermedad autoinmune puede ser desencadenada por una infeccin microbiana, aunque no se conoce bien el mecanismo subyacente.
Las enfermedades autoinmunes pueden ser especficas de un rgano en particular o afectar a muchos tejidos
En algunos casos las respuestas autoinmunes estn dirigidas contra un solo componente de un solo tejido (enfermedad autoinmune especfica de rgano) pero, con mayor frecuencia, lo estn contra un componente tisular presente en muchos rganos y tejidos en todo el organismo (enfermedad autoinmune no especfica de rgano).
Autoanticuerpo asociado de Anticuerpos estimul. tiroides Anticuerpos estimul. crecim. tiroideo de Anticuerpos antitiroideos
Comentarios Hipopigmentacin del Hipertiroidismo producido por una respuesta de hipersensibilidad del estimulante de tipo III
de Anticuerpos antiadrenales
Gastritis Anticuerpos frente al factor Anemia perniciosa autoinmune (tipo intrnseco y anticuerpos A) antiparietales a las Diabetes mellitus por citotoxicidad celular frente a clulas a pancreticas
Clulas de los islotes Diabetes mellitus Anticuerpo frente pancreticos de tipo I clulas (insulina) (productoras de insulina) Msculo esqueltico Miastenia grave
Anticuerpo frente a los Fatiga muscular debido a respuesta de receptores de acetilcolina hipersensibilidad inhibidora de tipo III
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Las enfermedades autoinmunes especficas de rgano pueden verse en la figura 7.5, aunque cada una de ellas se discutir con mayor detalle en los captulos correspondientes. Existe una tendencia a que sean varios los rganos implicados en cada caso, lo que sugiere una predisposicin general para este grupo de enfermedades. A menudo se encuentran en la sangre autoanticuerpos dirigidos frente a tejidos. enfermos. En muchos casos no est claro si estos anticuerpos son patgenos. Sabemos que los individuos sanos producen pequeas cantidades de anticuerpos contra ciertos componentes tisulares, pero no causan ningn dao. Por ejemplo, muchas personas poseen ttulos bajos de anticuerpos contra el ADN nuclear, sin que se produzca lesin tisular alguna. Los ttulos elevados de autoanticuerpos se acompaan casi siempre de un estado patolgico. Las enfermedades autoinmunes no especficas de rgano ms importantes se resumen en la figura 7.6 y todas ellas sern estudiadas con mayor detalle en otros captulos. La afeccin multiorgnica es provocada a menudo por una lesin secundaria debida a los inmunes complejos circulantes. Por ejemplo, en el lupus eritematoso sistmico (LES), existen autoanticuerpos frente a componentes de los ncleos celulares, sobre todo ADN de doble cadena, que no son, por si mismos, lesivos para las clulas; pero al
formarse complejos inmunes y depositarse en vasos sanguneos, capilares glomerulares, piel, articulaciones, msculo esqueltico y cerebro, se produce una lesin tisular. Este grupo de enfermedades suele denominarse en conjunto conectivopatias, pues se manifiestan principalmente en los vasos sanguneos y tejidos de sostn del organismo. Enfermedad Principales rganos Pgina afectados
Lupus eritematoso Piel, rin, vase sistmico articulaciones, pg. corazn, pulmn 496 Esclerosis sistmica Piel, progresiva y sus pulmn variantes Polimiositis dermatomiositis Enfermedad reumatoide intestino, vase pg. 499 vase pg. 435
Enfermedad
Enfermedad Hashimoto Enfermedad Graves Diabetes mellitus Frente a las clulas de los islotes de tipo I Anemia perniciosa Frente a las clulas apritales, frente al factor intrnseco Hepatitis crnica Frente al msculo liso activa Cirrosis biliar Antimitocondrial primaria Trombocitopenia Antiplaquetario autoinmune LES Frente al ADN da doble cadena Sndrome de Antirribonucleoprotenico Sjgren Eselerodermia Anticentromrico Enfermedad Factor reumatoide (frente a IgG) reumatoide Fig. 7.7 Autoanticuerpos en el diagnstico de enfermedades
Autoanticuerpo relacionado con el diagnstico de la enfermedad de Antimicrosmico, antitiroglobulina de Frente al receptor de TSH
Medicina de laboratorio
En muchas enfermedades pueden detectarse autoanticuerpos en sangre (fig. 7.7). Aunque no siempre est claro si son los responsables de iniciar la lesin tisular, su deteccin en ttulos elevados apoya el diagnstico de algunas de estas enfermedades (fig. 7.8). Los siguientes se correlacionan estrechamente con las enfermedades indicadas. Sin embargo, no es rara la presencia de varios autoanticuerpos positivos y, en algunas enfermedades, hay solapamiento clnico y patolgico.
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neutralizados por diferentes mecanismos. Barreras frente a la Predisposicin invasin infeccin Queratina cutnea Heridas, insecto a la de
picaduras
Secreciones glandulares Disminuye en la a IgA, por ejemplo. en deficiencia aislada de IgA intestino y pulmones (fig. 7.1) Flujos de secreciones, Disminuye con el por ejemplo, en las vas tabaquismo respiratorias Disminuye en la fibrosis qustica (vase pg. 191). Disminuye en los sndromes de cilios inmviles (vase pg. 191). Bacterias comensales, Cambian con por ejemplo, en vagina e antibioterapia intestino Fig. 7.9 Barreras frente a la invasin bacteriana. la
INFECCION Y ENFERMEDAD
En esta seccin presentamos una sinopsis de la respuesta del organismo frente a la infeccin. Queda fuera de los objetivos de este libro la descripcin pormenorizada de los muchos tipos de microorganismos y parsitos que pueden originar enfermedades en el hombre. Remitimos al lector a los textos de microbiologa y parasitologa para ms detalles sobre taxonoma y caractersticas en cultivo. En los captulos de patologa especial de este libro se presentan ejemplos de enfermedades infecciosas especficas importantes.
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Diseminacin neural. El virus de la rabia y el de la varicela zster producen infeccin viajando a lo largo de los nervios.
INFECCIONES BACTERIANAS
La patogenicidad bacteriana depende tanto de factores del germen como de la respuesta del husped
Por patogenicidad se entiende la capacidad de un organismo para producir enfermedad. Las bacterias patgenas pueden producir daos de varias maneras: Las bacterias pueden producir exotoxinas que lesionan directamente clulas y tejidos.
Las bacterias pueden liberar endotoxinas que causan enfermedades sistmicas. Las bacterias pueden producir toxinas que afectan funcionalmente a las clulas sin provocar su muerte. Los productos bacterianos pueden estimular directamente una reaccin inflamatoria aguda. Los antgenos bacterianos estimulan una reaccin de hipersensibilidad de tipo III por parte del husped. Los antgenos bacterianos desencadenan una respuesta inflamatoria crnica cuando estimulan una reaccin de hipersensibilldad de tipo IV.
Con frecuencia coinciden varios de estos factores y un mismo germen produce lesiones a travs de diversos mecanismos.
teraputicamente anticuerpos dirigidos frente al LPS, con el fin de bloquear sus efectos en los estados septicmicos. Tambin se han usado anticuerpos monoclonales para neutralizar IL-1 y TNF circulantes, evitando as sus efectos nocivos.
Los principales sntomas clnicos son hipotensin profunda dificultad respiratoria, hipoxia tisular y acidosis sistmica. El sndrome puede producir la muerte en unas horas y se complica con alteraciones pulmonares secundarias, que forman el llamado sndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA) (vase pg. 174). Si el paciente sobrevive, suele desarrollar con frecuencia insuficiencia renal y heptica. La activacin generalizada de mediadores de la inflamacin por todo el sistema circulatorio ha hecho que se acue el trmino de sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SRIS). Recientemente se han empleado
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la infeccin y se debe a la diseminacin del microorganismo a muchas partes del cuerpo. Los sntomas ms evidentes son: uno de los diversos exantemas cutneos (generalmente un exantema macular difuso marrn cobrizo)=, afeccin de mucosas, con formacin de lceras en la mucosa bucal (lceras en rastro de caracol), lceras superficiales en la mucosa genital y, con frecuencia, formacin de verrucosidades alrededor de los genitales (condillos planos). Esta segunda fase no slo es ms infecciosa, con gran cantidad de grmenes en las lesiones ulceradas y verrucosas, sino que en ella el microorganismo es ms fcilmente transmisible. Puede producirse una tumefaccin generalizada de ganglios linfticos, con numerosos microorganismos en su interior. Esta fase dura normalmente de 4 a 12 semanas. Sfilis latente. En esta fase el paciente permanece asintomtico pero sigue albergando la infeccin. Durante este perodo puede reproducirse una sfilis secundaria. Sfilis terciaria. Se produce tras un perodo de latencia, habitualmente despus de 3 a 30 aos. Afecta a cerca de un tercio de los pacientes no tratados. Hay dos patrones histolgicos principales: En los vasos pequeos prolifera la capa ntima, con infiltracin de clulas plasmticas a su alrededor (endarteritis obliterante). Esto produce lesin tisular por falta de riego sanguneo. Su principal consecuencia es el desarrollo de un aneurisma de la aorta torcica (fig, 7.11).
4.
2.
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Una respuesta inmune celular de tipo IV provoca la aparicin de zonas de necrosis en diversos tejidos. Estas zonas de necrosis, conocidas como gomas, estn rodeadas de macrfagos activados, fibroblastos y clulas linfoides, entre ellas, clulas plasmticas.
tibias (tibias en sable) y alteraciones del desarrollo de los huesos de la nariz, con presentacin de un puente nasal aplastado (nariz en silla de montar). Puede haber tambin malformaciones dentarias.
En la figura 7.12 se resumen los efectos principales de la sfilis terciaria. La sfilis congnita se debe a la transmisin del microorganismo de una madre embarazada enferma al feto, lo que es causa de que muchos fetos nazcan muertos. La multiplicacin activa de los grmenes en el feto produce un cuadro caracterstico de hepatitis sifiltica, neumona sifiltica y descamacin cutnea, que causa una muerte prematura. La osteocondritis y la pericondritis producen deformidades seas, por ejemplo, deformacin de las
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INFECCIONES FNGICAS
Los hongos son ubicuos en el medio ambiente. Muchos viven sin causar daos en la superficie cutnea y otros son comensales en las superficies mucosas (p ej., boca y vagina), pero muy pocos son patgenos. Las infecciones por hongos patgenos pueden clasificarse segn el tipo de afeccin: Infecciones fngicas superficiales y profundas de la piel (vanse pgs. 455 y 456). Infecciones de las superficies mucosas. Infecciones pulmonares por hongos inhalados (vase pg. 165). Infecciones sistmicas por va hemtica. La inmunosupresin es un factor predisponente importante para las infecciones por hongos. Las principales infecciones fngicas de importancia clnica son las debidas a: hongos dermatofiticos (piel), Candida albicans o Muguer (mucosas y sistmica), Aspergillus spp. (pulmonar y sistmica), zigomicosis (senos nasales), Cryptococcus (pulmonar y cerebral) e Histoplasma (pulmonar)
INFECCIONES VRICAS
Los tres resultados principales de la infeccin vrica son muerte celular, proliferacin celular e infeccin latente
Las enfermedades vricas ms frecuentes se manifiestan produciendo muerte celular o estimulando la proliferacin celular. La necrosis tisular es la manifestacin ms habitual de las infecciones vricas. Puede deberse al efecto citoptico directo del virus o al resultado del reconocimiento, por las defensas inmunitarias del husped, de protenas vricas en contacto con antgenos de clase I expresados. Por ejemplo, el herpes y la varicela producen ampollas cutneas y lesiones mucosas debido a la muerte de clulas epiteliales, y la gripe produce necrosis de las clulas epiteliales de la mucosa respiratoria. La proliferacin de los virus de la polio y la rabia mata neuronas, y los hepatocitos mueren al ser infectados por el virus de la fiebre amarilla. La proliferacin celular es estimulada por infecciones provocadas por capas de virus del papiloma humano (VPH), responsable de la proliferacin de clulas epidrmicas en las verrugas vricas y de la proliferacin del epitelio cervical al ser infectado por el virus del papiloma. Este grupo es importante porque se ha encontrado la relacin entre infeccin por VPH y el desarrollo posterior de tumores epiteliales malignos. VPH inactiva el producto del gen p53, que normalmente impide la divisin celular. La infeccin latente se observa en varias enfermedades en las que el virus se integra en el genoma del husped. Ms tarde puede producirse una reactivacin de aqul y la provocacin de episodios de necrosis celular. Por ejemplo, el virus del herpes zster puede permanecer latente en los ganglios de las races dorsales y reactivarse provocando una lesin herptica. El virus desciende por los axones hasta la piel, donde la infeccin produce muerte celular y un doloroso exantema ampolloso. Del mismo modo, el herpes simple puede permanecer latente en clulas epiteliales y reactivarse produciendo lesiones activas en labios y genitales.
La replicacin lenta del virus dentro de las clulas del husped puede producir una infeccin persistente
En algunas situaciones el virus puede continuar replicndose en las clulas del husped, donde evita las respuestas inmunitarias y puede causar, por tanto, infecciones persistentes. Tales infecciones pueden ser clnicamente asintomticas y, dado que el individuo es contagioso, constituyen reservorios importantes para la propagacin de la enfermedad. Por ejemplo, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) est presente a niveles bajos como infeccin persistente en los individuos asintomticos, y el virus de la hepatitis B puede permanecer en algunos casos como infeccin activa persistente.
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La hibridacin in situ para detectar genoma vrico es cada vez mas usada como ayuda para el diagnstico. En algunos casos pueden detectarse diferentes subtipos de VPH en piel y lesiones de crvix. Las tcnicas de reaccin en cadena de la polimerasa (RCP), como en otros muchos campos de la patologa, tambin pueden usarse para detectar un pequeo nmero de virus en una muestra de biopsia. Virus Citomegalovirus Rabia Cuerpo de inclusin Inclusin intranuclear rodeada por un halo Inclusiones citoplsmicas eosinfilas redondeadas (cuerpos de Negril) Citoplasma en vidrio esmerilado en los hepatocitos Inclusiones eosinfilas Inclusiones eosinfilas Inclusiones basfilas citoplasmticas intranucleares intranucleares
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Enfermedades producidas por protozoos que eran antes clnicamente leves y transitorias estn cobrando importancia, al afectar con mayor frecuencia y gravedad a la poblacin inmunosuprimida, por ejemplo, receptores de trasplantes, pacientes con tratamiento inmunosupresor y pacientes con SIDA. Las principales enfermedades protozoarias y helmnticas de importancia clnica se muestran en relacin con su afeccin orgnica en las figuras 7.15 y 7.16. Las infecciones protozoarias potencialmente letales ms importantes en todo el mundo son: El paludismo, producido por varios tipos de Plasmodium. Los parsitos causan hemlisis asociada a esplenomegalia. La esquistosomiasis es producida por varios tipos de gusanos. Las principales alteraciones se deben a reacciones inflamatorias y fibrticas frente a los huevos depositados en los tejidos, especialmente en vejiga, intestino e hgado. Las infecciones protozoarias potencialmente letales ms importantes en los pases desarrollados son las causadas por Pneumocystis y Toxoplasme en pacientes con SIDA.
PUNTOS CLAVE: Reaccin tisular frente a infecciones protozoarias y helmnticas Las respuestas tisulares frente a infecciones protozoarias y metazoarias varan mucho segn el microorganismo causal. Pero es evidente que existen algunos factores comunes: La respuesta inmunitaria acta en la mayora de los infecciones con respuestas de hipersensibilidad de tipo I y IV. La inmunosupresin es una causa importante de infecciones parasitarias letales. Las eosinfilos juegan un papel importante en la defensa frente a la infestacin por parsitos. Con frecuencia se observa eosinofilia tisular y sangunea en estas infecciones. Ciertos microorganismos inducen necrosis tisular e inflamacin aguda, por ejemplo, amebas. Ciertos microorganismos inducen respuestas de hipersensibilidad y la lesin tisular se debe a la respuesta inmunitaria del husped, por ejemplo, la fibrosis causada por Schistosoma.
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TRAUMATISMOS MECNICOS
Los traumatismos mecnicos son los responsables de una proporcin considerable de ingresos hospitalarios urgentes. Los efectos del traumatismo dependern de: La naturaleza del traumatismo. La fuerza del impacto. La. zona o zonas traumatizadas.
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Un tipo especial de lesin mecnica se produce cuando hay cambios bruscos de presin, por ejemplo, en las lesiones sufridas por proximidad a una explosin. En tales casos, las ondas de presin pueden entrar en el organismo a travs de vas areas, y causar rotura traumtica de pulmones e intestinos.
Laceracin. Desgarros tisulares. Heridas incisas y puntiformes. Producidas por objetos puntiagudos penetrantes, por ejemplo, un cuchillo, astillas de madera o cristales rotos.
2.
3.
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Las victimas del fuego suelen presentar otras lesiones que influyen sobre las consecuencias, por ejemplo, lesin trmica de las vas areas, inhalacin de monxido de carbono e inflamacin qumica pulmonar por la inhalacin de humos txicos. En el perodo inmediato tras una quemadura grave, pueden producirse vanas complicaciones, como una infeccin secundaria de la que madura, generalmente por Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, estreptococos y Candida, o una lesin pulmonar secundaria al shock (SDRA, vase pg. 174). Las quemaduras de primer grado curan rpidamente sin dejar cicatriz. A partir de anejos cutneos como los folculos pilosos y glndulas ecrinas, emigran queratinocitos que forman una nueva capa sobre la dermis y la membrana basal dermoepidrmica intactas. Las quemaduras de todo el espesor de la epidermis curan sin dejar cicatriz drmica, La nica forma natural de reepitelizacin es mediante la emigracin de queratinocitos desde los bordes de la herida. Esto puede favorecerse con injertos cutneos obtenidos de una zona de piel sana. A pesar de los injertos, una complicacin frecuente es la cicatrizacin excesiva con contracturas.
de liquido. Aparece hipotensin y el paciente siente debilidad y nuseas. El tratamiento consiste en rehidratacin oral y traslado a un entorno fresco. El golpe de calor es una situacin de compromiso vital que se asocia a delirio y prdida de la consciencia. Aparece hipotensin y la temperatura corporal sube hasta 41-44 C. El tratamiento consiste en reposicin de lquidos y descenso rpido de la temperatura corporal.
puede
La lesin trmica generalizada (hipertermia) es frecuente y se da en personas expuestas a un entorno caliente durante un tiempo prolongado. Los calambres por calor se deben a alteraciones de los electrlitos, que se pierden con el sudor. El tratamiento es la reposicin salina. El agotamiento por calor (insolacin) ocurre al producirse hemoconcentracin por prdida
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(vase cap. 21). En una rara enfermedad autosmica recesiva, el xeroderma pigmentoso, existe una deficiencia heredada de endonucleasa, la enzima parcialmente responsable de la reparacin del ADN daado. Los nios con este trastorno desarrollan graves alteraciones epidrmicas y posteriormente carcinomas epidermoides mltiples. La proteccin de la luz solar previene o retrasa mucho la aparicin de tumores cutneos malignos en estos pacientes.
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2. 3.
En el Reino Unido la exposicin media anual a radiaciones es de 2,5 Sv. Algo ms del 10% es debido al uso mdico de radiaciones. La respuesta clnica ante la irradiacin corporal total varia desde nula hasta la muerte rpida, segn la dosis (fig. 7.19).
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Tejido Piel
Efecto agudo
Efecto crnico
Descamacin y Pigmentacin y edema adelgazamiento Carcinoma Necrosis sea Cierre prematuro de las epfisis en los nios Hipoplasia medular Riesgo leucemia de
Hueso
Interferencia con la actividad elctrica corporal normal. El paso de corriente. por el cerebro provoca una paralizacin de los centros cardiorrespiratorios. El paso de la corriente a travs del corazn provoca arritmias, especialmente fibrilacin ventricular. Los espasmos de los msculos esquelticos pueden producir fracturas seas. Generacin de calor, con produccin de quemaduras. Si el contacto con la fuente elctrica es prolongado, la generacin local de calor producir quemaduras. La exposicin prolongada es frecuente con la corriente alterna, ya que sta provoca un espasmo tetnico de los msculos que impide soltar el cable. Se producen quemaduras en los puntos de entrada y salida de la corriente elctrica, y son tiles en la prctica forense porque ayudan a reconstruir la escena de una muerte por electrocucin.
LESIONES QUMICAS
Las sustancias qumicas txicas pueden penetrar en el organismo por muchas vas, como contacto cutneo, inhalacin, ingestin e inyeccin. La exposicin puede ser accidental (por causa ambiental o industrial) o deliberada (resultado de una autoadministracin teraputica, adictiva o suicida). Algunos productos poseen efecto txico directo sobre las clulas, mientras que otros producen daos indirectamente, al actuar como antgenos e iniciar as una respuesta inmunitaria perjudicial.
Mdula sea
Ovario/testiculo Destruccin de Atrofia y fibrosis clulas germinales Pulmones Intestino Neumonitis por Fibrosis de radiacin aguda pared alveolar Necrosis de la Fibrosis mucosa submucosa estenosis Nefritis por irradiacin aguda con insuficiencia renal aguda Somnolencia transitoria la
Rin
Prdida progresiva de parnquima renal con insuficiencia renal crnica Retraso del desarrollo en nios pequeos Cataratas Sordera Hipotiroidismo
El alcohol etlico es una toxina potente que afecta a muchos rganos importantes
El consumo de alcohol etlico en forma de bebidas alcohlicas es frecuente en casi todas las culturas. La patofarmacologa del etanol y sus efectos psicolgicos son aspectos importantes de la medicina social. En trminos de patologa estructural, el etanol posee varios efectos principales. Intoxicacin aguda. El etanol es depresor, produciendo disminucin de la consciencia y, en ltimo extremo, tomado a dosis elevadas, depresin respiratoria. Una complicacin frecuente de un consumo excesivo es el coma, durante el cual la aspiracin de sustancias vomitadas hasta los pulmones puede provocar la muerte. Otros efectos agudos a concentraciones muy altas son gastritis aguda (vase pg. 221) y hepatitis alcohlica aguda (vanse pgs. 245 y 254). Alcoholismo crnico. Forma parte con frecuencia de la dependencia fsica y psicolgica del alcohol. Los principales efectos patolgicos son:
Cerebro
LESIONES ELCTRICAS
La energa elctrica provoca una lesin tisular proporcional a la cantidad de corriente. Los factores que favorecen el paso de sta, por ejemplo, alto voltaje y baja resistencia de contacto, como se dan en la piel hmeda, predisponen a lesiones ms graves. Los principales efectos de las lesiones elctricas son dos:
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Hepatopata crnica, que conduce a la insuficiencia heptica. Miocardiopata, que conduce a la insuficiencia cardiaca (vase pg. 149). Pancreatitis, que provoca dolor abdominal intenso y resistente al tratamiento (vase pg. 269). Neuropata perifrica, a menudo causada por deficiencias concomitantes de vitaminas. Lesin cerebral, que conduce a deterioro cognitivo y ataxia por muerte neuronal. Sndrome del alcoholismo fetal, en hijos de madres con dependencia del alcohol.
Las sustancias que causan adiccin pueden producir alteraciones patolgicas por mecanismos directos e indirectos
Las sustancias ingeridas con fines recreativos constituyen un gran problema social. Las drogas consumidas suelen ser estimulantes, depresoras o alucingenas. Se toman a travs de la piel en inyeccin intravenosa, o se fuman, inhalan o ingieren. Los disolventes (pegamento) y el gas butano se inhalan, Las alteraciones patolgicas asociadas pueden atribuirse a efectos directos o indirectos (fig. 7.22). Efectos directos A largo plazo, muchas sustancias producen alteraciones de tas funciones mentales La cocana puede producir arritmias letales, infarto y hemorragia cerebral, y necrosis muscular LSD: muere accidental y suicidio La herona puede producir muere brusca por depresin respiratoria o desencadenar un SDRA (vase pg. 174). Efectos indirectos Reacciones de cuerpo extrao en pulmn, hgado y dermis, debido a la inyeccin de material extrao (p. ej., talco o fibra de algodn) usado para adulterar (cortar) tas drogas Infeccin por uso compartido de tas agujas (hepatitis B y C, VIH) Infeccin por agujas no estriles, con endocarditis infecciosa (vase pg. 154) Neuropatas: glomerulonefritis y amiloidosis por reacciones inmunitarias al material extrao Fig. 7.22 Efectos directos e indirectos de la drogadiccin.
Metales y toxicidad
Intoxicacin por plomo Exposicin: gasolina, tierra, pinturas, agua, combustin de bateras de automvil, fundiciones. Poblacin de riesgo: obreros industriales, nios de baje nivel socioeconmico. Efectos: anemia con punteado basfilo de los glbulos rojos (el plomo interfiere con la formacin normal del heme), neuropata motora, contracciones del msculo liso del intestino delgado y grueso, depsito en las lneas de crecimiento seo (visible en las epfisis con rayos X), encefalopata en nios. Intoxicacin por mercurio Exposicin: productos de desecho industrial habitual. Intoxicacin aguda: ingestin suicida, lcera gastrointestinal y necrosis tubular aguda. Intoxicacin crnica: atrofia cerebral y cerebelosa con prdida neuronal, demencia y ataxia; sndrome nefrtico. Intoxicacin por aluminio Exposicin: ubicuo en el medio ambiente, pero se absorbe difcilmente. Poblacin de riesgo: pacientes tratados con dilisis renal y algunos con nutricin parenteral total (NPT). Efectos: sndrome osteomalaciforme, demencia con atrofa cerebral. Intoxicacin por arsnico Exposicin: productos qumicos agrcolas, especialmente pesticidas. Intoxicacin aguda: la ingestin por razones suicidas u homicidas produce dolor abdominal y sincope. Intoxicacin crnica: queratosis arsenical, cncer cutneo, neuropata perifrica con desmielinizacin, angiosarcoma heptico. Intoxicacin por oro Exposicin: administracin teraputica en artritis. Efectos: glomerulonefritis, exantema cutneo.
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El hierro y el cobre se acumulan en los tejidos a consecuencia de errores congnitos del metabolismo
El hierro puede acumularse en los tejidos a consecuencia de un error congnito del metabolismo que produce la enfermedad denominada hemocromatosis, en la cual las clulas contienen una excesiva cantidad de hierro, en forma de ferritina. El defecto provoca una absorcin excesiva de hierro en el intestino, que se manifiesta en forma de muerte celular y disfuncin de varios tejidos. Puede provocar: Miocardiopatia, que conduce a insuficiencia cardiaca (vase pg. 149). Diabetes por depsito de hierro en las clulas de los islotes pancreticos (vase pg. 505). Hepatopatia crnica secundaria a cirrosis (vase pg. 257). Infertilidad femenina por afectacin hipofisaria.
hongos. Muchas de las toxinas producidas por la naturaleza son carcingenos comprobados, por ejemplo, las aflatoxinas son sustancias altamente carcinognicas producidas por hongos en productos almacenados, como algunos frutos secos.
El exceso de hierro puede acumularse tambin en los tejidos en las enfermedades asociadas a destruccin masiva de eritrocitos que precisan repetidas transfusiones de sangre. Se denomina hemocromatosis secundaria y afecta principalmente al hgado (vase pg. 258). La intoxicacin por cobre se da en un error congnito del metabolismo denominado enfermedad de Wilson. El cobre se absorbe en exceso y se acumula en hgado y cerebro debido a una mutacin de un gen que nodifica una protena transportadora del cobre. Si no se trata, causa la muerte de neuronas y hepatocitos, provocando. lesiones permanentes. Sus principales efectos son movimientos anormales, trastornos psquicos y hepatopata crnica.
Las toxinas domsticas son empleadas con frecuencia con fines suicidas
En el mbito domstico, el acceso a algunos productos qumicos es fcil. La intoxicacin suele estar en relacin con su ingestin accidental o con fines suicidas. Las sustancias utilizadas con mayor frecuencia se enumeran en la figura 7.23. Sustancia Alcohol metlico Etilenglicol Efectos Acidosis metablica, neurolgica lesin
Tetracloruro de Necrosis centrolobulillar heptica; carbono necrosis tubular en los riones Monxido carbono de Hipoxia tisular por formacin de carboxihemoglobina. Cefaleas, mareos y confusin (sntomas precoces) Lesin retardada de los ganglios basales y la sustancia blanca. Coma y muerte si el ndice de saturacin es alto lceras en orofaringe y esfago.
lcalis potente
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Establezca una anamnesis farmacolgica: los productos teraputicos son una causa frecuente d enfermedad
Los productos teraputicos son una causa frecuente de enfermedad y las reacciones farmacolgicas adversas son responsables de muchos episodios que requieren asistencia mdica, sobre todo exantemas cutneos (vase pg. 462). Algunas reacciones dependen de la dosis y pueden atribuirse a variaciones farmacocinticas interindividuales. Otras son idiosincrsicas, y estn generalmente relacionadas con respuestas alrgicas y de hipersensibilidad. Hay que tener en cuenta que algunas reacciones adversas son tardas, por ejemplo, frmacos carcinognicos, que afectan a la fertilidad o inducen malformaciones congnitas. Adems de los efectos adversos de los frmacos prescritos y tomados a la dosis correcta, los medicamentos se emplean con frecuencia en intentos de suicidio.
ltimo, las pro tenas sricas se catabolizan para generar energa, lo que hace descender los niveles de albmina. Estos trastornos metablicos son reversibles si se reanuda una ingesta alimentaria normal.
Desnutricin proteicocalrica
La desnutricin proteicocalrica (DPC) es frecuente sobre todo en nios del tercer mundo durante perodos de hambruna. Cuando el peso corporal disminuye hasta el 60% del normal, se considera que el nio sufre marasmo. Los cambios metablicos de la desnutricin provocan prdida de tejido adiposo subcutneo y de masa muscular. Adems se pierde el cabello, la piel se hace fina y atrfica, y existe predisposicin a desarrollar infecciones bacterianas y vricas graves, especialmente TB y gastroenteritis, debido al efecto de la desnutricin sobre el sistema inmunitario. Tambin hay avitaminosis. Si la privacin proteica es mayor que la energtica (por disponerse todava de carbohidratos en la dieta), se desarrolla el kwashiorkor, en el que los nios afectados tienen un 60-80% del peso normal. Sin embargo, la acusada falta de protenas produce una intensa hipoalbuminemia con edemas generalizados. Aparece un exantema cutneo escamoso y el hgado aumenta de tamao y sufre una degeneracin grasa, al no poder sintetizar protenas transportado ras de lpidos Como en el marasmo, hay deficiencia inmunitaria y vitamnica.
La subnutricin puede deberse a muchos factores, con una gran variabilidad geogrfica
Las causas de desnutricin (hambre) en los pases del tercer mundo suelen ser: son: Malabsorcin, secundaria a enfermedades intestinales. Anorexia nerviosa y trastornos psicolgicos que afectan a la nutricin. Insuficiente cantidad de alimento. Infecciones graves, sobre todo gastroenteritis. En los dems pases, las principales causas
En la desnutricin se produce una ingesta insuficiente de protenas y carbohidratos. Los depsitos hepticos de glucgeno se agotan con rapidez y el hgado consume aminocidos y cidos grasos para convertirlos en glucosa. Los aminocidos proceden de la degradacin de protena muscular y los cidos grasos de los depsitos grasos, lo que provoca prdida de masa muscular y de grasa subcutnea. Por
En la mayora de los casos es probable que la obesidad desenmascare la predisposicin a alguna enfermedad en particular, sin que sea directamente responsable de ella.
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producen
En personas con dieta bien equilibrada la deficiencia de vitaminas es extremadamente rara. Casi siempre, los sntomas de deficiencia vitamnica se asocian a algunos datos de desnutricin proteicocalrica, cuando la causa es el hambre. Sin embargo, pueden Vitamina A B1 (tiamina) B2 (riboflavina) B6, (piridoxina) B12 (cobalamina) Niacina Folato Vitamina C Vitamina D Vitamina E Vitamina K Funcin Funcin retiniana, crecimiento epitelial Coenzima Coenzima Coenzima
presentarse sndromes de deficiencia vitamnica aislados por diversos factores, como alteraciones de la absorcin por enfermedades intestinales, alteracin de la sntesis y ausencia especfica en la dieta. Las caractersticas ms importantes de las diferentes avitaminosis se recogen en la figura 7.24.
Consecuencias de la deficiencia control del Ceguera nocturna, queratomalacia, xeroftalmia Beri-beri, encefalopata de Wernicke Dermatitis, glositis, neuropata, confusin Anemia megaloblstica Degeneracin combinada subaguda de la mdula espinal Pelagra (diarrea, demencia) dermatitis y queratitis,
Coenzima de la sntesis de cidos Anemia megaloblstica atrofia de nucleicos vellosidades intestinales Cofactor de la hidroxilacin Absorcin de calcio y fosfato Antioxidante Escorbuto Raquitismo (infancia) Osteomalacia (adultos) Degeneracin espinocerebelosa defectos de la
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA CIRCULATORIO
PATOLOGA GENERAL SISTEMA CIRCULATORIO DEL
Tipos de Descripcin hemorragias Hematoma Causas principales
Acumulacin de Traumatismos o sangre en los enferm tejidos vasculares Acumulacin de Rotura artica sangre en el Rotura cardiaca pericardio Acumulacin de Traumatismos sangre en la Rotura artica cavidad pleural Acumulacin de Rotura artica sangre en la Rotura de bazo cavidad o hgado peritoneal Acumulacin de Trastornos sangre dentro del hemorrg. espacio articular Traumatismos (210 Hemorragias Fragilidad tisulares de vascular alrededor de 1 anormal cm de dimetro (12 Hemorragias tisulares de alrededor de 1 mm de dimetro Aumento brusco de la presin Enfermedades de los pequeos vasos Alteraciones de la coagulacin de algunas
Hemopericardio
Hemotrax
Hemoperitoneo
Hemartros
Los dos tipos ms importantes edema son consecuencia de la insuficiencia cardiaca. El edema pulmonar es la acumulacin de liquido en los alvolos pulmonares. Se debe al aumento de la presin hidrosttica en el lecho vascular pulmonar, por insuficiencia del lado: izquierdo del corazn (vase pg. 142). El edema subcutneo es la acumulacin de lquido en los tejidos subcutneos. Se debe al aumento de la presin: hidrosttica en el sistema venoso sistmico, por insuficiencia del lado derecho del corazn (vase pg. 143).
Prpura mm)
Petequias mm)
descriptivos
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La trombomodulina, en la superficie endotelial, se une a trombina generada localmente por la cascada de la coagulacin. El complejo trombomodulina/trombina activa entonces los efectos anticoagulantes de las protenas C y S. El endotelio produce molculas heparinoides que inhiben elementos de la cascada de la coagulacin. El endotelio sintetiza activadores del plasmingeno, que producen plasmina, una enzima proteoltica que lisa la fibrina e inactiva algunos pasos de la cascada de la coagulacin.
