CAPÍTULO 29 - Agentes Antipsicóticos y Litio

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Farmacología básica y clínica, 14e
CAPÍTULO 29: Agentes antipsicóticos y litio
Charles DeBattista
CASO DE ESTUDIO
CASO DE ESTUDIO
Un estudiante de 19 años es llevado a la clínica por su madre, quien se ha preocupado por el comportamiento errático de su hijo y sus creencias
extrañas. Destruyó un televisor porque sintió que le enviaba mensajes de hostigamiento. Además, informa haber escuchado voces que le dicen que
miembros de la familia están tratando de envenenar su comida. Como resultado, el joven no está comiendo. Después de hacer un diagnóstico se le
prescribe el haloperidol de forma ambulatoria, a una dosis que aumenta de manera gradual. El medicamento mejora los síntomas positivos del
paciente, pero en última instancia causa efectos adversos intolerables, incluida la acatisia grave. Aunque más costoso, se le prescribe la lurasidona,
un fármaco que en el transcurso de varias semanas de tratamiento mejora los síntomas y es tolerado por el paciente. ¿Qué signos y síntomas
apoyarían un diagnóstico inicial de esquizofrenia? En el tratamiento de la esquizofrenia, ¿qué beneficios ofrecen los medicamentos antipsicóticos
de segunda generación sobre los agentes tradicionales como el haloperidol? Además del manejo de la esquizofrenia, ¿qué otras indicaciones
clínicas justifican la consideración del uso de fármacos clasificados nominalmente como antipsicóticos?
AGENTES ANTIPSICÓTICOS
Los fármacos antipsicóticos pueden reducir los síntomas psicóticos en una amplia variedad de afecciones, como la esquizofrenia, el trastorno bipolar,
la depresión psicótica, las psicosis asociadas con la demencia y las inducidas por fármacos.* También son capaces de mejorar el estado de ánimo y
reducir la ansiedad y las alteraciones del sueño, pero no son el tratamiento de elección cuando estos síntomas son la principal alteración en pacientes
no psicóticos. Un neuroléptico es un subtipo de fármaco antipsicótico que produce una alta incidencia de efectos secundarios extrapiramidales
(EPS, extrapyramidal side effects) a dosis clínicamente efectivas, o la catalepsia en animales de laboratorio. Los fármacos antipsicóticos de
segunda generación o “atípicos” son el tipo de antipsicóticos más utilizados en la actualidad.
Historia
La reserpina y la clorpromazina fueron los primeros fármacos útiles para reducir los síntomas psicóticos en la esquizofrenia. La reserpina se usó sólo
brevemente para este fin y ya no es de interés como agente antipsicótico. La clorpromazina es un agente neuroléptico, es decir, produce catalepsia en
roedores y EPS en humanos. El descubrimiento de que su acción antipsicótica estaba relacionada con el bloqueo del receptor de la dopamina (D o DA)
condujo a la identificación de otros compuestos como antipsicóticos entre los años 1950 y 1970. El descubrimiento de la clozapina en 1959 condujo a
la constatación de que los fármacos antipsicóticos no deben causar necesariamente EPS en humanos a dosis clínicamente efectivas. La clozapina se
denominó fármaco antipsicótico “atípico” debido a esta disociación; produce menos EPS a dosis antipsicóticas equivalentes en hombres y animales
de laboratorio. Como resultado, ha habido un cambio importante en la práctica clínica que se aleja de los fármacos antipsicóticos típicos o de primera
generación hacia el uso de un número cada vez mayor de fármacos atípicos o de segunda generación, que también tienen otras ventajas. La
introducción de medicamentos antipsicóticos condujo a cambios masivos en el manejo de la enfermedad, los cuales incluyen hospitalizaciones breves
en lugar de por vida. Estas drogas también han demostrado ser de gran valor para estudiar la fisiopatología de la esquizofrenia y otras psicosis. Cabe
señalar que la esquizofrenia y el trastorno bipolar ya no son considerados por muchos especialistas como trastornos separados, sino más bien como
parte de un continuum de trastornos cerebrales con características psicóticas.
*El autor agradece a Herbert Meltzer, MD, PhD, por sus contribuciones a la edición anterior de este capítulo.
Naturaleza de la psicosis y la esquizofrenia
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CAPÍTULO 29: Agentes antipsicóticos y litio, Charles DeBattista Page 1 / 34
El término “psicosis” denota una variedad de trastornos mentales que se caracterizan por la incapacidad de distinguir entre lo que es real y lo que no:
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la presencia de delirios (creencias falsas); varios tipos de alucinaciones, por lo general auditivas o visuales, pero a veces táctiles u olfativas, y
pensamiento extremadamente desorganizado en un sensorio sin alteraciones. La esquizofrenia es un tipo particular de psicosis caracterizada en
en lugar de por vida. Estas drogas también han demostrado ser de gran valor para estudiar la fisiopatología de la esquizofrenia y otras psicosis. Cabe
señalar que la esquizofrenia y el trastorno bipolar ya no son considerados por muchos especialistas como trastornos separados, sino más bien como
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parte de un continuum de trastornos cerebrales con características psicóticas.
*El autor agradece a Herbert Meltzer, MD, PhD, por sus contribuciones a la edición anterior de este capítulo.
Naturaleza de la psicosis y la esquizofrenia
El término “psicosis” denota una variedad de trastornos mentales que se caracterizan por la incapacidad de distinguir entre lo que es real y lo que no:
la presencia de delirios (creencias falsas); varios tipos de alucinaciones, por lo general auditivas o visuales, pero a veces táctiles u olfativas, y
pensamiento extremadamente desorganizado en un sensorio sin alteraciones. La esquizofrenia es un tipo particular de psicosis caracterizada en
esencia por un sensorio sin alteraciones, pero con un pensamiento marcado y perturbación perceptual. La esquizofrenia es el trastorno psicótico más
común, presente en alrededor de 1% de la población y responsable de cerca de la mitad de las hospitalizaciones psiquiátricas a largo plazo. La
psicosis no es exclusiva de la esquizofrenia y no está presente siempre en todos los pacientes con esquizofrenia.
La esquizofrenia se considera un trastorno del neurodesarrollo. Esto implica que los cambios estructurales y funcionales en el cerebro de algunos
pacientes están presentes incluso en el útero, o que se despliegan durante la infancia y la adolescencia, o ambas. Los estudios gemelares, de adopción
y familiares, han establecido que la esquizofrenia es un trastorno genético altamente heredable. No hay un solo gen involucrado. Las teorías actuales
implican genes múltiples con mutaciones comunes y raras, que incluyen grandes supresiones e inserciones (variaciones en el número de copias), que
se combinan para producir una presentación y un curso clínico muy variado.
HIPÓTESIS DE LA ESQUIZOFRENIA CON BASE EN LA SEROTONINA
El descubrimiento de que los alucinógenos indólicos como la dietilamida del ácido lisérgico (LSD, lysergic acid diethylamide) y la mescalina son
agonistas de la serotonina (5HT) llevó a la búsqueda de alucinógenos endógenos en la orina, la sangre y el cerebro de pacientes con esquizofrenia.
Esto resultó infructuoso, pero la identificación de muchos subtipos de receptores 5HT condujo al descubrimiento fundamental de que el receptor 5
HT2A y posiblemente la estimulación 5HT2C eran la base de los efectos alucinatorios de estos agentes.
Se ha encontrado que el bloqueo del receptor 5HT2A es un factor clave en el mecanismo de acción de la clase principal de fármacos antipsicóticos de
segunda generación, de los cuales la clozapina es el prototipo y que incluye, por el orden de su introducción en todo el mundo, la melperona, la
risperidona, la zotepina, la blonanserina, la olanzapina, la quetiapina, la ziprasidona, el aripiprazol, el sertindol, la paliperidona, la iloperidona, la
asenapina, la lurasidona, la cariprazina y el brexpiprazol. Estos medicamentos son agonistas inversos del receptor 5HT2A; es decir, bloquean la
actividad constitutiva de estos receptores. La liberación de la dopamina, la norepinefrina, el glutamato, GABA y la acetilcolina, entre otros
neurotransmisores en la corteza, la región límbica y el cuerpo estriado está modulada por estos receptores. La estimulación de los receptores 5HT2A
conduce a la despolarización de las neuronas de glutamato, pero también a la estabilización de los receptores de NmetilDaspartato (NMDA, N
methylDaspartate) en las neuronas postsinápticas. Se ha encontrado que los alucinógenos pueden modular la estabilidad de un complejo que
consiste en receptores 5HT2A y NMDA.
La estimulación del receptor 5HT2C proporciona un medio adicional para modular la actividad dopaminérgica cortical y límbica. La estimulación de
los receptores 5HT2C conduce a la inhibición de la liberación de la dopamina cortical y límbica. Muchos antipsicóticos atípicos, por ejemplo, la
clozapina, la asenapina y la olanzapina, son agonistas inversos de 5HT2C. Los agonistas de 5HT2C se están estudiando en la actualidad como agentes
antipsicóticos.
HIPÓTESIS DE LA ESQUIZOFRENIA CON BASE EN LA DOPAMINA
La hipótesis de la dopamina para la esquizofrenia fue el segundo concepto basado en neurotransmisores que se desarrolló, pero ya no se considera
adecuado para explicar todos los aspectos de la esquizofrenia, en especial el deterioro cognitivo. Sin embargo, sigue siendo muy relevante para
comprender las principales dimensiones de la esquizofrenia, como son los síntomas positivos (alucinaciones, delirios) y los negativos (embotamiento
emocional, retraimiento social, falta de motivación), el deterioro cognitivo y posiblemente la depresión. También es esencial para comprender los
mecanismos de acción de la mayoría, y quizás de todos, los fármacos antipsicóticos.
Varias líneas de evidencia sugieren que la actividad dopaminérgica límbica excesiva desempeña un rol en la psicosis. (1) Muchos fármacos
antipsicóticos bloquean fuertemente los receptores D2 postsinápticos en el sistema nervioso central, especialmente en el sistema mesolímbico y el
estriatal frontal; esto incluye agonistas de la dopamina parciales, como el aripiprazol, el brexpiprazol y el bifeprunox. (2) Los fármacos que aumentan
la actividad dopaminérgica, como la levodopa, las anfetaminas y las bromocriptina y apomorfina, o bien agravan la psicosis esquizofrénica o producen
psicosis de novo en algunos pacientes. (3) Se ha encontrado que la densidad del receptor de dopamina aumenta después de la muerte en los cerebros
de los esquizofrénicos que no han sido tratados con fármacos antipsicóticos. (4) Algunos, pero no todos los estudios post mórtem de sujetos
esquizofrénicos, han reportado niveles elevados de la dopamina y densidad de receptores D 2 en el núcleo accumbens, caudado y el putamen. (5) Los
estudios de imágenes han demostrado una mayor liberación de la dopamina estriatal inducida por anfetamina, un aumento de la ocupación basal de
receptores de D2 estriatales por dopamina extracelular y otras medidas consistentes con una mayor síntesis y liberación de dopamina estriatal.
Varias líneas de evidencia sugieren que la actividad dopaminérgica límbica excesiva desempeña un rol en la psicosis. (1) Muchos fármacosAccess Provided by:
antipsicóticos bloquean fuertemente los receptores D2 postsinápticos en el sistema nervioso central, especialmente en el sistema mesolímbico y el
estriatal frontal; esto incluye agonistas de la dopamina parciales, como el aripiprazol, el brexpiprazol y el bifeprunox. (2) Los fármacos que aumentan
la actividad dopaminérgica, como la levodopa, las anfetaminas y las bromocriptina y apomorfina, o bien agravan la psicosis esquizofrénica o producen
psicosis de novo en algunos pacientes. (3) Se ha encontrado que la densidad del receptor de dopamina aumenta después de la muerte en los cerebros
de los esquizofrénicos que no han sido tratados con fármacos antipsicóticos. (4) Algunos, pero no todos los estudios post mórtem de sujetos
esquizofrénicos, han reportado niveles elevados de la dopamina y densidad de receptores D2 en el núcleo accumbens, caudado y el putamen. (5) Los
estudios de imágenes han demostrado una mayor liberación de la dopamina estriatal inducida por anfetamina, un aumento de la ocupación basal de
receptores de D2 estriatales por dopamina extracelular y otras medidas consistentes con una mayor síntesis y liberación de dopamina estriatal.
Sin embargo, la hipótesis de la dopamina está lejos de ser una explicación completa de todos los aspectos de la esquizofrenia. Se ha sugerido que la
disminución de la actividad dopaminérgica cortical o hipocámpica subyace al deterioro cognitivo y a los síntomas negativos de la esquizofrenia. Los
estudios de imágenes post mórtem e in vivo de la neurotransmisión dopaminérgica cortical, límbica, nigral y estriatal en sujetos esquizofrénicos han
informado hallazgos consistentes con una actividad dopaminérgica disminuida en estas regiones. En estudios post mórtem se ha referido también
disminución de la inervación dopaminérgica en la corteza temporal media, en la corteza prefrontal dorsolateral y en el hipocampo; así como niveles
disminuidos de DOPAC, un metabolito de la dopamina, en el cingulado anterior. Los estudios de imágenes han encontrado un aumento de los niveles
del receptor D1 prefrontal que se correlaciona con las deficiencias en el funcionamiento de la memoria.
El hecho de que varios de los fármacos antipsicóticos atípicos tengan un efecto mucho menor sobre los receptores D2 y, sin embargo, sean efectivos
en la esquizofrenia, ha redirigido la atención al papel de otros receptores de dopamina y a receptores que no son de dopamina. Los receptores de
serotonina —en particular el subtipo 5HT2A— pueden mediar efectos sinérgicos o proteger contra las consecuencias extrapiramidales del
antagonismo de D2. Como resultado de estas consideraciones, el rumbo de la investigación ha cambiado a un mayor enfoque hacia los compuestos
que pueden actuar en varios sistemas transmisoresreceptores, por ejemplo, la serotonina y el glutamato. Los fármacos antipsicóticos atípicos
comparten la propiedad de un antagonismo débil con el receptor D2 y un bloqueo del receptor 5HT2A más potente.
HIPÓTESIS DE LA ESQUIZOFRENIA CON BASE EN EL GLUTAMATO
El glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el cerebro (véase capítulo 21). La fenciclidina (PCP) y la ketamina son inhibidores no
competitivos del receptor de NMDA que exacerban el deterioro cognitivo y la psicosis en pacientes con esquizofrenia. La PCP y un medicamento
relacionado, el MK801, aumentan la actividad locomotora y, de forma aguda o crónica, una variedad de alteraciones cognitivas en roedores y
primates. Estos efectos se emplean ampliamente como un medio para desarrollar nuevos fármacos antipsicóticos y potenciadores cognitivos. Los
antagonistas selectivos de 5HT2A, así como los fármacos antipsicóticos atípicos, son mucho más potentes que los antagonistas de D2 en el bloqueo de
estos efectos de PCP y MK801. Éste fue el punto de partida para la hipótesis de que la hipofunción de los receptores NMDA, localizados en las
interneuronas GABAérgicas, que conduce a una disminución de las influencias inhibitorias sobre la función neuronal, contribuyó a la esquizofrenia.
La actividad GABAérgica disminuida puede inducir la desinhibición de la actividad glutamatérgica corriente abajo, lo que puede conducir a la
hiperestimulación de neuronas corticales a través de receptores no NMDA. La evidencia preliminar sugiere que LY2140023, un fármaco que actúa
como agonista del receptor de glutamato metabotrópico 2/3 (mGLuR2/3), puede ser eficaz para la esquizofrenia.
El receptor de NMDA, un canal de iones, requiere de glicina para la activación completa. Se ha sugerido que en pacientes con esquizofrenia, el sitio de
la glicina del receptor NMDA no está completamente saturado. Se han realizado varios ensayos con altas dosis de glicina para promover la actividad
glutamatérgica, pero los resultados distan mucho de ser convincentes. En la actualidad, los inhibidores del transporte de la glicina están en desarrollo
como posibles agentes psicotrópicos.
Las ampakinas son fármacos que potencian las corrientes mediadas por los receptores de glutamato de tipo AMPA. En las pruebas de
comportamiento, las ampakinas son efectivas para corregir comportamientos, en varios modelos animales, de esquizofrenia y depresión. Estos
fármacos protegen las neuronas contra los daños neurotóxicos, en parte mediante la movilización de factores de crecimiento como el factor
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, brainderived neurotrophic factor, véase también capítulo 30).
FARMACOLOGÍA BÁSICA DE AGENTES ANTIPSICÓTICOS
Tipos químicos
Varias estructuras químicas se han asociado con propiedades antipsicóticas. Los medicamentos se pueden clasificar en varios grupos, como se
muestra en las figuras 29–1 y 29–2.
FIGURA 29–1
Fórmulas estructurales de algunos de los fármacos antipsicóticos más antiguos: las fenotiazinas, los tioxantenos y las butirofenonas. Sólo se
muestran miembros representativos de cada tipo.
FARMACOLOGÍA BÁSICA DE AGENTES ANTIPSICÓTICOS
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Tipos químicos
Varias estructuras químicas se han asociado con propiedades antipsicóticas. Los medicamentos se pueden clasificar en varios grupos, como se
muestra en las figuras 29–1 y 29–2.
FIGURA 29–1
Fórmulas estructurales de algunos de los fármacos antipsicóticos más antiguos: las fenotiazinas, los tioxantenos y las butirofenonas. Sólo se
muestran miembros representativos de cada tipo.
FIGURA 29–2
Fórmulas estructurales de algunos de los más recientes fármacos antipsicóticos.
A. Derivados de fenotiazina
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FIGURA 29–2
Fórmulas estructurales de algunos de los más recientes fármacos antipsicóticos.
A. Derivados de fenotiazina
Tres subfamilias de las fenotiazinas, basadas principalmente en la cadena lateral de la molécula, fueron alguna vez los más utilizados entre los
agentes antipsicóticos. Los derivados alifáticos (p. ej., la clorpromazina) y los derivados de la piperidina (p. ej., la tioridazina) son los menos
potentes. Estos fármacos producen más sedación y aumento de peso. Los derivados de la piperazina son muy potentes (eficaces en dosis más bajas)
pero no necesariamente más eficaces. Los derivados de la piperazina también son más selectivos en sus efectos farmacológicos (cuadro 29–1).
CUADRO 29–1
Fármacos antipsicóticos: relación de la estructura química con la potencia y la toxicidad
T a s a1 D2 /5 Potencia Toxicidad Acción Acciones