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Inflamacin secundaria a infarto Aneurisma ventricular Fibrilacin auricular ( estasis) Estenosis mitral Flujo lento Alteraciones de coagulabilidad sangunea del Inflamacin secundaria infeccin Alteraciones de coagulabilidad sangunea la a la
Tras la obstruccin vascular por un trombo, ste puede evolucionar de cuatro formas
Tras la formacin de un trombo en un vaso, hay varias formas posibles de evolucin del mismo. El trombo puede crecer a lo largo del vaso (proceso denominado propagacin) o sufrir una lisis por el sistema fibrinoltico. Este ltimo proceso puede, en algunos casos, favorecerse mediante la administracin
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INFARTO
La falta de riego sanguneo en un tejido produce un infarto
La falta de aporte sanguneo adecuado a un tejido produce lesin celular por isquemia. La necrosis tisular debida a interferencia con el flujo sanguneo local se denomina infarto. La inmensa mayora de los infartos se deben a la obstruccin del riego arterial de un tejido, y una minora a interferencias con el drenaje venoso. La lesin isqumica produce necrosis coagulativa en los tejidos. Los infartos son una causa importante de morbididad y mortalidad; ejemplos importantes de ello son el infarto de miocardio (vase pg. 145), el infarto cerebral (ictus, vase pg. 401), el pulmonar, la gangrena del miembro inferior y el infarto intestinal (vase pg. 235).
En muchos de estos casos es prctica clnica habitual un tratamiento profilctico con heparina para prevenir la trombosis, junto con fisioterapia de las piernas.
PUNTOS CLAVE: Trombosis El aumento de la coagulabilidad sangunea, la lesin del endotelio y el flujo lento predisponen a la trombosis. Los trombos estn formados por plaquetas, fibrina y eritrocitos atrapados. Los trombos se pueden organizar, usar propagar o embolizar. La obstruccin vascular (arterias) y la embolizacin son las complicaciones ms importantes.
La obstruccin de una arteria suele producir necrosis coagulativa en el rgano irrigado por ella
Los infartos producidos por la obstruccin de una arteria tienen la forma del territorio irrigado por el vaso obstruido. La oclusin de arterias pequeas en rganos como rin o pulmn suele producir infartos en forma de cua, con el vaso obstruido en el vrtice (fig. 8.7). Inmediatamente despus de la obstruccin arterial, la zona lesionada suele estar mal delimitada, plida e hinchada. Unas 48 horas despus el tejido muerto se delimita mejor y se ve plido y amarillento. Al desarrollarse una respuesta inflamatoria aguda en el tejido viable adyacente, se observa un borde hipermico que separa el tejido normal de la zona infartada. Unos 10 das despus la invasin por tejido de granulacin y la organizacin estn ya avanzadas. La zona infartada es reemplazada finalmente por una cicatriz colgena.
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SHOCK
El shock es una entidad clnica asociada a la prdida generalizada de perfusin tisular
En contraste con la falta de flujo vascular local, la disminucin sistmica del flujo sanguneo, reflejada por hipotensin profunda, se denomina clnicamente shock. Entre las principales causas de shock estn la insuficiencia grave del mecanismo de bomba del corazn (shock cardiognico), la obstruccin de arterias principales (shock obstructivo) y la falta de sangre para bombear (shock hipovolmico) secundaria a intensa hemorragia o prdida de liquido. Tambin puede deberse a una dilatacin anormal de los vasos perifricos, que provoca una falta de retorno venoso de sangre y que se da en casos de shock septicmico endotxico, anafilctico y neurognico. Los frmacos de las fases precoz y tarda del shock se resumen en la figura 8.8. Durante el desarrollo del shock se ponen en marcha mecanismos protectores para mantener la perfusin de los rganos vitales, El sistema renina-angiotensina-aldosterona retiene sodio y lquido, y aumenta as el volumen sanguneo. Se incrementa la produccin de catecolaminas las suprarrenales y tambin la actividad simptica, que producen taquicardia y vasoconstriccin en algunos lechos vasculares (la piel est fra y plida). Tambin aumenta la secrecin de ADH, que produce retencin de agua y sodio. Tejido Piel Riones Shock inicial Plida y fra Diuresis escasa Shock tardo Ciantica Necrosis del epitelio tubular Necrosis revestimiento epitelial del
Pulmn Hgado
Cerebro
Corazn Taquicardia
Necrosis miocrdica
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ENFERMEDADES ARTERIALES
Las enfermedades arteriales y sus complicaciones son causas importantes de morbididad y mortalidad en la mayora de los pases occidentales. En estos pases la principal enfermedad en el momento actual es la aterosclerosis.
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Nuestros conocimientos sobre los factores de riesgo para el ateroma se basan en estudios epidemiolgicos
El ateroma aparece en todo el mundo occidental y casi todos los adultos padecen esta enfermedad en alguna medida. Se observan estras de grasas en la infancia, pequeas placas ateromatosas fibrolipdicas en adolescentes y jvenes, y lesiones ateromatosas complicadas al comienzo de la vida adulta; el nmero de lesiones ateromatosas aumenta con la edad.
lipoprotenas de muy baja densidad. Existe un riesgo disminuido de aterosclerosis con niveles elevados de lipoprotenas de alta densidad, lo que se ve favorecido por el consumo moderado de etanol (menos de 30 mg/da). La aterosclerosis es mucho ms frecuente en paciente con algunas formas de hiperlipidemias familiar (tipo II y III). HIPERTENSIN. Existe una relacin entre la hipertensin persistente y la intensidad del ateroma, ms evidente en la hipertensin diastlica. La DIABETES MELLITUS es uno de los factores ms importantes del desarrollo ateromatoso, lo que se ha achacado a la hipercolesterolemia inducida por esta enfermedad. TABAQUISMO. Existe una relacin entre el consumo de tabaco y la muerte por arteriopatia coronaria, que es la consecuencia clnica ms grave del ateroma de gran intensidad. El mecanismo de esa asociacin es desconocido.
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La hiptesis le la insudacin lipdica propone que las LDL son captadas por la intima, donde se oxidan qumicamente y se convierten en factores txicos, proinflamatorios y quimiotcticos. Apoya esta teora el hecho de que frmacos antioxidantes logran inhibir la aterognesis en animales.
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Sifiltico
Aorta Destruccin Actualmente ascendente y inflamatoria y raro cayado transformacin fibrosa de la media Arterias cerebrales Defectos Frecuente congnitos en lmina elstica/media Destruccin Raro parietal por bacterias en trombos infectados
Cerebral saculado
Infeccioso (mictico)
Cualquiera
Fig. 8.14 Tipos de aneurisma. PUNTOS CLAVE: Ateroma Enfermedad de la ntima de arterias sistmicas, NO de las venas. Placas formadas por macrfagos, clulas musculares, lpidos (ricos en colesterol) y colgeno. Los principales factores de riesgo son hipertensin, tabaquismo, hipercolesterolemia y diabetes. Sus complicaciones son reduccin del flujo, iniciacin de trombosis y formacin de aneurismas.
ANEURISMAS
Las enfermedades que lesionan la media arterial predisponen a la formacin de aneurismas
Un aneurisma es una dilatacin focal anormal de una arteria. Sus principales complicaciones son la rotura y
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mayor del flujo puede producir sntomas similares en reposo y alteraciones cutneas; hay prdida de vello y la piel es lisa y brillante, y cicatriza lentamente tras un traumatismo. La obstruccin completa, generalmente por formacin de un trombo sobre el ateroma, produce gangrena (necrosis isqumica de todos los tejidos), que se manifiesta por una descoloracin amoratada y dolorosa de la piel, seguida de ennegrecimiento progresivo de los tejidos. En primer lugar se afectan los dedos de los pies, pero las alteraciones progresan proximalmente hasta una lnea que seala el lugar donde la oxigenacin es an escasa, pero suficiente.
HIPERTENSIN
La hipertensin puede clasificarse como primaria o como secundaria a una causa conocida
El aumento de la presin arterial (hipertensin) es una causa importante, pero susceptible de trato mayor, de enfermedad, y se divide en primaria y secundaria. En
la poblacin en general, la presin arterial es una variable continua y su aumento se asocia a un mayor riesgo de enfermedad. La hipertensin puede definirse arbitrariamente como una presin diastlica mantenida superior a 90 mmHg. Sin embargo, no existe un umbral por debajo del cual una persona no corra ningn riesgo de desarrollar enfermedades en las que la presin arterial sea un factor patognico.
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La hipertensin arterial pulmonar suele deberse a enfermedades pulmonares o del corazn izquierdo
La hipertensin pulmonar generalmente es secundaria, ya que aparece como consecuencia de uno de los dos tipos de aumento de presin en la aurcula y el ventrculo izquierdos. Esta presin retrgrada se debe a un vaciamiento incompleto de las cavidades cardiacas izquierdas (insuficiencia cardiaca izquierda), reflejndose el aumento de presin de estas cavidades a lo largo de las venas pulmonares y en el lecho capilar pulmonar (congestin pulmonar). Las causas mas importantes son la insuficiencia ventricular izquierda por cardiopata hipertensiva o isqumica, la estenosis artica y la estenosis mitral (que producen fallo de la aurcula izquierda). Otra posibilidad es que el aumento de la presin capilar pulmonar se deba a la destruccin del lecho capilar pulmonar por una enfermedad pulmonar primaria. En la figura 8.21 se recogen la clasificacin y las causas de hipertensin pulmonar.
VASCULITIS
Los sndromes vasculiticos son un grupo mixto de enfermedades que afectan a los vasos sanguneos
Se denomina vasculitis a la inflamacin y la alteracin de la pared vascular. Puede afectar a capilares, vnulas, arteriolas, arterias y, en ocasiones, grandes venas. En los casos ms graves provoca la destruccin irreversible de la pared vascular. En casos leves la lesin es transitoria y slo se manifiesta por infiltrado celular y lesin vascular con extravasacin de clulas hemticas.
2.
3.
En muchas enfermedades la vasculitis es un sntoma destacado y posiblemente etiolgico. La figura 8.22 recoge enfermedades en las que existe vasculitis, Varias de ellas se estudian en otros captulos, segn los principales rganos afectados.
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La vasculitis por hipersensibilidad suele aparecer en forma de lesiones hemorrgicas petequiales en la piel
La vasculitis por hipersensibilidad afecta sobre todo a las vnulas poscapilares, con afectacin capilar parcial (fig. 8.23). Su patogenia se debe a complejos inmunes entre un antgeno y un anticuerpo que quedan atrapados en las paredes de las vnulas. Estos complejos activan el complemento y desencadenan una respuesta inflamatoria aguda local, con
quimiotaxis para neutrfilos. La destruccin de la pared vascular es mediada por la liberacin de enzimas neutrofilicas. En muchos casos este patrn de vasculitis se asocia a tratamientos farmacolgicos o infecciones. La extravasacin de eritrocitos en la dermis se manifiesta en forma de exantema cutneo purprico palpable (fig. 8.24) que desaparece al dejar el frmaco o superar la infeccin.
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Medicina de laboratorio
En casos de vasculitis neutroflica es posible detectar autoanticuerpos que reaccionan frente a neutrfilos; uno de los tipos reacciona con el citoplasma de los neutrfilos en inmunofluorescencia (c-ANCA) y va dirigido contra la proteinaza-3; el otro muestra un patrn de tincin perinuclear (p-ANCA) y va dirigido contra la mieloperoxidasa. c-ANCA, en ausencia de p-ANCA, se detecta en el suero del 90% de los pacientes con granulomatosis de Wegener y, raramente, en otros tipos de vasculitis. p-ANCA est presente en la poliarteritis nodosa y en otros tipos de vasculitis necrotizante. La identificacin de estos anticuerpos en el suero se emplea en el estudio diagnstico de pacientes con posible vasculitis.
rgano Rin Tubo digestivo Sistema nervioso central Nervios Msculo esqueltico Corazn
Manifestaciones clnicas Insuficiencia renal aguda Ulceracin mucosas Focalidad neurolgica Mononeuritis mltiple de Mialgias debilidad Insuficiencia cardiaca y de
La poliarteritis nudosa (PAN) es una enfermedad sistmica que afecta a arterias de pequeo y mediano calibre
La poliarteritis nudosa es una enfermedad sistmica caracterizada por necrosis inflamatoria de las paredes de arterias de pequeo y mediano tamao (fig 8.2). Aunque la enfermedad es sistmica, se manifiesta dc forma focal y segmentaria, afectando slo a algunas reas de algunas arterias. Los efectos clnicos de la enfermedad se deben a oclusin vascular, con formacin de pequeos infartos, y los tejidos ms gravemente afectados son riones, corazn, tubo digestivo, hgado, sistema nervioso central, nervios perifricos, msculo esqueltico y piel (fig. 8.26).
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La enfermedad de Buerger es una enfermedad inflamatoria de los vasos que se relaciona con el tabaquismo
La enfermedad de Buerger produce una oclusin inflamatoria de las arterias perifricas de los miembros superiores e inferiores. Se relaciona con el tabaquismo y afecta principalmente al sexo masculino. Histolgicamente se observa un infiltrado inflamatorio crnico segmentario de las paredes de arterias y venas, con trombosis secundaria. Tambin pueden verse pequeos focos de neutrfilos. Los pacientes desarrollan insuficiencia vascular perifrica, que conduce con el tiempo a la gangrena.
Una complicacin frecuente es la ceguera brusca por afectacin de la arteria oftlmica, en cuyo caso es urgente el tratamiento con estereoides.
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Las malformaciones del desarrollo de los vasos sanguneos son muy frecuentes y se denominan angiomas o hemangiomas. Los hemangiomas estn formados por espacios vasculares dilatados. Los angiomas capilares estn formados por pequeos vasos similares a capilares. Los angiomas cavernosos estn formados por vasos anchos, similares a venas (fig 8.28). Son frecuentes los angiomas de patrn mixto.
El tejido vascular (generalmente anormal) es un componente importante, y a menudo predominante, de las malformaciones hamartomatosas mixtas del tejido conectivo que suelen aparecer en el tejido subcutneo del cuello y la parte superior del tronco en jvenes. En algunos casos predominan los vasos linfticos y en nios estas malformaciones puede consistir casi totalmente en vasos linfticos enormemente dilatados (higroma qustico) Otros tejidos conectivos presentes son tejido adiposo, nervios anormales y algo de msculo liso.
Las malformaciones vasculares grandes son una causa importante de hemorragia intracerebral
El cerebro es una localizacin importante de malformaciones vasculares. Generalmente son grandes y estn formadas por vasos de tipo arterial y venoso, que a menudo comunican entre si y se denominan malformaciones arteriovenosas (MAV). Pueden producir sntomas por compresin cerebral local, provocando signos neurolgicos focales. La complicacin ms seria es la hemorragia espontnea, que produce una hemorragia intracraneal.
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El fallo del lado izquierdo del corazn produce una mala perfusin arterial sistmica y un aumento de presin en el sistema venoso y capilar pulmonar
Cuando el corazn izquierdo no bombea lo suficiente, sus cavidades no se vacan completamente en la sstole y se dilatan. Una cavidad dilatada es una cavidad insuficiente. El vaciamiento incompleto provoca un
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El fallo del lado derecho del corazn provoca mala perfusin pulmonar y aumento de presin en el sistema venoso sistmico
Al fallar ollado derecho del corazn, sus cavidades se dilatan y aumenta la presin intracavitaria, lo que dificulta el vaciamiento adecuado de la sangre venosa sistmica de las venas cavas superior e inferior en la aurcula derecha. Este aumento de la presin venosa sistmica produce mltiples manifestaciones clnicas: El aumento de presin en la vena cava superior puede observarse en el cuello en forma de ingurgitacin de la vena. yugular (aumento de la presin venosa yugular). El aumento de presin en le vena cava inferior se transmite al sistema venoso del hgado y de otros
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La angina de pecho estable se debe a un escaso flujo sanguneo en las arterias coronarias aterosclerticas
La angina de pecho es un dolor torcico episdico que se produce cuando es necesario un mayor trabajo miocrdico, generalmente por el ejercicio, en presencia de una alteracin de la perfusin sangunea. Los estudios anatomopatolgicos de pacientes con angina de pecho muestran una estenosis de al menos el 50%, de la luz en una arteria coronaria principal (estenosis de alto grado). La estenosis de alto grado limita el flujo, aunque es posible mejorarlo con frmacos, segn la naturaleza de la placa. Las placas ateromatosas de las arterias coronarias pueden ser de dos tipos (fig. 8.34). A lo largo de un periodo prolongado, episodios repetidos de alteracin del flujo pueden provocar la formacin de una fina fibrosis miocrdica, tras la muerte de fibras musculares cardacas aisladas. Con frecuencia se desarrollan vasos anastomticos para compensar las zonas de estenosis vascular.
CARDIOPATA ISQUMICA La enfermedad ms frecuente del corazn es la producida por la isquemia miocrdica
La cardiopata isqumica es el tipo ms frecuente de cardiopata y la principal causa de muerte en los pases occidentales, donde representa alrededor dcl 30% de las muertes en hombres y el 23%, en mujeres. La principal causa de cardiopata isqumica, tambin denominada cardiopata coronaria, es el ateroma de las arterias coronarias. Los factores de riesgo que predisponen al desarrollo de una cardiopata isqumica son similares a los que predisponen a la formacin de un ateroma (vase pg. 131). Por su mayor masa y requerimiento funcional, el miocardio del ventrculo izquierdo tiene una mayor demanda dc oxigeno y sufre ms la isquemia.
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Hay que destacar que estas complicaciones pueden darse en estenosis de bajo grado, zonas que no han producido previamente angina de esfuerzo. La primera manifestacin de la aterosclerosis coronaria puede ser, por tanto, la muerte sbita cardiaca, sin historia previa de dolor torcico con el ejercicio.
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Dado que el flujo sanguneo es ms lento y el paciente suele estar encamado, se produce una fase de hipercoagulabilidad sangunea, que aumenta el riesgo de trombosis de las venas de las piernas.
Muchas complicaciones del infarto de miocardio se producen en las dos primeras semanas
Si el paciente sobrevive al impacto del infarto agudo de miocardio o es reanimado con xito de una parada cardiaca o un edema agudo de pulmn, el siguiente peligro son las complicaciones a corto plazo. Entre ellas: Nuevos episodios de disritmia cardiaca, especialmente fibrilacin ventricular. Las bradiarritmias son frecuentes sobre todo en los infartos posteriores (inferiores), por afectacin del nodo AV. El desarrollo de insuficiencia cardiaca izquierda es ms frecuente si la zona infartada es grande, lo que origina dilatacin cardiaca por reblandecimiento de la pared necrtica durante su organizacin. Rotura de la pared ventricular en cualquier momento, generalmente 2-10 das despus del infarto, especialmente al principio de la organizacin y el reblandecimiento (fig. 8.40). La sangre se derrama a travs de la pared, rellenando instantneamente la cavidad pericrdica (hemopericardio). El brusco aumento de la presin intrapericrdica impide el llenado cardiaco (taponamiento cardaco), y causa rpidamente la muerte. En algunos casos poco frecuentes la rotura cardiaca se produce en el tabique, con aparicin de un cortocircuito de izquierda a derecha que, si es grande, ocasiona
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MIOCARDIOPATA Y MIOCARDITIS
Las miocardiopatas son enfermedades primarias del msculo cardaco
Excluidas la cardiopata isqumica, la valvular y la hipertensiva, nos encontramos con un grupo de pacientes con funcin cardiaca alterada por afeccin primaria del miocardio. Estos trastornos, denominados miocardiopatias, pueden agruparse, ya que su impacto principal recae sobre la funcin muscular cardiaca. Muchas tienen una causa definida y se clasifican como miocardiopatas secundarias (fig. 8.43). La causa de otras enfermedades nos es an desconocida, por lo que se clasifican como miocardiopatias primarias idiopticas. Las miocardiopatias suelen originar insuficiencia cardiaca progresiva. El tiempo de
Enfermedades multisistmicas Diabetes Amiloidosis Tiroidopatias Hemocromatosis Enfermedades inflamatorias e infecciosas Miocarditis Enfermedad de Chagas Trastomos txicos y metablicos Alcohol Frmacos (p. ej., daunorrubicina) Trastornos musculares primarios Distrofia muscular Citopatia mitocondrial Fig. 8.43 Causas de miocardiopatas secundarias
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TUMORES CARDACOS
Las neoplasias cardacas son raras
El pericardio y el corazn pueden ser afectados por metstasis, especialmente por la extensin local de un carcinoma del pulmn.
La miocarditis es una enfermedad infrecuente en la que se produce una inflamacin difusa del miocardio
La inflamacin del miocardio, denominada miocarditis, es generalmente infrecuente. Aunque muchos la incluyen dentro de las miocardiopatas, otros la clasifican por separado. El miocardio muestra edema intersticial e infiltrado de linfocitos y macrfagos. La enfermedad puede deberse a una infeccin directa, por ejemplo, Trypanosoma cruzi (enfermedad de Chagas), virus Coxsackie A y B, VIH, gripe, virus de Epstein-Barr y hongos; a una lesin mediada por toxinas, por ejemplo, difteria, tifus y septicemias, o a una hipersensibilidad inmunitaria, por ejemplo, fiebre reumtica aguda (vase pg. 158). Existen tambin causas idiopticas, como la miocarditis de clulas gigantes.
El mixoma auricular es un tumor formado por clulas estrelladas en una matriz mixoide, que surge en el revestimiento interno de la aurcula y puede dar sntomas similares a los de la endocarditis aguda. Los rabdomiomas cardiacos son tumores del msculo que se asocian a la esclerosis tuberosa.
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La fiebre reumtica es una causa importante de fibrosis crnica de las vlvulas cardacas
La principal causa de fibrosis crnica de las vlvulas es la fiebre reumtica, cuya incidencia ha disminuido en los ltimos aos en muchos pases. La fiebre reumtica aguda es una enfermedad infantil y la estudiamos en la pgina 158. La pericarditis y la miocarditis reumticas que se producen durante la fase aguda suelen resolverse sin efectos negativos a largo plazo. Sin embargo, la lesin valvular cura mediante fibrosis progresiva, con engrosamiento fibroso de las valvas y de las cuerdas tendinosas correspondientes. Las valvas se vuelven gruesas, fibrticas y retradas, se fusionan a veces unas con otras y reciben con frecuencia depsitos secundarios de calcio. Muchos pacientes con fibrosis crnica de las vlvulas no recuerdan haber sufrido una fiebre reumtica; en tales casos se emplea el trmino evasivo de fibrosis postinflamatoria.
2.
Las vlvulas del lado izquierdo del corazn (mitral y artica) sufren con mucha mayor frecuencia endocarditis y formacin de vegetaciones trombticas que las del lado derecho (tricspide y pulmonar); por tanto, el material emblico procedente de las trombosis valvulares pasa a la circulacin sistmica y produce infartos en distintos rganos.
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La insuficiencia mitral produce insuficiencia cardiaca izquierda y sus causas son mltiples
La insuficiencia mitral produce regurgitacin del ventrculo izquierdo a la aurcula. Sus causas principales son fibrosis postinflamatoria (generalmente reumtica), disfuncin de msculo papilar tras un infarto, dilatacin ventricular izquierda, destruccin de valvas por infeccin (endocarditis infecciosa) y sndrome de la vlvula mitral blanda. Si la vlvula se hace bruscamente incompetente (rotura de msculo papilar o perforacin infecciosa), se desarrolla un intenso edema agudo del pulmn. En la mayora de los casos la regurgitacin comienza lentamente y produce ensanchamiento del ventrculo izquierdo y una aurcula izquierda gigante (al llenarse de sangre durante la sstole). Con el tiempo aparece una insuficiencia cardiaca izquierda progresiva.
El prolapso de la vlvula mitral (sndrome de la vlvula blanda) es ahora mucho ms frecuente que la cardiopata mitral reumtica. La valva sufre una degeneracin mixoide de la zona fibrosa central, se
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La endocarditis infecciosa se debe a la infeccin de las vlvulas cardacas o de otras zonas del endocardio
La infeccin del endocardio, en las vlvulas o en otras zonas, se denomina endocarditis infecciosa. Se clasifican en dos grupos. En uno de ellos, los pacientes presentan predisposicin a la infeccin por una anomala estructural de las vlvulas cardacas o por defectos cardiacos congnitos. La incidencia de este tipo ha aumentado en los pases occidentales en los ltimos aos, gracias a la supervivencia de pacientes con corazones y vlvulas cardacas estructuralmente anmalos. Los organismos infecciosos responsables son de escasa patogenicidad y proceden de los organismos comensales de piel, boca, vas urinarias e intestino. Grmenes que pasan a la sangre durante episodios triviales de bacteriemia se instalan, enredados en una malla de plaquetas, en la superficie del endocardio anormal, proliferan y originan una infeccin persistente. En este grupo las principales anomalas subyacentes son vlvulas articas bicspides, fibrosis postinflamatoria, sndrome de prolapso mitral y prtesis valvulares. La infeccin de vlvulas normales representa el resto de los casos de endocarditis infecciosa. A diferencia del primer grupo, se trata de una infeccin por grmenes patgenos que invaden directamente la vlvula y la destruyen con rapidez. Predisponen a esta forma de la enfermedad las
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El trasplante cardaco se realiza cada vez con mayor frecuencia en enfermedades graves
El trasplante cardaco es actualmente una intervencin quirrgica tcnicamente sencilla y muchos de los problemas de rechazo se han solucionado; la inmunosupresin con ciclosporina ha mejorado mucho el tratamiento de los casi inevitables episodios de rechazo. El trasplante cardaco se lleva a cabo principalmente en enfermedades avanzadas e irreversibles del miocardio, sobre todo miocardiopatas y cardiopatas isqumicas graves, especialmente en pacientes jvenes. Si la cardiopata grave se asocia a una mala funcin pulmonar, pueden realizarse trasplantes combinados de corazn y pulmn. Dado que es difcil obtener corazones donados, la falta de compatibilidad HLA no suele contraindicar el trasplante, aunque una mala compatibilidad suele ir seguida de reacciones de rechazo ms intensas. Existen dos tipos de rechazo: Rechazo celular agudo, con necrosis de fibras miocrdicas, edema intersticial con infiltrado linfoctico e inflamacin del recubrimiento endocrdico. Rechazo crnico, que produce lesin isqumica del miocardio, con fibrosis intersticial, asociada a engrosamiento de la ntima de las arterias coronarias.
CARDIOPATAS EN LA INFANCIA
Las cardiopatas infantiles ms importantes son las malformaciones cardacas congnitas
La mayora de las malformaciones cardacas se manifiestan al nacer o poco despus, generalmente por algn signo de insuficiencia cardiaca como cianosis, disnea, rechazo dcl alimento y falta de desarrollo. Se
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Los defectos que producen un cortocircuito permanente de derecha a izquierda son menos frecuentes
La anomala congnita cardiaca ms importante, y causa frecuente de cortocircuito de derecha a izquierda, es la tetraloga de Fallot (fig. 8.53), que consiste en: CIV. Cabalgamiento artico sobre la CIV, de modo que la aorta recibe sangre de ambos ventrculos. Estenosis pulmonar, generalmente secundaria a engrosamiento del msculo subvalvular en el infundbulo pulmonar, pero a veces asociada a estenosis por fusin de las valvas. Hipertrofia ventricular derecha.
complejo trastorno se pretende cerrar el CIV, recanalizar el flujo hacia la aorta slo a partir del ventrculo izquierdo y aliviar la estenosis pulmonar. Esta tcnica ha aumentado mucho la supervivencia. Sus complicaciones son la endocarditis bacteriana (vase pg. 154) y los consiguientes infartos o abscesos cerebrales secundarios.
Dado que la aorta anormal recibe sangre tanto del ventrculo derecho como del izquierdo, la circulacin sistmica contiene sangre no oxigenada y el paciente presenta cianosis clnica. La estenosis pulmonar origina una perfusin inadecuada de los pulmones. Los individuos afectos desarrollan un cortocircuito de derecha a izquierda y presentan cianosis. Con el crecimiento, la estenosis pulmonar se mantiene fija y acaba produciendo una importante obstruccin del vaciamiento ventricular derecho. La mayora de los casos se corrigen quirrgicamente. Con la correccin quirrgica de este
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Las cardiopatas son raras en nios, a excepcin de las malformaciones congnitas y la cardiopata reumtica
Pueden aparecer miocardiopatias en nios pequeos, pero son ms frecuentes en adolescentes. Algunas miocardiopatias en nios pequeos se asocian a algunos de los trastornos autosmicos recesivos con depsitos anormales de sustancias, por ejemplo, las glucogenopatias. El miocardio puede verse afectado en algunas distrofias musculares, pero es infrecuente su presentacin en nios.
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Diagnstico clnico y de laboratorio de la fiebre reumtica aguda y estudio de la endocarditis reumtica crnica
Criterios mayores Carditis Poliartritis Exantemas cutneos eritema marginado y ndulos subcutneos) Sntomas neurolgicos (corea de Sydenham) Fiebre Criterios menores Polisinovitis (artropata migratoria) Artralgias Aumento de VSG o aumento de protena C reactiva Intervalo PR prolongado en el ECG Fig. 8.57 criterios de Jones para el diagnstico de la fiebre reumtica. El diagnstico requiere dos criterios mayores o uno mayor y dos menores, ms aumento de niveles de anticuerpos antiestreptoccicos (ttulo de antiestreptolisina O) o cultivo farngeo positivo para estreptococo -hemoltico del grupo.
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9. APARATO RESPIRATORIO
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APARATO RESPIRATORIO
EL APARATO RESPIRATORIO COMPRENDE LAS VAS RESPIRATORIAS SUPERIORES E INFERIORES Y LOS PULMONES
El aparato respiratorio est formado por las vas respiratorias superiores e inferiores y los pulmones. Las enfermedades de la nariz y la laringe se describen junto con las del odo en el capitulo 10, ya que estn clnicamente relacionadas entre si. Las principales enfermedades de las vas respiratorias y del pulmn son de tipo infeccioso e inflamatorio. La exposicin a agentes ambientales juega un papel importante en su etiologa, especialmente el tabaco y la exposicin profesional a algunos polvos. El carcinoma del pulmn es especialmente temido a causa de su agresividad natural. Una consecuencia de las enfermedades graves del aparato respiratorio es la alteracin de la oxigenacin sangunea, que da lugar a insuficiencia respiratoria. enfermedades musculares.
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9. APARATO RESPIRATORIO
La policitemia se debe al estmulo de la liberacin de eritropoyetina por l rin, lo que puede aumentar la viscosidad sangunea y predispone a un mayor riesgo de trombosis. La rotura capilar permite el escape de eritrocitos al intersticio, as como a los alvolos. La hemoglobina es fagocitada por macrfagos, que acumulan pigmento frrico y permanecen en los alvolos y el intersticio. A menudo se les denomina clulas de la insuficiencia cardiaca (fig. 9.1).
La hipercapnia, si es intensa, produce temblor de las manos extendidas, pulso saltn, vasodilatacin, aumento del volumen cardaco y confusin mental que progresa basta el coma.
La hipertensin pulmonar de larga duracin produce cambios estructurales en el pulmn, como hipertrofia de la media de las arterias musculares (con aumento de la cantidad de msculo liso) y de las venas pulmonares (arterializacin). Hay oclusin de la luz de las arterias pulmonares por proliferacin de la intima y presencia de numerosos macrfagos alveolares con hemosiderina (fig. 9.1). En casos evolucionados se produce fibrosis del intersticio pulmonar. Los efectos clnicos dc la hipertensin pulmonar son disnea y aparicin de insuficiencia cardiaca derecha.
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9. APARATO RESPIRATORIO
Las embolias pulmonares no producen infarto pulmonar ms que en una minora de los casos
La oclusin de las arterias pulmonares por trombombolos ha sido ya mencionada en la pgina 126. La mayor parte de los mbolos se forman en las venas profundas de las piernas y pasan a la circulacin venosa, atraviesan el corazn derecho y quedan atrapados en las arterias pulmonares. Slo un 10% de los mbolos producen un infarto pulmonar (fig. 9.2), debido a que la circulacin doble normal protege frente a la necrosis isqumica. Tromboembolismos recidivantes pueden lesionar la vasculatura pulmonar y producir hipertensin pulmonar. El impacto de mbolos pulmonares masivos en una arteria pulmonar principal provoca insuficiencia cardiaca derecha aguda y muerte (vase pg. 126).
PUNTOS CLAVE: Patologa vascular y hemodinmica de los pulmones La causa ms frecuente de edema pulmonar es la insuficiencia ventricular izquierda. La hipertensin pulmonar produce insuficiencia cardiaca derecha. El tromboembolismo pulmonar se debe generalmente a trombosis venosa profunda de la pierna. Los mbolos pulmonares grandes provocan insuficiencia cardiaca derecha aguda y muerte.
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9. APARATO RESPIRATORIO
Las infecciones de bronquios y bronquiolos suelen ser causada por virus
La inflamacin de bronquios y bronquiolos es extremadamente frecuente (fig. 9.3). La mayor parte de los casos se deben a enfermedades vricas autolimitadas. Por ejemplo, la gripe produce traqueobronquitis con necrosis del revestimiento epitelial, y el virus sincitial respiratorio causa epidemias de bronquiolitis en nios muy pequeos. En casos raros puede producirse destruccin y cicatrizacin de las vas areas. Los adenovirus y el virus del sarampin pueden producir inflamacin grave de los bronquiolos, que cura con fibrosis y causa una lesin pulmonar permanente (bronquiolitis obliterante). La infeccin bacteriana de las vas areas es frecuente y precede al desarrollo de una bronconeumona. Bordetella pertussis provoca la tos ferina y, en los casos fatales, se asocia a inflamacin bronquial y bronquiolar. Clasificacin anatomopatolgica: Segn el tipo de diseminacin en el pulmn Bronconeumona Neumona lobular Clasificacin microbiolgica: Segn el germen microbiolgicos Clasificacin clnica: Segn tas circunstancias que rodean el desarrollo de la enfermedad Enfermedad adquirida en la comunidad Enfermedad adquirida en el hospital (nosocomial) Enfermedad adquirida en ambientes especiales Enfermedad en pacientes inmunosuprimidos Neumona por aspiracin Fig. 9.4 Clasificacin de la neumona. causal detectado por mtodos
Se produce una bronconeumona cuando los grmenes colonizan los bronquios y de ah pasan a los alvolos
En la bronconeumona, una infeccin primaria centrada en los bronquios se extiende a los alvolos adyacentes, que se llenan de exudado inflamatorio agudo, con hepatizacin de las zonas afectas del pulmn. Al comienzo la consolidacin es dispersa (afecta a lobulillos), pero si no se trata se hace confluente (afecta a lbulos). Este patrn patolgico, ms frecuente en nios y ancianos, es favorecido por la presencia de debilidad e inmovilidad. Los pacientes inmviles retienen secreciones; stas caen por la fuerza de la gravedad a las zonas declive de los pulmones y se infectan; por este motivo la bronconeumona suele afectar a los lbulos inferiores. Macroscpicamente, las zonas pulmonares afectadas son firmes, carecen de aire y tienen un aspecto rojo oscuro o grisceo (fig. 9.5). Puede haber pus en los bronquios perifricos. Histolgicamente, se observa una inflamacin aguda de los bronquios y un exudado inflamatorio agudo en los alvolos (fig. 9.6). Es frecuente la afectacin pleural, que provoca pleuresa. Si se trata, la curacin suele implicar una organizacin focal del pulmn por fibrosis. Las complicaciones ms frecuentes son abscesos pulmonares, infeccin pleural (pleuresa, vase pg. 164) y septicemia. Los grmenes etiolgicos de este tipo de neumona dependen de las circunstancias predisponentes en cada caso (vase pg. 165).