Clase química Fármaco
H T2 A clínica extrapiramidal sedante hipotensivas
Fenotiazinas
Alifática Clorpromazina Alta Baja Media Alta Alta
Piperazina Flufenazina Alta Alta Alta Baja Muy baja
Tioxanteno Tiotixeno Muy alta Alta Media Media Media
Butirofenona Haloperidol Media Alta Muy alta Baja Muy baja
Dibenzodiacepina Clozapina Muy baja Media Muy baja Baja Media
Benzisoxazol Risperidona Muy baja Alta Baja2 Baja Baja

Tres subfamilias de las fenotiazinas, basadas principalmente en la cadena lateral de la molécula, fueron alguna vez los más utilizados entre los
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agentes antipsicóticos. Los derivados alifáticos (p. ej., la clorpromazina) y los derivados de la piperidina (p. ej., la tioridazina) son los menos
potentes. Estos fármacos producen más sedación y aumento de peso. Los derivados de la piperazina son muy potentes (eficaces en dosis más bajas)
pero no necesariamente más eficaces. Los derivados de la piperazina también son más selectivos en sus efectos farmacológicos (cuadro 29–1).
CUADRO 29–1
Fármacos antipsicóticos: relación de la estructura química con la potencia y la toxicidad
T a s a1 D2 /5 Potencia Toxicidad Acción Acciones

Clase química Fármaco
H T2 A clínica extrapiramidal sedante hipotensivas
Fenotiazinas
Alifática Clorpromazina Alta Baja Media Alta Alta
Piperazina Flufenazina Alta Alta Alta Baja Muy baja
Tioxanteno Tiotixeno Muy alta Alta Media Media Media
Butirofenona Haloperidol Media Alta Muy alta Baja Muy baja
Dibenzodiacepina Clozapina Muy baja Media Muy baja Baja Media
Benzisoxazol Risperidona Muy baja Alta Baja2 Baja Baja
Tienobenzodiacepina Olanzapina Baja Alta Muy baja Media Baja
Dibenzotiacepina Quetiapina Baja Baja Muy baja Media De baja a media
Dihidroindolona Ziprasidona Baja Media Muy baja Baja Muy baja
Dihidrocarbostiril Aripiprazol Media Alta Muy baja Muy baja Baja
1Tasa de afinidad por los receptores D sobre la afinidad por los receptores 5HT .
2 2A
2En dosis inferiores a 8 mg/d.
Los ensayos clínicos antipsicóticos sobre eficacia de la intervención (CATIE, Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) financiados por
el Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH, National Institute of Mental Health) informó que la perfenazina, un derivado de la piperazina, fue tan
efectiva como los antipsicóticos atípicos, con la excepción mínima de la olanzapina, y concluyó que los medicamentos antipsicóticos de primera
generación son el tratamiento de elección para la esquizofrenia en función de su menor costo. Sin embargo, hubo numerosos defectos en el diseño, la
ejecución y el análisis de este estudio, lo que provocó un impacto moderado en la práctica clínica. En particular, no se consideraron cuestiones como
la dosificación de la olanzapina, la inclusión de pacientes resistentes al tratamiento, el estímulo a los pacientes para cambiar los medicamentos
inherentes al diseño, el riesgo de discinesia tardía después del uso a largo plazo de antipsicóticos típicos de baja dosis, y la necesidad de tamaños de
muestra grandes en estudios de equivalencia.
B. Derivados de tioxanteno
El ejemplo principal de este grupo de fármacos es el tiotixeno.
C. Derivados de la butirofenona
Este grupo, cuyo fármaco más utilizado es el haloperidol, tiene una estructura muy diferente a la de los dos grupos precedentes. El haloperidol, una
butirofenona, es la droga antipsicótica de primera generación más ampliamente empleada, a pesar de su alto nivel de EPS en comparación con otras
drogas antipsicóticas típicas. Las difenilbutilpiperidinas son compuestos estrechamente relacionados. Las butirofenonas y sus congéneres tienden a
ser más potentes y a tener menos efectos autonómicos, pero mayores efectos extrapiramidales, que las fenotiazinas (cuadro 29–1).
D. Otras estructuras
La pimozida y la molindona son fármacos antipsicóticos de primera generación. No hay una diferencia significativa entre la eficacia de estos
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C. Derivados de la butirofenona
Este grupo, cuyo fármaco más utilizado es el haloperidol, tiene una estructura muy diferente a la de los dos grupos precedentes. El haloperidol, una
butirofenona, es la droga antipsicótica de primera generación más ampliamente empleada, a pesar de su alto nivel de EPS en comparación con otras
drogas antipsicóticas típicas. Las difenilbutilpiperidinas son compuestos estrechamente relacionados. Las butirofenonas y sus congéneres tienden a
ser más potentes y a tener menos efectos autonómicos, pero mayores efectos extrapiramidales, que las fenotiazinas (cuadro 29–1).
D. Otras estructuras
La pimozida y la molindona son fármacos antipsicóticos de primera generación. No hay una diferencia significativa entre la eficacia de estos
recientes fármacos antipsicóticos típicos y los típicos más antiguos.
E. Fármacos antipsicóticos de segunda generación
La clozapina, la asenapina, la olanzapina, la quetiapina, la paliperidona, la risperidona, el sertindole, la ziprasidona, la zotepina, el
brexpiprazol, la cariprazina y el aripiprazol son fármacos antipsicóticos de segunda generación (algunos de los cuales se muestran en la figura
29–2). La clozapina es el prototipo. La paliperidona es 9hidroxirisperidona, el metabolito activo de la risperidona. La risperidona se convierte
rápidamente en 9hidroxirisperidona in vivo en la mayoría de los pacientes, excepto en alrededor de 10% de los pacientes, que son metabolizadores
lentos. El sertindole está aprobado en algunos países europeos, pero no en Estados Unidos.
Estos medicamentos tienen una farmacología compleja, pero comparten una mayor capacidad para alterar la actividad del receptor 5HT2A que para
interferir con la acción del receptor D2. En la mayoría de los casos, actúan como agonistas parciales en el receptor 5HT1A, que produce efectos
sinérgicos con el antagonismo del receptor 5HT2A. La mayoría son antagonistas del receptor 5HT6 o 5HT7.
El sulpride y la sulpirida constituyen otra clase de agentes atípicos. Tienen una potencia equivalente para los receptores D2 y D3, pero también son
antagonistas de 5HT7. Ambos disocian los EPS y la eficacia antipsicótica. Sin embargo, también producen aumentos marcados en los niveles de
prolactina sérica, y no están tan libres del riesgo de discinesia tardía como otros medicamentos como la clozapina y la quetiapina. No están aprobados
en Estados Unidos.
La cariprazina representa otro agente de segunda generación. Además del antagonismo D2/5HT2, este fármaco es también un agonista parcial D3
con selectividad para el mismo receptor. La selectividad de la cariprazina para el receptor D3 puede estar asociada con mayores efectos sobre los
síntomas negativos de la esquizofrenia. Este medicamento fue aprobado en Estados Unidos en el año 2015.
F. Antipsicóticos glutamatérgicos
Actualmente, no hay agentes específicos de glutamato aprobados para el tratamiento de la esquizofrenia. Sin embargo, varios agentes están en la fase
final de sus ensayos clínicos. Entre éstos se encuentra la bitopertina, un inhibidor del transportador de glicina 1 (GlyT1). Como se señaló con
anterioridad, la glicina es un coagonista requerido con glutamato en los receptores NMDA. Los estudios iniciales de fase 2 indicaron que la bitopertina,
utilizada de forma conjunta con antipsicóticos estándar, mejoró de manera significativa los síntomas negativos de la esquizofrenia, pero los ensayos
posteriores han sido decepcionantes. La sarcoserina (Nmetilglicina), otro inhibidor de GlyT1, en combinación con un antipsicótico estándar
también ha mostrado beneficio en la mejoría tanto de los síntomas negativos como positivos de la esquizofrenia tanto en pacientes gravemente
enfermos como crónicos con esquizofrenia.
Otra clase de agentes antipsicóticos en investigación incluye los agonistas del receptor de glutamato metabotrópico. Ocho receptores de glutamato
metabotrópico se dividen en tres grupos: grupo I (mGluR1,5), grupo II (mGluR2,3) y grupo III (mGluR4,6,7,8). El mGluR2,3 inhibe la liberación de
glutamato de forma presináptica. Varios agentes mGluR2,3 están siendo investigados en el tratamiento de la esquizofrenia. Un agente, el
pomaglumetad metionil, mostró eficacia antipsicótica en los ensayos iniciales de fase 2, pero los ensayos subsiguientes no mostraron beneficio en los
síntomas positivos o negativos de la esquizofrenia. Se están explorando otros agonistas del receptor de glutamato metabotrópico para el tratamiento
de los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia.
Farmacocinética
A. Absorción y distribución
La mayoría de los medicamentos antipsicóticos se absorben de manera fácil pero incompleta. Además, muchos de ellos experimentan un
metabolismo de primer paso significativo. Por tanto, las dosis orales de la clorpromazina y la tioridazina tienen una disponibilidad sistémica de 25–
35%, mientras que el haloperidol, que posee menos metabolismo de primer paso, tiene una disponibilidad sistémica promedio de alrededor de 65%.
La mayoría de los fármacos antipsicóticos son altamente solubles en lípidos y unidos a proteínas (92–99%). Éstos tienden a tener grandes volúmenes
de distribución (habitualmente más de 7 L/kg). En general, la duración de la acción clínica es mucho más prolongada de lo que podría estimarse a
de los síntomas negativos y cognitivos de la esquizofrenia.
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Farmacocinética
A. Absorción y distribución
La mayoría de los medicamentos antipsicóticos se absorben de manera fácil pero incompleta. Además, muchos de ellos experimentan un
metabolismo de primer paso significativo. Por tanto, las dosis orales de la clorpromazina y la tioridazina tienen una disponibilidad sistémica de 25–
35%, mientras que el haloperidol, que posee menos metabolismo de primer paso, tiene una disponibilidad sistémica promedio de alrededor de 65%.
La mayoría de los fármacos antipsicóticos son altamente solubles en lípidos y unidos a proteínas (92–99%). Éstos tienden a tener grandes volúmenes
de distribución (habitualmente más de 7 L/kg). En general, la duración de la acción clínica es mucho más prolongada de lo que podría estimarse a
partir de sus semividas en plasma. Esto es comparable a la ocupación prolongada de los receptores de dopamina D2 en el cerebro por los fármacos
antipsicóticos típicos.
Los metabolitos de la clorpromazina pueden excretarse en la orina semanas después de la última dosis del fármaco cuando éste ha sido administrado
de forma crónica. Las formulaciones inyectables de acción prolongada pueden causar cierto bloqueo de los receptores D2 al cabo de 3–6 meses
después de la última inyección. El tiempo hasta la recurrencia de los síntomas psicóticos es muy variable después de la interrupción de los fármacos
antipsicóticos. El tiempo promedio de recaída en pacientes estables con esquizofrenia que suspenden su medicación es de 6 meses. La clozapina es
una excepción en cuanto la recaída después de la interrupción, que por lo general es rápida y grave. Por tanto, la clozapina nunca debe interrumpirse
abruptamente a menos que sea clínicamente necesaria debido a efectos adversos como la miocarditis o la agranulocitosis, que son verdaderas
emergencias médicas.
B. Metabolismo
La mayoría de los fármacos antipsicóticos se metabolizan casi por completo por oxidación o desmetilación, catalizados por enzimas microsómicas
hepáticas del citocromo P450. Las CYP2D6, CYP1A2 y CYP3A4 son las principales isoformas involucradas (véase capítulo 4). Se deben considerar las
interacciones medicamentosas cuando se combinan fármacos antipsicóticos con otros medicamentos psicotrópicos o, en general —como el
ketoconazol—, que inhiben diversas enzimas del citocromo P450. En las dosis clínicas típicas, los fármacos antipsicóticos por lo regular no interfieren
con el metabolismo de otros medicamentos.
Farmacodinámica
Los primeros fármacos antipsicóticos derivados de la fenotiazina, con la clorpromazina como prototipo, demostraron tener una amplia variedad de
efectos sobre el sistema nervioso central, autonómico y endocrino. Aunque la eficacia de estos fármacos se debe principalmente al bloqueo de los
receptores D2, sus acciones adversas se remontan a los efectos de bloqueo en una amplia gama de receptores, incluidos los receptores α
adrenérgicos, muscarínicos, histamínicos H1 y 5HT2.
A. Sistemas dopaminérgicos
Cinco sistemas o vías dopaminérgicas son importantes para entender la esquizofrenia y el mecanismo de acción de los fármacos antipsicóticos. La
primera vía —la más estrechamente relacionada con el comportamiento y la psicosis— es el camino mesolímbicomesocortical, que se proyecta