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9. APARATO RESPIRATORIO
Se produce una neumona lobular cuando los grmenes colonizan ampliamente los espacios alveolares
En la neumona lobular, los microorganismos llegan a los espacios areos sin colonizar antes que a los bronquios (fig. 9.7). Su rpida diseminacin por espacios alveolares y bronquiolos produce un exudado inflamatorio agudo hacia los espacios areos. Macroscpicamente, todo un lbulo aparece consolidado y sin aire (fig. 9.8). Este patrn patolgico se observa en adultos. Los vagabundos y alcohlicos con malas condiciones sociales y sanitarias son especialmente propensos a este tipo de neumona, que a menudo se debe a Pneumococcus o Klebsiella. Los pacientes con neumona lobular suelen estar gravemente enfermos y con frecuencia existe bacteriemia asociada. Si el tratamiento es precoz, muchos pacientes se curan, y los pulmones recuperan su estructura y funcin normales mediante resolucin de las lesiones. En otros casos, el exudado alveolar se organiza, y da lugar a la formacin de cicatrices pulmonares y a una disfuncin pulmonar permanente. Las complicaciones ms frecuentes son pleuresa (fig.9.9), absceso pulmonar y septicemia.
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pulmonar obstructiva crnica es frecuente la infeccin por Haemophilus influenzae. Legionella causa la enfermedad sobre todo en la edad adulta y representa menos del 5% de los casos (con una tasa de mortalidad del 10%). La neumona atpica producida por Mycoplasma pneumoniae representa un 10% de los casos de infeccin adquirida en la comunidad entre los 20 y los 60 aos. Cada vez con mayor frecuencia la infeccin por Chlamydia pneumoniae es la responsable de muchos casos de neumona en neonatos y adultos en edad laboral. La neumona por Mycobacteriurn tuberculosis se da sobre todo en pacientes de bajo nivel social y con mala asistencia sanitaria. Es frecuente en pases del tercer mundo y de nuevo est aumentando en los pases desarrollados. Las neumonas vricas representan probablemente un l0-20% de los casos, y se complican a menudo con una infeccin bacteriana sobreaadida. Staphylococcus aureus puede producir una neumona muy grave tras infecciones vricas (sobre todo gripe) y tiene tendencia a desarrollar abscesos pulmonares. En tremendo contraste con las neumonas de origen hospitalario, las bacterias gramnegativas representan menos del 1% de las adquiridas en la comunidad. La ms frecuente es Klebsiella pneumoniae, que produce una neumona de patrn lobular en pacientes debilitados y desnutridos como los alcohlicos.
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9. APARATO RESPIRATORIO
El diagnstico microbiolgico de la infeccin nosocomial puede ser difcil, dado que los grmenes gramnegativos colonizan con frecuencia la orofaringe tras el ingreso hospitalario y contamina el esputo expectorado. Las muestras obtenidas mediante lavado bronquial suelen ser ms tiles para establecer la causa de la infeccin y la sensibilidad antimicrobiana. producen una respuesta inflamatoria intersticial de clulas linfoides (neumonitis intersticial), que en la mayor parte de los casos es autolimitada. En casos graves, la lesin del revestimiento alveolar produce exudacin alveolar de fibrina similar al del sndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (vase pg. 174). El virus de la gripe produce rinitis, faringitis, traqueobronquitis y neumonitis intersticial. En raras ocasiones, la infeccin pulmonar puede producir una neumonitis grave, con necrosis de las clulas alveolares y, finalmente, la muerte. Esto es ms frecuente si existe sobreinfeccin bacteriana, generalmente por Staphylococcus aureus. El citomegalovirus produce una neumonitis intersticial autolimitada frecuente en nios pequeos. En adultos inmunocomprometidos puede provocar graves infecciones. El virus del sarampin puede producir una neumonitis intersticial caracterizada por la formacin de clulas gigantes multinucleares. Como complicacin puede ser causa de inflamacin bronquiolar con formacin de cicatrices. En individuos mal nutridos o inmunocomprometidos, la infeccin por el virus del sarampin puede ser letal. La infeccin por el virus de la varicela puede producir una neumonitis intersticial (pulmn de varicela) y provocar pequeas cicatrices miliares en el parnquima pulmonar, visibles en la radiografa de trax. Esto puede ser causa de muerte en individuos inmunocomprometidos.
Las infecciones vricas del pulmn producen inflamacin del intersticio pulmonar
La mayora de las infecciones vricas del pulmn
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9. APARATO RESPIRATORIO
pacientes inmunosuprimidos
PUNTOS CLAVE: Neumona La neumona lobular se extiende por los alveolar y afecta a lbulos completos. La bronconeumona se desarrolla a partir de una infeccin traqueobronquial La neumona atpica produce predominantemente inflamacin intersticial del pulmn (virus clamidias y rickettsias). Las neumonas adquiridas en la comunidad y en el hospital se deben a distintos tipos de organismos. Las infecciones ms frecuentes adquiridas en la comunidad son las producidas por Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. La mayora de los casos adquiridos en el hospital se deben a grmenes gramnegativos. La exposicin a ambientes inhabituales es un factor importante para e/ desarrollo de psitacosis, enfermedad del legionario y neumonas micticas. La neumona por aspiracin produce lesiones qumicas e infecciosas mixtas en los pulmones. Las infecciones oportunistas afectan a pacientes con inmunosupresin. Los principales grupos son micobacterias, virus, hongos y protozoos.
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9. APARATO RESPIRATORIO
La infeccin micobacteriana puede ser causada por micobacterias atpicas. Virus, por ejemplo, CMV y herpes simple. Hongos, por ejemplo, Candida, Aspergillus. Protozoos, por ejemplo, Pneumocystis carinii (fig. 9.11) zonas menos inflamadas existe generalmente metaplasia escamosa de la mucosa bronquial. Tras episodios repetidos de infeccin que se extienden al parnquima pulmonar adyacente, puede producirse cicatrizacin fibrosa y obliteracin pulmonar, lo que provoca insuficiencia respiratoria. La patogenia de esta entidad se muestra en cl cuadro rosa adyacente. Las complicaciones de las bronquiectasias son supuracin crnica, formacin de abscesos pulmonares, diseminacin hematgena de la infeccin (que predispone especialmente al absceso cerebral) y formacin de amiloidosis por amiloide A srico (vase pg. 505).
En algunos casos el diagnstico puede basarse en tcnicas invasivas como broncoscopia y anlisis del lavado o aspiracin/biopsia percutnea. Una neumonitis intersticial linfoctica de causa desconocida puede afectar a nios con SIDA, pero es rara en adultos.
Las bronquiectasias son dilataciones anormales del rbol bronquial y predisponen a la infeccin
La dilatacin anormal de un bronquio principal se denomina bronquiectasia (fig. 9.12). Los pacientes presentan tos y hemoptisis recurrentes, y expectoran abundante esputo infectado. Son frecuentes episodios recidivantes de infeccin torcica, con una flora de microorganismos mixta que incluye anaerobios.
Aunque puede afectar a cualquier bronquio, la localizacin ms frecuente son las bases pulmonares. Las vas areas estn tpicamente dilatadas a 5-6 veces su dimetro normal y pueden contener secreciones purulentas. El examen histolgico muestra inflamacin crnica de la pared de los bronquios anormales, con sustitucin del epitelio por un tejido de granulacin inflamatorio; es ste el que sangra, produciendo el frecuente signo clnico de la hemoptisis recurrente. En las
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que afecta a alrededor del 10% de los nios y a un 5% de los adultos. Recientemente se ha sugerido que hay un aumento de la incidencia de asma y se ha especulado que podra estar en relacin con la contaminacin atmosfrica. Existen varias causas conocidas de asma: Alergia, por ejemplo, a los caros del polvo domstico. Infeccin. Las infecciones vricas desencadenan broncoconstriccin, sobre todo en nios. Exposicin laboral. Algunos agentes actan como alergenos, otros por irritacin directa de las vas areas. Induccin por frmacos, por ejemplo, antagonistas y aspirina. Gases irritantes, por ejemplo, dixido de azufre, xido ntrico, ozono. Estrs psicolgico. Ejercicio. Aire fro.
La idea de que existen dos tipos de asma, extrnseco (secundario a alergia.) e intrnseco (debido a factores constitucionales), no ha sido confirmada por la investigacin; existe un gran solapamiento de formas de asma con diferentes desencadenantes.
Este patrn de respuestas se observa en el asma de larga evolucin, sea cual sea su causa, y ha sido difcil separar los mecanismos del asma desencadenado por distintas causas. Segn la opinin ms generalizada, el asma es un tipo de inflamacin crnica de bajo grado de las vas areas, sobre la cual diversos estmulos producen exacerbaciones agudas. Algunos de los mediadores y mecanismos propuestos en la patogenia del asma se describen en el cuadro rosa de la pgina 170. La mayora de los asmticos sufren una enfermedad leve, con episodios agudos de broncoespasmo desencadenados por causas bien conocidas. La enfermedad puede controlarse mediante tratamiento con agonistas de los adrenorreceptores 2 y corticoides. En casos graves (asma crnica), la obstruccin de las vas areas persiste a pesar del tratamiento farmacolgico; la hipoventilacin alveolar puede producir vasoconstriccin e hipertensin pulmonar. Se denomina estado asmtico a la enfermedad aguda y grave que no responde a los frmacos y que puede producir la muerte por insuficiencia respiratoria aguda.
El asma se caracteriza por obstruccin reversible de las vas respiratorias de pequeo calibre
El asma es la causa ms frecuente de disnea, tos y sibilancias recurrentes. Se caracteriza por una obstruccin de las pequeas vas areas debida a una combinacin de broncoespasmo y taponamiento mucoso, que flucta con el tiempo y generalmente es parcialmente reversible con frmacos broncodilatadores. Es una enfermedad frecuente,
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Nota sobre los mecanismos celulares del asma
En muchos casos de asma, aunque no en todos, predominan mecanismos inmunolgicos (respuesta de hipersensibilidad de tipo I); el 80% de los asmticos muestran tendencia atpica. Aunque se cree que los mastocitos son importantes en el asma y liberan histamina, los antihistamnicos no son clnicamente tiles. Esto sugiere que no existe un paralelismo estrecho con otras respuestas de hipersensibilidad de tipo I, en las que si son eficaces los antihistamnicos. En el infiltrado celular de la mucosa predominan las clulas T, que pueden liberar IL-5 para reclutar eosinfilos. Se cree que los eosinfilos son importantes en la patogenia del asma. Emigran hacia la mucosa en respuesta a factores quimiotcticos, y liberan muchos mediadores inflamatorios. Los leucotrienos LTC4 y LTC2 estrechan las vas areas. Las prostaglandinas PGD2 y PGF2 y el tromboxano puede contraer el msculo liso bronquial, pero probablemente no sean importantes: el tratamiento con aspirina no beneficia a los pacientes y puede empeorar o precipitar el asma en algunas personas. El PAF es probablemente un mediador importante, ya que aumenta la respuesta del msculo liso bronquial a largo plazo.
La estimulacin de los nervios aferentes por mediadores inflamatorios pueden liberar pptidos locales, como sustancia P, y producir edema e hipersecrecin de moco. Se cree que estos mecanismos neurales juegan un papel importante en la patogenia y contra ellos se dirigen los nuevos tratamientos. La inflamacin de las paredes bronquiales puede provocar restriccin del flujo areo al producir prdida de surfactante en las pequeas vas areas, lo que dificulta su apertura. En casos de larga evolucin se deposita colgeno bajo el epitelio bronquial, lo que puede favorecer la sensibilidad a la necrosis del epitelio.
El enfisema generalizado se caracteriza por dilatacin de los espacios areos y destruccin de las clulas alveolares sin cicatrizacin
El enfisema puede definirse como una dilatacin permanente de cualquier parte del acino respiratorio (espacio areo distal al bronquiolo terminal), con destruccin tisular y ausencia de cicatrizacin. En la prctica, se trata de una prdida de elasticidad pulmonar por destruccin de tejido respiratorio y disminuye el rea disponible para el intercambio gaseoso. Los individuos con enfisema intenso presentan una captacin de oxgeno disminuida, a pesar del aumento de la ventilacin. Aunque logran mantener la oxigenacin sangunea gracias a una mayor frecuencia respiratoria, sienten ahogo y sufren hipoxia (insuficiencia respiratoria
de tipo I) al ms mnimo ejercicio. En el enfisema puro slo aparecen cianosis, hipercapnia y cor pulmonale en la fase final de la enfermedad, tras un deterioro progresivo de la funcin respiratoria. Se cree que la patogenia del enfisema es una destruccin del parnquima por proteasas extracelulares segregadas, en ausencia o inactivacin de los inhibidores de proteasas defensivos normales (fig. 9.15). Hay dos formas principales de enfisema generalizado, definidas por la localizacin de la lesin en el acino respiratorio (fig. 9.16). Macroscpicamente los pulmones son voluminosos y al cortarlos se observan grandes espacios areos dilatados. Puede haber mas de un patrn en el mismo pulmn.
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enfisema centroacinar El (enfisema centrolobulillar) es el ms frecuente y se asocia al consumo de tabaco, bronquitis crnica e inflamacin de las vas areas distales (fig. 9 16b y c). Es probable que la bronquiolitis crnica observada en fumadores recientes progrese hacia este tipo de enfisema. Es ms frecuente en los lbulos superiores. Es probable que la patogenia de este tipo de enfisema se relacione con la secrecin de proteasas extracelulares por clulas inflamatorias locales. El tabaco puede inhibir tambin el efecto del inhibidor de proteasas -l-antitripsina, y potenciar de esta forma la destruccin tisular. El enfisema panacinar afecta a todo el acino respiratorio y suele aso ciarse al hbito del tabaco (fig. 9.16 d y e). Como en el caso del enfisema centroacinar, su patogenia se relaciona con una actividad excesiva de proteasas extracelulares segregadas por clulas inflamatorias. Los individuos con deficiencia congnita de -1-antitripsina tambin desarrollan precozmente este tipo de enfisema. clnicamente corno tos productiva con expectoracin la mayor parte de los das durante 3 meses del ao al menos en 2 aos sucesivos. La figura 9.17 muestra las alteraciones estructurales.
El trmino de enfisema se emplea tambin para describir otros tipos de dilataciones del espacio
Hay varias entidades que reciben tradicionalmente el nombre de enfisema, pero no se ajustan a la definicin de los dos tipos de enfisema generalizado debido, sobre todo, a que estn en relacin con focos de cicatrizacin. El enfisema localizado (enfisema paraseptal) es probablemente secundario a infeccin y se acompaa de fenmenos inflamatorios y fibrosis. Las lesiones estn localizadas y con frecuencia tienen escasa entidad clnica. Aparecen en las zonas subpleurales de los lbulos superiores, junto a los tabiques lobulillares, alrededor de vasos sanguneos y bronquios. Los subpleurales pueden romperse y ser causa dc neumotrax (vase pg. 188). El enfisema cicatricial consiste en espacios areos dilatados formados alrededor de cicatrices pulmonares, sea cual sea su origen. El enfisema focal por polvo consiste en una dilatacin de los espacios areos centrolobulillares alrededor de agregados de macrfagos que contienen polvo de carbn, y no produce ningn deterioro funcional. El enfisema compensador es la dilatacin de los espacios areos alrededor de zonas colapsadas o tras reseccin quirrgica pulmonar. La obstruccin de las vas areas en la bronquitis crnica se debe a estrechamiento luminal y tapones de moco. Esto produce hipoventilacin alveolar, hipoxemia e hipercapnia (insuficiencia respiratoria de tipo II). Los individuos con bronquitis crnica e insuficiencia respiratoria de tipo II presentan habitualmente cianosis, pero no suelen sufrir disnea importante. La vasoconstriccin pulmonar hipxica puede producir hipertensin pulmonar secundaria y, con el tiempo, una insuficiencia cardaca derecha (cor pulmonale).
Bronquitis crnica, enfisema y asma suelen considerarse frecuentemente como una enfermedad mixta
El trmino de enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) se emplea para describir a fumadores importantes con tos persistente, expectoracin, disnea de esfuerzo y obstruccin de las vas areas. Estos pacientes presentan una mezcla de la bronquitis crnica y el enfisema antes descritos. La situacin se complica porque es frecuente que presenten el componente reversible de obstruccin de las vas areas tpico del asma.
La bronquitis crnica produce una mayor resistencia al flujo areo en las grandes vas areas
La bronquitis crnica es un trastorno funcional, definido
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Los principales factores de riesgo para este tipo de enfermedad son la exposicin inveterada al tabaco y el asma en la infancia. Episodios infecciosos agudos sobreaadidos a la EPOC producen un deterioro agudo de la funcin pulmonar y pueden precipitar una agudizacin del cor pulmonale crnico. Por ello es aconsejable la profilaxis con vacunas frente a neumococos y gripe en este grupo de pacientes. Aunque se ha sugerido con frecuencia, no hay datos epidemiolgicos significativos para afirmar que las infecciones de repeticin estn en relacin con la progresin a largo plazo de la obstruccin de vas areas. PUNTOS CLAVE: Patologa pulmonar obstructiva La bronquitis crnica y el asma producen estrechamiento de las vas areas; el enfisema produce prdida de elasticidad pulmonar. El asma se caracteriza por una respuesta inflamatoria crnica de las vas areas, que acaba produciendo una obstruccin reversible de las mismas. El espasmo muscular, los tapones dc moco y el edema de la mucosa obstruyen las vas areas. El enfisema generalizado es una dilatacin permanente de cualquier parte del acino respiratorio, con destruccin tisular y ausencia de cicatrizacin. El enfisema se debe a la actividad no regulada de proteasas extracelulares segregadas por clulas inflamatorias. Hay dos tipos de enfisema generalizado; centrolobulillar y panacinar. En la bronquitis crnica, las vas areas muestran hipersecrecin de moco con hiperplasia de las glndulas mucosas. Muchos pacientes con bronquitis crnica presentan un componente obstructivo asmtico, adems de enfisema. La hipertensin pulmonar y la insuficiencia cardiaca derecha son frecuentes en la enfermedad pulmonar obstructiva de larga evolucin.
La lesin difusa de la pared alveolar es el rasgo principal de las enfermedades pulmonares restrictivas
Las enfermedades pulmonares. restrictivas se caracterizan por lesin de los septos alveolares, lo que provoca tres fases principales de reaccin pulmonar: Hemorragia y exudado rico en protenas hacia los alvolos (forma las llamadas membranas hialinas). Edema e inflamacin del intersticio. Fibrosis del intersticio.
Se reconocen dos patrones clnicos principales, segn cul sea la fase de lesin alveolar difusa ms evidente: enfermedad pulmonar restrictiva aguda, en la que predominan la exudacin y el edema, y enfermedad pulmonar restrictiva crnica, en la que predominan la inflamacin y la fibrosis.
El sndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA) es una enfermedad pulmonar restrictiva aguda producida por una lesin alveolar difusa
El sndrome de dificultad respiratoria del adulto es una manifestacin de lesin alveolar difusa que produce alteraciones metablicas sistmicas diseminadas. Muchas circunstancias predisponen a esta grave reaccin pulmonar, sobre todo sepsis sistmicas y traumatismos de gran intensidad. La liberacin sistmica de mediadores qumicos de la inflamacin, especialmente citoquinas, es importante en la progresin de la enfermedad. La fisiopatologa de este sndrome se expone en el cuadro rosa de la pgina 174 (fig. 9.18). El diagnstico clnico del SDRA se basa en: Presencia de una enfermedad que pueda precipitar un SDRA (fig. 9.19). Hipoxemia refractaria (PaO2 < 8,0 kPa respirando >40% de O2. Signos radiolgicos de veladura pulmonar difusa. Signos clnicos de rigidez pulmonar anormal con disminucin de la compliancia total.
El SDRA se trata con ventilacin a presin positiva continua en las vas areas y apoyo intensivo de las funciones cardiaca, circulatoria y renal. Los pacientes con SDRA suelen morir por un sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (vase pg. 62) con fallo multiorgnico; el ndice de mortalidad es del 70%. De los que sobreviven al SDRA, un 20% presentan cierta disfuncin pulmonar permanente, secundaria a la organizacin del exudado y a la persistencia del defecto restrictivo. La figura 9.20 resume las caractersticas principales y las formas de evolucin del SDRA.
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9. APARATO RESPIRATORIO
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9. APARATO RESPIRATORIO
Traumatismos de gran intensidad, sobre todo los asociados a hipertensin intracraneal Septicemia Aspiracin pulmonar de contenido gstrico Inhalacin de humos txicos Quemaduras intensas Ahogo incompleto Neumona de diversas causas que precise ventilacin Coagulacin intravascular diseminada Transfusin sangunea masiva Embolismo de lquido amnitico Pancreatitis aguda Ciruga cardiaca con derivacin Lesiones por radiacin Ciertos tipos de quimioterapia antitumoral Intoxicacin por paraquat Fig. 9.19 Enfermedades que causan SDRA. El SDRA puede aparecer tras una amplia variedad de agresiones directas o indirectas al endotelio vascular o al epitelio alveolar.
Las enfermedades pulmonares intersticiales crnicas se caracterizan por inflamacin y fibrosis de los septos alveolares
Hay varas enfermedades que pueden agruparse por presentar todas ellas inflamacin de los septos alveolares (neumonitis intersticial crnica), con fibrosis difusa progresiva del intersticio pulmonar. Se las denomina enfermedades pulmonares intersticiales, ya que la patologa primaria afecta a los septos y no a los espacios areos. A pesar de esta clasificacin sobre la base de una respuesta pulmonar comn frente a la lesin, sus causas pueden ser muy distintas, ya que el proceso patolgico puede ser iniciado por mltiples factores extrnsecos, tanto inhalados (p. ej., polvo industrial) como no inhalados (frmacos, radiaciones), as como por enfermedades intrnsecas como esclerodermia y enfermedad reumatoide (fig. 9.21). Hay que tener en cuenta que, adems de producir un sndrome de fibrosis crnica, muchas de estas enfermedades tambin pueden provocar una fase exudativa aguda o una lesin alveolar difusa, y que pueden presentarse en forma de SDRA.
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9. APARATO RESPIRATORIO
Neumonitis intersticial idioptica (tambin denominada neumona intersticial usual) (vase pg. 177) Conectivopatias (enfermedad reumatoide y esclerodermia vase cap. 23) Lesin por frmacos (sobre todo por sustancias quimioterpicas antitumorales) Neumonas atpicas (Chlamydia, Mycoplasma, algunos virus) Neumoconiosis (enfermedades por inhalacin de polvos minerales) Alveolitis alrgica extrnseca (enfermedad producida por reacciones inmunitarias frente a polvos orgnicos inhalados) Sarcoidosis (vase cap. 23) Lesin por radiacin (vase pg. 179) Fig. 9.21 causas intersticial crnica. de la enfermedad pulmonar
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9. APARATO RESPIRATORIO
La neumonitis intersticial crnica idioptica produce fibrosis pulmonar
La neumonitis intersticial sin causa aparente tras su estudio clnico se denomina idioptica. Esta enfermedad produce fibrosis crnica del intersticio pulmonar, y tambin recibe el nombre de alveolitis fibrosante criptogentica. Comienza con disnea de instauracin lenta y taquicardia, generalmente en la sexta dcada de la vida. Se produce una alteracin respiratoria de patrn restrictivo, con alteracin de la difusin gaseosa a travs de los septos alveolares. Estos hallazgos patolgicos tambin se denominan neumonitis intersticial usual (NlU). En los pacientes en los que progresa la enfermedad se forma un pulmn en panal. La neumonitis intersticial descamativa (NID) es una fase de la NIU caracterizada por la presencia de numerosos macrfagos en los alvolos. Algunos autores la distinguen como entidad aparte, ya que puede responder al tratamiento esteroideo. La patogenia de la NIU es mal conocida, aunque el hallazgo de autoanticuerpos inespecficos en el suero apunta a algn tipo de patologa autoinmune. Existen similitudes llamativas entre la patologa del NIU y la de la enfermedad pulmonar asociada a enfermedad reumatoide y esclerodermia (vase cap. 23), lo que sugiere alguna relacin con las conectivopatas. pulmn activan el complemento y se produce una inflamacin. Los afectados presentan disnea, fiebre y tos 48 horas tras la exposicin al antgeno, sntomas que se resuelven en 12-24 horas. Sntomas por fibrosis pulmonar crnica. La exposicin repetida al antgeno provoca una reaccin de hipersensibilidad mediada por clulas de tipo IV, con pequeos granulomas visibles histolgicamente. Esto provoca una fibrosis intersticial y comienzo insidioso de tos y disnea, y conduce a un pulmn en panal en un 5% de los casos.
La neumonitis alrgica extrnseca se debe a una reaccin inmunitaria frente a alergenos inhalados
La neumonitis alrgica extrnseca, tambin llamada neumonitis de hipersensibilidad, se debe a una reaccin inmunitaria pulmonar frente a antgenos inhalados. Hay dos grupos principales de alergenos: protenas animales, por ejemplo, protenas de heces de aves, y agentes microbianos se contaminan los alimentos vegetales. Estos ltimos son actinomicetos y hongos termoflicos que colonizan vegetales en descomposicin (p. ej., heno, compost, caa de azcar, corteza de arce). Muchos sndromes clnicos se deben a este proceso y sus nombres reflejan las circunstancias de la exposicin. al alergeno, por ejemplo, pulmn del granjero (Actinomyces del heno mohoso), pulmn del aficionado a los pjaros (heces de periquito y de paloma), bagazosis (Actinomyces de la caa de azcar mohosa, llamada bagazo). Dos son los tipos de problemas clnicos causados por la inhalacin de alergenos: Sntomas por exposicin aguda al antgeno. Tras la inhalacin, tiene lugar una respuesta de hipersensibilidad dc tipo III. Los inmunocomplejos generados en la zona de entrada del alergeno en el
Hay dos tipos de neumoconiosis del trabajador del carbn: uno leve y otro grave
El riesgo de desarrollar neumoconiosis del trabajador del carbn depende del grado de exposicin al polvo. Hay dos tipos de lesiones. Neumoconiosis simple del trabajador del carbn (fig. 9.23), diagnosticada por la presencia de pequeos ndulos, de 2 a 5 mm de dimetro, en los campos pulmonares en la radiografa de trax. Este patrn no se asocia a ninguna alteracin significativa de la funcin respiratoria.
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9. APARATO RESPIRATORIO
La fibrosis masiva progresiva (FMP) se caracteriza por grandes ndulos pulmonares, con ms de 10 mm de dimetro. La enfermedad progresa sin parar y puede presentarse mucho despus de la exposicin activa al polvo de carbn. Los pacientes sufren insuficiencia respiratoria grave, de patrn mixto, restrictivo y obstructivo.
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9. APARATO RESPIRATORIO
El amianto produce varias enfermedades importantes del pulmn y la pleura
Ahora que se conocen sus efectos dainos, la exposicin al amianto ha disminuido rpidamente en la mayor parte del mundo. Los pacientes que presentan enfermedades relacionadas con el amianto suelen ser mayores de 40 aos y su exposicin a esa sustancia se produjo antes de que la legislacin se hiciera efectiva a finales de los aos 60. Una caracterstica tpica de la enfermedad provocada por el amianto es el periodo de latencia, de hasta 50 aos, entre la exposicin y el inicio clnico de la enfermedad. Las enfermedades producidas por el amianto son: Placas pleurales. Placas benignas de fibrosis colgena en las superficies pleurales. Derrames pleurales y engrosamiento pleural. Derrames espontneos en ausencia de otra causa evidente y engrosamiento pleural denso, que puede comprimir los pulmones. Asbestosis. Fibrosis pulmonar progresiva crnica. Mesotelioma maligno. Tumor muy maligno del mesotelio (vase pg. 189). Carcinoma del pulmn (vase pg. 181). generalmente con un periodo de latencia de 25 aos antes de que se manifiesten los signos clnicos. El diagnstico se basa en la exposicin ocupacional, alteraciones en la radiografa de trax (sombras lineales en las bases pulmonares) y patrn restrictivo en las pruebas funcionales pulmonares. El hallazgo patolgico consiste en fibrosis intersticial pulmonar que, en las fases iniciales, es mxima en las bases pulmonares. Histolgicamente pueden observarse cuerpos de amianto (fig. 9.26). La enfermedad progresa con restriccin progresiva, que se asocia a fibrosis pulmonar. En las fases avanzadas aparece hipertensin pulmonar y cor pulmonale.
El tratamiento del cncer puede producir fibrosis intersticial y disfuncin pulmonar restrictiva
La radioterapia y algunos tipos de quimioterapia empleados en el tratamiento de tumores pueden lesionar el pulmn. La lesin por frmacos o radiaciones es de tipo alveolar difuso, y puede progresar a fibrosis intersticial. Los frmacos implicados en esta lesin son bleomicina, busulfn, clorambucil, melfaln y metotrexato. En algunos casos la lesin aparece muchos aos despus del tratamiento. La lesin pulmonar por radiaciones puede ser aguda, causando disnea y tos con fiebre en hasta un 10% de los pacientes en los 6 meses siguientes al tratamiento de enfermedades torcicas. Si se ha irradiado un gran volumen pulmonar, puede aparecer una fibrosis pulmonar tarda significativa.
El riesgo de enfermedad depende de la duracin de la exposicin (a mayor duracin, mayor riesgo), intensidad de la misma (la exposicin intensa a fibras que flotan en el aire aumenta el riesgo) y tipo de amianto (las fibras cortas no son muy patgenas; las fibras de ms de 8 m de longitud son las ms dainas).
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9. APARATO RESPIRATORIO
La afectacin pulmonar es frecuente en enfermedades autoinmunes no especficas de rgano
Varias de las enfermedades autoinmunes no especficas de rgano, como enfermedad reumatoide, esclerodermia y lupus sistmico eritematoso (vase cap. 23), producen fibrosis intersticial en los pulmones; se desarrolla una enfermedad restrictiva, asociada a grandes trastornos de la difusin a consecuencia de la fibrosis de los septos alveolares. Los signos histolgicos son muy similares a los descritos-en la NIU. En casos graves la fibrosis intersticial termina produciendo un pulmn en panal. pulmn y los ganglios linfticos hiliares. La sarcoidosis tambin se estudia en el capitulo 23. Los pacientes con afeccin pulmonar presentan disnea y tos lentamente progresivas, con opacificacin pulmonar con agrandamiento de los ganglios linfticos hiliares en la radiografa de trax. La histologa muestra granulomas histiocticos no caseificantes en el intersticio pulmonar. Alrededor del 70% de los pacientes se recuperan con tratamiento esteroideo; el 250% de ellos muestran progresin a fibrosis intersticial y pulmn en panal.
PUNTOS CLAVE: Enfermedad pulmonar restrictiva Producida por enfermedades que afectan al intersticio pulmonar, provocando fibrosis. La lesin alveolar difusa es el prototipo de la respuesta inicial en el pulmn. El SDRA es una forma aguda de lesin alveolar difusa, producido sobre todo por sepsis intensa y shock. La fibrosis intersticial progresiva termina produciendo un pulmn en panal. La alveolitis fibrosante alrgica es un tipo de neumonitis intersticial que produce fibrosis progresiva del intersticio pulmonar. La alveolitis alrgica extrnseco es secundaria a hipersensibilidad frente a alergenos inhalados, por ejemplo, pulmn del granjero Las neumoconiosis son ejemplos de fibrosis intersticial provocada por reacciones ante la inhalacin de polvos minerales. La neumoconiosis de los trabajadores del carbn es de dos tipos: simple y fibrosis masiva progresiva. El amianto predispone a fibrosis intersticial, cncer del pulmn y mesotelioma pleural. La sarcoidosis y las conectivopatas producen fibrosis intersticial del pulmn.
produce pulmn
La sarcoidosis es una enfermedad multisistmica de causa desconocida, caracterizada por la presencia de granulomas no caseificantes en los tejidos. A partir de la histologa es evidente que tiene lugar una respuesta inmune de tipo IV, aunque no se ha logrado demostrar de forma concluyente el alergeno u organismo infeccioso responsable. En el 90% de los casos los principales tejidos afectados son el
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PATOLOGA NEOPLASICA DEL PULMN
El carcinoma del pulmn es la causa ms frecuente de muerte por neoplasia en las naciones industrializadas. Tras haber sido una enfermedad masculina, cada vez es ms frecuente en mujeres. La incidencia mxima est entre los 40 y los 70 aos,. lo que refleja la exposicin acumulativa a varios carcingenos potenciales. La incidencia del cncer del pulmn se relaciona principalmente con dos factores causales: hbito de fumar y carcingenos industriales. El hbito de fumar aumenta el riesgo de desarrollo de un cncer del pulmn. Las lesiones precursoras son la metaplasia y la displasia producidas en las vas respiratorias tras la exposicin al humo del tabaco. El riesgo de cncer aumenta con el nmero de cigarrillos y con la edad de comienzo del hbito. Se conocen factores ocupacionales y ambientales que predisponen al cncer del pulmn, especialmente la exposicin a material radiactivo, amianto, nquel, cromo, xidos de hierro y plantas de gas de carbn Se cree que el radn,. un gas radiactivo, contribuye significativamente a la exposicin respiratoria a radiaciones en ciertas zonas geogrficas. anaplsico de clulas grandes (10%). Dadas las diferencias de su historia natural y de respuesta al tratamiento, muchos clnicos agrupan los tumores en carcinomas de clulas pequeas (CCP) y de clulas no pequeas (CCNP). Una pequea proporcin de los tumores puede mostrar un patrn de diferenciacin mixto, sobre todo en el carcinoma mixto adenoepidermoide. El 70% de los tumores nacen en relacin con los bronquios principales (tumores centrales o biliares, fig. 9.27). El 30% de los cnceres del pulmn nacen en las vas areas perifricas o en los alvolos (tumores perifricos, fig. 9.28).
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9. APARATO RESPIRATORIO
Los cnceres del pulmn se diseminan a travs de cuatro vas principales
Todos los tipos de carcinoma pulmonar diseminan por las vas habituales de metastatizacin. Extensin local: un carcinoma surgido en un bronquio invade localmente la pared del mismo y el tejido pulmonar circundante. Es frecuente la diseminacin peribronquial, a lo largo de los bronquios hasta zonas distantes del pulmn. La extensin directa a pleura y estructuras mediastnicas adyacentes es tpica de los casos avanzados. Diseminacin linftica: los carcinomas diseminan a los ganglios linfticos hiliares y peribronquiales ipsilaterales y contralaterales. En tal caso, la compresin de los tejidos adyacentes por los ganglios linfticos infiltrados puede producir sntomas. Diseminacin transcelmica: clulas tumorales pueden extenderse a la cavidad pleural, donde producen un derrame pleural maligno. Diseminacin hematgena: los principales lugares de diseminacin hematgena son cerebro, hueso, hgado y glndulas suprarrenales. Las metstasis seas son ms frecuentes en costillas, vrtebras, hmero y fmur, y se manifiestan por dolor o fracturas patolgicas.
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9. APARATO RESPIRATORIO
La otra mitad corresponde a masas tumorales aisladas de color grisceo y hasta 10cm de dimetro. Las clulas son cbicas, con ncleos hipercromticos y mitosis, y forman estructuras papilares. A menudo no hay secrecin de mucina. En ausencia de metstasis, este subtipo tiene mejor pronstico que otros cnceres del pulmn. histogentica no es de importancia clnica ni biolgica. Las lesiones pueden ser centrales o perifricas y estn formadas por clulas grandes con pleomorfismo nuclear y frecuentes clulas gigantes. Tienen mal pronstico y con frecuencia estn muy diseminados en el momento del diagnstico.
La historia natural del cncer del pulmn no permite realizar su deteccin precoz
No existen sntomas precoces de cncer del pulmn y habitualmente las lesiones llevan muchos aos creciendo antes de manifestarse clnicamente. Los carcinomas anaplsicos de clulas pequeas y de clulas grandes presentan la mayor velocidad de crecimiento, mientras que los adenocarcinomas son los ms lentos. Los sntomas iniciales suelen presentarse cuando la enfermedad ya est localmente avanzada. Tos (80% de los casos): infeccin distal a la va area bloqueada por el tumor. Hemoptisis (70% de los casos): ulceracin del tumor en un bronquio. Disnea (60% de los casos): extensin local del tumor. Dolor torcico (40% de los casos): afectacin de pleura y pared torcica. Sibilancias (15% de los casos): estrechamiento de las vas areas.
El carcinoma anaplsico de clulas grandes carece de signos de diferenciacin con el microscopio ptico
Los carcinomas anaplsicos de clulas grandes no estn suficientemente diferenciados para poder subclasificarlos con el microscopio ptico (fig. 9.32). No obstante, si se emplea un microscopio electrnico, a menudo se encuentran rasgos que apoyan su origen escamoso o adenocarcinomatoso. Se traa, por tanto, de un grupo diagnstico de conveniencia, puesto que la subdivisin
Las manifestaciones sistmicas de la neoplasia, como prdida de peso, anorexia y malestar general, son tambin frecuentes. Varias iniciativas para detectar el cncer del pulmn mediante deteccin selectiva masiva con radiografa de trax demostr que ms de la mitad de los tumores asintomticos detectados eran inoperables y que no mejoraba la supervivencia global.
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9. APARATO RESPIRATORIO
A menudo, la primera manifestacin del cncer del pulmn es la presencia de metstasis diseminadas
En el 70% de los pacientes ya hay metstasis diseminadas cuando acuden al mdico y un 30% de ellos presentan sntomas causados por dichas metstasis. La diseminacin hematgena puede manifestarse por fracturas patolgicas (metstasis seas), por anemia leucoeritroblstica (sustitucin masiva de la mdula sea), por sntomas del sistema nervioso central (metstasis cerebrales) o por hepatomegalia e ictericia (metstasis hepticas). La diseminacin local y a los ganglios intratorcicos produce varios sndromes clnicos importantes. Por ejemplo, el sndrome de Horner (ptosis, enoftalmos, miosis, falta de sudoracin en el lado ipsilateral de la cara) por invasin de la cadena simptica cervical, y la obstruccin de la vena cava superior por engrosamiento de los ganglios paratraqueales, que comprimen las venas. La parlisis del nervio recurrente larngeo se debe a diseminacin por la regin hiliar izquierda y la neuritis braquial se debe a invasin directa del plexo por tumores apicales, con dolor en el dermatoma T1 y atrofia de los msculos intrnsecos de la mano. La pericarditis se debe a invasin tumoral directa. 2-3% de los carcinomas epidermoides y los adenocarcinomas.
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9. APARATO RESPIRATORIO
Clasificacin TNM del carcinoma de pulmn
La clasificacin del cncer del pulmn por estadios es importante para el pronstico. Cuando los tumores sobrepasan cierto estadio se consideran inoperables. En este cncer es imprescindible una clasificacin meticulosa antes de decidir la intervencin quirrgica. Los tems clave que ofrecen buenas perspectivas de xito quirrgico son: El tumor debe estar situado en un bronquio lobular o al menos a ms de 2 cm por debajo de la carina. Ausencia de extensin a pared torcica, diafragma, pericardio. Ausencia de afectacin cardiaca, de los grandes vasos, la trquea, el esfago o las vrtebras. Ausencia de derrame pleural maligno. Ausencia de afectacin ganglionar contralateral. Ausencia de metstasis a distancia.
La mayora de los cnceres del pulmn tienen una supervivencia muy escasa a los cinco aos con tratamiento
CPCNP: El 75% de los casos son inoperables por la edad, mala funcin pulmonar o estadio avanzado, tras una valoracin meticulosa (TC e IRM o mediastinoscopia). Si se tienen en cuenta slo los carcinomas epidermoides, alrededor de un 60% son resecables al comienzo. En alrededor de un quinto de los pacientes sometidos a toracotomia se hallar que la enfermedad es inoperable. En conjunto, en este grupo, slo en el 20% de los casos se logra resecar adecuadamente el tumor. El seguimiento posterior revela que los carcinomas de clulas bronquioloalveolares tienen mejor pronstico que otros tipos, con una tasa de supervivencia a los 5 aos del 530%. Los casos inoperables pueden tratarse con radioterapia, segn las circunstancias clnicas. El papel de la quimioterapia es limitado. CPCP: Casos con enfermedad limitada, en el que el tumor est restringido a un lado del trax, slo se dan en un 30% de los enfermos; el resto presenta enfermedad diseminada. El CPCP es muy sensible a radioterapia y quimioterapia, pero la extensin de la enfermedad significa que la supervivencia sigue siendo mala a pesar del control local del tumor. El tratamiento ofrece una buena paliacin de dolor, tos y disnea. La radioterapia y la quimioterapia combinada producen una respuesta local completa en el 30% de los casos, con una supervivencia media de 11 meses y supervivencia a 1 ao del 45%.
La figura 9.33 muestra los principales estadios del cncer del pulmn. Estadio Grupo TNM Estadio I Clnica
TI NO Tumor menor de 3 cm, ms all del MO origen del bronquio lobular (TI) con TI Nl (NI) o sin (NO) diseminacin a los MO ganglios biliares ipsolaterales. Ausencia de metstasis (MO). T2 NO Tumor mayor de 3cm, a 2cm de la MO carina, que invade la pleura visceral (T2) pero sin diseminacin ganglionar (NO) ni metstasis (MO). T2 Nl Tumor mayor de 3cm, a 2cm de la MO carina, que invade la pleura visceral (T2) y se extiende slo a los ganglios de la regin biliar ipsolateral (Nl).
Estadio II
PUNTOS CLAVE: Cncer del pulmn Causado por agentes ambientales inhalados, especialmente tabaco y radn. Incidencia mxima 40-70 aos, tipo ms frecuente de clulas. Cuatro tipos principales: epidermoide. anaplsico le clulas pequeas, adenocarcinoma y anaplsico de clulas grandes. Los tumores pueden ser centrales (todos los tipos) o perifricos (sobre todo, adenocarcinomas). El carcinoma bronquioloalveolar es un tipo especial adenocarcinoma. Los tumores anaplsicos de clulas pequeas son neuroendocrinos y muy malignos; con frecuencia producen sndromes endocrinos ectpicos. La supervivencia global es del 5-30% a los cinco aos, dependiendo mucho del tipo y estadio tumoral.
Estadio III
Tumor que afecta a la carina, a estructuras mediastnicas (T3/T4), con diseminacin a los ganglios contralalerales (N3) o metstasis (MI).
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9. APARATO RESPIRATORIO
Los tumores carcinoides del pulmn tienen un potencial maligno muy variable
Los tumores carcinoides del pulmn son neoplasias neuroendocrinas que representan alrededor del 5% de las neoplasias pulmonares. Crecen como lesiones bronquiales que protruyen en la luz, con obstruccin precoz de las vas areas, o como lesiones localmente infiltrantes que se extienden desde el bronquio al tejido pulmonar adyacente. En el estudio histolgico algunos casos no presentan caractersticas citolgicas atpicas, y se comportan de forma benigna; otros, especialmente los infiltrantes, presentan mitosis y atiplas nucleares. En este grupo una pequea proporcin de casos posee capacidad de recidiva local o de metstasis y se denominan tumores neuroendocrinos pulmonares atpicos. El trmino carcinoide pulmonar es quizs inadecuado para estas lesiones, ya que el sndrome carcinoide clnico es raro en la mayor parte de los casos y la mayora de los tumores no segregan 5-hidroxitriptamina. La supervivencia a los lo anos es de un 80% tras la reseccin en tumores sin signos atpicos9 mientras que las formas atpicas presentan una supervivencia del 50% a los 5 aos.
Carcinoma primario bronquial o pulmonar. Tumor metastsico (especialmente de origen renal). Hamartoma bronquial. Tumor carcinoide. Inflamacin granulomatosa (p. ej., TB). Absceso pulmonar.
En casos ms raros pueden corresponder a quistes pulmonares, angitis pulmonar, micetoma mictico y malformaciones vasculares.
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9. APARATO RESPIRATORIO
PATOLOGA DE LA PLEURA
La pleura est recubierta por una fina capa de clulas mesoteliales. Continuamente se genera liquido en la pleura parietal y se reabsorbe en la superficie de la pleura visceral. La formacin del lquido depende de gradientes hidrostticos y osmticos, as como de cambios de permeabilidad de los vasos locales. En el espacio pleural pueden acumularse varias clases de liquido. Si el depsito es abundante, puede comprimir el pulmn. Pus: empiema secundario a infeccin. Sangre: hemotrax secundario a traumatismo o ciruga. Quilo: quilotrax secundario a escape del conducto torcico. Lquido claro (trasudado o exudado) puede deberse a muchas enfermedades (fig. 9.36). Trasudado: lquido con pocas protenas, secundario al paso excesivo de lquido a travs de paredes vasculares normales. Suele deberse a aumento de la presin hidrosttica por insuficiencia cardiaca. Exudado: lquido rico en protenas (con fibringeno/fibrina), secundario al paso excesivo de lquido a travs de paredes vasculares lesionadas. Suele deberse a infeccin, infarto o tumor (vase fig. 9.36). Aire: neumotrax.
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9. APARATO RESPIRATORIO
Tipo derrame de Patogenia Causas Insuficiencia cardiaca Obstruccin de la vena cava Hipoalbuminemia Bacterianas, incluida TB Otros microorganismos Carcinoma metastsico Carcinoma pulmonar primario Mesotelioma pleural Enfermedad tromboemblica Enfermedad reumatoide Lupus eritematoso sistmico Pancreatitis Absceso subfrnico Sndrome de Meigs
Trasudado Aumento de la Menos de 30 presin mg de hidrosttica protena/litro Disminucin de la presin onctica Exudado Infecciones Ms de 30 g de protena/litro Neoplasias
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9. APARATO RESPIRATORIO
La infeccin pleural es la causa ms frecuente de pleuresa
La inflamacin aguda de la pleura se denomina pleuresa y su causa ms frecuente es la infeccin. Macroscpicamente se observa un exudado fibrinoso sobre las superficies pleurales (vase fig. 9.9), con exudacin variable de liquido. Ciertas infecciones hacen que se acumule pus en la cavidad pleural (empiema). El aspirado de derrame pleural infectado revelar un exudado rico en protenas. En las infecciones agudas predominan los neutrfilos, y en la TIR, las clulas linfoides. Son muchos los posibles grmenes causales, generalmente a partir de una infeccin pulmonar inicial: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus, Klebsiella, Pseudomonas y Bacteroides. Las infecciones vricas de la pleura suelen deberse a virus Coxsackie, echovirus y adenovirus. El exudado fibrinoide de la pleuresa aguda puede organizarse y formar adherencias pleurales fibrosas o provocar un engrosamiento pleural fibroso. Tambin pueden verse calcificaciones pleurales a consecuencia de una antigua pleuresa tuberculosa. La exposicin al amianto tambin hace que se desarrollen engrosamientos colgenos benignos de la pleura. Estos engrosamientos reciben el nombre de placas pleurales.
La atresia bronquial produce un estrechamiento interior del bronquio correspondiente a una zona pulmonar. El segmento afectado puede hiperexpandirse con aire atrapado. La hipoplasia pulmonar refleja un desarrollo incompleto del pulmn, que es ms pequeo de lo normal. Suele acompaarse de otras anomalas congnitas y se asocia a compresin pulmonar por otras masas anormales y a oligohidramnios. Los quistes broncognicos suelen estar adheridos a la trquea y representan brotes bronquiales accesorios que quedan desconectados del resto de las vas areas principales. Estn revestidos de epitelio respiratorio y contienen un lquido mucinoso. El secuestro pulmonar se debe al desarrollo de una porcin de pulmn que no se comunica con el rbol bronquial normal. Los pacientes desarrollan una masa pulmonar anormal en la que hay vas areas dilatadas. Se producen infecciones recurrentes y a menudo se desarrollan abscesos.
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9. APARATO RESPIRATORIO
Es muy frecuente y su incidencia aumenta con la prematuridad (20% de incidencia con 32-36 semanas de gestacin; 60% de incidencia con <28 semanas de gestacin). La patogenia de la enfermedad puede verse en la figura 9.39. Al desarrollarse la enfermedad, la radiografa de trax muestra una opacidad en vidrio esmerilado de los campos pulmonares. La mortalidad del SDRRN es del 50% en nios de menos de 1000 g de peso. Los pulmones de los nios que mueren por esta enfermedad son densos, de color rojo oscuro y sin aire. Segn la fase de la enfermedad pueden observarse atelectasias, necrosis epitelial, membranas hialinas y organizacin. Existen cuatro complicaciones extrapulmonares principales del SDRRN: hemorragia intracerebral relacionada con la hipoxia, falta de cierre del conducto arterioso (su cierre normal es estimulado por la oxigenacin), enterocolitis necrotizante por lesin hipxica/isqumica del intestino y displasia broncopulmonar, producida por la ventilacin a presin elevada y por la toxicidad del oxgeno para las clulas alveolares. El pulmn presenta obliteracin fibrosa de bronquiolos, fibrosis peri-bronquial y alvolos hiperdistendidos. La administracin de surfactante sinttico y la respiracin asistida permiten la recuperacin en la mayora de los casos. Puede prevenirse administrando corticoides a las madres que van a dar a luz prematuramente, ya que esto estimula la produccin de surfactante en el feto.
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9. APARATO RESPIRATORIO
PUNTOS CLAVE: Sndrome de dificultad respiratoria del recin nacido Se debe a una deficiencia de surfactante. Factores de riesgo: prematuridad, madre diabtica, aspiracin neonatal, embarazos mltiples. El colapso pulmonar produce hipoxia, lesin de las clulas de revestimiento endotelial y alveolar, y exudacin de fibrina. Mortalidad del 50% si el peso es <1000 g. Complicaciones: hemorragia intracerebral conducto arterioso persistente, enterocolitis necrotizante, displasia broncopulmonar.
Los trastornos de otros rganos se exponen en los captulos pertinentes. La patogenia molecular del trastorno es un defecto del funcionamiento de un canal transmembranoso de cloro de las clulas epiteliales, que disminuye la liberacin de sodio y agua para licuar el moco. Esto puede verse en el cuadro rosa adyacente (fig. 9.41). En las vas respiratorias los bronquios y bronquiolos se obstruyen por un moco anormalmente denso, que origina cuatro problemas principales. La obstruccin y el estancamiento de las secreciones provoca episodios repetidos de infeccin, sobre todo por Staphylococcus aureus y la forma mucoide de Pseudomonas. Las bronquiectasias son una complicacin frecuente, y causan hemoptisis (vase pg. 167). La hiperinsuflacin pulmonar por atrapamiento areo por los tapones de mucina aumenta el riesgo de neumotrax.
La hipoxia, cicatrizacin y destruccin del lecho vascular pulmonar producen hipertensin pulmonar y cor pulmonale (vase pg. 137). El tiempo medio de supervivencia supera apenas los 30 aos.
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9. APARATO RESPIRATORIO
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PATOLOGA ORAL Y ORL
BOCA Y OROFARINGE
La boca est revestida principalmente por epitelio escamoso no queratinizante, pero posee abundante tejido salival diseminado por la submucosa, con conductos que se abren en la superficie. La boca comprende los labios, la cavidad bucal, el paladar, la lengua, las apfisis alveolares de los maxilares superior e inferior (donde estn imbricados los dientes), los dientes y el anillo de Waldeyer, formado por el tejido linfoide de la base de la lengua, las amgdalas palatinas y la orofaringe. en encas y paladar, que, tras romperse, forman lceras superficiales. La estomatitis herptica intensa es importante en pacientes inmunosuprimidos, especialmente en aquellos con SIDA. El herpes labial se debe a virus latentes, con reactivacin de una infeccin vrica previa y formacin de vesculas en los bordes mucocutneos de los labios superior e inferior. El herpes zster puede implicar a la boca si la enfermedad afecta al nervio trigmino (herpes trigmino), produciendo grupos de vesculas en la boca, siempre unilaterales. En la mononucleosis infecciosa (fiebre glandular) el virus de Epstein-Barr suele producir sntomas en la parte posterior de la boca, sobre todo en amgdalas y faringe. Sin embargo, la parte anterior de la cavidad oral puede presentar pequeas hemorragias petequiales, generalmente en la mucosa palatina. El virus Coxsackie A produce pequeas vesculas en la boca, en la piel de las manos y, en ocasiones, en los pies enfermedad de la mano, el pie y la boca. Esta infeccin, leve y transitoria, suele aparecer en nios, y a menudo provoca epidemias escolares.
El paladar hendido y el labio leporino son las malformaciones congnitas de importancia ms frecuentes en la boca
El paladar hendido y el labio leporino se asocian con frecuencia, dado que se deben al mismo proceso, a una falta de fusin de las estructuras embriolgicas de la lnea media (vase pg. 82) alrededor de la octava semana de gestacin. Unos pocos casos se asocian a una anomala cromosmica (p. ej., trisomas 13 y 18), pero generalmente no pueden identificarse los factores teratognicos en cada caso. En los casos leves de paladar hendido slo est afectado el paladar blando y el signo ms evidente que aparece en la exploracin es una vula bfida. Los grados intensos afectan tambin al hueso del paladar duro y la hendidura puede alcanzar a la apfisis alveolar, en cuyo caso existe un labio leporino concomitante. Una anomala congnita leve muy frecuente es el paladar arqueado y elevado. Suele ser asintomtico, aunque puede predisponer a infecciones del odo medio y la sinusitis.
La mayora de las infecciones de los labios y la cavidad bucal (estomatitis infecciosa) se deben a virus u hongos
Las infecciones vricas de labios y boca suelen manifestarse en forma de grandes ampollas o grupos de pequeas vesculas dolorosas, que finalmente terminan erosionndose y formando lceras superficiales y dolorosas. El virus del herpes de tipo 1 produce la estomatitis herptica. Al principio se forman ampollas
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La sfilis secundaria, que produce lceras en huella de caracol tpicas en la mucosa bucal, fue una causa importante de lceras mucosas, al igual que la sfilis terciaria, en la que se ulcera el paladar a partir de un goma destructivo del hueso palatino. Estos sntomas de sfilis oral son actualmente raros, pero la lesin sifiltica primaria, el chancro, todava se ve en ocasiones, generalmente en la punta de la lengua. En el tercer mundo se presenta ocasionalmente una celulitis bacteriana masiva de la boca y la gingivitis bacteriana destructiva conocida como cancrum oris.
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lceras orales clnica e histolgicamente idnticas a las lceras aftosas son uno de los sntomas del sndrome de Behcet Se asocian a ulceracin de mucosa genital, que suele ser extensa y dolorosa. En este sndrome, las lceras no desaparecen rpidamente sin tratamiento y a menudo son refractarias a los tratamientos que normalmente mejoran las lceras aftosas ordinarias. No se conoce la causa de las lceras aftosas.
El eritema multiforme oral aparece sobre todo como reaccin farmacolgica adversa. No obstante, se producen episodios espontneos sin historia farmacolgica, sobre todo en nios y jvenes en los que no logra identificarse ningn factor etiolgico, aunque algunos han sufrido previamente una infeccin vrica. Las lesiones varan desde zonas de mucosa enrojecida con ampollas centrales hasta lesiones ampollosas erosivas muy extensas (fig. 10.5). A este ltimo patrn se le suele denominar sndrome de Stevens-Johnson. A diferencia de las lesiones cutneas, el eritema multiforme oral casi siempre presenta ampollas. La afectacin oral del LES y el LED produce lesiones ulcerosas y erosivas clnica e histolgicamente difciles de distinguir de las del liquen plano. El aspecto histolgico del pnfigo vulgar y el penfigoide es tpico: ambos producen ampollas y erosiones mucosas.
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PUNTOS CLAVE: Carcinoma de clulas escamosas de la boca Predominio masculino. Afecta a ancianos (65+). La localizacin ms frecuente son los labios (sobre todo, el inferior). Las lesiones actnicas son un posible factor etiolgico. La lengua es la segunda localizacin ms frecuente, generalmente en los dos tercios anteriores, sobre el borde lateral. Puede aparecer en forma de placa gruesa blanquecina que termina ulcerndose. El suelo de boca y mejilla son ubicaciones ms raras en el Reino Unido y en EE.UU, pero frecuentes en el subcontinente indio. El paladar es la localizacin ms rara. La mayora son bien diferenciados y queratinizantes. Pueden aparecer sobre displasias preexistentes. Infiltran localmente y metastatizan en los ganglios linfticos regionales del cuello.
Las enfermedades propias de las glndulas salivales, incluidos los tumores, pueden manifestarse tambin en la boca
La boca est recubierta por epitelio escamoso estratificado, con tejido glandular salival en la submucosa, por lo que tambin pueden manifestarse en la boca las enfermedades propias de las glndulas salivales. La alteracin ms frecuente es el mucocele (o quiste de retencin mucosa). Se trata de pequeos ndulos qusticos del labio inferior (superficie mucosa) debidos a la obstruccin de los pequeos conductos salivales labiales, con dilatacin qustica y retencin de secreciones. Con frecuencia se traumatizan, y dejan escapar la secrecin mucosa a los tejidos circundantes.
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Tumores de las glndulas salivales pueden aparecer en cualquier parte de la boca, pero son menos frecuentes que los de las glndulas salivales principales
Aunque los tumores de glndulas salivales de la boca son menos frecuentes que en las propias glndulas salivales principales, es ms probable que sean malignos. Todos los tumores de las glndulas salivales principales, como partidas o submandibulares (vase ms adelante), pueden afectar tambin al tejido glandular salival secundario de la boca. Al igual que en las glndulas principales, el tumor ms frecuente es el adenoma pleomorfo. La localizacin intraoral ms frecuente es el paladar. El nico tumor salival que casi nunca afecta a la boca es el adenolinfoma parotdeo. En el tejido salival intraoral secundario tambin pueden surgir tumores salivales malignos.
Los tumores de glndulas salivales suelen ser benignos y afectan con mayor frecuencia a la glndula partida
La glndula partida es la localizacin ms frecuente de tumores de glndulas salivales; menos del 25% se producen en las otras dos grandes glndulas salivales (submandibular y sublingual) y en las glndulas salivales menores de la boca. El tumor ms frecuente es el adenoma pleomorfo (antes llamado tumor mixto de la glndula salival), cuyas caractersticas histolgicas se muestran en la figura 10.10b. La incidencia mxima se da en la edad adulta avanzada y el tumor se manifiesta por un abultamiento indoloro, liso y de crecimiento lento. A pesar de su aparente encapsulacin, puede haber pequeos ndulos adheridos al tumor principal que pueden pasar inadvertidos si se reseca el tumor sin una zona circundante de tejido salival normal. Esto puede
El segundo tumor ms frecuente es el adenoma monomorfo. Se comporta igual que el pleomorfo, pero presenta ciertas diferencias histolgicas. El tumor de Warthin (adenolinfoma) aparece casi slo en la glndula partida, generalmente en su borde inferior, cerca del ngulo de la mandbula. Es ms frecuente en varones de edad media y aparece en forma de un tumor de superficie lisa, esfrico e indoloro, cuyo tamao vara al presionarlo. Los tumores ms grandes pueden fluctuar por necrosis central o por la presencia de mucina. Histolgicamente el tumor es muy particular, con un componente epitelial de clulas cilndricas eosinoflicas altas que forman hendiduras y espacios qusticos dentro de un tejido linfoide con centros germinales (fig. 10.11).
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PUNTOS CLAVE: Tumores de glndulas salivales Ms frecuentes en las glndulas salivales principales: partida > submandibular> sublingual. Generalmente benignos. adenoma salival > tumor de Warthin. Los adenomas salivales pueden localizarse en cualquier glndula; el tumor de Warthin afecta casi siempre a la partida.
Carcinoma de clulas acinosas, que aparece sobre todo en la partida en adultos y ancianos y es ms frecuente en mujeres que en hombres. A veces se denomina tumor de clulas acinosas porque la mayora de ellas se comportan de forma benigna, como el adenoma pleomorfo, y slo en ocasiones presentan infiltracin local extensa o metstasis en ganglios linfticos.
La formacin de clculos en los conductos de las glndulas salivales principales produce sialadenitis crnica
La formacin de clculos o secreciones solidificadas en los conductos salivales principales obstruye el flujo de la secrecin salival. La presin retrgrada dilata los conductos y produce atrofia de los acinos salivales, asociada a aumento de la fibrosis intersticial e infiltrado linfocitario. Esta lesin se denomina sialadenitis crnica.
En las glndulas salivales son raros los tumores malignos, que afectan sobre todo al tejido salival secundario intraoral
El tumor salival maligno ms frecuente es el carcinoma qustico adenoide (fig. 10.12). Puede surgir en las glndulas salivales principales, como partida y submandibular, pero es relativamente ms frecuente en el tejido salival intraoral, por ejemplo, en el paladar. Es un tumor localmente invasivo y de crecimiento lento, que con frecuencia se lcera en su localizacin intraoral. Aunque metastatiza tardamente, su pronstico es malo por su tendencia a la invasin local muy extensa, y a crecer por los espacios perineurales. El tumor suele ser considerablemente mayor de lo que parece a simple vista y la extirpacin quirrgica primaria no logra habitualmente erradicarlo por completo, por lo que las recidivas son muy frecuentes. Esto, junto a su escasa radiosensibilidad, hacen que el tratamiento sea difcil. La segunda operacin tras una recidiva suele requerir ciruga orofacial radical con desfiguracin. Dos tumores malignos menos frecuentes del tejido salival son: Carcinoma mucoepidermoide, que aparece sobre todo en la partida en ancianos, aunque tambin aparece ocasionalmente en el paladar. Estas lesiones son de malignidad variable: algunas se comportan como el adenoma pleomorfo y otras son ms agresivas desde el principio.
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Las complicaciones ms importantes de la caries dental son pulpitis e inflamacin o absceso periapical
La diseminacin de bacterias y cido por la pulpa blanda a travs de la caries produce necrosis de algunos de los tejidos de la pulpa, con reaccin inflamatoria aguda asociada (sobre todo dilatacin vascular, edema e infiltrado neutrfilo). Si la necrosis tisular es extensa puede formarse un absceso pulpar (fig. 10.15). La combinacin de necrosis bacteriana y cida con aumento de la presin intrapulpar debida al edema inflamatorio producen una necrosis extensa de todos los tejidos pulpa-res. La estimulacin inflamatoria de las terminaciones nerviosas de la pulpa provoca dolor intenso, localizado o difuso, que constituye el sntoma principal de la pulpitis aguda. Si la penetracin del esmalte y la dentina ha sido a travs de un conducto cariado estrecho, la cavidad pulpar permanece prcticamente aislada de la cavidad oral (pulpitis cerrada). Sin embargo, si se ha producido una destruccin extensa del esmalte y la dentina, la cavidad pulpar puede entrar en comunicacin con la cavidad oral (pulpitis abierta). En tales casos, la cavidad pulpar suele ser sustituida completamente por un tejido de granulacin inflamatoria, que va pasando por las fases de tejido de granulacin vascular, tejido de granulacin fibroso y cicatriz fibrosa. La pulpa cicatricial forma una protrusin polipoide hacia la cavidad oral, que puede epitelizarse de nuevo.
Esto, junto con el efecto desmineralizante continuo del cido, provoca la licuefaccin de la dentina. Con el tiempo se perfora toda la capa de dentina y tanto las bacterias como el cido llegan a la pulpa central blanda del diente. A lo largo de la lnea de ataque, el esmalte y la dentina son destruidos y los odontoblastos mueren. Aunque la capacidad de reaccin tisular es limitada por la baja celularidad de los tejidos, en lesiones crnicas los odontoblastos pueden producir dentina secundaria en un intento de reparacin y restitucin. Las consecuencias del ataque de la caries son un pozo o crter en el esmalte, una destruccin penetrante en la dentina y, si atraviesa sta, una pulpitis aguda por lesin bacteriana y cida de los tejidos blandos de la pulpa.
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La gingivitis crnica (fig. 10. 16a) es consecuencia de la acumulacin de placa bacteriana. Suele comenzar en la infancia, durante la cual es asintomtica. El cepillado regular de los dientes desde la infancia, reduce al mnimo el depsito de placa bacteriana y reduce el riesgo de una gingivitis importante an ms tarde. La placa bacteriana se calcifica en los adultos, separando la enca del diente. Se produce una inflamacin crnica del epitelio gingival y de la submucosa, con gran nmero de linfocitos y clulas plasmticas. La periodontitis crnica se debe a las consecuencias de la inflamacin gingival crnica relacionada con la presencia de placa calculosa entre enca y diente. Estas son: Destruccin del ligamento periodontal, con aflojamiento del diente en su alvolo (fig.10.16b). Profundizacin progresiva de la bolsa entre diente y enca, que contiene una cantidad siempre creciente de placa subgingival (fig. 10. 16b). Destruccin inflamatoria progresiva del hueso alveolar, que provoca recesin gingival intensa (fig. 10.17). Formacin de absceso periodontal (fig. 10.16c) si al proceso inflamatorio crnico se aade una infeccin bacteriana aguda. Esto acelera la destruccin del hueso alveolar y puede salir pus a la cavidad alveolar o a lo largo del diente en la bolsa subgingival.
Los quistes relacionados con los dientes pueden producir lesiones osteolticas en los huesos de la mandbula Los quistes dentarios pueden clasificarse simplemente en secundarios a anomalas del desarrollo y secundarios a enfermedades inflamatorias de los dientes.
Entre los ms importantes quistes del desarrollo estn los queratoquistes odontognicos, que suelen aparecer en varones jvenes en la regin molar del maxilar inferior. Pueden ser asintomticos o manifestarse por una tumefaccin intraoral. Estn revestidos por epitelio escamoso estratificado, con una capa de queratina variable que es a veces
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La faringoamigdalitis diftrica (infeccin por Corynebacterium diphteriae) es actualmente muy rara debido a la vacunacin. Se caracteriza por la presencia de un llamativo exudado inflamatorio agudo fibrinoso sobre las estructuras inflamadas (membrana diftrica). Con frecuencia produce asfixia obstructiva en nios y es responsable de la produccin de una exotoxina bacteriana que afecta al corazn y al sistema nervioso.
Los tumores ms frecuentes de las amgdalas son el carcinoma epidermoide escamoso y el linfoma maligno
En las amgdalas son muy raros los tumores benignos, siendo la may<> ra malignos. Los papilomas escamosos de la regin amigdalar suelen ser protuberancias vricas benignas y aparecen en los pilares de las fauces ms que en las amgdalas. El carcinoma epidermoide aparece en forma de una masa o lcera de bordes sobreelevados, generalmente en ancianos. El tumor invade lengua y fauces, y se disemina a los ganglios linfticos cervicales precozmente. A menudo, una presentacin tarda significa que la diseminacin local y linftica est muy avanzada, y es imposible la extirpacin quirrgica completa. Los linfomas de las amgdalas son casi siempre no hodgkinianos. La mayora son lesiones de alto grado, que pueden aparecer en nios y adultos jvenes; un menor nmero son lesiones de bajo grado, que tienden a afectar a pacientes ancianos. A veces existe linfoma asociado en el resto del anillo de Waldeyer o en el tracto gastrointestinal (linfoma del tejido linfoide asociado a las mucosa; captulo 11). El linfoma amigdalar tiene mejor pronstico que el carcinoma epidermoide debido a su buena respuesta a la quimioterapia.
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Las hemorragias nasales (epistaxis) y la prdida del olfato (anosmia) son sntomas frecuentes
La submucosa nasal es muy vascular y las hemorragias nasales (epistaxis) son muy frecuentes. En la mayora de los casos la causa es evidente, por ejemplo, traumatismos, sobre todo golpes en la nariz y vigorosos rascados con la ua y rinitis aguda (fig. 10.22). La localizacin ms frecuente de las hemorragias es una pequea zona del tabique anterior. Esta rea es especialmente sensible por contener numerosas anastomosis submucosas (rea de Little). No obstante, la repeticin de hemorragias nasales puede indicar la existencia de alguna enfermedad importante subyacente. La inflamacin granulomatosa de la nariz es un trastorno importante en todo el mundo; la mayora de los casos se deben a lepra, TB o infecciones micticas, y se circunscriben prcticamente al tercer mundo. Sin embargo, la sarcoidosis puede afectar a la nariz (vase pg. 503), y una forma especial de vasculitis granulomatosa, la granulomatosis de Wegener, con frecuencia presenta lesiones nasales; la granulomatosis de Wegener se trata en detalle en el captulo 8. Enfermedad local rea de Little (especialmente en la rinitis aguda) Traumatismos Neoplasias malignas nasales Enfermedad sistmica Telangiectasia hereditaria Hipertensin Ditesis hemorrgica, sobre todo, trombopenia
En la rinitis aguda suele haber inflamacin asociada del revestimiento de los senos
La sinusitis maxilar aguda es el tipo ms importante de inflamacin sinusal, mucho ms que las sinusitis etmoidal y frontal. La inflamacin de la mucosa alrededor del orificio de drenaje del seno maxilar puede impedir el paso de las secreciones del seno maxilar a la cavidad nasal, con estasis. La estasis de las secreciones maxilares predispone a la infeccin bacteriana secundaria, convirtindose el lquido maxilar retenido, que es normalmente seromucoso, en francamente purulento. En casos graves la infeccin puede extenderse hacia los senos etmoidales y frontales, con el riesgo de que la infeccin llegue a las meninges.
La sinusitis maxilar crnica puede aparecer tras una sinusitis aguda, una lesin crnica por inhalacin o una obstruccin nasal
La imposibilidad de drenar el seno inflamado, incluso tras la resolucin de la rinitis aguda que inici la inflamacin aguda, produce sinusitis maxilar crnica, con engrosamiento e inflamacin crnicos de la mucosa y acumulacin persistente de lquido (fig. 10.21). La inhalacin crnica de material irritante puede deberse a exposiciones industriales, pero generalmente tiene que ver con el tabaco. La rinitis crnica y la sinusitis maxilar comienzan como una reaccin txica alrgica, pero tienen tendencia a la infeccin bacteriana secundaria o a la exacerbacin durante una infeccin vrica. La obstruccin del drenaje del seno maxilar puede deberse a una desviacin del tabique nasal o a la presencia de plipos nasales.
Fig. 10.22 Causas de epistaxis. Obstructivas Rinitis aguda y crnica (alrgica e infecciosa) Sinusitis aguda y crnica Plipos nasales Tumores intranasales, benignos y malignos
Neurosensoriales Traumatismos de la lmina cribiforme Traumatismos del lbulo frontal Tumores del lbulo frontal Tumores hipofisarios Fig. 10.23 Causas de anosmia (prdida del sentido del olfato).
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Los tumores malignos ms frecuentes de la nariz y los senos son los carcinomas epidermoides y de clulas transicionales
La localizacin ms frecuente de tumores malignos en la cavidad nasal es la regin anterior, cerca de los orificios nasales; generalmente son carcinomas epidermoides. Ms hacia atrs aumenta la proporcin de carcinomas de clulas transicionales (fig. 10.24).