desde los cuerpos celulares en el tegmento ventral en haces separados de axones hasta el sistema límbico y la neocorteza. El segundo sistema —la vía
nigroestriatal— consiste en neutrones que se proyectan desde la sustancia negra hasta el cuerpo estriado dorsal, que incluye el caudado y el
putamen; este sistema está involucrado en la coordinación del movimiento voluntario. El bloqueo de los receptores D2 en la vía nigroestriatal es
responsable de la EPS. La tercera vía —el sistema tuberoinfundibular—, surge en los núcleos arqueados y las neuronas periventriculares, y libera
dopamina en la circulación portal hipofisaria. La dopamina liberada por estas neuronas inhibe fisiológicamente la secreción de prolactina por la
hipófisis anterior. El cuarto sistema dopaminérgico —la vía medularperiventricular— consiste en neuronas en el núcleo motor del vago cuyas
proyecciones no están bien definidas. Este sistema puede estar involucrado en el comportamiento alimentario. La quinta vía —la
incertohipotalámica — forma conexiones desde la zona medial incerta hasta el hipotálamo y la amígdala. Parece regular la fase de motivación
anticipatoria del comportamiento copulatorio en las ratas.
Después de que en 1959 se identificara la dopamina como un neurotransmisor, se demostró que sus efectos sobre la actividad eléctrica en las sinapsis
centrales, y sobre la producción del segundo mensajero cAMP sintetizado por la adenil ciclasa, podrían bloquearse con fármacos antipsicóticos como
la clorpromazina, el haloperidol y el tiotixeno. Esta evidencia llevó a la conclusión a principios de la década de los 60 de que estos fármacos debían
considerarse antagonistas de los receptores de dopamina, y fue un factor clave en el desarrollo de la hipótesis de la esquizofrenia con base en
la dopamina descrita con anterioridad en este capítulo. En la actualidad se piensa que la acción antipsicótica se produce (al menos en parte) por su
capacidad para bloquear el efecto de la dopamina (los receptores D2 inhiben la actividad de la adenil ciclasa en el sistema mesolímbico). Page 8 / 34
CAPÍTULO 29: Agentes antipsicóticos y litio, Charles DeBattista
B. Receptores de d o p a m i n a y sus efectos
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Después de que en 1959 se identificara la dopamina como un neurotransmisor, se demostró que sus efectos sobre la actividad eléctrica en las sinapsis
centrales, y sobre la producción del segundo mensajero cAMP sintetizado por la adenil ciclasa, podrían bloquearse con fármacos antipsicóticos como
la clorpromazina, el haloperidol y el tiotixeno. Esta evidencia llevó a la conclusión a principios de la década de los 60 de que estos fármacos debían
considerarse antagonistas de los receptores de dopamina, y fue un factor clave en el desarrollo de la hipótesis de la esquizofrenia con base en
la dopamina descrita con anterioridad en este capítulo. En la actualidad se piensa que la acción antipsicótica se produce (al menos en parte) por su
capacidad para bloquear el efecto de la dopamina (los receptores D2 inhiben la actividad de la adenil ciclasa en el sistema mesolímbico).
B. Receptores de d o p a m i n a y sus efectos
En la actualidad se han descrito cinco receptores de dopamina que consisten en dos familias separadas, los grupos de receptores similares a D1 (D1,
D5) y los similares a D2 (D2, D3, D4). El receptor D1 está codificado por un gen en el cromosoma 5, aumenta el cAMP mediante la activación de la adenil
ciclasa acoplada a Gs, y se localiza principalmente en el putamen, en el núcleo accumbens y en el tubérculo olfativo y la corteza. El otro miembro de
esta familia, D5, está codificado por un gen en el cromosoma 4, también aumenta el cAMP y se encuentra en el hipocampo y el hipotálamo. La potencia
terapéutica de los fármacos antipsicóticos no se correlaciona con su afinidad por la unión al receptor D1 (figura 29–3, arriba); ni un antagonista D1
selectivo demostró ser un antipsicótico eficaz en pacientes con esquizofrenia. El receptor D2 está codificado en el cromosoma 11, disminuye el cAMP
(mediante la inhibición de la adenil ciclasa acoplada a Gi) e inhibe los canales de calcio, pero abre los canales de potasio. Se encuentra tanto pre como
postsinápticamente en las neuronas del núcleo caudadoputamen, del núcleo accumbens y del tubérculo olfativo. Un segundo miembro de esta
familia, el receptor D3, también codificado por un gen en el cromosoma 11, se cree asimismo que disminuye el cAMP y se localiza en la corteza frontal,
la médula y el mesencéfalo. Los receptores D4 también disminuyen el cAMP y se concentran en la corteza.
FIGURA 29–3
Correlaciones entre la potencia terapéutica de los fármacos antipsicóticos y su afinidad por unirse a los receptores de dopamina D1 (arriba) o D2
(abajo). La potencia está indicada en los ejes horizontales; disminuye hacia la derecha. La afinidad de unión por los receptores D1 se midió
desplazando el ligando selectivo de D1 SCH 23390; la afinidad por los receptores D2 se midió de manera similar desplazando el haloperidol del ligando
selectivo de D2. La afinidad de unión disminuye hacia arriba.
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(abajo). La potencia está indicada en los ejes horizontales; disminuye hacia la derecha. La afinidad de unión por los receptores D1 se midió
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desplazando el ligando selectivo de D1 SCH 23390; la afinidad por los receptores D2 se midió de manera similar desplazando el haloperidol del ligando
selectivo de D2. La afinidad de unión disminuye hacia arriba.
(Reimpresa con permiso de WileyLiss, Inc., a subsidiary of John Wiley & Sons, Inc., from Seeman P. Dopamine receptors and the dopamine
hypothesis of schizophrenia. Synapse 1987;1:133).
Los agentes antipsicóticos de primera generación bloquean los receptores D2 de forma estéreoselectiva en su mayor parte, y su afinidad de unión
está muy fuertemente correlacionada con la potencia clínica antipsicótica y extrapiramidal (figura 29–3, parte inferior). Los estudios de imágenes in
vivo de la ocupación del receptor D2 indican que para la eficacia antipsicótica los fármacos antipsicóticos típicos deben administrarse en dosis
suficientes para lograr al menos 60% de ocupación de los receptores D2 estriatales. Esto no es necesario para algunos fármacos antipsicóticos de
segunda generación como la clozapina y la olanzapina, que son efectivos en niveles de ocupación más bajos de 30–50%, quizá debido a su alta
ocupación concurrente de los receptores 5HT2A. Los fármacos antipsicóticos de primera generación producen EPS cuando la ocupación de los
receptores D2 estriatales alcanza 80% o más.
Los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) muestran una ocupación muy alta de los receptores D2
ante el aripiprazol, pero este fármaco no causa EPS porque es un agonista parcial del receptor D2. El aripiprazol también aumenta la eficacia
terapéutica a través de su antagonismo de 5HT2A y posiblemente el agonismo parcial de 5HT1A.
Estos hallazgos se han incorporado a la hipótesis de la esquizofrenia con base en la dopamina. Sin embargo, los factores adicionales comprenden la
interpretación de los datos del receptor de dopamina. Por ejemplo, los receptores de dopamina existen tanto en formas de alta como de baja afinidad,
y no se sabe si la esquizofrenia o los fármacos antipsicóticos alteran las proporciones de los receptores en estos dos modos.
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receptores D2 estriatales alcanza 80% o más. Access Provided by:
Los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET, positron emission tomography) muestran una ocupación muy alta de los receptores D2
ante el aripiprazol, pero este fármaco no causa EPS porque es un agonista parcial del receptor D2. El aripiprazol también aumenta la eficacia
terapéutica a través de su antagonismo de 5HT2A y posiblemente el agonismo parcial de 5HT1A.
Estos hallazgos se han incorporado a la hipótesis de la esquizofrenia con base en la dopamina. Sin embargo, los factores adicionales comprenden la
interpretación de los datos del receptor de dopamina. Por ejemplo, los receptores de dopamina existen tanto en formas de alta como de baja afinidad,
y no se sabe si la esquizofrenia o los fármacos antipsicóticos alteran las proporciones de los receptores en estos dos modos.
No se ha demostrado convincentemente que el antagonismo de cualquier receptor de dopamina distinto del receptor D2 desempeña un papel en la
acción de los fármacos antipsicóticos. Los antagonistas selectivos y relativamente específicos de los receptores D1, D3 y D4 se han probado de manera
reiterada sin evidencia de acción antipsicótica. La mayoría de los agentes antipsicóticos atípicos más nuevos, y algunos de los tradicionales, tienen una
mayor afinidad por el receptor 5HT2A que por el D2 (cuadro 29–1), lo que sugiere un papel importante para el sistema de serotonina 5HT en la
etiología de la esquizofrenia y en la acción de estos medicamentos.
C. Diferencias entre los fármacos antipsicóticos
Aunque todos los antipsicóticos efectivos bloquean los receptores D2, el grado de este bloqueo en relación con otras acciones sobre los receptores
varía considerablemente entre los distintos fármacos. Se han realizado un gran número de experimentos de unión ligandoreceptor en un esfuerzo
por descubrir una sola acción del receptor que pudiera predecir mejor la eficacia antipsicótica. Un resumen de las afinidades relativas de unión
receptor de varios agentes clave en tales comparaciones ilustra la dificultad para extraer conclusiones simples de tales experimentos:
Clorpromazina: α1 = 5HT2A > D2 > D1
Haloperidol: D2 > α1 > D4 > 5HT2A > D1 > H1
Clozapina: D4 = α1 > 5HT2A > D2 = D1
Olanzapina: 5HT2A > H1 > D4 > D2 > α1 > D1
Aripiprazol: D2 = 5HT2A > D4 > α1 = H1 >> D1
Quetiapina: H1 > α1 > M1,3 > D2 > 5HT2A
Por tanto, la mayoría de los agentes antipsicóticos de segunda generación, y algunos de la primera, son al menos tan potentes en la inhibición de los
receptores 5HT2 como en la inhibición de los receptores D2. El aripiprazol y el brexpiprazol parecen ser agonistas parciales de los receptores D2.
También se observan grados variables de antagonismo de los receptores α2 adrenérgicos con la risperidona, la clozapina, la olanzapina, la quetiapina
y el aripiprazol.
La investigación actual está dirigida al descubrimiento de nuevos compuestos antipsicóticos que sean más selectivos para el sistema mesolímbico
(para reducir sus efectos sobre el sistema extrapiramidal) o que tengan efectos sobre los receptores de neurotransmisores centrales —como los de
acetilcolina y de aminoácidos excitadores— que se han propuesto como nuevos objetivos para la acción antipsicótica.
En contraste con la difícil búsqueda de receptores responsables de la eficacia antipsicótica, las diferencias en los efectos del receptor de varios
antipsicóticos explican muchas de sus toxicidades (cuadros 29–1 y 29–2). En particular, la toxicidad extrapiramidal parece estar asociada de manera
consistente con una alta potencia de D2.
CUADRO 29–2
Efectos farmacológicos adversos de los medicamentos antipsicóticos
Tipo Manifestaciones Mecanismo
Sistema nervioso Pérdida de acomodación, boca seca, dificultad para orinar, Bloqueo del receptor colinérgico muscarínico