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hematoma tenso y doloroso a la palpacin, cuya resolucin incompleta produce una distorsin fsica del pabelln auricular (oreja en coliflor). Las enfermedades inflamatorias de la piel afectan sobre todo al dorso y al surco posterior del pabelln. La ms frecuente es el eccema atpico, sobre todo en nios con predisposicin atpica. La inflamacin cutnea alrededor del orificio auricular suele ser un sntoma de una otitis que afecta a todo el conducto externo. La condrodermatitis nodalar del hlix aparece en forma de una lcera resistente al tratamiento y a menudo dolorosa a la palpacin, generalmente en el hlix (fig. 10.26). Es ms frecuente en ancianos y puede presentarse una degeneracin del cartlago del pabelln bajo la zona ulcerada. Su causa es desconocida, pero podra ser isqumica. Los tumores y lesiones pretumorales se dan sobre todo en ancianos. Suelen ser carcinomas epidermoides (fig. 10.27) o epiteliomas basocelulares (ambos con tendencia a constituir lesiones nicas) o queratosis solares o actnicas (que pueden ser mltiples). Estas lesiones se estudian en el capitulo 21.
Las enfermedades adquiridas del pabelln auricular son frecuentes en atencin primaria
Una de las lesiones ms frecuentes del pabelln auricular es el queloide, un ndulo duro que se forma en la dermis, por lo general tras un traumatismo. La localizacin ms habitual es el lbulo de la oreja, tras una perforacin para ponerse pendientes, sobre todo en muchachas de origen afrocaribeo. Los intentos de extirpacin quirrgica de estos feos ndulos suelen ir seguidos de otros an mayores. Los traumatismos del pabelln auricular suelen deberse a golpes vio lentos recibidos en caso de agresin corporal o de su equivalente social-mente aceptable, el boxeo. La lesin ms frecuente es un
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La perforacin de la membrana timpnica suele deberse a infecciones del odo medio, aunque a veces es producida por un traumatismo
La membrana timpnica (o tmpano) es una estructura con tres capas: la central, formada por tejido conectivo fibrocolgeno con numerosas fibras elsticas, est recubierta por su cara externa por un epitelio escamoso estratificado que se contina con el del conducto auditivo externo, y por su cara interna por un epitelio cbico bajo que se contina con el que reviste el odo medio. La infeccin (generalmente una otitis media aguda) es la causa ms importante de perforacin, especialmente en nios. Con menor frecuencia sta puede deberse a traumatismos, por ejemplo, los producidos al intentar extraer cuerpos extraos. La mayora de las perforaciones centrales del tmpano (fig. 10.29) curan espontneamente. Las complicaciones ms importantes de una perforacin central son: predisposicin a infecciones recidivantes del odo medio (otitis media), con disminucin de la audicin, y falta de cicatrizacin.
Las alteraciones ms frecuentes del conducto auditivo externo son la retencin de cera y la inflamacin
La retencin de cera con hipoacusia de conduccin (vase pg. 211) es una molestia que se consulta con frecuencia al mdico de cabecera. La situacin suele empeorar por los intentos ineficaces de eliminar la cera empleando cuerpos extraos como bastoncillos de algodn. Hay dos tipos de inflamacin del conducto auditivo externo (otitis externa). La inflamacin puede ser localizada, debida a un fornculo en el conducto, o difusa, generalmente secundaria a infeccin bacteriana o mictica (fig. 10.28). Un hongo frecuente es el Aspergillus Nger, cuyos filamentos negros pueden identificarse en el exudado inflamatorio e incluso pueden verse en el conducto auditivo. La otitis externa alrgica suele deberse al empleo de gotas ticas. En el conducto auditivo externo pueden aparecer verrugas vricas, epiteliomas basocelulares y carcinomas epidermoides, todos ellos muy infrecuentes.
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La otitis media aguda es una causa importante de otalgia e hipoacusia transitoria en nios
En los nios, las infecciones de las vas respiratorias altas se acompaan con frecuencia de inflamacin aguda del revestimiento del odo medio y del revestimiento interno de la membrana timpnica. Puede producirse una infeccin bacteriana secundaria, con lo que aumenta el riesgo de perforacin central de la membrana timpnica. Los nios son especialmente sensibles, probablemente porque la estrecha trompa de Eustaquio puede ser obstruida en su extremo inferior por el tejido linfoide submucoso hiperplsico (adenoides). Las principales complicaciones de la otitis media aguda son: perforacin persistente del tmpano, otitis media supurativa crnica tubotimpnica, otitis meda con derrame (OMD u odo de pegamento) y mastoiditis aguda.
La perforacin permanente del tmpano suele producir una otitis media supurativa crnica
La inflamacin crnica recurrente del odo medio es una causa importante de otalgias crnicas, sordera y supuracin persistente por el conducto auditivo externo. Suele afectar a personas con una perforacin timpnica persistente.
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La OMD (odo de pegamento) infantil suele asociarse a infecciones de las vas respiratorias
En la otitis meda con derrame (OMD), se acumula un lquido mucoide en la cavidad del odo medio por no poder drenar a travs de la estrecha trompa de Eustaquio del nio. Esto se asocia posiblemente a una obstruccin de la trompa inferior por hiperplasia reactiva del tejido linfoide adenoideo. El liquido es estril y a menudo denso y viscoso, por lo que recuerda a un pegamento liquido pardogrisceo, de donde procede su denominacin habitual de odo de pegamento. Se asocia a hipoacusia de conduccin con otalgia intermitente. Debido a la estasis del liquido dentro del odo medio, existe una predisposicin a la otitis meda supurativa aguda por infeccin bacteriana secundaria. La timpanoesclerosis es una degeneracin hialina de la submucosa timpnica. Se manifiesta por una zona blanquecina en media luna o por manchas con aspecto de tiza, y puede afectar a la membrana timpnica en asociacin con la OMD. Es ms frecuente tras la insercin de un drenaje en dibolo.
Las dos enfermedades ms importantes del odo interno son la enfermedad de Menire y la hipoacusia neurosensorial
La enfermedad de Menire posee tres componentes: Tinnitus (zumbido). Vrtigo paroxstico. Hipoacusia unilateral.
PUNTOS CLAVE: Causas de hemorragia en el odo Traumatismo del odo por un cuerpo extrao y por los intentos realizados para extraerlo. Rotura de un fornculo. Plipo inflamatorio crnico. Perforacin traumtica del tmpano. Fractura del crneo del suelo de la fosa craneal media.
Aunque inicialmente suele ser unilateral, hasta un 50% de los pacientes acaba desarrollando la enfermedad en el otro odo, a veces aos ms tarde. Su causa es desconocida, pero la alteracin ms importante es una distensin marcada del conducto coclear por exceso de lquido, por lo que la membrana de Reissner, que separa dos lquidos de composicin diferente, se abomba haca la rampa vestibular (fig. 10.31). Esta membrana puede romperse, lo que permite que se mezclen ambos lquidos. El estudio histolgico de la enfermedad es difcil por las dificultades para obtener cclea no traumatizada en el examen post mortem.
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Causas menos frecuentes de hipoacusia conductiva son malformaciones congnitas graves del pabelln auricular y del conducto auditivo externo, por ejemplo, la anotia.
La sordera neurosensorial se debe a lesiones del odo interno o de las vas nerviosas que transmiten los mensajes al cerebro
El tipo ms frecuente de prdida permanente del odo es la presbiacusia, un tipo de hipoacusia neurosensorial en ancianos. Se produce una disminucin del nmero de clulas ciliadas (asociada a atrofia del tejido epitelial de la espira basal de la cclea), atrofia de la estra vascular y prdida de neuronas en los ganglios espirales, todo lo cual conduce a una hipoacusia neurosensorial progresiva. Este tipo de hipoacusia se caracteriza por prdida y distorsin de los tonos agudos. Las otras causas importantes de hipoacusia neurosensorial adquirida son: Exceso de ruido. Antes esto se deba a exposicin industrial. Sin embargo, actualmente es cada vez ms frecuente en jvenes debido al uso de aparatos personales de estreo a gran volumen. Frmacos ototxicos, sobre todo aspirina y aminoglucsidos. Postinfecciosa, por ejemplo, hipoacusia congnita no hereditaria tras rubola (actualmente rara), citomegalovitus y toxoplasmosis maternas. Tras una meningitis puede haber hipoacusia postinfecciosa no congnita, que es la causa ms frecuente en nios. El neurinoma acstico y los traumatismos craneoenceflicos son causas importantes de hipoacusia neurosensorial en adultos.
La hipoacusia conductiva se produce cuando las ondas sonoras no pueden transmitirse al odo interno
La hipoacusia conductiva es el tipo ms frecuente de hipoacusia transitoria observado en atencin primaria. En la mayora de los casos se debe a la oclusin del conducto auditivo externo por cera y la audicin mejora si se elimina aqulla con cuidado. Otras causas frecuentes de hipoacusia conductiva son: Otitis aguda externa, sobre todo si se acompaa de tumefaccin y exudados importantes en orificio y conducto auditivo externo. Otitis media aguda y crnica y sus complicaciones. La acumulacin de liquido en el odo medio en infecciones agudas y la inflamacin crnica y formacin de tejido de granulacin en la otitis media crnica son causas importantes de hipoacusia conductiva. Tambin son responsables de hipoacusia parcial la erosin
Existen muchas causas de hipoacusia neurosensorial, de las que algunas corresponden a sndromes congnitos que quedan fuera de los objetivos de este libro.
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Sordera infantil
La prdida transitoria del odo suele deberse a una otitis media aguda. La prdida permanente del odo, que suele ser de tipo neurosensorial, puede ser congnita, debido a infeccin materna o a algn trastorno congnito poco frecuente (vase ms arriba). La sordera infantil permanente adquirida es una complicacin importante de la meningitis bacteriana aguda.
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Las alteraciones inflamatorias de la laringe tambin pueden deberse a lesiones alrgicas y txicas
El edema faringolarngeo alrgico puede presentarse en forma de reaccin de hipersensibilidad de tipo 1 con compromiso vital, generalmente asociada a hinchazn del rostro (edema angioneurtico). Tambin puede producirse broncoespasmo como parte de la misma reaccin, lo que aumenta la intensidad de la asfixia. La laringitis txica aguda es rara, pero se produce en ocasiones tras la inhalacin de humos txicos (sobre todo de humos procedentes de materiales con poliestireno) aunque tambin puede deberse al efecto fsico directo del calor. La exposicin a humos txicos industriales es otra causa importante. La laringitis crnica es frecuente sobre todo en grandes fumadores. En la laringe se presentan infiltrados inflamatorios crnicas, y puede producirse un adelgazamiento o un engrosamiento queratsico de la epidermis. Se considera factor predisponente para la aparicin de un carcinoma epidermoide.
Las regiones supragltica y gltica suelen inflamarse con frecuencia en la faringitis aguda
Las infecciones vricas y bacterianas de la faringe afectan con frecuencia a las regiones supragltica y gltica, produciendo ronquera y prdida de voz transitoria. La infeccin suele extenderse a las regiones subgltica y traqueal, y quizs hasta los bronquios, produciendo Los e irritacin traqueal. Este complejo sintomtico, que se conoce como infeccin de vas respiratorias superiores (IVRs) es muy frecuente, aunque generalmente pasajero y trivial.
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Los papilomas verrucosos de la laringe suelen deberse a infeccin por el papilomavirus humano (PVH 11 y 16)
En adultos el papiloma verrucoso suele ser solitario y limitado a las cuerdas vocales; su naturaleza vrica es menos evidente que en los nios. Clnicamente puede ser difcil de distinguir de un carcinoma verrucoso inicial (vase pg. 215) con el que presenta adems similitudes histolgicas. Como su nombre sugiere, la papilomatosis laringea juvenil afecta casi exclusivamente a nios. Consiste en mltiples papilomas blandos y rosados en la cuerda vocal, que se extienden a otras partes de la laringe, a veces incluso a la trquea. Estas lesiones tienen rasgos histolgicos de verruga vrica (fig. 10.36). Son difciles de erradicar y suelen requerir escisiones repetidas, ya que son habitualmente persistentes y recidivantes.
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Es importante que los estudiantes conozcan el diagnstico diferencial de las tumoraciones cervicales
Un abordaje sencillo para el diagnstico diferencial es el basado en la localizacin precisa de la tumoracin en el cuello (fig. 10.39), junto con su textura (slida o qustica). Por localizacin, las tumoraciones slidas pueden dividirse en: Relacionadas con la glndula tiroides, por ejemplo, bocio multinodular, ndulo tiroideo solitario, carcinoma del tiroides, etc. Relacionadas con la glndula salival submandibular, por ejemplo, adenoma salival pleomorfo, sialadenitis crnica. Relacionadas con los grupos de ganglios linfticos cervicales. Se presentan sobre todo en la cadena yugular y la regin supraclavicular. Relacionadas con la mandbula, por ejemplo, quistes mandibulares, abscesos y tumores de origen dental y seo. Relacionadas con la bifurcacin carotdea. Se trata casi siempre de un tumor neuroendocrino derivado del cuerpo carotdeo, el quemodectoma.
Algunos carcinomas epidermoides invasivos de la laringe aparecen en zonas de displasia intensa y carcinoma in situ
La displasia leve del epitelio larngeo es un sntoma frecuente de la queratosis del fumador, o engrosamiento larngeo hiperqueratsico crnico que aparece en los grandes fumadores. Las displasias ms amplias e intensas se convierten en carcinoma in situ (fig. 10.37), con posibles pequeos focos sugestivos de microinvasin. Se discute sobre la proporcin de carcinomas epidermoides invasivos que surgen en zonas preexistentes de carcinoma in situ, pero el sentido comn parece sugerir que, al igual que en el colon y en otros lugares, existe en la laringe una secuencia de displasia leve, desplaca moderada, displasia intensa y carcinoma in situ que culmina en el carcinoma invasivo (fig. 10.38). La mayora de los carcinomas epidermoides invasivos son de tipo queratinizante bien diferenciado, pero pueden verse formas poco diferenciadas, a veces con clulas fusiformes. Una variante importante es el carcinoma verrucoso que suele afectar a una o ambas cuerdas vocales verdaderas. Clnicamente se manifiesta como un gran tumor papilar verrucoso, con todos los signos clnicos de malignidad. Sin embargo, histolgicamente es muy anodino, y est formado por epitelio escamoso de aspecto benigno con
Los tumores o bultos relacionados con la glndula tiroides se estudian en el capitulo 14, los relacionados con la mandbula en la pgina 202 y los relacionados con las glndulas salivales ya han sido estudiados en este capitulo.
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Los ganglios linfticos cervicales con frecuencia sufren una hiperplasia benigna como respuesta a infeccin e inflamacin
Los ganglios linfticos cervicales, especialmente los de la regin yugular, responden a inflamaciones e infecciones locales con una hiperplasia reactiva, de patrn folicular o parafolcular (vase pg. 272, cap. 13). Las localizaciones ms frecuentes de infeccin primara son amgdalas, dientes, faringe, senos y, a veces, el odo. Tambin puede producirse una tumefaccin reactiva de los ganglios linfticos ante una inflamacin cutnea localizada, por ejemplo, en cuero cabelludo o detrs del odo. Tres importantes enfermedades pueden comenzar con tumefaccin de los ganglios linfticos cervicales. La mononucleosis infecciosa (fiebre glandular) suele asociarse a inflamacin intensa de las amgdalas. El diagnstico de esta afeccin puede confirmarse buscando en sangre perifrica clulas mononucleares atpicas y mediante la prueba de PaulBunnel, aunque tambin puede diagnosticarse
histolgicamente si se extirpa innecesaria y tontamente un ganglio. En casos de tuberculosis cervical los ganglios linfticos suelen estar inflamados y haber perdido el brillo. Pueden ser ligeramente fluctuantes y en casos descuidados incluso se abren y supuran hacia la superficie (escrfula). Su aspecto histolgico es caracterstico, con necrosis caseificante extensa. Siempre es aconsejable enviar parte de un ganglio tuberculoso extirpado para su cultivo, por si el germen causal fuera una micobacteria atpica o resistente al tratamiento. La toxoplasmosis suele afectar a adultos jvenes. La linfadenitis toxoplsica se estudia y expone en el capitulo 13 (vase pg. 273). Los pacientes con toxoplasmosis pueden presentar linfocitos atpicos circulantes, al igual que sucede con la mononucleosis infecciosa. En casos totalmente desarrollados la histologa de los ganglios linfticos es muy caracterstica.
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La tumefaccin de uno o ms ganglios linfticos en el cuello puede ser la primera manifestacin de algunos tipos de linfoma maligno
El linfoma maligno, un tumor maligno primitivo de las clulas del sistema linfoide, se expone en el captulo 13, por lo que no ser considerado en detalle aqu. Un tipo de enfermedad de Hodgkin suele comenzar con linfadenopata cervical.
Las tumoraciones qusticas o fluctuantes del cuello suelen presentarse en la lnea media o a los lados
La lesin qustica ms frecuente e importante de la lnea media es el quiste del conducto tirogloso (fig. 10.40). Se trata de un resto de la emigracin del tiroides desde la parte posterior de la lengua hacia el cuello durante el desarrollo embriolgico. Aparece en nios pequeos, a veces en forma de quiste, o bien como una fstula persistente; puede aparecer en adultos jvenes, pudiendo entonces ser lesiones bastante grandes. En ocasiones, un ndulo tiroideo es fluctuante y se diagnostica como quiste tiroideo. Estos quistes son casi siempre adenomas benignos que muestran cambios degenerativos centrales. La lesin qustica lateral ms frecuente e importante es el quiste branquial (fig. 10.41). Derivado de restos qusticos de los arcos branquiales, produce un abultamiento fluctuante difuso en la cara lateral del cuello, generalmente por debajo del ngulo de la mandbula.
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TUBO DIGESTIVO
En este capitulo se presenta la anatoma patolgica de esfago, estmago e intestinos delgado y grueso. La anatoma patolgica de boca y orofaringe se estudia en el capitulo 10. pptica crnica produce un engrosamiento fibroso progresivo de la pared del esfago inferior. La estenosis resultante dificulta la deglucin. Esfago de Barret. El reflujo esofgico persistente produce metaplasia de la mucosa esofgica inferior, con sustitucin del epitelio escamoso por un epitelio glandular formado por clulas cilndricas altas (fig. 11.1). Tambin recibe el nombre de esfago recubierto de epitelio cilndrico (EREC).
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La endoscopia ha demostrado que la gastritis crnica es ms frecuente de lo que se crea y conlleva un riesgo reconocido de desarrollo de una neoplasia (vase pg. 223).
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Otros tumores benignos del estmago derivan de tejidos mesenquimales. El ms frecuente de ellos es el leiomioma, que aparece en forma de ndulos mucosos o intramurales y es habitualmente asintomtico.
Las enfermedades que predisponen al desarrollo de carcinoma gstrico son gastritis atrfica crnica y los plipos adenomatosos gstricos (vase ms arriba). Entre los grupos de riesgo estn los pacientes con gastritis crnica y metaplasia intestinal, los gastrectomizados con inflamacin gstrica persistente y los pertenecientes a familias con tendencia a padecer cncer gstrico (infrecuente). La patogenia del carcinoma gstrico en fundus y antro se cree que sigue la secuencia de mucosa normal, gastritis crnica, metaplasia intestinal, displasia, carcinoma intramucoso y, finalmente, carcinoma invasivo. Los carcinomas del cardias se asocian rara vez a gastritis crnica y pueden tener otra patogenia.
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El tipo polipoide tiende a manifestarse precozmente ya que, adems de producir molestias gstricas, al hacer protrusin se traumatiza y sangra. De los tres tipos, es el que mejor responde a la extirpacin quirrgica y tiene mejor pronstico. El tipo ms frecuente es el carcinoma ulcerativo. Tpicamente la lcera posee un borde sobreelevado y un fondo necrtico rugoso, y carece de los pliegues radiales que se ven en las lceras benignas. El patrn infiltrante difuso tiende a manifestarse muy tarde. El principal sntoma es una prdida de apetito inespecfica, que puede deberse a la pequea capacidad del estmago y a su imposibilidad de distenderse para llenarse de alimento. Dado que la ulceracin superficial no es un rasgo llamativo, la hematemesis no es frecuente hasta los estadios finales. En el momento de presentacin clnica generalmente existe ya diseminacin metasttica a ganglios linfticos e hgado. De los tres tipos, este patrn de crecimiento es el de peor pronstico. Se ha empleado el trmino de cncer gstrico precoz para describir tumores limitados a mucosa y submucosa. Dado que estas lesiones pueden
Linfomas, tumores neuroendocrinos y sarcomas son tumores malignos raros del estmago
El linfoma gstrico representa alrededor del 3% de los tumores gstricos. Es un ejemplo de tumor del tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT), que ser estudiado con otros en el captulo 13. Los sarcomas gstricos, que son principalmente leiomiosarcomas, representan menos del 2% de las neoplasias malignas gstricas. Los leiomiomas benignos, tumores ms frecuentes, derivan del msculo liso de la pared del estmago y forman masas esfricas lisas recubiertas por mucosa distendida, pero intacta.
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Las infecciones gastrointestinales son frecuentes en pacientes inmunosuprimidos, especialmente en el SIDA. La mayora de los enfermos de SIDA presentan diarrea crnica que puede deberse a una gran variedad de grmenes patgenos.
El significado de estos hechos en relacin con el pronstico o tratamiento est an en vas de investigacin. Los tumores neuroendocrinos (tumores carcinoides) del estmago son similares a los del intestino delgado (vase pg. 234).
La mayora de los casos de tuberculosis intestinal se deben a la ingestin de bacterias con los alimentos (habitualmente leche de vacas infectadas) o a la deglucin de esputos infectados. La enfermedad afecta especialmente a leon terminal y ciego, y provoca ulceracin de la mucosa intestinal, engrosamiento fibroso de la pared y tumefaccin de los ganglios linfticos regionales, que desarrollan una inflamacin granulomatosa caseosa. La enfermedad de Whipple es una infeccin rara producida por un actinomiceto llamado Tropheryma whippelii, por una va desconocida. Es una enfermedad multisistmica que afecta a hombres de raza blanca en la tercera y cuarta dcadas de la vida, con malabsorcin secundaria a afeccin del intestino delgado, linfadenopatia, artritis y sntomas del SNC.
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SNDROMES DE MALABSORCION
El intestino delgado proporciona un medio adecuado para la absorcin de los nutrientes alimentarios. En la absorcin participan cuatro elementos principales: El pncreas segrega a la luz intestinal enzimas digestivas que son necesarias para la degradacin de macromolculas. El hgado segrega cidos biliares necesarios para la solubilizacin y absorcin de las grasas. La mucosa est especializada en la absorcin: los pliegues transversales de la mucosa y las vellosidades digitiformes proporcionan una gran superficie. En la mucosa existen enzimas, localizadas en el borde en cepillo, que hidrolizan molculas grandes, especialmente azcares complejos (p. ej., sacarasa y lactasa) para su absorcin.
La enterocolitis pseudomembranosa es producida por una toxina de Clostridium que provoca necrosis mucosa
En la colitis pseudomembranosa, el sobrecrecimiento de Clostridium difficile produce una enterotoxina que necrosa la mucosa colnica. Esta enfermedad se asocia casi invariablemente a un tratamiento antibitico, aunque otras enfermedades del colon que favorecen el sobrecrecimiento de clostridios tambin predisponen a su aparicin (ciruga gastrointestinal, isquemia, shock, quemaduras). Los pacientes presentan fiebre, dolor abdominal y diarrea.
La ausencia de alguno de estos elementos altera la digestin de los alimentos y causa malabsorcin. Esto se manifiesta por prdida de peso, distensin abdominal y heces sueltas y voluminosas. Si no se absorbe la grasa, las heces son plidas y malolientes, y normalmente flotan en el agua. La anemia es frecuente. Las principales causas de malabsorcin se recogen en la figura 11.6. Causas habituales Insuficiencia pancretica (p. ej., pancreatitis crnica) Enfermedad celiaca Reseccin ileal Infestacin parasitaria intestinal Causas frecuentes Reseccin gstrica Enfermedad de Crohn Hepatopata con taita de secrecin de bilis haca el intestino Causas infrecuentes Sobrecrecimiento bacteriano en asas ciegas divertculos Malabsorcin postinfecciosa (espre tropical) Enfermedad de las cadenas A Giardasis Deficiencia de disacaridasas (p. ej., lactasa) Abetalipoproteinemia Linfangiectasia intestinal Enfermedad de Whipple Fig. 11.6 Causas de malabsorcin. o
Giardia, Cryptosporidium y Entamoeba son los protozoos que causan infeccin intestinal con mayor frecuencia
Los protozoos ms importantes capaces de producir infeccin intestinal son: Giardia lamblia, que es un protozoo flagelado adquirido a partir de aguas contaminadas. Infecta duodeno y yeyuno proximal y puede producir diarrea, dolor abdominal, prdida de peso o malabsorcin. Cryptosporidiam parvum, que se adquiere a partir de aguas contaminadas, causa una enfermedad diarreica autolimitada que puede ser grave en pacientes con SIDA. Entamoeba histolytica, que se adquiere a travs de agua o alimentos contaminados por sus quistes,
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La inflamacin de la enfermedad de Crohn es transmural y la afectacin de la serosa provoca adherencia inflamatoria a otras asas intestinales, el peritoneo parietal de la pared abdominal anterior o la vejiga. La penetracin profunda de las lceras fisuradas, que puede afectar a todo el espesor de la pared intestinal y a las vsceras adheridas a ella, origina fstulas internas (comunicacin entre dos cavidades) y externas (comunicacin entre una vscera y la superficie exterior). Esto ocurre sobre todo en la regin perianal. Las complicaciones enfermedad de Crohn son: directas de la
Formacin de estenosis que provocan obstruccin intestinal. Adherencias fibrosas que provocan obstruccin intestinal. Perforacin intestinal por las lceras fisuradas profundas, con formacin de abscesos intraabdominales. Fstulas, fisuras y abscesos perianales. Aumento de la incidencia de carcinoma intestinal al cabo de muchos anos. Rara vez pueden producirse hemorragias importantes a partir de zonas ulceradas.
La historia natural de la enfermedad de Crohn consiste en una serie de remisiones y recidivas inflamatorias, salpicadas por complicaciones secundarias a la enfermedad intestinal. A menudo es necesaria la intervencin quirrgica para solucionar obstrucciones intestinales y cerrar fstulas. La enfermedad de Crohn se caracteriza tambin por complicaciones sistmicas similares a las de la colitis ulcerosa (vase pg. 229).
2.
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La colitis ulcerosa se complica con hemorragias y riesgo de desarrollo de una enfermedad fulminante
La colitis ulcerosa produce efectos locales y sistmicos. Las complicaciones locales directas son prdida de sangre y de lquidos, que pueden ser graves, por la extensa ulceracin. La enfermedad aguda puede progresar rpidamente a dilatacin txica y perforacin y, en casos de larga evolucin, puede aparecer displasia y transformacin neoplsica. Las complicaciones sistmicas de la colitis ulcerosa se recogen en el cuadro azul. La historia natural de la colitis ulcerosa puede dividirse en tres grupos principales: El 10% de los pacientes desarrolla una enfermedad grave que requiere ciruga precoz. El 10% de los pacientes presenta una enfermedad activa persistente a pesar del tratamiento. El 80% de los pacientes presenta colitis latente crnica con episodios infrecuentes de recidiva.
Al establecer el diagnstico, hay que distinguir la colitis ulcerosa de las colitis infecciosas, la enfermedad de Crohn, la colitis isqumica y la proctitis por enfermedades de transmisin sexual.
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Adenomas en Alto riesgo de colon y recto carcinoma de Adenomas en Alto riesgo de colon, recto e carcinoma intestino delgado Osteomas seos Tumores de partes blandas
Sndrome de Hamartomas en Bajo riesgo de Peutz~Jeghers intestino carcinoma delgado, colon y estmago Lesiones pigmentadas alrededor de la boca Fig. 11.13 Sndromes de poliposis hereditaria. Dado que las heces son lquidas en el lado derecho del colon, un tumor puede crecer en l hasta adquirir gran tamao antes de producir obstruccin. Los carcinomas del lado derecho suelen ser grandes lesiones exofiticas polipoides que crecen hacia la luz intestinal. Los carcinomas del lado izquierdo producen obstruccin precozmente porque las heces son ms slidas. Los tumores del lado izquierdo son de dos tipos principales: carcinomas anulares, pequeos pero que causan estenosis; y tumores ulcerados, que se manifiestan principalmente por hemorragia.
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El gen APC se pierde en muchos carcinomas espordicos, aunque es el defecto primario en los casos asociados con adenomatosis familiar del colon (pg. 231).
Una pequea proporcin de las lesiones esofgicas aparecen en forma de carcinomas anaplsicos de clulas pequeas, histolgicamente idnticos al carcinoma de clulas de avena del pulmn.
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En el colon, la isquemia aguda suele deberse a un vlvulo, sobre todo en el sigma, donde hay una gran asa sigmoide que gira sobre si misma y produce torsin del mesenterio; el vlvulo del ciego suele ser secundario a hipermovilidad de este segmento intestinal (fig. 11.19).
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Una masa apendicular puede ser causada por diversos procesos patolgicos
Una masa en la regin de la fosa ilaca derecha que afecte a leon, ciego y apndice puede ser causada por diversos procesos pato lgicos. Masa inflamatoria Apendicitis aguda. Infeccin por Yersinia. Infeccin ileocecal por Actinomyces. Tuberculosis ileocecal. Masa tumoral Carcinoma del ciego. Linfoma. Tumor carcinoide.
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HGADO, VAS BILIARES Y PNCREAS
ENFERMEDADES DEL HGADO
Entre los distintos hepatocitos del lobulillo heptico hay diferencias funcionales
No todos los hepatocitos son iguales. Segn la parte del lobulillo heptico en que se encuentran poseen diferentes propiedades metablicas, y son vulnerables a diferentes procesos patolgicos. hepatocitos de esta zona central tambin presentan niveles bajos de enzimas oxidativas, pero niveles altos de esterasas que generan sustancias intermediarias del metabolismo. Estas son vulnerables a ciertas toxinas, como, por ejemplo, el paracetamol. Por el contrario, los hepatocitos de la periferia del lobulillo (zona 1 del acino) estn bien irrigados y resisten la lesin producida por hipoperfusin. Adems, estos hepatocitos no son daados por ciertos agentes, ya que carecen de las enzimas que convierten a aquellos en intermediarios txicos.
PUNTOS CLAVE: Principales funciones del hgado Metabolismo de los carbohidratos. El hgado es un lugar de almacenamiento de glucgeno y una fuente importante de glucosa plasmtica. Metabolismo graso. El hgado es fundamental para la conversin de las grasas dietticas en lipoprotenas, que pasan a la sangre y se metabolizan en la periferia. Metabolismo proteico. El hgado es un lugar importante de sntesis proteica, especialmente de protenas plasmticas. Las ms importantes son albmina, factores de la coagulacin, protenas transportadoras de hierro y cobre, y ciertas protenas de fase aguda. El hgado es un lugar importante de catabolismo proteico con generacin de urea. Varios de los signos y sntomas de la hepatopata crnica reflejan una sin tesis insuficiente de estas protenas sricas vitales. Sntesis de bilis. El hgado segrega bilis, que contiene bilirrubina, colesterol, electrlitos y sales biliares. En diversas enfermedades, el metabolismo anormal de la bilis produce ictericia. Depsito. En el hgado se almacena glucgeno, hierro, cobre y vitaminas liposolubles, formando depsitos que pueden ser excesivos en algunas enfermedades. Destoxificacin. El hgado destoxifica muchos metabolitos, especialmente compuestos nitrogenados, hormonas y frmacos.
Los hepatocitos del centro del lobulillo (zona 3 del acino) son irrigados por sangre relativamente pobre en oxgeno y son ms vulnerables a lesiones por hipoxia o hipoperfusin. Los
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La insuficiencia heptica aguda es una enfermedad potencialmente le-tal, de la que mueren un 80% de los pacientes. Las caractersticas de la insuficiencia heptica aguda se muestran en la figura 12.2.
ICTERICIA
La ictericia se debe a anomalas del metabolismo y la excrecin de la bilirrubina
El metabolismo normal de la bilirrubina se expone en el cuadro de Puntos clave de la derecha. Las anomalas del metabolismo o excrecin de la bilis dan lugar a ictericia. La ictericia bioqumica puede definirse como un aumento del nivel plasmtico de bilirrubina por encima de las cifras normales de 10-24 mol/l (1,2 mg/dl). La ictericia clnica es evidente cuando los niveles son superiores a 50 mol/l (2,5 mg/dl) y se manifiesta por una coloracin amarillenta de piel y escleras. Diferentes laboratorios pueden tener diferentes sistemas de referencia.
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La disminucin del transporte de bilirrubina conjugada produce hiperbilirrubinemia conjugada y se debe principalmente a obstruccin biliar
La secrecin o excrecin anormal de bilirrubina conjugada provoca una acumulacin de bilirrubina conjugada en la sangre. Los principales sntomas clnicos, cuya combinacin se conoce tambin como ictericia colesttica u obstructiva, son: Ictericia. Ausencia de bilis en las heces, que son por tanto claras. Alteracin de la absorcin de las grasas (con aparicin de esteatorrea) y, como consecuencia, alteracin de la absorcin de vitamina K. Prurito por depsito de sales biliares. La orina contiene bilirrubina (orina oscura), ya que la bilirrubina conjugada es soluble en agua y puede excretarse.
Existen dos tipos principales de causas de hiperbilirrubinemia conjugada, como se indica en la figura 12.3. Causes intrahepticas Defectos enzimticos hereditarios (sndromes de Dubin-Johnson y de Rotor) Frmacos que provocan colostasis intraheptica Colestasis asociada al embarazo Lesin hepatocelular Obstruccin extraheptica de las vas bitares Clculos biliares (vase pg. 265) Estenosis secundarias a inflamacin o fibrosis Carcinoma del pncreas (vase pg. 270) Compresin de las vas biliares por masas extrnsecas, como ganglios linfticos engrosados Fig. 12.3 causas de hiperbilirrubinemia conjugada.
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Muchas de las enfermedades que originan hiperbirrubinemia conjugada provocan tambin colestasis. Clnicamente sta se caracteriza por hiperbilirrubinemia conjugada y un gran aumento de los niveles sricos de fosfatasa alcalina, una enzima localizada normalmente en las membranas celulares de los canalculos biliares. Se han observado dos grupos. La colestasis intraheptica se debe a enfermedades que afectan a la secrecin de bilis por el hgado, debido a anomalas de los hepatocitos o de los canalculos biliares, o a una enfermedad de las vas
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Las clulas de Ito son las precursoras de las clulas secretoras de colgeno en la fibrosis heptica
El desarrollo de fibrosis es una complicacin importante de varias hepatopatas y uno de los rasgos caractersticos de la cirrosis. Se cree que factores de crecimiento, producidos por respuestas inflamatorias, estimulan la proliferacin de clulas mesenquimales hepticas y su diferenciacin a fibroblastos secretores de colgeno. Las clulas mesenquimales implicadas son las normalmente poco llamativas clulas de Ito, que acumulan grasa y estn localizadas en el espacio de Disse.
2.
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5.
6.
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Las zonas de infarto aparecen como reas de bordes geogrficos de tejido necrtico amarillento.
HIPERTENSIN PORTAL La hipertensin portal se debe a obstruccin del flujo sanguneo en el sistema portal
La hipertensin portal es una elevacin mantenida de
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La hipertensin portal postsinusoidal se debe a enfermedades de las venas hepticas y sus ramas
La hipertensin portal postsinusoidal se debe a enfermedades que obstruyen las venas centrales y las ramas de las venas hepticas. La obstruccin de las venas centrales del hgado se da en varias enfermedades y provoca el desarrollo gradual de hipertensin portal. Por ejemplo, el abuso de alcohol puede provocar obstruccin venosa central con fibrosis, y algunos frmacos citotxicos pueden producir fibrosis centrolobulillar y obstruccin de las venas centrales. La enfermedad venooclusiva del hgado se debe a la ingestin de plantas que contienen alcaloides txicos. stos inicialmente producen fibrosis alrededor de las venas centrales, seguida de obliteracin de esas venas por la fibrosis. Este problema se da en Jamaica y en ciertas zonas de frica, en personas que beben ciertas infusiones de hierbas. La irradiacin heptica tambin puede producir fibrosis de las venas centrales y favorecer el desarrollo de hipertensin portal. La oclusin de la vena heptica principal produce el sndrome de Budd-Chiari. Predisponen a
la trombosis la compresin local de la vena heptica, el carcinoma hepatocelular, la policitemia, el embarazo y el tratamiento anticonceptivo oral con estrgenos. En muchos casos no se halla ningn factor predisponente. Los pacientes desarrollan una enfermedad aguda y grave, con congestin vascular masiva del hgado que causa hipertensin portal aguda e ictericia. Se produce una tumefaccin dolorosa del hgado, con rpida formacin de ascitis. S no se realiza quirrgicamente una anastomosis vascular portosistmica, el paciente muere.
HEPATITIS
Las enfermedades inflamatorias del hgado se denominan hepatitis
La hepatitis, que puede ser aguda o crnica, puede deberse a varias causas, como infecciones virales, trastornos autoinmunes, reacciones farmacolgicas y alcohol. Sea cual sea la causa que produce la hepatitis aguda, las caractersticas clnicas y el aspecto histolgico de la biopsia heptica son siempre similares.
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La importancia de los portadores crnicos es que son pacientes con riesgo de desarrollar un carcinoma hepatocelular. Los portadores de hepatitis B muestran variaciones geogrficas (0,3% en Europa occidental y EE.UU.; 20% en el sudeste asitico). Menos del 10% de los pacientes adultos se convierten en portadores crnicos, pero prcticamente todos los recin nacidos infectados por VHB a partir de la madre sern portadores crnicos, probablemente debido a la inmadurez de la respuesta inmunitaria. Muchas pruebas diagnsticas se basan en la identificacin de subunidades virales (fig. 12.14).
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En casos de hepatitis aguda de gran intensidad aparecen puentes de necrosis entre las venas centrales. La clnica suele ser de enfermedad grave pero, si el paciente sobrevive, los hepatocitos se regeneran. En la necrosis masiva fulminante la mayora de las clulas hepticas se necrosan.
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INFECCIONES NO VIRALES
En el hgado pueden enfermedades parasitarias asentar varias
La infestacin parasitaria del hgado es un problema importante a nivel mundial. Las principales enfermedades se muestran en la figura 12.17.
Paludismo
Leishmaniasis visceral
Una complicacin importante de la infeccin bacteriana del hgado es el desarrollo de un absceso heptico (fig. 12.18). Sin tratamiento constituye una enfermedad muy grave, con elevada mortalidad. La infeccin heptica por Leptospira produce la enfermedad de Weil. Provoca fiebre, exantema purprico e insuficiencia renal. El hgado presenta necrosis focal de hepatocitos y colestasis. La sfilis puede afectar al hgado en infecciones congnitas, con formacin de una fibrosis parenquimatosa difusa. En la sfilis terciara puede presentarse una necrosis gomosa (vase pg. 31), que deja cicatrices profundas (hepar lobatum). La infeccin tuberculosa del hgado se produce en casos de tuberculosis miliar (vase pg. 79).
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HEPATITIS CRNICAS La hepatitis crnica se define como una inflamacin del hgado que se prolonga durante ms de 6 meses
La hepatitis crnica no es una nica enfermedad, sino un sndrome con numerosas causas. Clnicamente se define por la persistencia de pruebas de funcin heptica anormales y tpicas de hepatitis durante 6 meses. Suele diagnosticarse hepatitis crnica principalmente en tres situaciones: Entidades producidas por infeccin vinal Hepatitis B o C crnica Entidades asociadas a enfermedades autoinmunes Hepatitis crnica autoinmune Cirrosis biliar primaria vase pg. 261) Entidades producidas por lesin txica/metablica de los hepatocitos Alcoholismo Lesin hepatocitaria inducida por frmacos Enfermedad de Wilson Hemocromatosis Deficiencia de 1/antitripsina Fibrosis qustica Glucogenosis de tipo IV Fig. 12.19 Entidades asociadas a hepatopata crnica. Paciente bajo seguimiento mdico (sometido a pruebas de funcin heptica y serologa repetidas)
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diagnstico de un nuevo caso hay que realizar pruebas para enfermedad de Wilson, deficiencia de 1antitripsina, autoanticuerpos (HCA autoinmune y cirrosis biliar primaria, vase pg. 261) y hepatitis vrica. (CLH) HCL Normal o ligeram. 520 veces Ligera o moderad. Normal Puede estar liger. (CAH) HCA Normal o ligeram. 5-30 veces Ligera o moderad. Normal o moderad. A menudo
En la infeccin por hepatitis B, los hepatocitos presentan un aspecto tpico en vidrio esmerilado (fig. 12.22). En estos casos puede emplearse la valoracin de HBeAg y anti-HBeAg para predecir el riesgo de cirrosis. Los pacientes HBeAg positivos pueden sufrir conversin de hepatitis crnica persistente o lobulillar a hepatitis crnica activa, y en ellos est justificado un tratamiento antiviral con interfern. Los pacientes con hepatitis crnica activa presentan riesgo de cirrosis. Una complicacin importante de la infeccin crnica por hepatitis B y C es el desarrollo de carcinoma hepatocelular.
255
Algunos pacientes presentan hepatopata crnica avanzada sin antecedentes de hepatitis aguda, pero puede demostrarse la infeccin viral mediante serologa y biopsia heptica. En estos casos se supone que ha habido una infeccin aguda subclnica.
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HEPATOPATAS METABLICAS
La hemocromatosis se debe a un depsito excesivo de hierro en los tejidos
En la hemocromatosis los hepatocitos son daados por una excesiva acumulacin de hierro. Se distinguen dos tipos. hepatopata Frmacos que producen et dao
Transformacin grasa Metotrexato, tetraciclinas, valproato sdico Granulomas hepticos Hepatitis aguda Hepatitis crnica Colestasis Sulfonamidas, alopurinol Isoniazida, halotano Isoniazida, metildopa Esteroides, clorpromazina
Oclusin de la vena Frmacos citotxicos central Tumores Anticonceptivos orales (adenomas) Esteroides anabolizantes (carcinomas) Paracetamol
Necrosis aguda
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Acumulacin de cobre en la enfermedad de Wilson En condiciones normales, el cobre de la dieta es transportada al hgado, donde forma un complejo con la ceruloplasmina y es segregado al plasma. La ceruloplasmina circulante es reutilizada por el hgado en el sistema de endosomas-lisosomas, con nueva excresin de cobre libre a la bilis. En la enfermedad de Wilson el hgado no puede segregar el complejo cobre-ceruloplasmina al plasma, por lo que se acumula en el citoplasma hepatocitario. El cobre libre rebosa a la sangre y se deposita en el cerebro y la crnea (anillos de Kayser-Fleischer).
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CIRROSIS HEPTICA
En la cirrosis, el hgado es sustituido difusamente por ndulos de hepatocitos separados por fibrosis
En la cirrosis, la arquitectura heptica normal est sustituida difusamente por ndulos de hepatocitos regenerados, separados por bandas de fibrosis colgena (fig. 12.27). La cirrosis es una forma irreversible de hepatopata crnica, y constituye la fase final de muchos procesos. Sus tres caractersticas principales son: destruccin hepatocitaria de larga evolucin, inflamacin crnica secundaria a aqulla, que estimula la fibrosis, y regeneracin de hepatocitos con formacin de ndulos.
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Estas consecuencias se manifiestan por una serie de rasgos clnicos caractersticos en un paciente cirrtico tpico fig. 12.29). En la prctica clnica la cirrosis aparece de dos formas. Puede desarrollarse en pacientes sometidos a observacin mdica por una hepatopata crnica conocida (p. ej., hepatitis crnica o hepatopata alcohlica) o puede comenzar como enfermedad terminal, tras evolucionar de forma totalmente subclnica.
3.
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La colangitis esclerosante primaria se debe a la inflamacin y la fibrosis de los conductos biliares, y da lugar al desarrollo de una cirrosis
La colangitis esclerosante primaria (CEP) produce ictericia obstructiva progresiva y se caracteriza por inflamacin crnica y fibrosis de los conductos
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Las enfermedades inflamatorias crnicas de las vas biliares predisponen al desarrollo de un colangiocarcinoma
Los adenocarcinomas del epitelio de las vas biliares intrahepticas se denominan colangiocarcinomas. Hay predisposicin a padecerlo en caso de enfermedades inflamatorias crnicas del rbol biliar intraheptico, sobre todo la colangitis esclerosante (vase pg. 262) y la duela de hgado (vase pg. 253). Macroscpicamente, las lesiones pueden ser aisladas o multifocales y tienen muy mal pronstico, con muerte del paciente antes de los 6 meses a partir del diagnstico.
HEPATOPATAS INFANTILES
La atresia biliar es una causa de ictericia neonatal
En la atresia biliar se produce una destruccin de las vas biliares que provoca una ictericia grave del recin nacido. Existen dos tipos: Atresia intraheptica, con ausencia de conductos dentro del hgado. Atresia extraheptica, en la cual los principales conductos extrahepticos no son permeables. Se cree que estos sndromes son secundarios a enfermedades inflamatorias intrauterinas, que tambin pueden producir hepatitis neonatal, de la que nos ocupamos a continuacin. La biopsia heptica muestra una llamativa proliferacin de pequeos conductos biliares en los bordes de los espacios porta. Los nios afectados desarrollan una ictericia de gran intensidad. La atresia extraheptica puede tratarse con tcnicas de gran derivacin quirrgica. Los nios con enfermedad grave desarrollan ictericia persistente y cirrosis biliar secundaria.
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Los clculos de colesterol son fomentados por cambios de la solubilidad del colesterol en la bilis
Aparecen clculos de colesterol (fig. 12.32) en el 20% de las mujeres y el 8% de los hombres, generalmente sin originar problema alguno. Se forman cuando la bilis est sobresaturada de colesterol y las sales biliares son insuficientes para mantenerlo disuelto. En la mayora de los casos no son evidentes las razones de estos cambios.
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Los clculos biliares pueden obstruir la va biliar y predisponer al desarrollo de carcinomas de la vescula biliar
Ms del 70% de los clculos biliares permanecen clnicamente silentes. Las principales complicaciones clnicas de la colelitiasis se deben a la obstruccin del conducto biliar comn por un clculo. La presencia de clculos en los conductos biliares provoca hipertrofia muscular y engrosamiento de la pared de la vescula biliar (colecistopata obstructiva). Los clculos impactados en el conducto qustico favorecen la inflamacin de la vescula biliar (colecistitis), que puede ser aguda o crnica (vase ms adelante), y los que se forman en los conductos biliares (coledocolitiasis) favorecen la ictericia obstructiva, la colangitis y la pancreatitis aguda. Los clculos de la vescula biliar predisponen al desarrollo de un carcinoma de la vescula biliar (vase pg. 267).
La colesterolosis de la vescula biliar se produce cuando la submucosa de la vescula es infiltrada focalmente por macrfagos cargados de colesterol (fig. 12.33). Esto se acompaa a menudo de formacin de clculos de colesterol, y se cree que es favorecido por las mismas circunstancias que disminuyen la solubilidad del colesterol en la bilis. La comprensin de la patogenia de los clculos de colesterol ha hecho posible un tratamiento mdico con sales biliares por va oral para disolverlos.
266
267
ENFERMEDADES EXOCRINO
DEL
PNCREAS
El pncreas exocrino normal ocupa ms del 80% de la glndula. En l se secretan las enzimas digestivas, que llegan al duodeno a travs de los conductos pancreticos. Los defectos del desarrollo del pncreas son raros. Puede haber tejido pancretico heterotpico en la pared de duodeno y estmago, y en el divertculo de Meckel (vase pg. 239).
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mecnica
de
los
conductos
Causas metablicas/txicas Alcohol Frmacos (p. ej., diurticos tiazidicos, azatioprina) Hipercalcemia Hiperlipoproteinemia Vasculares/hipopertusin Aterosclerosis Hipotermia Infecciones Paperas Fig. 12.39 Factores pancreatitis aguda. que predisponen a la
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Pancreatitis crnica idioptica Infrecuentes Fibrosis qustica Pancreatitis juvenil idioptica Pancreatitis tropical
Representa la mayora de los casos Se forman tapones de protenas en los conductos, que se convierten en clculos. Los conductos se obstruyen, se inflaman y se fibrosan Inicio a edades avanzadas. Se asocia a menudo con vasculopata perifrica. Patogenia desconocida Tapones de protenas en conductos Etiologa desconocida
Elevada prevalencia en India y frica Causa desconocida Fig. 12.42 Asociaciones principales de la pancreatitis crnica. Las principales enfermedades asociadas a la pancreatitis se recogen en la figura 12.42. A pesar de su importancia en la pancreatitis aguda, los clculos biliares no parecen jugar un papel importante en la pancreatitis crnica.
270
El carcinoma del pncreas se asocia a varios sndromes clnicos: Prdida de peso, anorexia y dolor crnico persistente en epigastrio, irradiado a la espalda. Ictericia obstructiva con dilatacin palpable indolora de la vescula biliar (signo de Courvoisier). Tromboflebitis migratoria, que provoca mltiples trombosis en las venas superficiales y profundas de las piernas (signo de Trousseau).
El pronstico del carcinoma del pncreas es extremadamente malo. El 90% de los pacientes mueren antes de los 6 meses del diagnstico. A menudo se realiza ciruga paliativa para evitar la obstruccin de las vas biliares (lo que alivia la ictericia) y del duodeno. Los tumores de los islotes, neoplasias derivadas de clulas neuroendocrinas pancreticas, se expondrn junto con el resto de las enfermedades endocrinas en el capitulo 14.
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13
TEJIDOS LINFOIDE Y HEMOPOYETICO
En este captulo se estudian las enfermedades de ganglios linfticos, bazo, timo y tejidos linfoides asociados a mucosas, y se da un repaso a la histopatologa de las enfermedades de la mdula sea. No nos detendremos en la hematologa clnica, que debe consultarse en un texto especializado.
En los senos medulares se acumulan clulas histiocitarias que pueden almacenar material fagocitado
Hay varias enfermedades reactivas que se caracterizan por aumento de la celularidad en los senos medulares de los ganglios linfticos. El aumento del nmero de clulas histiocitarias en los senos medulares se observa en muchas reacciones inespecficas en la inflamacin crnica y en los ganglios que drenan tumores. Los histiocitos de los senos pueden almacenar materiales exgenos en los ganglios, por ejemplo, el carbn de los ganglios peribronquiales e biliares que drenan los pulmones. Un tipo especial de engrosamiento de los ganglios linfticos es el que se observa en los ganglios que drenan la piel inflamada. En estos casos, la regin medular se expande a expensas de clulas histiocitarias que a menudo contienen melanina y lpidos (linfadenopata dermatoptica).
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Hay varias enfermedades que producen una inflamacin granulomatosa de los ganglios
La inflamacin granulomatosa de los ganglios linfticos puede aparecer en forma de linfadenopata generalizada o localizada; para establecer su causa debe realizarse una biopsia ganglionar. Las principales causas son: Tuberculosis. Los granulomas presentan habitualmente una necrosis caseosa. La TB debe descartarse mediante cultivo del material biopsiado en todos los casos de linfadenopata de causa desconocida. La sarcoidosis puede afectar a una regin ganglionar o formar parte de una linfadenopata generalizada (vase el cap. 23). La enfermedad por araazo de gato se debe a una bacteria gramnegativa transmitida por
araazos de gato. Produce una enfermedad febril autolimitada con linfadenopata localizada (fig. 13.3). Enfermedad de Crohn. Es frecuente hallar granulomas en los ganglios aumentados de tamao que drenan el intestino. Toxoplasmosis. En los ganglios linfticos aumentados de tamao se observan numerosos agregados de clulas histiocitarias que forman minigranulomas (fig. 13.4).
Otras causas menos frecuentes son infecciones por hongos (histoplasmosis, coccidiomicosis), Chlamydia (linfogranuloma venreo) y otras bacterias (infeccin por Yersinia, infeccin por Brucella).
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ENFERMEDAD DE HODGKIN
La enfermedad de Hodgkin se debe a la proliferacin de clulas de Reed-Sternberg
En la enfermedad de Hodgkin se produce una proliferacin de una forma atpica de clula linfoide que, hasta hace poco, era muy difcil de clasificar; por ello se la denomin clula de Reed-Sternberg, con el nombre de los dos investigadores que reconocieron su importancia. Clnicamente, la enfermedad comienza con el aumento de tamao de un nico ganglio linftico o de un grupo de ellos, aunque las adenopatas pueden no descubrirse hasta que se explora al paciente, ya que ste no se queja ms que de sntomas sistmicos inespecficos, como prdida de peso, fiebre o prurito. Macroscpicamente, los ganglios afectados estn aumentados de tamao (generalmente hasta dos centmetros de dimetro) y sustituidos por un tejido blanco rosado, gomoso y firme (fig. 13.5). La historia natural de la enfermedad no tratada lleva a la diseminacin a grupos ganglionares vecinos, con afectacin de bazo, hgado y mdula sea. La enfermedad se diagnostica inicialmente mediante biopsia ganglionar. A continuacin se valora por estadios la extensin de la enfermedad. Se emplea TC e IRM para detectar grupos ganglionares afectados e infiltracin esplnica y heptica. La biopsia heptica permite valorar la afectacin heptica, y la aspiracin de mdula sea se emplea para determinar si existe infiltracin medular.
PATOLOGA NEOPLASICA DE LOS GANGLIOS LINFTICOS Las metstasis tumorales son una causa frecuente de linfadenopata
Los ganglios linfticos son una localizacin importante de las metstasis tumorales por va linftica. Esto es ms frecuente en carcinomas y melanomas, y menos en sarcomas. Clnicamente, la aparicin de ganglios linfticos aumentados de tamao puede ser la primera manifestacin del tumor, que no se diagnostica hasta que se hace la biopsia de un ganglio linftico y se estudia histolgicamente. Las clulas tumorales se hallan al principio en el seno subcapsular; posteriormente forman reas slidas y destruyen la estructura ganglionar (vase pg. 39). Con el tiempo, el tumor se extiende por fuera de la cpsula ganglionar, y hace que los ganglios se adhieran a las estructuras vecinas. Normalmente, los ganglios con metstasis son muy duros y, en casos avanzados, se encuentran fijados a las estructuras adyacentes.
274
II
III
IV
Notas: La enfermedad se subclasifica segn la presencia o ausencia de sntomas sistmicos (p. ej., fiebre, sudores noctumos, prdida de peso) Ausencia de sntomas - A Presencia de sntomas - B Fig. 13.6 Estadios clnicos de la enfermedad de Hodgkin, segn Ann Arbor. Clasificacin de Rye de la enfermedad de Hodgkin Predominio linfoctico (10% de los casos) Celularidad mixta (20% de los casos) Esclerosis nodular (60-70% de los casos) Tipo I Tipo II Deplecin linfocitaria (<5% de los casos) Fig. 13.7 Clasificacin de Rye de la enfermedad de Hodgkin.
Se definen cuatro subtipos histolgicos de enfermedad de Hodgkin, segn la amplitud de la respuesta del husped a la enfermedad
Histolgicamente se han definido cuatro tipos principales de enfermedad de Rodgkin (clasificacin de Rye), cada uno con una historia natural y un
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LINFOMAS NO HODGKINIANOS
Los linfomas no hodgkinianos pueden ser agrupados por su lugar de origen
Los linfomas no hodgkinianos pueden clasificarse en ganglionares (tumores originados en los ganglios linfticos, que representan la mayora de los casos) y extraganglionares (tumores originados en grupos especializados de clulas linfoides). La mayora de los linfomas extranodales surgen en clulas linfoides asociadas a epitelios (tejido linfoide asociado a mucosas, conocido como MALT, siglas de mucosaassociated lymphoid tissue), en el tubo digestivo y el pulmn. Otros aparecen en tejidos que han sufrido una inflamacin lnfocitaria crnica en rganos que no contienen normalmente una poblacin linfoide destacada (p. ej., testculo y tiroides). Tambin pueden aparecer linfomas en cerebro y piel como enfermedad primaria.
En las antiguas clasificaciones se incluan tambin los linfomas histiocitarios. Sin embargo, las tcnicas de anlisis modernas han demostrado que la mayora de esos casos correspondan realmente a linfomas de clulas T grandes. Los linfomas histiocitarios verdaderos son extremadamente raros.
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clnico. Los nombres proceden de la clasificacin de Lukes y Collins. Este esquema divida los tumores en tres grupos, segn sus caractersticas citolgicas: Bajo grado. Grado intermedio. Alto grado. Dada su importancia clnica, este esquema ha sido adoptado ampliamente. Europa. La clasificacin de Kiel divide los linfomas en tipos B y T, con grupos de alto y bajo grado segn su comportamiento clnico. La figura 13.10 compara la Working Formulation y la clasificacin de Kiel. Existen muchas similitudes entre ambas clasificaciones, por ejemplo, las clulas centrofoliculares pequeas y grandes de EE.UU. corresponden a los centrocitos y centroblastos del esquema europeo.
su pronstico es infausto y conducen con muchsima rapidez a la muerte. Los tumores de bajo grado presentan un bajo ndice de proliferacin celular. Se comportan de manera relativamente insidiosa y producen la muerte slo despus de muchos aos. Los tumores de grado intermedio se sitan a medio camino entre los anteriores. Estos tres tipos de la frmula de trabajo contrastan con los dos grados de la clasificacin de Kiel, que es empleada ampliamente en Europa. Muchos onclogos clnicos estn a favor del sistema de dos grados, para poder administrar un tratamiento adecuado a los pacientes de grado intermedio.
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LINFOMAS DE CLULAS B Los linfomas de clulas B pueden crecer segn un patrn folicular o difuso
Los linfomas no hodgkinianos derivados de clulas B foliculares (que representan la mayora de los casos) pueden presentar un patrn de crecimiento difuso o folicular. Esto refleja la capacidad de algunas clulas B para recuperar su funcin normal organizndose en estructuras foliculares similares a los centros germinales. Los linfomas foliculares poseen estructuras foliculares bien desarrolla-das, similares a centros germinales (fig. 13.11). En los linfomas difusos, las clulas se organizan en capas sin intentar formar folculos (fig. 13.12).
Los linfomas de clulas T y los de clulas linfocticas pequeas no forman folculos, ya que esto no forma parte de su capacidad normal.
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El linfoma de clulas B formado por clulas centrofoliculares grandes con patrn difuso presenta un comportamiento agresivo
Los linfomas derivados de clulas centrofoliculares grandes (clulas centroblsticas/clulas centrofoliculares no hendidas grandes) son frecuentes (fig. 13.13d). Se clasifican dentro del grado intermedio en la frmula de trabajo, pero son tumores de alto grado en la clasificacin de Kiel. Histolgicamente, los ganglios estn ocupados por amplios campos de clulas linfoides atpicas grandes. Dado que este tipo de linfoma crece muy rpidamente, el aumento de tamao de los ganglios es muy evidente y los pacientes se dan pronto cuenta de ella. Por tanto, la enfermedad suele estar localizada en el momento del diagnstico. Es frecuente la presentacin con enfermedad extranodal, por ejemplo con afectacin del tubo digestivo. Este tipo de linfoma aparece en todas las edades, incluidos nios, pero es ms frecuente en personas de cierta edad. Puede desarrollarse a partir de la progresin de un linfoma folicular (linfoma centroblstico secundario/de clulas grandes). Incluso los casos avanzados son curables con quimioterapia agresiva.
Los linfomas de clulas B derivados de clulas centrofoliculares suelen presentar un patrn folicular
Los linfomas formados a partir de clulas centrofoliculares (centrocitos y centroblastos/clulas centrofoliculares hendidas y no hendidas, figs. 13.13h y c) son el tipo ms frecuente de linfoma no hodgkiniano, y representan alrededor del 40% de todos los casos. En la mayora de ellos las clulas se organizan en folculos y producen un linfoma de patrn folicular. Otras veces se observa un patrn mixto, folicular y difuso. Los linfomas de clulas centrofoliculares difusos son raros. El linfoma folicular es ms frecuente a partir de la sexta dcada de la vida. Suele estar diseminado en el momento del diagnstico, con afectacin de mdula sea e hgado. Aunque es una enfermedad insidiosa, con progresin lenta a lo largo de muchos aos, es difcil de curar, incluso con quimioterapia agresiva. La supervivencia media es de unos 10 aos. Como parte de su historia natural,
Los linfomas de clulas B inmunoblsticos son tumores de clulas grandes muy agresivos
Los inmunoblastos son clulas grandes con nuclolos centrales prominentes (fig. 13.13e). Los linfomas inmunoblsticos de tipo B son ms frecuentes en ancianos, aunque pueden aparecer a cualquier edad. Representa una forma de linfoma de alto grado, que comienza con rpido aumento del tamao ganglionar; en consecuencia, los pacientes son diagnosticados precozmente. Tambin se desarrollan a partir de la transformacin de linfomas de clulas B de bajo grado.
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LINFOMAS DE CLULAS T Los linfomas de clulas T de bajo grado suelen afectar a la piel y se manifiestan por exantemas
Los linfomas de clulas T de bajo grado, que se dividen en cuatro tipos principales, representan menos del 10% de los linfomas en los pases occidentales. Los linfomas de clulas T cerebriformes pequeas suelen afectar a la piel y a los ganglios linfticos de drenaje. Se llaman cerebriformes porque la membrana nuclear es muy ondulada. Existen dos sndromes clnicos principales. En la micosis fungoide y el sndrome de Szary, las clulas T neoplsicas emigran a la epidermis, donde producen un exantema eritematoso (vase pg. 472). En el sndrome de Szary estas clulas atpicas circulan
Los linfomas de clulas T de alto grado se detectan cada vez ms mediante tcnicas inmunocitoqumicas
En los pases occidentales, el linfoma de clulas T es uno de los tipos menos frecuentes. En el Caribe y Japn estos tumores son ms frecuentes, debido a su etiologa por el virus de la leucemia de clulas T humano de tipo 1 (HTLV-l). Su identificacin ha mejorado mucho con la introduccin de marcadores inmunoqumicos de clulas T. Los principales tipos son:
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Los linfomas extraganglionares aparecen sobre todo en el tejido linfoide asociado a mucosas (MALT)
Los linfomas de amgdalas, tubo digestivo, bronquios, glndulas salivales y tiroides son ejemplos de linfomas de MALT superespecializado. Las clulas que se convierten en neoplsicas conservan sus funciones especializadas de localizacin y slo recirculan a su lugar de origen y a los ganglios linfticos de drenaje. No se diseminan, dado que sus clulas carecen de marcadores que les permitan situarse en otros tejidos. La mayora de los linfomas de MALT son de tipo B. Citolgicamente varan desde el tipo de clulas pequeas hasta el inmunoblstico de clulas grandes. Los pacientes con enfermedad celiaca pueden desarrollar un linfoma de clulas T de alto grado del intestino delgado como complicacin en casos de larga evolucin.
SUPERVIVENCIA Y PRONSTICO EN EL LINFOMA La supervivencia de todos los tipos de linfoma no hodgkiniano tratado es la misma a partir de los diez aos, debido a que los casos de bajo grado son difciles de curar
La supervivencia de los pacientes con linfoma no hodgkiniano vara segn el grado de la enfermedad y su extensin. Paradjicamente, los pacientes con enfermedad de alto grado pueden curarse, mientras que muchos pacientes con enfermedad de bajo grado sufren recidivas tardas. Los pacientes con enfermedad de alto grado suelen diagnosticarse en fases precoces y curar mediante quimioterapia agresiva. Los pacientes con enfermedad de bajo grado suelen presentar diseminacin extensa en el momento del diagnstico y, aunque la enfermedad puede ser controlada por el tratamiento, rara vez se logra su curacin. Aunque el ndice de supervivencia a los cinco aos del linfoma no hodgkiniano de bajo grado es del 70%, y del 40% para la enfermedad de alto grado, a los diez aos la supervivencia es del 40% para ambos tipos, puesto que siguen producindose fallecimientos entre los pacientes con enfermedad de bajo grado. Los pacientes que tienden a morir precozmente por linfoma no hodgkiniano son los ancianos, los que presentan diseminacin extensa con alteraciones hematolgicas y aquellos con sntomas generales o prdida de peso y fiebre.
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ANEMIA SECUNDARIA A DEFICIENCIA DE SUSTANCIAS HEMATNICAS La deficiencia de hierro es la causa ms frecuente de anemia
Las principales causas de anemia por deficiencia de hierro son la ingesta insuficiente, la prdida excesiva de sangre (causa ms frecuente en adultos) o el aumento de la demanda (p. ej., embarazo y lactancia). La sangre perifrica muestra un patrn microctico hipocrmico (fig. 13.19). El hierro srico total est disminuido y la capacidad total de fijacin de hierro aumentada; los bajos niveles de ferritina srica reflejan la disminucin de los depsitos corporales totales. Adems de los signos y sntomas de la anemia, algunos pacientes con anemia por deficiencia de hierro pueden desarrollar queilitis angular, glositis atrfica, membranas esofgicas, coiloniquia y fragilidad ungueal.
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ANEMIA SECUNDARIA A DISERITROPOYESIS La anemia de las enfermedades crnicas es la segunda causa ms frecuente de anemia
Los pacientes con trastornos patolgicos subyacentes, como enfermedades autoinmunes sin especificidad de rgano (p. ej., enfermedad reumatoide y LES), enfermedades infecciosas crnicas (p. ej., tuberculosis, paludismo, esquistosomiasis) o neoplasias (linfoma y algunos carcinomas), pueden desarrollar una anemia normocrmica o hipocrmica. En estas anemias se producen tres alteraciones principales: el hierro acumulado en los macrfagos no se libera para su utilizacin en la mdula sea, los glbulos rojos circulantes presentan una vida media corta y la mdula sea no responde a la eritropoyetina. El hierro y la capacidad total de fijacin de hierro sricos estn disminuidos, pero el nivel de ferritina srica es normal o est aumentado (comprese con la anemia por deficiencia de hierro, vase pg. 286).
ANEMIA SECUNDARIA A FALTA DE PRODUCCIN La anemia aplsica se debe a un fallo de las clulas madre hemopoyticas
En la anemia aplsica existe un fallo de las clulas madre de la mdula sea. Los pacientes desarrollan una pancitopenia que puede ser letal. La mdula sea se despuebla de clulas y es reemplazada por grasa. Muchos casos son idiopticos, pero otros se deben a una agresin conocida sobre la mdula sea (fig. 13.20).
La aplasia pura de glbulos rojos se debe a una supresin especfica de la produccin de glbulos rojos
A diferencia de la anemia aplsica, que afecta a todos los elementos formes de la sangre, la aplasia pura de glbulos rojos se caracteriza por una supresin de las clulas progenitoras de los eritrocitos. Los pacientes desarrollan anemia, pero el resto de los elementos formes de la mdula sea no se ven afectados. Hay tres grupos: aplasia de glbulos rojos aguda autolimitada, que se produce tras una infeccin
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ANEMIA SECUNDARIA A DESTRUCCIN DE GLBULOS ROJOS La anemia hemoltica se caracteriza por disminucin de la supervivencia de los glbulos rojos en la sangre
En la anemia hemoltica, la mayor destruccin eritrocitaria de tipo crnico provoca anemia, con aumento de reticulocitos en sangre, esplenomegalia, hiperplasia eritroide que produce expansin de la mdula sea, e hiperbilirrubinemia no conjugada (vase pg. 244). Hay dos tipos principales de factores que causan hemlisis. los defectos intrnsecos de los glbulos rojos producen una fragilidad eritrocitaria anormal. Defectos de membrana, por ejemplo esferocitosis hereditaria. Defectos enzimticos, por ejemplo, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Defectos externos a los glbulos rojos que producen su lisis por lesin autoinmune o mecnica. Los glbulos rojos son destruidos por el bazo y por las clulas reticuloendoteliales del hgado.
Las anemias sideroblsticas se caracterizan por alteracin de la sntesis del hem en clulas precursoras de los eritrocitos
Las anemias sideroblsticas se caracterizan por clulas progenitoras eritrocitarias anormales que acumulan un exceso de hierro en su citoplasma, formando clulas llamadas sideroblastos en anillo. Estas clulas presentan una alteracin de la sntesis del hem y provocan anemia. Hay dos grupos principales: Anemias sideroblsticas secundarias, relacionadas con frmacos (isoniazida), txicos (plomo, alcoholismo) o neoplasias (enfermedades malignas hematolgicas). Anemia sideroblstica primaria (sndrome mielodisplsico).
HEMLISIS SECUNDARIA A DEFECTOS DE LOS GLBULOS ROJOS El defecto ms frecuente de la membrana de los glbulos rojos causante de hemlisis es la esferocitosis hereditaria
La anemia hemoltica puede deberse a defectos de la membrana de los glbulos rojos. La enfermedad ms frecuente es la esferocitosis hereditaria. Los glbulos rojos poseen un citosqueleto de membrana anormal, debido a anomalas de las protenas estructurales de la membrana, anquirina, espectrina o protena de la banda 4.2. En algunos casos se ha demostrado la existencia de un defecto en uno de los genes de la espectrina. Los pacientes con esta enfermedad presentan ictericia, esplenomegalia y anemia hemoltica. Los glbulos rojos son esfricos en el frotis sanguneo (fig. 13.22), y son anormalmente frgiles, por lo que son usados en el bazo. Se produce una expansin de la mdula hemopoytica y esplenomegalia. Se realiza esplenectoma para prevenir la hemlisis.
Anemia refractaria Anemia refractaria con sideroblastos en anillo Anemia refractaria con exceso de blastos Anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin Leucemia mielomonoctica crnica Fig. 13.21 Clasificacin FAB de los sndromes mielodisplsicos.