autónomo estreñimiento
Hipotensión ortostática, impotencia, pérdida de eyaculación Bloqueo del receptor α adrenérgico
Sistema nervioso Síndrome de Parkinson, acatisia, distonías Bloqueo del receptor de dopamina

acetilcolina y de aminoácidos excitadores— que se han propuesto como nuevos objetivos para la acción antipsicótica.
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En contraste con la difícil búsqueda de receptores responsables de la eficacia antipsicótica, las diferencias en los efectos del receptor de varios
antipsicóticos explican muchas de sus toxicidades (cuadros 29–1 y 29–2). En particular, la toxicidad extrapiramidal parece estar asociada de manera
consistente con una alta potencia de D2.
CUADRO 29–2
Efectos farmacológicos adversos de los medicamentos antipsicóticos
Tipo Manifestaciones Mecanismo
Sistema nervioso Pérdida de acomodación, boca seca, dificultad para orinar, Bloqueo del receptor colinérgico muscarínico

autónomo estreñimiento
Hipotensión ortostática, impotencia, pérdida de eyaculación Bloqueo del receptor α adrenérgico
Sistema nervioso Síndrome de Parkinson, acatisia, distonías Bloqueo del receptor de dopamina

central
Discinesia tardía Supersensibilidad de los receptores de dopamina
Estado confusotóxico Bloqueo muscarínico
Sistema endocrino Amenorreagalactorrea, infertilidad, impotencia Bloqueo del receptor de dopamina que resulta en