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Talasemia menor
Heterocigoto 0/ Heterocigoto +/ -/
En formas graves de la enfermedad se produce una anemia microctica hipocroma asociada a hemlisis de eritrocitos. La forma ms grave de la enfermedad es la que resulta de las alteraciones de la cadena de -globina. La hemoglobina normal del adulto (Hba) est formada por dos cadenas de -globina y otras dos cadenas de -globina (22). En la talasemia, uno o ms de los genes responsables de la sntesis de cadenas de - o -globina es anormal. Segn cul sea la cadena afectada se produce una talasemia o . En la talasemia se han descrito ms de 90 mutaciones diferentes, que producen una sntesis disminuida o nula de cadenas de -globina, de las que hay una en cada copia del cromosoma 11. Los heterocigotos desarrollan una enfermedad leve denominada talasemia menor (rasgo talasmico), mientras que los homocigotos desarrollan talasemia mayor, que se asocia con anemia hemoltica intensa. En algunos casos no se produce ninguna cadena de globina (0), mientras que en otros su produccin est
Asintomtica, pero con anemia hemoltica leve, con algunas clulas microcticas Anemia hemoltica moderada, con hipocroma y microcitosis, se forma HbH a partir de tetrmeros de cadenas Letal in utero
--/--
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3.
Adems de las crisis, se producen alteraciones en muchos rganos (fig. 13.24). Otras mutaciones del gen de la -globina producen hemoglobinas C, D y E, que tambin son causa de hemlisis.
HEMLISIS SECUNDARIA A DEFECTOS EXTRAERITROCITARIOS La hemlisis puede ser secundaria a destruccin inmunolgica de los eritrocitos en las anemias hemolticas autoinmunes
La fijacin de anticuerpos a antgenos situados sobre los glbulos rojos puede producir una destruccin prematura de stos. Las tres enfermedades principales en las que ocurre este fenmeno son la anemia hemoltica por anticuerpos calientes (80% de los casos), la anemia hemoltica por anticuerpos fros (20% de los casos) y la anemia hemoltica por isoanticuerpos (infrecuente) (fig. 13.25). Anticuerpos calientes: Clase IgG, destruccin de eritrocitos en el bazo Idiopticas (50%) LLC Linfoma linfoctico LES Infecciones virales Hemlisis inducida quinidina)
Infartos pulmonares, desarrollo de sndrome torcico agudo (caracterizado por disminucin de la funcin pulmonar, que puede ser fatal). Infartos cerebrales. Cerebrales Necrosis papilar por oclusin Renales vascular de los vasos rectos. Pequeos infartos seos por oclusin seas vascular que favorecen la osteomielitis por salmonella. Inmunolgicas El hipoesplenismo aumenta la susceptibilidad a infecciones bacterianas. biliares pigmentarios Hepatobiliares Clculos secundarios a hemlisis. Homocromatosis secundaria por sobrecarga de hierro en pacientes politransfundidos. Ceguera por oclusin de pequeos Oculares vasos y retinopata isqumica. Fig. 13.24 Complicaciones sistmicas de la enfermedad de clulas falciformes Pulmonares
por
frmacos
(-metildopa,
Anticuerpos fros: Clase IgM, destruccin de eritrocitos por las clulas de Kupffer del hgado Idiopticas Asociadas a linfoma Neumona por Mycoplasma Mononucleosis infecciosa Isoinmunes Enfermedad hemoltica (incompatibilidad Rhesus) Reacciones transfusionales del recin nacido
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PUNTOS CLAVE: Alteracin del nmero de leucocitos circulantes en la sangre La leucocitosis neutroflica se produce generalmente como respuesta a infeccin bacteriana o necrosis tisular (infarto). La eosinofilia aparece en respuesta a infecciones por parsitos, en la hipersensibilidad, asociada a neoplasias (leucemia granuloctica crnica y enfermedad de Hodgkin) y en sndromes de hipereosinofilia, con vasculitis e infiltrados pulmonares. La linfocitosis se da en infecciones virales, especialmente mononucleosis infecciosa (fiebre glandular), y con menor frecuencia en infecciones bacterianas, como fiebre tifoidea y brucelosis. La monocitosis es rara, pero puede darse en la endocarditis infecciosa y en algunas infecciones por protozoos (paludismo, tripanosomiasis).
La funcin leucocitaria puede alterarse por disminucin del nmero de clulas o por alteraciones funcionales
La funcin leucocitaria puede afectarse de forma cualitativa o por disminucin del nmero de clulas circulantes. La disminucin de la funcin neutroflica predispone a infecciones bacterianas, sobre todo las que causan lceras en boca y orofaringe. Las principales causas de disminucin del nmero de neutrfilos (neutropenia) son: Alteraciones generalizadas de la funcin medular sea (asociadas a trastornos de glbulos rojos y plaquetas). Hipoplasia de la mdula sea, que suele ser adquirida tras irradiacin teraputica o quimioterapia, deficiencia de B12 o folato y algunas infecciones masivas. En la biopsia medular se observa una disminucin de la celularidad. Destruccin anormal de neutrfilos (inducida por frmacos, autoinmune, hiperesplenismo). Se asocia a un aumento de precursores neutroflicos en la biopsia de la mdula sea.
291
Algunas de estas enfermedades se superponen entre s, por ejemplo algunos linfomas presentan adems un patrn leucmico.
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En la leucemia aguda, la ocupacin de la mdula sea por blastos produce anemia por falta de eritrocitos, con tendencia a las infecciones por falta de leucocitos normales y a las hemorragias por falta de plaquetas. Los pacientes presentan fiebre, malestar general, hemorragias (petequiales) y lceras orales
secundarias a infecciones. La sangre perifrica muestra aumento del nmero de leucocitos (incluidos Tipo FAB L1 L2 L3 Citologa Clulas linfoides pequeas Clulas linfoides grandes
Fenotipo
Clulas linfoides grandes con citoplasma LLA de clulas T vacuolado LLA de clulas B maduras
Fig. 13.28 Clasificacin de la LLA. La LLA se clasifica segn su morfologa en grupos L1-L3. Mediante inmunohistoqumica se puede definir mejor la naturaleza de las clulas, que guarda relacin con el pronstico. El peor pronstico corresponde a los pacientes con morfologa L3, recuento leucocitario elevado y clulas de tipo B maduras. Tipo FAB Citologa M0 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 Miloblstica indiferenciada Leucemia mieloctica aguda(sin diferenciacin) Leucemia mieloctica aguda (con diferenciacin) Leucemia promieloctica aguda Leucemia mielomonoctica aguda Leucemia eritroblstica aguda Leucemia eritroblstica aguda Leucemia megacarioctica aguda Infrecuente 30% de los casos Infrecuente Infrecuente Infrecuente Incidencia Infrecuente 50% de los casos
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La leucemia de clulas peludas es un tipo de leucemia de clulas B cuyas clulas poseen numerosas proyecciones finas en su superficie. Es tpica la afectacin medular sea difusa, y el bazo es
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NEOPLASIAS DE CLULAS PLASMTICAS Las neoplasias de clulas plasmticas producen lesiones lticas en el hueso y segregan inmunoglobulinas
Hay tres tumores que pueden considerarse neoplasias de clulas plasmticas. Estos tumores conservan la capacidad de secrecin de inmunoglobulinas de las clulas plasmticas maduras. El mieloma mltiple es ms frecuente a partir de los 50 aos. Se debe a una proliferacin neoplsica de una sola clona de clulas plasmticas derivadas de la mdula sea. Sus principales efectos son: Proliferacin de clulas plasmticas dentro de la mdula sea, con desplazamiento difuso dcl tejido hemopoytco normal. Su expansin puede producir lesiones lticas y dolor seo. La destruccin sea puede provocar hipercalcemia y fracturas patolgicas. Afecta sobre todo a vrtebras, costillas, crneo y pelvis. Las clulas sintetizan cadenas de inmunoglobulinas monoclonales, que se acumulan en la sangre y pueden detectarse mediante electroforesis srica en forma de banda monoclonal. En la mayora de los casos, la inmunoglobulina monoclonal es IgG. Si es IgM, el paciente puede desarrollar hiperviscosidad sangunea. Las cadenas ligeras libres de la inmunoglobulina monoclonal en exceso pueden filtrarse en el glomrulo y pasar a la orina, donde se detectan como protena de Bence-Jones. El aumento de la concentracin de protenas en la sangre es el responsable del aumento de la VSG, debido a la formacin de pilas de glbulos rojos. Los pacientes desarrollan parlisis de la inmunidad y tendencia a las infecciones.
TRASTORNOS MIELOPROLIFERATIVOS Las enfermedades mieloproliferativas se deben a una proliferacin anormal de clulas madre medulares
Los trastornos mieloproliferativos se caracterizan por una proliferacin de clulas madre de la mdula sea, que se diferencian en clulas eritroides, granulocticas, megacariocticas o fibroblsticas. Estas enfermedades se superponen con frecuencia y pueden transformarse una en otra y convertirse finalmente en una LNLA. Se incluye en este grupo a los pacientes con policitemia rubra vera, que aparece generalmente a partir de los 40 aos y produce policitemia con todas sus complicaciones (vase pg. 291), especialmente trombosis vasculares. La mdula sea contiene un gran nmero de precursores eritroides, as como cantidades elevadas de megacariocitos y fibroblastos. Es frecuente la esplenomegalia, un 15% de los pacientes desarrollan mielofibrosis y un 10% LNLA. Con tratamiento, el ndice total de supervivencia es de unos diez aos. En la trombocitopenia primaria hay trombocitosis asociada a ditesis hemorrgica y trombosis. Son frecuentes los infartos esplnicos y el hipoesplenismo secundario.
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El diagnstico se basa en el examen del aspirado de mdula sea, que muestra un exceso de clulas plasmticas (fig. 13.33). Lo apoya el hallazgo de una banda de inmunoglobulina monoclonal en la electroforesis srica y de protena de Bence-Jones en la orina. Los plasmocitomas tambin estn formados por clulas plasmticas neoplsicas y pueden asociarse a secrecin de inmunoglobulina monoclonal. A diferencia del mieloma mltiple, son lesiones solitarias y circunscritas. En el hueso pueden formar lesiones osteolticas. Tambin pueden aparecer en partes blandas. Muchos casos desarrollan mieloma mltiple al cabo de unos aos. La macroglobulinemia de Waldenstrm afecta normalmente a personas mayores de 60 aos. Se produce una proliferacin de clulas linfoides plasmocitoides en mdula sea (sin lesiones lticas), as como en ganglios linfticos y bazo. Estas clulas segregan IgM (macroglobulina), que provoca un sndrome de hiperviscosidad. Esta enfermedad puede ser tambin considerada como un tipo de linfoma linfoplasmocitario de bajo grado. Se denomina gammapata monoclonal benigna a aquellos casos en los que aparece una banda de inmunoglobulina monoclonal en la electroforesis srica, sin alteracin patolgica demostrable de las clulas plasmticas. Muchos de estos pacientes acaban desarrollando un mieloma al cabo de unos aos.
ENFERMEDADES DE LA COAGULACIN Y DE LAS PLAQUETAS La disminucin de plaquetas en sangre aumenta la tendencia a las hemorragias
La disminucin del nmero de plaquetas o sus defectos funcionales provocan una ditesis hemorrgica. Los pacientes presentan petequias y hematomas en la piel y hemorragias en las mucosas, y a veces sangran de forma intensa tras sufrir un traumatismo. Las principales causas son la produccin anormal de plaquetas por enfermedad de la mdula sea, o el aumento de destruccin plaquetaria.
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TRASPLANTE DE MDULA SEA El principal problema del trasplante de mdula sea es la reaccin de injerto contra husped
En el trasplante de mdula sea, empleado con frecuencia en el tratamiento de enfermedades hematolgicas malignas, se desmonta el propio sistema inmunolgico del paciente mediante destruccin citotxica o radioterpica de las clulas de la mdula sea. Al trasplantar clulas de mdula sea sana al receptor existe un riesgo de enfermedad de injerto contra husped (EICH), que puede ser aguda o crnica. En la EICH, las clulas medulares inmunocompetentes (incluidos los linfocitos T) pueden organizar una respuesta inmune frente a varios componentes de los tejidos del receptor, cuyos antgenos son considerados extraos por las clulas inmunes trasplantadas. La EICH aguda se produce en los 3 meses que siguen al trasplante en un 70% de los receptores. Produce diarrea, dermatitis, malabsorcin e ictericia. Las clulas inmunocompetentes trasplantadas proliferan y destruyen clulas epiteliales en tubo digestivo, hgado y piel. Es una enfermedad potencialmente letal, cuyo riesgo se reduce mediante una cuidadosa seleccin del HLA. Aunque los recientes intentos de eliminar las clulas T de la mdula donante han disminuido el riesgo de EICH, tambin han aumentado el riesgo de fallo del injerto.
La coagulacin intravascular diseminada produce isquemia tisular, hemorragias y hemlisis de glbulos rojos
La coagulacin intravascular diseminada se debe a una activacin del sistema de la coagulacin en pequeos vasos por todo el organismo. Esto provoca diversos
La EICH crnica se produce 3-15 meses despus del trasplante en un 40% de los receptores. Produce un sndrome similar a la esclerosis sistmica progresiva (vase cap. 23).
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SISTEMA ENDOCRINO
El sistema endocrino produce hormonas que actan como mensajeros qumicos en los tejidos de destino (tejidos diana), a donde llegan con el torrente sanguneo
El sistema endocrino puede dividirse en: rganos endocrinos, que estn dedicados completamente a la produccin de hormonas, por ejemplo, hipfisis, suprarrenales, tiroides, paratiroides. Componentes endocrinos de rganos mixtos, que son grupos de clulas endocrinas dentro de rganos que poseen adems otra funcin, por ejemplo, pncreas, ovario, testculo Sistema endocrino difuso, que comprende clulas diseminadas por otros rganos o tejidos, por ejemplo, clulas endocrinas del tubo digestivo y la mucosa bronquial. Puesto que las hormonas producidas actan localmente sobre las clulas vecinas, sin pasar normalmente a la circulacin sistmica, estas clulas no son realmente endocrinas y a veces se las denomina paracrinas.
HIPFISIS
La hipfisis posee dos componentes, adenohipfisis y neurohipfisis
La adenohipfisis sintetiza y segrega varias hormonas, la mayora de las cuales actan sobre otras glndulas endocrinas, por ejemplo, la hormona adrenocorticotropa (ACTH) estimula la produccin de cortisona por la corteza suprarrenal, y la hormona estimulante del tiroides (TSR) estimula la produccin de tiroxina por el tiroides. La neurohipfisis est en continuidad directa con el hipotlamo y almacena y segrega la hormona antidiurtica (ADH) y la oxitocina sintetizadas en las neuronas del hipotlamo (fig. 14.1).
Las enfermedades ms importantes de las glndulas endocrinas se asocian a hiper- o hipoproduccin de hormonas
El control de la secrecin hormonal por los diferentes componentes del sistema endocrino est por lo general finamente ajustado por una combinacin de mecanismos de retroalimentacin neurales y qumicos. La prdida de este control, debido a enfermedades primarias o secundarias de los rganos endocrinos, produce alteraciones metablicas y estructurales. Veremos muchos ejemplos de ello a lo largo de este captulo. Los tumores de las glndulas endocrinas pueden ser hormonalmente activos (funcionantes) o inactivos (no funcionantes).
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Las enfermedades ms frecuentes e importantes de la hipfisis son los tumores de la adenohipfisis (adenomas hipofisarios)
Los adenomas hipofisarios, aunque son benignos, ya que no metastatizan, pueden poner en peligro la vida del paciente debido a su localizacin y a su capacidad para segregar hormonas en exceso. Los adenomas no funcionantes crecen progresivamente hasta desbordar de la silla turca haca arriba, a menudo comprimiendo el quiasma ptico. Esto produce un trastorno visual caracterstico conocido como hemianopsia bitemporal (fig. 14.2). El tumor puede destruir la adenohipfisis normal funcionante, y ser causa de sntomas y signos de hipopituitarismo (vase pg. 300).
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Una secrecin reducida de todas las hormonas de la hipfisis anterior se denomina panhipopituitarismo
La produccin insuficiente de las hormonas de la hipfisis anterior (panhipopituitarismo), que puede deberse a enfermedad hipofisaria o hipotalmica, es rara. Las causas hipofisarias ms importantes son: Extirpacin quirrgica de un tumor hipofisario. Ocupacin de la hipfisis normal por un tumor hipofisario primario o metastsico, por ejemplo, carcinoma metastsico de la mama. Necrosis isqumica de la adenohipfisis, secundaria a shock hipotensivo. Esto puede ocurrir a consecuencia de una hemorragia intraparto o posparto (sndrome de Sheehan).
GLNDULA TIROIDES
La glndula tiroides segrega dos tipos diferentes de hormona en dos tipos de clulas
La glndula tiroides es una glndula endocrina pura formada por dos tipos celulares, que segregan dos clases de hormona. Las clulas foliculares tiroideas, que forman la mayor parte de la glndula, estn dispuestas segn un patrn folicular. Producen una hormona, la tiroxina (T4) y su producto desyodado, an ms potente, la triyodotironina (T3). La mayor parte de la T3 se produce por la eliminacin de un tomo de yodo de la T4 en los tejidos perifricos. Ambas hormonas actan sobre muchos procesos metablicos, casi siempre aumentando su actividad, y elevando as la tasa metablica basal. Las clulas C, o parafoliculares, son una poblacin celular minoritaria, situada principalmente en pequeos grupos en los intersticios situados entre los folculos. Producen una hormona, la calcitonina, que participa en la homeostasis del calcio, inhibiendo posiblemente la reabsorcin sea osteoclstica (comprese con la paratohormona, pg. 307).
Son causas muy raras la inflamacin (adenohipofisitis autoinmune, sarcoidosis) y la rotura traumtica tras una fractura de crneo. causas hipotalmicas Las del panhipopituitarismo son destruccin hipotalmica por tumor cerebral primario, por ejemplo, glioma o craneofaringioma, infarto e inflamacin, por ejemplo, sarcoidosis (vase cap. 23).
Las clulas foliculares del tiroides sintetizan y segregan T4 y T3 bajo el control de la hormona estimulante del tiroides (TSH) hipofisaria
La T4 se sintetiza en las clulas foliculares tiroideas, que captan preferentemente el yodo y lo ligan a tirosina. Las yodotirosinas formadas se almacenan en los acinos foliculares ligadas a protenas y formando la tiroglobulina (coloide tiroideo). sta es extrada del depsito coloidal segn las necesidades mediante pinocitosis por las propias clulas foliculares, que luego eliminan la protena ligada mediante degradacin lisosmica, y libera los componentes hormonales activos T3 y T4. Estos son despus segregados a los capilares tiroideos adyacentes, desde donde alcanzan la circulacin general.
300
A excepcin de los tumores y de la enfermedad de Hashimoto, la mayora de las formas de crecimiento del tiroides se deben a hiperplasia de los folculos tiroideos y de sus clulas. El aumento del nmero de stas puede ir acompaado de un aumento de la funcin celular, con produccin y secrecin excesiva de T3 y T4, lo que provoca los sntomas clnicos del hipertiroidismo.
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El aumento de tamao liso y difuso del tiroides suele deberse a hiperplasia de clulas foliculares
La hiperplasia estructural responsable del aumento de tamao de todo el rgano en conjunto puede asociarse a secrecin normal (eutiroidea), aumentada (hipertiroidea) o disminuida (hipotiroidea) de hormonas tiroideas, segn cul sea el estmulo que produce la hiperplasia. El patrn de aumento de tamao difuso simtrico puede estar causado por deficiencia de yodo en la dieta (bocio endmico), que se debe a la presencia de niveles bajos de yodo en el agua y el suelo del rea geogrfica en que se observa. La deficiencia de yodo produce niveles bajos de T3 y T4 en sangre, que estimulan una mayor secrecin de TSR por la hipfisis. Esto provoca una hiperplasia compensadora de las clulas foliculares tiroideas en todo el rgano, lo que condiciona ese caracterstico patrn de crecimiento. Frecuente antes en pequeas comunidades de ciertas zonas montaosas de Europa (por lo que dio lugar a expresiones como cuello de Derbyshire), actualmente es raro en el mundo occidental. A pesar del intento de hiperplasia compensadora, los pacientes son hipotiroideos. Las deficiencias enzimticas congnitas tambin pueden ser responsables del bocio parenquimatoso. Esto ocurre en algunos trastornos muy raros con falta de sntesis normal de T3 y T4. Los pacientes son hipotiroideos a pesar del intento de hiperplasia compensadora. La causa ms frecuente, sin embargo, es la tiroiditis autoinmune. Hay dos tipos, de los que uno (enfermedad de Graves) se asocia especialmente al hipertiroidismo, mientras que el otro (enfermedad de Hashimoto) va seguido finalmente de hiposecrecin hormonal, generalmente despus de perodos transitorios de hipertiroidismo y eutiroidismo. Estas dos importantes enfermedades sern estudiadas con mayor detalle ms adelante.
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En adultos, el hipotiroidismo se manifiesta por el sndrome denominado mixedema, que est causado por la disminucin del metabolismo basal. Se produce una disminucin progresiva de todas las actividades fsicas y mentales, asociada a aumento de la somnolencia y la sensibilidad al fro, junto con rostro abotargado, piel seca y rugosa, adelgazamiento de los cabellos (y especialmente de las cejas), voz ronca y profunda, y diversas alteraciones internas, sobre todo insuficiencia cardiaca y propensin a la hiperlipidemia y al coma hipotrmico. Las principales causas de esta manifestacin del hipotiroidismo son las que se enumeran seguidamente:
La disminucin de secrecin de hormona tiroidea produce los sntomas y signos fsicos del hipotiroidismo
En los lactantes, el hipotiroidismo produce el sndrome clnico denominado cretinismo, con rostro abotargado y lengua macroglsica (facies tosca), abdomen protruyente y retraso del desarrollo fsico y mental. Las principales causas de cretinismo son: Hipotiroidismo materno no tratado. Actualmente es raro, debido a una mejor prevencin, deteccin y tratamiento del hipotiroidismo materno. Sigue constituyendo un problema en algunas partes del mundo donde existe bocio endmico por carencia de yodo en la dieta.
Sntomas clnicos del hipertiroidismo Sensacin de calor Aumento de la sudoracin Prdida de peso, con debilidad muscular proximal Frecuencia cardiaca rpida, palpitaciones Fibrilacin auricular (en ocasiones) Diarrea Ansiedad e hiperactividad Fig. 14.1 Sntomas clnicos del hipertiroidismo.
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Sin embargo, algunos pacientes desarrollan mixedema por vez primera a una edad avanzada y slo algunos de ellos poseen antecedentes de ciruga o enfermedad tiroidea previa. En el estudio post mortem, estos pacientes presentan una glndula uniformemente fibrosada, con escaso tejido folicular residual y un mnimo infiltrado linfoctico, que representa un tiroides en estado terminal. No existen datos en los antecedentes ni en la histologa sobre la etiologa de la atrofia tiroidea, pero algunos pacientes poseen anticuerpos antitiroideos demostrables. Estos casos se denominan a veces tiroiditis atrfica primaria. Se piensa que algunos pacientes con la llamada tiroiditis linfoctica focal podran progresar a esta situacin, al igual que aquellos con enfermedad de Hashimoto subclnica o tiroiditis de De Quervain previa.
Los ndulos tiroideos solitarios generalmente deben ser extirpados para comprobar su naturaleza
Dado que la mayora de los tumores epiteliales tiroideos se manifiestan inicialmente por un ndulo tiroideo solitario, suele ser necesaria su extirpacin quirrgica completa con un borde de seguridad de tejido tiroideo normal. No obstante, debe tenerse en cuenta el hecho de que a menudo puede realizarse un diagnstico preoperatorio ajustado tras el examen citolgico de clulas obtenidas mediante aspiracin con aguja fina del ndulo. Los ndulos tiroideos solitarios palpables pueden corresponder a: Un ndulo desproporcionadamente prominente en el seno de un bocio multinodular.
La enfermedad de Hashimoto es una tiroiditis autoinmune destructiva que acaba produciendo hipotiroidismo
La enfermedad de Hashimoto es ms frecuente en la edad media y afecta ms a las mujeres que a los hombres. Es un ejemplo de enfermedad autoinmune con especificidad de rgano (vase pg. 103). Los autoanticuerpos ms frecuentes son un anticuerpo antimicrosomal y un anticuerpo frente a la tiroglobulina. La enfermedad de Hashimoto es ms frecuente en pacientes con el antgeno HLA-DR5. Los sntomas clnicos consisten en un aumento de tamao difuso del tiroides, a veces con una fase previa de hipertiroidismo, pero, cuando
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La nica alteracin importante de las clulas C o parafoliculares del tiroides es el tumor conocido como carcinoma medular
El carcinoma celular posee caractersticas de tumor neuroendocrino y est formado por pequeas clulas que contienen grnulos neuroendocrinos. Un rasgo especial es la presencia ocasional de amiloide en el estroma conectivo. Aparecen en personas de edad media y avanzada, y ocasionalmente en nios y adultos jvenes, formando parte del sndrome de neoplasia endocrina mltiple (NEM) de tipo II (vase ms adelante). Estos tumores son de crecimiento lento, metastatizan en los ganglios linfticos locales (fig. 14.12) y son de buen pronstico. Los que surgen en el seno de un sndrome NEM suelen ser ms agresivos y su pronstico es peor. Sin embargo, esto se debe a los efectos adversos de los dems tumores endocrinos ms que al propio carcinoma medular. Este carcinoma segrega calcitonina y su diagnstico es apoyado por el hallazgo de niveles plasmticos elevados de calcitonina. Este aumento de calcitonina no produce manifestaciones sistmicas.
Hay tres tipos principales de tumores malignos derivados de clulas foliculares tiroideas
Los tres tipos principales de tumor maligno derivado de clulas foliculares tiroideas (fig. 14.11) tienen historias naturales, comportamiento y pronstico muy distintos. El tipo ms frecuente es el carcinoma papilar, un tumor bien diferenciado que aparece generalmente en adultos jvenes. Con frecuencia es multifocal dentro del tiroides y tiende a metastatizar a travs de los linfticos a los ganglios cervicales. Es de crecimiento lento y su pronstico es excelente; incluso los tumores metastsicos crecen con lentitud y pueden curarse mediante extirpacin quirrgica. El carcinoma folicular afecta sobre todo a personas de edad media. Metastatiza a travs del torrente sanguneo y es uno de los tumores que diseminan tpicamente al hueso. Los pacientes pueden sufrir ocasionalmente una fractura espontnea secundaria a una metstasis, antes de la deteccin del tumor primario. Su pronstico es bueno. Prcticamente limitado a ancianos, el carcinoma anaplsico crece muy rpidamente, e invade de forma extensa los tejidos vecinos del tiroides, como trquea y partes blandas cervicales. Puede manifestarse por una masa tiroidea rpidamente progresiva que produce compresin traqueal o invasin de las venas yugulares. Su pronstico es muy malo. Las clulas del tumor, que suelen ser pequeas, indiferenciadas y redondas, deben distinguirse histolgicamente del linfoma maligno; este ltimo puede afectar tambin al tiroides en ancianos, pero responde mejor al tratamiento.
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PARATIROIDES
Las glndulas paratiroides son pequeas glndulas endocrinas cuya nica funcin es la secrecin de parathormona
Habitualmente hay cuatro glndulas paratiroides, aunque en ocasiones llegan a ocho, generalmente localizadas cerca de la glndula tiroides. Dos de ellas se sitan junto a los polos superiores de los lbulos tiroideos derecho e izquierdo, y las otras se localizan cerca de los polos inferiores, aunque su posicin es variable; puede haber glndulas paratiroides dentro del tejido tiroideo y en los restos de grasa tmica situados por debajo del tiroides, as como en el mediastino. Esta localizacin variable es clnicamente importante porque las principales enfermedades paratiroideas se tratan quirrgicamente y las glndulas pueden ser
difciles de encontrar, en gran medida debido a su pequeo tamao (aproximadamente 5x3x2 mm). La parathormona (PTH), u hormona de las paratiroides, es importante en el metabolismo del calcio, y acta en dos lugares: La superficie sea, donde estimula la reabsorcin del hueso mineralizado por los osteoclastos, con liberacin de calcio al torrente sangunea. Los tbulos renales, donde estimula la reabsorcin preferente de iones calcio a partir de la orina y reduce la reabsorcin de in fosfato. Tambin cataliza la produccin de 1,25 dihidroxivitamina D a partir de un precursor menos activo (vase pg. 478).
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En general, el aumento de secrecin de PTH aumenta los niveles sricos de calcio y su disminucin los reduce. Los niveles de calcio suelen mantenerse dentro de su marco fisiolgico normal mediante variaciones limitadas de la secrecin de PTH; un aumento o disminucin inadecuados de la secrecin de PTH producen un aumento (hipercalcemica) o disminucin (hipocalcemia) patolgicos de los niveles sricos de calcio. Las alteraciones seas producidas por una actividad excesiva de PTH se estudian en el capitulo 22.
tumores suelen ser pequeos y rara vez pueden palparse en el cuello. Los principales sntomas iniciales se deben a la secrecin excesiva de hormona paratiroidea (hiperparatiroidismo primario), que produce sntomas y signos de hipercalcemia. La figura 14.13 muestra el aspecto histolgico de un adenoma paratiroideo. Los tumores paratiroideos malignos, con invasin y diseminacin metastsica, son muy raros, aunque algunos adenomas paratiroideos pueden mostrar un considerable pleomorfismo y atipias citoplasmticas. El adenoma paratiroideo primario es slo una de las posibles causas de hipercalcemia (vase fig. 14.14). En raras ocasiones, el hiperparatiroidismo primario se debe a una hiperplasia difusa de las paratiroides, en vez de a un tumor solitario.
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Hipercalcemia
Tumor metastsico Liberacin de calcio por extenso en hueso destruccin de hueso esponjoso por el tumor Adenoma paratiroideo Mieloma mltiple El aumento de secrecin de PTH libera calcio del hueso mediante reabsorcin osteoclstica Los tumores de clulas plasmticas de la mdula sea liberan calcio por erosin sea
Secrecin ectpica Algunos tumores, por ejemplo, de PTH carcinoma bronquial de clulas de avene, segregan PTH Intoxicacin por Infrecuentes vitamina D Sarcoidosis Sndrome lechealcalinos Fig. 14.14a Causas de hipercalcemia. Efectos patolgicos de fa hipercalcemia Depsitos de calcio en los tbulos renales (nefrocalcinosis) Clculos renales Extensa calcificacin de los vasos sanguneos Calcificacin corneal Fig. 14.14b Efectos patolgicos de la hipercalcemia.
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GLNDULAS SUPRARRENALES
Las glndulas suprarrenales poseen dos componentes endocrinos distintos: corteza y mdula
La corteza suprarrenal (fig. 14.17) sintetiza, almacena y segrega tres tipos principales de hormona, todas ellas esteroideas, sintetizadas a partir del colesterol: Hormonas glucocorticoides, por ejemplo, hidrocortisona en las zonas fasciculada y reticular. Hormonas mineralocorticoides (aldosterona), en la zona glomerulosa. Esteroides sexuales, en la zona reticular. La mdula suprarrenal deriva embriolgicamente de la cresta neural ectodrmica y forma parte del sistema nervioso simptico. Sintetiza y segrega dos aminas vasoactivas, la adrenalina y noradrenalina (epinefrina y norepinefrina).
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PUNTOS CLAVE: Sndrome de Conn Debido a secrecin excesiva de un mineralocorticoide, la aldosterona, que es autnoma (aldosteronismo primario). La secrecin excesiva de aldosterona secundaria a niveles altos de renina plasmtica (aldosteronismo secundario) es ms frecuente, por ejemplo, en la cirrosis heptica y el sndrome nefrtico. El aldosteronismo primario es producido casi invariablemente por un adenoma de la corteza suprarrenal. Sus efectos son: retencin de sodio y agua (al combinarse provocan hipertensin sistmica) y prdida excesiva de potasio con la orina (riesgo de arritmias cardacas). El diagnstico se realiza demostrando la presencia de hiperaldosteronismo mediante anlisis de electrlitos sanguneos (Na+ alto, K+ bajo, alcalosis metablica) y se confirma por la deteccin de niveles elevados de aldosterona en plasma y visualizacin de un adenoma de la corteza suprarrenal mediante TC o IRM. La renina plasmtica est disminuida en el sndrome de Conn y elevada en el aldosteronismo secundario.
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Los tumores de la mdula suprarrenal pueden producir un exceso de adrenalina/noradrenalina o de sus productos de degradacin
Los dos principales tipos de tumor de la mdula suprarrenal son el feocromocitoma (que se da en adultos) y el neuroblastoma (que se da en nios). Nos ocuparemos de los neuroblastomas en una seccin posterior, en la pgina 316. El feocromocitoma es un tumor de las clulas secretoras de adrenalina (y noradrenalina) de la mdula suprarrenal. Produce gran cantidad de ambas hormonas y de sus productos de degradacin, el cido vanilmandlico (AVM) y el cido homovanlico (AHV), ambos excretados por la orina, donde pueden detectarse en pruebas diagnsticas. El tumor suele ser esfrico (fig. 14.22) y de menos de 5 cm de dimetro. Presenta una superficie de corte plida y cremosa que se vuelve pardo oscuro casi instantneamente al exponerla al aire, debido a la oxidacin de los pigmentos tumorales. A pesar de que el tumor suele ser pequeo y no origina metstasis, se trata de una enfermedad peligrosa, con una elevada mortalidad perioperatoria.
La insuficiencia aguda de la corteza suprarrenal suele deberse a un infarto hemorrgico, pero puede ser iatrognica
La necrosis hemorrgica bilateral de las suprarrenales suele asociarse a coagulacin intravascular diseminada, que se produce en el seno de una septicemia grave, especialmente de origen meningoccico, en lo que se conoce como sndrome de Waterhouse-Friederichsen (fig. 14.21). Se produce un shock hipovolmico e hipotensivo, con hipoglucemia y alto riesgo de muerte sbita. La insuficiencia suprarrenal aguda
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Insulina, que permite la entrada de glucosa en las clulas y estimula la sntesis de glucgeno en el hgado y el msculo esqueltico. La insulina disminuye los niveles sanguneos de glucosa; cuando falta, el nivel aumenta y las clulas quedan exhaustas de glucosa. Glucagn, que tiene acciones opuestas a las de la insulina. Somatostatina, que posee muchas funciones y se encuentra en muchas partes del organismo. En el pncreas inhibe la liberacin de insulina y glucagn por los islotes; en otros rganos, por ejemplo, estmago e hipotlamo, ejerce otras funciones. Polipptido pancretico, que es un producto menor, de funcin desconocida. Amilina (IAPP), de funcin desconocida.
Ms del 60% de las clulas de los islotes se asocian a la produccin de insulina; alrededor del 20% lo hacen a la de glucagn. La nomenclatura de las clulas de los islotes ha sido compleja. Sin embargo, dado que el empleo de tcnicas inmunocitoqumicas permite identificar el producto de cada clula, actualmente es mejor clasificar los tipos celulares segn el producto segregado, por ejemplo, clulas secretoras de insulina.