hiperprolactinemia
Otro Aumento de peso Posiblemente bloqueo combinado de H1 y 5HT2
D. Efectos psicológicos
La mayoría de los medicamentos antipsicóticos causan efectos subjetivos desagradables en individuos no psicóticos. Las EPS de leves a graves, que
incluyen acatisia, somnolencia, inquietud y efectos autonómicos, no se parecen a las asociadas con sedantes o hipnóticos más familiares. Sin
embargo, las dosis bajas de algunos de estos medicamentos, en particular la quetiapina, se utilizan para promover el inicio y el mantenimiento del
sueño, aunque no hay una indicación aprobada para dicho uso.
Las personas sin enfermedad psiquiátrica a las que se les administran fármacos antipsicóticos, incluso en dosis bajas, experimentan un rendimiento
alterado según lo juzgado por un número de pruebas psicomotoras y psicométricas. Las personas psicóticas, sin embargo, en realidad pueden
mostrar una mejoría en su desempeño a medida que se alivia la psicosis. La capacidad de los fármacos antipsicóticos de segunda generación, para
mejorar algunos dominios de la cognición en pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar, es controvertida. Algunas personas experimentan una
mejoría notable, y por esa razón, la cognición debe evaluarse en todos los pacientes con esquizofrenia y en un ensayo de un agente atípico
considerado, incluso si los síntomas positivos están bien controlados por los agentes de primera generación.
E. Efectos electroencefalográficos
Los fármacos antipsicóticos producen cambios en el patrón de frecuencias electroencefalográficas (EEG, electroencephalographic), por lo general
ralentizándolos y aumentando su sincronización. La ralentización (hipersincronía) a veces es focal o unilateral, lo que puede conducir a
interpretaciones diagnósticas erróneas. Tanto la frecuencia como los cambios de amplitud inducidos por los fármacos psicotrópicos son evidentes y
pueden cuantificarse mediante técnicas electrofisiológicas sofisticadas. Algunos agentes antipsicóticos reducen el umbral convulsivo e inducen
patrones de EEG típicos de los trastornos convulsivos; sin embargo, con una dosificación cuidadosa de la dosis, la mayoría se puede emplear de forma
segura en pacientes epilépticos.
F. Efectos endocrinos
Los fármacos antipsicóticos típicos más antiguos, así como la risperidona y la paliperidona, producen elevaciones de prolactina (véase, más adelante,
“Efectos adversos”). Los antipsicóticos más nuevos como la olanzapina, la quetiapina, el aripiprazol y el brexpiprazol causan aumentos nulos o
mínimos de prolactina y reducen los riesgos de disfunción del sistema extrapiramidal y de discinesia tardía, lo que refleja su disminución del
antagonismo de D2.
G. Efectos cardiovasculares
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F. Efectos endocrinos
Los fármacos antipsicóticos típicos más antiguos, así como la risperidona y la paliperidona, producen elevaciones de prolactina (véase, más adelante,
“Efectos adversos”). Los antipsicóticos más nuevos como la olanzapina, la quetiapina, el aripiprazol y el brexpiprazol causan aumentos nulos o
mínimos de prolactina y reducen los riesgos de disfunción del sistema extrapiramidal y de discinesia tardía, lo que refleja su disminución del
antagonismo de D2.
G. Efectos cardiovasculares
Las fenotiazinas de baja potencia frecuentemente causan hipotensión ortostática y taquicardia. La presión arterial media, la resistencia periférica y el
volumen sistólico disminuyen. Estos efectos son predecibles a partir de las acciones autonómicas de estos agentes (cuadro 29–2). Se han registrado
electrocardiogramas anormales, especialmente con la tioridazina. Los cambios incluyen la prolongación del intervalo QT y configuraciones anormales
del segmento ST y de las ondas T. Estos cambios se revierten fácilmente retirando el medicamento. Dado que la tioridazina está asociada con la
torsade des pointes y un mayor riesgo de muerte súbita, el medicamento patentado fue retirado del mercado en 2005, y en la actualidad se usa como
agente de segunda línea si otros medicamentos han demostrado ser intolerables o ineficaces.
Entre los antipsicóticos más nuevos, la prolongación del intervalo QT o QTc ha recibido mucha atención. Debido a que se cree que esto indica un
mayor riesgo de arritmias peligrosas, la ziprasidona y la quetiapina van acompañadas de advertencias. Sin embargo, no hay evidencia de que esto se
haya traducido realmente en una mayor incidencia de arritmias.
Los antipsicóticos atípicos también se asocian con un síndrome metabólico que puede aumentar el riesgo de enfermedad arterial coronaria, de
accidente cerebrovascular y de hipertensión.
FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS AGENTES ANTIPSICÓTICOS
Indicaciones
A. Indicaciones psiquiátricas
La esquizofrenia es la indicación principal para los agentes antipsicóticos. Sin embargo, en la última década, el uso de antipsicóticos en el
tratamiento de trastornos del estado de ánimo como el trastorno bipolar (BP1), la depresión psicótica y la depresión resistente al tratamiento, ha
eclipsado su uso en el tratamiento de la esquizofrenia.
Las formas catatónicas de esquizofrenia se manejan mejor con benzodiacepinas intravenosas. Es posible que se necesiten medicamentos
antipsicóticos para tratar los componentes psicóticos de esa forma de la enfermedad después de que haya finalizado la catatonia, y dichos fármacos
siguen siendo la base del tratamiento para esta afección. Desafortunadamente, muchos pacientes muestran poca respuesta y casi ninguno una
respuesta completa.
Los fármacos antipsicóticos también están indicados para los trastornos esquizoafectivos, que comparten características de esquizofrenia y
trastornos afectivos. No se ha demostrado de manera confiable ninguna diferencia fundamental entre estos dos diagnósticos. Es muy probable que
formen parte de un continuum con el trastorno psicótico bipolar. Los aspectos psicóticos de la enfermedad requieren tratamiento con medicamentos
antipsicóticos, que se pueden usar con otros medicamentos como antidepresivos, el litio o el ácido valproico.
La fase maniaca en el trastorno afectivo bipolar a menudo requiere tratamiento con agentes antipsicóticos, aunque el litio o el ácido valproico
suplementado con benzodiacepinas de alta potencia (p. ej., el lorazepam o el clonazepam) pueden ser suficientes en los casos más leves. Los ensayos
controlados recientes respaldan la eficacia de la monoterapia con antipsicóticos de segunda generación en la fase aguda (hasta 4 semanas) de manía.
Además, varios antipsicóticos de segunda generación están aprobados en el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar. Éstos parecen más
efectivos para prevenir la manía que la depresión. Aunque el tratamiento de mantenimiento con agentes antipsicóticos atípicos se ha vuelto más
común, el fármaco antipsicótico puede retirarse a medida que la manía disminuye. Los estados excitados no maniacos también pueden tratarse con
antipsicóticos, a menudo en combinación con las benzodiacepinas.
Un uso cada vez más frecuente de antipsicóticos se encuentra en la monoterapia de la depresión bipolar aguda, así como el manejo coadyuvante
de antipsicóticos con antidepresivos en el tratamiento de la depresión unipolar. Varios antipsicóticos están aprobados actualmente por la
Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, Food and Drug Administration) para el tratamiento de la depresión bipolar,
incluyendo la quetiapina, la lurasidona y la olanzapina (en una fórmula combinada con la fluoxetina). Los antipsicóticos parecen ser más
consistentemente efectivos que los antidepresivos en el tratamiento de la depresión bipolar, y no aumentan el riesgo de inducir manía o aumentar la
frecuencia del ciclo bipolar. Del mismo modo, varios antipsicóticos, incluidos el aripiprazol, la quetiapina, el brexpiprazol y la olanzapina (con la
fluoxetina), están en la actualidad aprobados para el tratamiento coadyuvante de la depresión unipolar. Aunque muchos fármacos se combinan con
antidepresivos para el tratamiento adyuvante de la depresión grave, los agentes antipsicóticos son la única clase de agentes que han sido evaluados
formalmente para la aprobación de la FDA con este fin. Los síntomas residuales y la remisión parcial son comunes, y los antipsicóticos muestran
beneficios consistentes para mejorar la respuesta antidepresiva general.
Un uso cada vez más frecuente de antipsicóticos se encuentra en la monoterapia de la depresión bipolar aguda, así como el manejo coadyuvante
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de antipsicóticos con antidepresivos en el tratamiento de la depresión unipolar. Varios antipsicóticos están aprobados actualmente por la
Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, Food and Drug Administration) para el tratamiento de la depresión bipolar,
incluyendo la quetiapina, la lurasidona y la olanzapina (en una fórmula combinada con la fluoxetina). Los antipsicóticos parecen ser más
consistentemente efectivos que los antidepresivos en el tratamiento de la depresión bipolar, y no aumentan el riesgo de inducir manía o aumentar la
frecuencia del ciclo bipolar. Del mismo modo, varios antipsicóticos, incluidos el aripiprazol, la quetiapina, el brexpiprazol y la olanzapina (con la
fluoxetina), están en la actualidad aprobados para el tratamiento coadyuvante de la depresión unipolar. Aunque muchos fármacos se combinan con
antidepresivos para el tratamiento adyuvante de la depresión grave, los agentes antipsicóticos son la única clase de agentes que han sido evaluados
formalmente para la aprobación de la FDA con este fin. Los síntomas residuales y la remisión parcial son comunes, y los antipsicóticos muestran
beneficios consistentes para mejorar la respuesta antidepresiva general.
Algunos de los antipsicóticos intramusculares han sido aprobados para el control de la agitación asociada con el trastorno bipolar y la esquizofrenia.
Los antipsicóticos, como el haloperidol, se han utilizado durante mucho tiempo en el ámbito de la ICU para controlar la agitación en pacientes
delirantes y posquirúrgicos. Se ha demostrado que las formas intramusculares de la ziprasidona, la olanzapina y el aripiprazol mejoran la agitación en
1–2 horas, con menos síntomas extrapiramidales que los agentes típicos como el haloperidol.
Otras indicaciones para el uso de antipsicóticos incluyen el síndrome de Tourette y el comportamiento posiblemente alterado en pacientes con
enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, los ensayos controlados de antipsicóticos en el tratamiento de los síntomas conductuales en pacientes
con demencia por lo general no han demostrado eficacia. Además, antipsicóticos de la segunda generación, así como algunos de la primera se han
asociado con un incremento de la mortalidad en estos pacientes. Los antipsicóticos no están indicados para el tratamiento de varios síndromes de
abstinencia, por ejemplo, abstinencia de opioides. En pequeñas dosis, los medicamentos antipsicóticos se han promovido (erróneamente) para aliviar
la ansiedad asociada con trastornos emocionales menores. Los sedantes ansiolíticos (véase capítulo 22) son preferidos en términos de seguridad y
aceptabilidad para los pacientes.
Los síntomas psicóticos asociados con la enfermedad de Parkinson representan un desafío clínico. Algunos medicamentos como la levodopa, que
tratan los síntomas de la enfermedad de Parkinson, también pueden exacerbar los síntomas psicóticos. Del mismo modo, los antipsicóticos que
pueden tratar los síntomas de este tipo, pueden empeorar de manera significativa las otras sintomatologías de la enfermedad de Parkinson. En 2016
se aprobó un nuevo tipo de antipsicótico para el tratamiento de la psicosis en la enfermedad de Parkinson. El pimavanserin es un agonista inverso
de serotonina selectivo. Como tal, no tiene propiedades antagonistas de la dopamina y no está asociado con EPS. El pimavanserin se está investigando
actualmente como un tratamiento coadyuvante para la esquizofrenia.
B. Indicaciones no psiquiátricas
La mayoría de los antipsicóticos de primera generación más antiguos, a excepción de la tioridazina, tienen un fuerte efecto antiemético. Esta acción
se debe al bloqueo del receptor de dopamina, tanto en el centro (en la zona de activación del quimiorreceptor de la médula) como periféricamente (en
los receptores del estómago). Algunos medicamentos, como la proclorperazina y la benzquinamida, se promocionan únicamente como
antieméticos.
Las fenotiazinas con cadenas laterales más cortas tienen una acción considerable de bloqueo del receptor H1 y se han usado para aliviar el prurito
o, en el caso de la prometazina, como sedantes preoperatorios. La butirofenona droperidol se aplica en combinación con el fentanilo, un opioide,
en la neuroleptoanestesia. El droperidol tiene un riesgo asociado con la dosis en cuanto a la prolongación del intervalo QT y se ha eliminado de
algunos mercados. El empleo de estos medicamentos en la práctica de la anestesia se describe en el capítulo 25.
Elección de los fármacos
La elección de los distintos fármacos antipsicóticos se basa principalmente en las diferencias entre los efectos adversos y las posibles diferencias en la
eficacia. Además, el costo y la disponibilidad de un agente dado en los formularios de medicamentos también influyen en la selección de un
antipsicótico específico. Debido a que el uso de los antiguos fármacos todavía está muy extendido, en especial para los pacientes tratados en el sector
público, el conocimiento de agentes como la clorpromazina y el haloperidol sigue siendo relevante. Por tanto, uno debe estar familiarizado con un
miembro de cada una de las tres subfamilias de las fenotiazinas, un miembro del grupo tioxanteno y butirofenona, y todos los compuestos recientes:
clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona, lurasidona, iloperidona, asenapina, cariprazina y aripiprazol. Cada uno puede tener
ventajas especiales para pacientes seleccionados. Un grupo representativo de fármacos antipsicóticos se presenta en el cuadro 29–3.
CUADRO 29–3
Algunos fármacos antipsicóticos representativos
Clases de
Fármaco Ventajas Desventajas
fármacos Page 14 / 34
Fenotiazinas
público, el conocimiento de agentes como la clorpromazina y el haloperidol sigue siendo relevante. Por tanto, uno debe estar familiarizado con un
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miembro de cada una de las tres subfamilias de las fenotiazinas, un miembro del grupo tioxanteno y butirofenona, y todos los compuestos recientes:
clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona, lurasidona, iloperidona, asenapina, cariprazina y aripiprazol. Cada uno puede tener
ventajas especiales para pacientes seleccionados. Un grupo representativo de fármacos antipsicóticos se presenta en el cuadro 29–3.
CUADRO 29–3
Algunos fármacos antipsicóticos representativos
Clases de
Fármaco Ventajas Desventajas
fármacos
Fenotiazinas
Alifática Clorpromazina1 Genérico, económico Muchos efectos adversos, especialmente autonómicos
Piperidina Tioridazina2 Leve síndrome extrapiramidal; genérico Límite de 800 mg/d; sin forma parenteral; cardiotoxicidad
Piperazina Flufenazina3 También disponible en forma de depósito Posible aumento de la discinesia tardía