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La enfermedad ms frecuente e importante relacionada con el pncreas endocrino es una forma de diabetes mellitus
La diabetes mellitus debida a lesin de las clulas secretoras de insulina de los islotes es la enfermedad ms frecuente e importante del pncreas endocrino. La diabetes mellitus es el sndrome clnico que resulta del trastorno del metabolismo de carbohidratos, lpidos y protenas, debido a la falta de glucosa intracelular. Esta ausencia puede deberse a deficiencia primaria importante de insulina en sangre, con falta de transporte de glucosa al interior de las clulas, o a la imposibilidad de que la glucosa entre en las clulas por aumento de la resistencia de las membranas celulares a responder a niveles de insulina que pueden ser normales. El primer tipo se denomina diabetes mellitus de tipo I (insulinodependiente) (DMID), y el segundo, diabetes mellitus de tipo II (no insulinodependiente) (DMNID). La diabetes de tipo I se asocia a lesin de las clulas secretoras de insulina de los islotes de Langerhans, con el consiguiente dficit de produccin de insulina y niveles elevados de glucosa en sangre. Aunque algunas de las manifestaciones de ambos tipos de diabetes mellitus son el resultado de los trastornos bioqumicos, muchos de los problemas clnicos que producen gran morbilidad y mortalidad son complicaciones estructurales que afectan a muchos tejidos y rganos en todo el organismo. Por tanto, la diabetes mellitus se expondr con detalle en el capitulo
La otra enfermedad importante debida a una alteracin del componente endocrino del pncreas es el tumor de clulas insulares
Los tumores de las clulas de los islotes pancreticos son ejemplos de tumores neuroendocrinos (apudomas). La mayora son benignos, y producen sntomas por secrecin excesiva de alguna hormona, habitualmente insulina. Los tumores suelen ser solitarios, pero en los sndromes NEM generalmente son mltiples (fig. 14.23a). El insulinoma produce hipersecrecin de insulina, que provoca ataques de hipoglucemia a veces suficientemente intensos para producir coma; los sntomas de precoma son confusin y trastornos de la conducta (a veces, agresividad). El glucagonoma es muy infrecuente. El exceso de secrecin de glucagn suele ser asintomtico, aunque los pacientes pueden estar anmicos y desarrollar una diabetes secundaria inexplicada. A veces aparece un exantema cutneo tpico llamado eritema necroltico migratorio. Muy raramente, los tumores de clulas insulares pueden segregar hormonas raras, como pptido intestinal vasoactivo (VIP) y gastrina (con presentacin del sndrome de Zollinger-Ellison, en el que se observan ulceras ppticas mltiples y recidivantes en estmago e intestino delgado proximal), e incluso puede producir ACTH.
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La falta completa de testosterona es rara, aunque la cantidad segregada disminuye en edades avanzadas
El cese patolgico de la produccin de testosterona produce prdida de los caracteres masculinos y disminucin de la espermatognesis. Es rara como enfermedad espontnea, pero se produce inevitablemente tras la orquidectomia bilateral, que se realiza en ocasiones en el tratamiento del cncer de la prstata avanzado (vase cap. 16). El testculo no descendido sigue produciendo testosterona, aunque sea incapaz de espermatognesis (vase pg. 350). Las clulas de Leydig tambin pueden segregar estrgenos, pero normalmente lo hacen en cantidad tan pequea que son superados por el efecto de la testosterona. No obstante, algunos tumores raros de las clulas de Leydig (tumor de clulas intersticiales, vase pg. 357) segregan con frecuencia cantidades anormales de estrgenos y pueden producir signos de feminizacin, como prdida de la libido y del vello corporal, y ginecomastia.
Los desequilibrios de estrgenos y progestgenos pueden tener efectos patolgicos importantes sobre tero y mamas, produciendo alteraciones menstruales, infertilidad, aborto espontneo, tumefaccin mamaria irregular y abultamientos mamarios. Estos desequilibrios han sido implicados en el desarrollo del cncer de la mama y del endometrio. Muchas de estas enfermedades sern estudiadas en los captulos 17 y 18.
El ovario puede producir a veces cantidades anormales de andrgenos y causar una masculinizacin
Aunque los folculos maduros producen principalmente estrgenos, tambin (al igual que las clulas hiliares) pueden segregar andrgenos. Normalmente, stos se producen en cantidad mnima y no tienen un impacto clnico significativo, pero algunas enfermedades poco frecuentes de los folculos o de las clulas hiliares (sndrome de Stein-Leventhal y tumores de las clulas de Sertoli-Leydig, vase cap. 17) pueden asociarse a secrecin excesiva de andrgenos. Esto produce masculinizacin, con cese de la
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APARATO URINARIO
El aparato urinario puede dividirse en tracto urinario superior y tracto urinario inferior. El tracto urinario superior est formado por el rin, que es el responsable de la ultrafiltracin de la sangre (para eliminar los productos de desecho de los procesos metablicos del organismo en forma de orina) y del mantenimiento de la homeostasis del agua y los electrlitos. La alteracin de la funcin renal se manifiesta por diversos trastornos metablicos y, segn su gravedad, se denomina insuficiencia renal parcial o insuficiencia renal total. El tracto urinario inferior est formado por los sistemas pielocaliciales, los urteres, la vejiga y la uretra, que son los responsables de efectuar la recogida, el transporte, el almacenamiento y la excrecin de la orina. El rin se forma a partir de una masa mesodrmica, el blastoma metanfrico, en la parte alta de la pared abdominal posterior, a ambos lados de la lnea media. El sistema pielocalicial y los urteres se forman a partir del brote ureteral, que es una ramificacin del conducto mesonfrico primitivo. La vejiga y la uretra se desarrollan a partir del seno urogenital. glbulos rojos por la mdula sea. La renina, segregada por el aparato yuxtaglomerular, es la responsable de la activacin de la angiotensina, que estimula la secrecin de aldosterona por la corteza suprarrenal. La aldosterona acta sobre los tbulos, en los que estimula la reabsorcin de iones de sodio y agua del filtrado glomerular, lo que permite que se mantenga el volumen plasmtico y la presin arterial.
RIN
numerosas
funciones
El glomrulo es el responsable de la filtracin de la orina, con retencin de protenas y otras molculas grandes en la sangre. La selectividad de la filtracin se debe a la estructura y a la carga inica de la membrana basal glomerular (MBG). La neutralizacin de los puntos aninicos de la membrana hace que se pierda esta propiedad. Los sistemas tubular y ductal poseen varias funciones principales, que dependen del funcionamiento celular normal de las clulas epiteliales tubulares. Estos sistemas son los responsables de la reabsorcin de glucosa y aminocidos filtrados por el glomrulo, de la reabsorcin selectiva de agua bajo el control de la ADH y de la reabsorcin o secrecin selectiva de sodio, potasio, calcio, fosfato e hidrogeniones. La eritropoyetina es segregada por el rin y resulta imprescindible para la produccin normal de
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Las enfermedades glomerulares se deben a trastornos estructurales, mientras que las tubulares son principalmente secundarias a trastornos metablicos Funcionalmente, la actividad del glomrulo viene determinada principalmente por la integridad de su estructura. Por el contrario, la actividad del tbulo renal depende sobre todo de la actividad metablica de sus clulas epiteliales de revestimiento. La funcin glomerular tiende a alterarse por enfermedades que destruyen la estructura glomerular (afectando a membrana basal, endotelio, epitelio o mesangio) y la funcin tubular tiende a alterarse por trastornos metablicos de las clulas tubulares (p. ej., hipoxia o toxinas). Dado que tanto la funcin glomerular como la tubular dependen en gran parte de una perfusin sangunea adecuada, si sta deja de serlo ambas funciones se vern alteradas.
Una vez trastornada la funcin de una parte de la nefrona suelen aparecer alteraciones secundarias en otras partes, debido a las estrechas relaciones estructurales y funcionales que existen dentro de la nefrona. Los riones poseen un grado considerable de reserva funcional, pero cuando un proceso patolgico daa un nmero suficiente de nefronas como para superar la capacidad de compensacin de las restantes, se produce una insuficiencia renal.
Los sndromes de insuficiencia renal parcial afectan slo a algunas partes de la funcin renal
Hay dos tipos principales de insuficiencia renal parcial: el sndrome nefrtico y el sndrome nefrtico.
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La insuficiencia renal crnica se debe a una destruccin lenta y progresiva de nefronas individuales durante mucho tiempo
La insuficiencia renal crnica es un tipo de insuficiencia renal producida por una destruccin progresiva de nefronas individuales durante mucho tiempo. Cuantas ms nefronas se destruyen, ms se altera la funcin renal. Sin embargo, a diferencia de la insuficiencia renal aguda, puede producirse una compensacin metablica. Algunas de las principales consecuencias de la insuficiencia renal crnica son la retencin progresiva de metabolitos del nitrgeno (uremia) y la insuficiencia progresiva de la funcin tubular. Esta ltima produce una incapacidad precoz para concentrar la orina (poliuria) y alteraciones de la homeostasis bioqumica (como retencin de sal y agua, acidosis metablica compensada y otros trastornos electrolticos, especialmente hiperpotasemia). La retencin de sodio y agua puede producir hipertensin. La falta de activacin renal de la vitamina D produce hiperparatiroidismo secundario y osteopata (osteodistrofia renal, vase pg. 480), y la destruccin del parnquima renal produce una disminucin de los niveles de eritropoyetina que, junto con el efecto supresor directo de la uremia sobre la mdula sea, da lugar a anemia. La uremia tambin produce alteraciones de la funcin plaquetaria y distesis hemorrgica. Diversas enfermedades pueden producir insuficiencia renal crnica. Todas ellas causan una destruccin generalizada, irreversible, lenta y progresiva de nefronas (glomrulos y tbulos). Las principales causas de insuficiencia renal crnica son vasculopatas (hipertensin de larga evolucin), glomerulopatas (glomerulonefritis y enfermedad glomerular diabtica) y enfermedades de tbulos e intersticio (lesin infecciosa, txica y obstructiva de los tbulos y las papilas renales).
La insuficiencia renal aguda se caracteriza por una detencin brusca del funcionamiento de la mayora de las nefronas
La insuficiencia renal aguda es un tipo de insuficiencia renal total en el cual la mayora de las nefronas dejan de funcionar simultneamente y de forma brusca. Clnicamente, esto provoca una enorme disminucin de la produccin de orina (oliguria), que a menudo es total (anuria). Con escasas posibilidades de compensacin metablica, rpidamente aparecen trastornos del equilibrio hidroelectroltico y eliminacin insuficiente de agua e iones. Se produce aumento del potasio srico y acidosis metablica, as como retencin de nitrgeno y uremia. Hay varias enfermedades que pueden producir insuficiencia renal aguda, al originar todas ellas una detencin generalizada y brusca de la actividad de las nefronas. Entre las principales causas estn las glomerulopatas; una causa frecuente de enfermedades conocidas bajo el trmino comn de glomerulonefritis es una lesin inmunolgica de los glomrulos. Las enfermedades tubulares e intersticiales secundarias a lesin hipxica, txica o
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glomerular Aumento de la presin arterial y de la urea (generalmente plasmtica, hematuria, edemas poco intensos
Total
Perfusin glomerular Oliguria/anuria, retencin nitrogenada (uremia), insuficiente aguda e acidosis, retencin de potasio insuficiencia del epitelio tubular (a menudo reversible) Fallo crnico e irreversible de Retencin nitrogenada (uremia), retencin de la nefrona, por insuficiencia hidrogeniones (acidosis), retencin de potasio, glomerular y tubular disminucin de eritropoyetina, alteracin del metabolismo de la vitamina D
Total
Fig. 15.2 Sndromes de insuficiencia renal. Varias vasculopatas afectan en gran medida a los capilares del ovillo glomerular, especialmente vasculitis y enfermedades asociadas con trombosis intravascular. La reduccin del flujo sanguneo renal, por ejemplo en caso de hipotensin prolongada, suele producir necrosis del epitelio tubular renal, que se denomina necrosis tubular aguda. Nos ocuparemos de ella en una seccin posterior sobre enfermedades tubulointersticiales (vase pg. 338).
PUNTOS CLAVE: Insuficiencia renal Hay dos sndromes de insuficiencia renal total: insuficiencia renal aguda e insuficiencia renal crnica. Hay dos sndromes principales de insuficiencia renal parcial sndrome nefrtico (oliguria, hematuria y uremia) y sndrome nefrtico (proteinuria, hipoproteinemia, edemas). La insuficiencia renal crnica es irreversible, puesto que se debe a una destruccin permanente de la nefronas. La insuficiencia renal aguda a veces se cura al ceder el estmulo que la causa.
Las enfermedades de los vasos preglomerulares pueden producir insuficiencia renal crnica o aguda
La funcin renal normal requiere un aporte sanguneo adecuado, con flujo suficiente para mantener el filtrado glomerular, adems de la oxigenacin de los componentes tubular y ductal de la nefrona. Las enfermedades de los vasos preglomerulares o el fallo de la bomba cardiaca afectan mucho a la funcin renal. En general, las vasculopatas lentamente progresivas provocan una destruccin muy lenta de las nefronas, fallo isqumico de la filtracin glomerular y atrofia tubular isqumica, con desarrollo en ltima instancia de una insuficiencia renal crnica y un rin terminal pequeo y retrado. El efecto inicial de las vasculopatas rpidamente progresivas o de la insuficiencia de la bomba cardiaca es una disminucin brusca del filtrado glomerular y el desarrollo de necrosis hipxica del epitelio tubular. Esto produce insuficiencia renal aguda con oliguria o anuria, y el rin afectado suele estar hinchado.
A diferencia de muchos casos de insuficiencia renal aguda, la insuficiencia renal crnica no es reversible, al haberse producido destruccin de nefronas. Un rin en el que todas las nefronas estn irreversiblemente daadas es macroscpicamente pequeo y arrugado y se denomina rin terminal. Las principales caractersticas clnicas y bioqumicas de los cuatro principales sndromes de alteracin renal aparecen resumidas en la figura 15.2.
VASCULOPATAS Y RIN
Como hemos subrayado, la funcin renal requiere un aporte vascular normal. Por tanto, las vasculopatas influyen mucho sobre la funcin renal. Los principales problemas surgen ante cambios isqumicos inducidos por la hipertensin y ante la oclusin de los vasos renales por mbolos, con formacin de infartos.
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La estenosis de la arteria renal produce isquemia renal y puede inducir una hipertensin secundaria
La aterosclerosis generalizada afecta especialmente a la aorta y al origen de las arterias renales, pero en casos intensos puede extenderse a las arterias renales y sus ramas principales. En la mayora de los casos, la oclusin aterosclertica de la arteria renal es ms grave en su zona proximal, junto a la aorta; esta estenosis de la arteria renal puede producir isquemia crnica del rin afectado, con disminucin de la funcin de todas las nefronas de ese lado, lo que da lugar finalmente a un rin terminal atrfico. El rin no afectado sufre una hipertrofia compensadora, por lo que la funcin renal prcticamente no se altera en la mayora de los casos (fig. 15.3). La estenosis de la arteria renal tambin puede deberse a una displasia fibromuscular arterial. La estenosis de la arteria renal puede producir una hipertensin renovascular, que se supone consecuencia de una actividad anormal del sistema reninaangiotensina en el rin con isquemia crnica. Es importante, por ser una de las causas reconocidas de hipertensin susceptibles de correccin quirrgica.
flujo sanguneo a la nefrona provoca isquemia crnica, con conversin lenta de los glomrulos en una masa de tejido hialino desprovista de luces capilares. Dado que el riego sanguneo del tbulo procede del flujo glomerular a travs de la arteriola eferente y los capilares peritubulares, la isquemia del tbulo asociado provoca su destruccin. Este proceso hace que se pierdan nefronas a lo largo de muchos aos, al principio sin que haya sntomas clnicos. Bioqumicamente, se observa un aumento gradual de las cifras de urea en sangre y una disminucin del aclaramiento de creatinina. Con el tiempo, la falta de funcionamiento de un nmero suficiente de nefronas hace que el paciente presente sntomas de insuficiencia renal crnica. Esta secuencia de cambios, denominada nefroesclerosis hipertensiva benigna, es una complicacin importante de la hipertensin benigna de larga evolucin, y la insuficiencia renal crnica es una de las secuelas ms importantes de este tipo de hipertensin.
En la hipertensin acelerada maligna, las paredes de los vasos renales sufren una lesin aguda
En la hipertensin acelerada, el aumento de la presin arterial es muy rpido y produce un tipo de lesin renal diferente del que se da en la hipertensin benigna. Los vasos musculares de mayor tamao responden con una proliferacin fibroelstica de la ntima, pero las arteriolas aferentes expuestas bruscamente a presiones elevadas sufren con frecuencia necrosis, generalmente con fibrina en las paredes daadas (necrosis fibrinoide, vase pg. 30). De modo similar, la red capilar glomerular puede sufrir una necrosis glomerular segmentaria. Si el nmero de nefronas con ovillos glomerulares y arteriolas aferentes lesionados es suficiente, el paciente desarrolla una insuficiencia renal aguda. Las alteraciones renales de las nefroesclerosis hipertensivas benigna y acelerada se resumen en la figura 15.4.
La hipertensin benigna provoca un engrosamiento de la pared de los vasos renales, con disminucin permanente del flujo
En la hipertensin benigna de larga evolucin se producen cambios en las arterias y arteriolas renales que disminuyen el flujo sanguneo glomerular (fig. 15.4). Las ramas intrarrenales de la arteria renal presentan un engrosamiento de su pared secundario a la suma de proliferacin ntima fibroelstica, reduplicacin de la lmina elstica e hipertrofia muscular de la media (vase pg. 322). Las arteriolas aferentes sufren una hialinizacin, que consiste en la sustitucin de sus paredes musculares por un material amorfo, rgido e inelstico (vase pg. 135). La disminucin crnica y progresiva del
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Las clulas endoteliales, que revisten los capilares. La membrana basal glomerular (MBG). El mesangio, que es el mesenterio que sostiene a los capilares, formado por clulas mesangiales (clulas conectivas fagocticas) y material extracelular asociado (matriz mesangial). Las clulas epiteliales o podocitos, que forman el revestimiento externo de los capilares.
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de
las
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Complejos inmunes circulantes: Es el tipo ms frecuente de enfermedad inmunolgica. Los complejos inmunes que circulan en la sangre son atrapados o se depositan en la membrana glomerular, el mesangio, o ambos. El tipo de glomerulopata depende de la naturaleza, cantidad y distribucin de los complejos inmunes y el tipo de reaccin frente a su presencia (proliferacin celular, necrosis y engrosamiento de la membrana). En algunos casos no se conoce la causa de los complejos inmunes circulantes (p. ej., respuesta frente a una infeccin reciente o un tumor), y en otros se indetermina. Atrapamiento de antgenos circulante. Se supone que en algunas enfermedades un antgeno circulatorio es atrapado en el glomrulo, donde posteriormente se le unen anticuerpos circulantes. Se cree que esto ocurre en algunos casos de una enfermedad autoinmune, el lupus eritematoso sistmico (LES) (vase pg. 496), en el cual ADN libre en sangre queda atrapado en la MBG, donde es atacado por anticuerpos anti-ADN. Tambin se cree que ocurre en casos de hepatitis B viral, en los que se deposita ADN viral en la membrana basal glomerular, donde favorece la formacin de complejos inmunes.
Anticuerpos anti-MBG: En casos raros de lesin inmunolgica existen autoanticuerpos dirigidos frente a un componente de la MBG (enfermedad anti-MBG). Esto ocurre en el sndrome de Goodpasture en el cual hay anticuerpos que lesionan directamente la membrana basal (vase pg. 332). La naturaleza del antgeno implicado a podido se determinada. El colgeno tipo IV, uno de los componentes principales de la membrana basal, no esta formado por una sola protena, sino por una familias de cinco cadenas (denominadas 1- 5), por lo menos, cada una con un dominio no colgeno. El antgeno del sndrome de Goodpasture es el dominio no colgeno de la cadena de colgeno Tipo IV 3, que es la diana de los anticuerpos anti-MBG en los pacientes con sndrome de Goodpasture.
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En algunas de estas glomerulopatas inmunolgicas se produce una activacin secundaria del complemento, que atrae neutrfilos y activa el sistema de la coagulacin. En otros tipos no se conoce cul es la causa de la reaccin celular frente a los complejos inmunes. Al estudiar las enfermedades renales es importante identificar la localizacin, el tipo y el patrn de complejos inmunes y complemento dentro del glomrulo mediante inmunohistoqumica y estudio con el microscopio electrnico. Los diferentes patrones apuntan a diferentes diagnsticos, que veremos al ocuparnos de los principales tipos de glomerulonefritis.
La biopsia renal
El diagnstico y el tratamiento de las enfermedades renales ha avanzado mucho con el empleo habitual de la puncin-biopsia renal percutnea. La puncin-biopsia se realiza con anestesia local y control radiolgico. Se obtiene un cilindro de tejido renal de 2 cm de longitud por 0,2 cm de anchura. Se realiza un examen histolgico de los glomrulos y los tbulos para identificar alteraciones estructurales y caracterizar los tipos de lesin glomerular, tubular e intersticial. Es necesario un examen inmunohistoqumico para identificar inmunoglobulinas y componentes del complemento en las glomerulopatas inmunolgicas, y un examen con el microscopio electrnico para observar los detalles de la estructura glomerular, incluida la localizacin de los complejos inmunes en el glomrulo.
Los sntomas clnicos de las glomerulonefritis se relacionan ampliamente con los hallazgos histolgicos
Aunque el aprendizaje de los diferentes patrones clnicos relacionados con cada uno de los tipos de glomerulonefritis parece desalentador a primera vista, existen cuatro reglas mnemotcnicas que, aunque no son absolutas, explican la gran mayora de los casos. 1. La alteracin estructural de la MBO (generalmente asociada a engrosamiento) o el depsito de material excesivo en la matriz mesangial producen una prdida anormal de protenas por la orina, o sndrome nefrtico. Las lesiones glomerulares asociadas a proliferacin de las clulas endoteliales o mesangiales se acompaan de hematuria o sndrome nefrtico. Si existe tanto lesin de la membrana basal como proliferacin celular, es probable que se presente un sndrome mixto nefrtico/nefrtico. Si la lesin glomerular es rpida, se producirn sntomas de insuficiencia renal aguda.
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TIPOS IMPORTANTES DE GLOMERULONEFRITIS La glomerulonefritis proliferativa difusa aguda suele manifestarse en forma de sndrome nefrtico
La glomerulonefritis proliferativa aguda es una enfermedad global y difusa de los glomrulos. Se debe al depsito de complejos inmunes en los glomrulos, estimulado por una infeccin previa. Aunque la infeccin suele ser estreptoccica, diversas infecciones bacterianas, virales y protozoarias tambin pueden
En nios, la enfermedad suele ser clnicamente leve y transitoria. Al existir proliferacin celular, los pacientes presentan sntomas de sndrome nefrtico, con oliguria, hematuria, hipertensin y edema periorbitario. Es necesario un tratamiento de apoyo hasta que se resuelva el sndrome nefrtico, generalmente en unas 36 semanas, al aclararse los complejos inmunes de la MBG. Al resolverse la enfermedad se desprenden las clulas endoteliales proliferadas, se corrige el aumento de clulas mesangiales y se abren de nuevo las luces capilares, normalizndose la funcin renal.
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La alteracin de la membrana basal la hace anormalmente permeable; deja de retener las protenas de forma selectiva, por lo que existe proteinuria intensa y sndrome nefrtico. Con el tiempo, en los glomrulos anormales aumenta la matriz mesangial producida por las clulas mesangiales. Esto, junto con el engrosamiento de la membrana provoca una hialinizacin progresiva de los glomrulos y la muerte de nefronas. Este proceso se da durante muchos aos y, a partir de un sndrome nefrtico, el paciente puede desarrollar una insuficiencia renal crnica con uremia. La historia natural de la enfermedad es variable. De forma aproximada hay remisin en un 25% de los pacientes, otro 25% se estabiliza con proteinuria persistente, y el 50% restante desarrolla insuficiencia renal crnica a lo largo de unos 10 aos. La nefropata membranosa es una de las causas ms importantes de sndrome nefrtico en adultos. Los pacientes pueden dividirse en dos grupos:
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En el 80-90% de los casos no hay razn aparente para la formacin de inmunocomplejos y se clasifican como nefropata membranosa primaria o idioptica. En el 10-20% de los casos existe alguna razn para el desarrollo de inmunocomplejos, ya que hay antgenos anormales en la circulacin.
captopril, herona. Asociados a tumores: cncer de pulmn y linfoma. LES: el 10% de las manifestaciones renales del lupus son de patrn membranoso. En algunos casos, si existe una causa reconocible, el tratamiento eficaz de la causa (p. ej., retirada del frmaco o extirpacin completa de un tumor pulmonar) va seguido de la remisin espontnea de la nefropata membranosa.
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La GNMP de tipo I representa el 90% de los casos y afecta sobre todo a adolescentes y adultos jvenes. Existe una lobularidad acentuada de los segmentos glomerulares (fig. 15.9a), debido a la proliferacin de clulas mesangiales. Los capilares estn muy engrosados a causa de los depsitos subendoteliales de inmunocomplejos que contienen IgG o IgN y C3. El engrosamiento se debe tambin al crecimiento del citoplasma de las clulas mesangiales entre el endotelio y la membrana basal, con formacin de un doble contorno o membrana basal en va de tren (fig. 15.9b). Una variante muy rara de la GNMP de tipo I (denominada a veces tipo III) presenta depsitos en otras partes de la membrana basal. Tpicamente se produce un deterioro progresivo de la funcin renal a lo largo de unos 10 aos, que acaba en insuficiencia renal crnica. La GNMP de tipo II representa el 10% de los casos y tambin se da en nios y adultos jvenes. Existe un engrosamiento marcado de la MBG, pero la proliferacin mesangial no suele ser tan llamativa como en el tipo I. La manifestacin ms caracterstica son depsitos densos, continuos, en cinta, dentro de la membrana basal, por lo que tambin se denomina enfermedad de los depsitos densos (fig. 15.9c). La inmunohistoqumica muestra que estos depsitos no contienen inmunocomplejos, y que estn formados por factor C3 del complemento. La patogenia de esta enfermedad se ha relacionado con la activacin de la va alternativa del complemento (vase cuadro rosa de pg. 330). Algunos casos se asocian a lipodistrofia parcial. Este tipo tiene mal pronstico. Produce insuficiencia renal crnica y recidiva con frecuencia en los riones trasplantados.
PUNTOS CLAVE: Nefropata membranosa Se observa sobre todo en adultos y es causa frecuente de sndrome nefrtico. Se debe a la formacin de inmunocomplejos en el glomrulo. La membrana basal est engrosada y es anormalmente permeable. Produce insuficiencia renal crnica en el 50% de los casos. El 80-90% son idiopticas, y el 10-20% son secundarias a antgenos anormales circulantes.
La glomerulonefritis membranoproliferativa (mesangiocapilar) difusa suele manifestarse como sndrome nefrtico o mixto, nefrtico/nefrtico
La glomerulonefritis membranoproliferativa (GNMP), tambin llamada glomerulonefritis mesangiocapilar, es un tipo de reaccin glomerular frente a alteraciones del complemento. Algunas son secundarias a trastornos sistmicos, como LES, endocarditis infecciosa,
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Patogenia de GNP
La glomerulonefritis membranoproliferativa es bsicamente el resultado de alteraciones del depsito y la utilizacin del complemento en el glomrulo. En la GNP de tipo I, el depsito de complemento en la MBG es complementado por un componente de inmunocomplejos, con presencia de complejos circulantes en cerca del 50% de los casos. El principal componente del complemento hallado en los depsitos glomerulares es C3, y las inmunoglobulina puede ser IgG, IgM y, en ocasiones, IgA. La presencia de C1q y C4 en los depsitos apoya la opinin de que la activacin de la va clsica del complemento juega un papel en la patogenia. La activacin del complemento hace que se consuma complemento srico, y los niveles sricos de C3 disminuyen en el 60% de los casos.
En la GNP de tipo II no hay inmunocomplejos y los depsitos dentro de C3 en la membrana basal se deben a una activacin anormal del sistema de complemento. Esta es mediada por un autoanticuerpo frente a la C3 convertasa, que impide su degradacin normal. Normalmente, la C3 convertasa activa el C3, pero su vida media es muy corta. El autoanticuerpo, denominado factor C3 nefrtico, estabiliza la C3 convertasa, lo que facilita la activacin continua de C3. La ausencia de C1q y C4, componentes precoces de la va clsica, se explica por la accin directa de la C3 convertasa. La activacin del complemento puede producir consumo de complemento srico y los niveles sricos de C3 estn muy disminuidos en la mayora de los casos. Existe predisposicin familiar al desarrollo de esta enfermedad en algunos casos.
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En algunos tipos de glomerulonefritis proliferativa segmentara y focal, la necrosis del ovillo estimula la formacin de semilunas, sobre todo en el sndrome de Goodpasture y en los casos secundarios a otras enfermedades.
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La glomeruloesclerosis focal tiene mal pronstico. La enfermedad progresa durante aos, con hialinizacin de los glomrulos y prdida de nefronas, hasta que se produce una insuficiencia renal crnica.
Se observan lesiones inmunolgicas de los glomrulos en las conectivopatas sistmicas, de las cuales la ms importante es el LES
En varios trastornos del tejido conectivo se observan glomerulopatas (vase cap. 23), pero sobre todo en el LES. El glomrulo puede sufrir varios tipos de alteracin en el LES, remedando los diversos patrones de glomerulonefritis primaria, como: Nefropata membranosa difusa. Este patrn es similar a la nefropata membranosa normal, pero se caracteriza por la presencia de IgG, IgM, IgA, C3 y Clq (es decir, que la casa est llena de depsitos) (fig. 15.2). Adems, puede haber depsitos de inmunocomplejos intramembranosos, subendoteliales y mesangiales menos llamativos. Este patrn se asocia a sndrome nefrtico y progresin lenta a insuficiencia renal crnica. Glomerulonefritis mesangial difusa o membranoproliferativa, generalmente con grandes depsitos de inmunocomplejos subendoteliales (sobre todo, C3 y algo de IgG). Tambin puede haber depsitos intramembranosos y mesangiales. Este patrn va seguido de progresin rpida a insuficiencia renal. Glomerulonefritis proliferativa segmentaria con proliferacin mesangial segmentara y a
menudo necrosis fibrinoide del ovillo glomerular; este patrn se asocia a hematuria, proteinuria y progresin lenta. La esclerodermia sistmica (esclerosis sistmica progresiva) puede asociarse a necrosis fibrinoide de las arteriolas aferentes y de algunos segmentos del ovillo glomerular. Las arterias pequeas y las arteriolas grandes muestran un tpico engrosamiento en capas de cebolla de la ntima, similar al que se observa en la hipertensin maligna o acelerada.
La poliarteritis nodosa, al afectar a grandes arterias, produce mltiples infartos pequeos en el rin: la poliarteritis nudosa microscpica afecta a arteriolas y ovillos glomerulares, y produce infartos de glomrulos enteros o segmentos, visibles en forma de necrosis fibrinoide.
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La formacin de semilunas epiteliales es una reaccin ante alteraciones graves del ovillo glomerular y se caracteriza por progresin rpida
Una semiluna epitelial es una proliferacin de las clulas epiteliales que revisten la cpsula de Bowman (fig. 15.13a). Se cree que la proliferacin epitelial es estimulada por la presencia de protenas sricas y fibrina en el espacio de Bowman. Al proliferar las clulas epiteliales y aumentar el tamao de las semilunas, stas comprimen el ovillo glomerular, que se encoge y se vuelve afuncional (fig. 15.13b). En el estudio de la glomerulonefritis proliferativa, la presencia de gran nmero de glomrulos con semilunas indica mal pronstico, generalmente con rpida progresin a insuficiencia renal. La formacin de una semiluna epitelial que aumenta de tamao es una reaccin inespecfica frente a lesiones graves del ovillo capilar glomerular, caracterizadas por necrosis capilar y proliferacin de clulas en el glomrulo. En la figura 15.14 se recogen las principales enfermedades que provocan formacin de semilunas. stas no forman, por tanto, parte de la nefropatia membranosa, en la que no existen reacciones celulares. Una vez establecida la formacin de semilunas, slo puede determinarse el tipo de alteracin glomerular subyacente en los glomrulos donde todava no se ha formado ninguna. Semilunas glomerulares Glomerulonefritis difusas Glomerulonefritis proliferativa difusa aguda Glomerulonefritis mesangiocapilar difusa Glomerulonefritis de patrn difuso del sndrome de Goodpasture Glomerulonefritis segmentarias focales Nefritis de Henoch-Schnlein. Poliarteritis nudosa y arteritis de Wegener Esclerodermia renal aguda Nefritis lpica segmentaria Fig. 15.14 Causas de formacin de semilunas.
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PUNTOS CLAVE: Sndrome nefrtico del adulto Las principales causas de sndrome nefrtico del adulto son: Diabetes, LES, amiloidosis y otros trastornos sistmicos (40%). Glomerulonefritis membranosa (20%). Todos los tipos de glomerulonefritis proliferativa (15%). Glomerulonefritis de cambios mnimos (10%). Glomerulonefritis focal (10%). Glomerulonefritis membranoproliferativa (5%). Sndrome nefrtico de la infancia Las principales causas de sndrome nefrtico en el nio son: Glomerulonefritis de cambios mnimos (60%). Glomerulonefritis focal (10%). Todos los tipos de glomerulonefritis proliferativa (10%). Glomerulonefritis membranoproliferativa (10%). Glomerulonefritis membranosa (5%). Secundario a trastornos sistmicos (5%).
PUNTOS CLAVE: Nefropata diabtica La isquemia producida por el ateroma afecta a aorta y arterias renales. La arteriolosclerosis hialina produce isquemia glomerular. La glomerulosclerosis diabtica (de tipos difuso y nodular) produce proteinuria e hialinizacin glomerular progresiva, que acaba en insuficiencia renal crnica. Aumento del riesgo de pielonefritis. Aumento del riesgo de necrosis papilar.
TUBULAR
La patologa renal tubular e intersticial es la responsable de gran parte de los casos de insuficiencia renal. Las principales causas son infecciones, isquemia y trastornos txicos y metablicos. Las principales enfermedades son la pielonefritis (aguda y crnica), la necrosis tubular aguda y la nefritis intersticial (aguda y crnica).
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La pielonefritis crnica se caracteriza por inflamacin intersticial en relacin con grandes cicatrices renales
La pielonefritis crnica es una causa frecuente de insuficiencia renal crnica terminal, de la que es responsable en un 15% de los casos. Se caracteriza por inflamacin crnica intersticial y cicatrizacin, con destruccin de nefronas. Las zonas cicatriciales provocan una distorsin del sistema pielocalicial renal. Puede desarrollarse una hipertensin de origen renal y la lesin vascular resultante (pg. 322) puede agravar la lesin renal. Hay dos tipos de pielonefritis crnica: la asociada a reflujo y la obstructiva. En la forma ms frecuente, la pielonefritis crnica por reflujo, el reflujo urinario de la vejiga a los urteres favorece episodios repetidos de inflamacin, que provocan cicatrizacin. Esto ocurre en la infancia y la enfermedad se manifiesta en adultos jvenes, con alteracin progresiva de la funcin renal.
Clnicamente, los pacientes presentan fiebre, escalofros y dolor en la espalda, a menudo con signos de infeccin del tracto urinario inferior. El diagnstico se establece a travs del anlisis de orina, especialmente mediante cultivo para demostrar el germen responsable. La mayora de los casos de infeccin son producidos por E. coli y, con menor frecuencia, por otros grmenes intestinales. Macroscpicamente, los riones presentan un nmero variable de pequeos abscesos corticales blancoamarillentos, generalmente esfricos y menores de 2 mm de dimetro, rodeados a veces por una zona de hiperenemia; los abscesos corticales suelen ser ms llamativos en la superficie subescapular, una vez retirada la cpsula (fig 15.17a). En la m4ula, los
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