(enantato, decanoato)
Tioxanteno Tiotixeno Forma parenteral también disponible; posible Inciertas

disminución de la discinesia tardía
Butirofenona Haloperidol Forma parenteral también disponible; genérico Síndrome extrapiramidal severo
Dibenzoxacepina Loxapina Posible no aumento de peso Inciertas
Dibenzodiacepina Clozapina Puede beneficiar a pacientes resistentes al Puede causar agranulocitosis en hasta 2% de los

tratamiento; poca toxicidad extrapiramidal pacientes; disminución del umbral convulsivo relacionada
con la dosis
Benzisoxazol Risperidona Amplia eficacia; poca o ninguna disfunción del Disfunción del sistema extrapiramidal e hipotensión con

sistema extrapiramidal a dosis bajas dosis más altas
Tienobenzotiacepina Olanzapina Eficaz contra los síntomas negativos y positivos; Aumento de peso; disminución del umbral convulsivo

poca o ninguna disfunción del sistema relacionada con la dosis
extrapiramidal
Dibenzotiacepina Quetiapina Similar a la olanzapina; quizá menos aumento de Puede requerir altas dosis si hay hipotensión asociada;

peso corta t½ y dosis dos veces al día
Dihidroindolona Ziprasidona Quizás un aumento de peso menor que la Prolongación de QTc

clozapina; forma parenteral disponible
Dihidrocarbostiril Aripiprazol Menor propensión a ganar peso, largo promedio Inciertas, nuevas toxicidades posibles

de semivida, potencial de mecanismo novedoso
1Otras fenotiazinas alifáticas: promazina, triflupromazina.
2Otras piperidina fenotiazinas: piperacetazina, mesoridazina.
3Otras piperazina fenotiazinas: acetofenazina, perfenazina, carfenazina, proclorperazina, trifluoperazina.
Para alrededor de 70% de los pacientes con esquizofrenia, y quizá una proporción similar de aquellos con trastorno bipolar con características
psicóticas, los antipsicóticos de primera y segunda generaciones tienen la misma eficacia para tratar los síntomas positivos. Sin embargo, la evidencia
favorece los medicamentos de segunda generación en beneficio de los síntomas negativos y la cognición, el riesgo disminuido de discinesia tardía y
otras formas de EPS, y por menores aumentos en los niveles de prolactina. Page 15 / 34
Algunos de los fármacos antipsicóticos de segunda generación producen más aumento tanto de peso como de los lípidos que algunos medicamentos
de primera generación. Un pequeño porcentaje de pacientes desarrolla diabetes mellitus, con mayor frecuencia ante la clozapina y la olanzapina. La
2Otras piperidina fenotiazinas: piperacetazina, mesoridazina. Access Provided by:
3Otras piperazina fenotiazinas: acetofenazina, perfenazina, carfenazina, proclorperazina, trifluoperazina.
Para alrededor de 70% de los pacientes con esquizofrenia, y quizá una proporción similar de aquellos con trastorno bipolar con características
psicóticas, los antipsicóticos de primera y segunda generaciones tienen la misma eficacia para tratar los síntomas positivos. Sin embargo, la evidencia
favorece los medicamentos de segunda generación en beneficio de los síntomas negativos y la cognición, el riesgo disminuido de discinesia tardía y
otras formas de EPS, y por menores aumentos en los niveles de prolactina.
Algunos de los fármacos antipsicóticos de segunda generación producen más aumento tanto de peso como de los lípidos que algunos medicamentos
de primera generación. Un pequeño porcentaje de pacientes desarrolla diabetes mellitus, con mayor frecuencia ante la clozapina y la olanzapina. La
ziprasidona es el medicamento de segunda generación que causa el menor aumento de peso. La risperidona, la lurasidona, el brexpiprazol, la
paliperidona y el aripiprazol por lo regular producen pequeños incrementos en el peso y los lípidos. La asenapina y la quetiapina tienen un efecto
intermedio. La clozapina y la olanzapina resultan frecuentemente en grandes aumentos de peso y lípidos. Por tanto, estos medicamentos deben
considerarse como fármacos de segunda línea a menos que haya una indicación específica. Ése es el caso de la clozapina, que a altas dosis (300–900
mg/d) es efectiva en la mayoría de los pacientes con esquizofrenia refractaria a otros fármacos, siempre que el tratamiento se continúe durante hasta
6 meses. Los informes de casos y varios ensayos clínicos sugieren que dosis altas de la olanzapina, es decir, dosis de 30–45 mg/d, también pueden ser
eficaces en la esquizofrenia refractaria cuando se administran durante un periodo de 6 meses. La clozapina es el único fármaco antipsicótico de
segunda generación aprobado para reducir el riesgo de suicidio en pacientes con antecedentes de esquizofrenia. Los pacientes con esquizofrenia que
han realizado intentos de suicidio con riesgo para la vida deben ser evaluados seriamente para cambiar a la clozapina.
En algunos ensayos, se ha demostrado que los nuevos fármacos antipsicóticos son más efectivos que los más antiguos para tratar los síntomas
negativos. La forma agudamente psicótica de la enfermedad acompañada por un comportamiento incontrolable, tal vez responda igualmente bien a
todos los antipsicóticos potentes, pero con frecuencia se trata todavía con medicamentos más antiguos que ofrecen formulaciones intramusculares
para el tratamiento agudo y crónico. Además, el bajo costo de esos fármacos contribuye a su uso generalizado a pesar del riesgo de efectos adversos
EPS. Varios de los antipsicóticos recientes, incluyendo la clozapina, la risperidona y la olanzapina, muestran superioridad sobre el haloperidol en
términos de respuesta global en algunos ensayos controlados. Se necesitan más estudios comparativos con el aripiprazol para evaluar su eficacia
relativa. Asimismo, el perfil superior de efectos adversos de los últimos agentes, y el bajo o nulo riesgo de discinesia tardía, sugieren que éstos
deberían proporcionar la primera línea de tratamiento. Las formas genéricas de muchas drogas de segunda generación, incluyendo la clozapina, la
olanzapina, el aripiprazol, la risperidona y la quetiapina están disponibles, y el costo de estos medicamentos es mucho menos importante de lo que
era antes.
La mejor guía para seleccionar un medicamento para un paciente individual es el historial de las respuestas anteriores del mismo a los medicamentos.
En la actualidad, la clozapina se limita a aquellos pacientes que no han respondido a dosis sustanciales de fármacos antipsicóticos convencionales. La
agranulocitosis y las convulsiones asociadas con este fármaco evitan su empleo extensivo. El perfil mejorado de efectos adversos de la risperidona
(comparado con el del haloperidol) en dosis de 6 mg/d o menos, y el riesgo aparentemente más bajo de discinesia tardía, han contribuido a su
extendida aplicación. La olanzapina y la quetiapina pueden tener riesgos aún más bajos y también han logrado un uso más generalizado. Al momento
de escribir este artículo, el aripiprazol es el antipsicótico de segunda generación más comúnmente prescrito en Estados Unidos debido a un perfil de
efectos secundarios hasta cierto punto favorable y una comercialización agresiva.
Dosificación
El rango de dosificaciones efectivas entre diversos agentes antipsicóticos es amplio. Los márgenes terapéuticos son sustanciales. A dosis adecuadas,
los antipsicóticos —con la excepción de la clozapina y tal vez la olanzapina— son de igual eficacia en grupos de pacientes ampliamente seleccionados.
Sin embargo, algunos de ellos que no responden a un medicamento, pueden responder a otro; por esta razón, es posible que se deba intentar con
varios fármacos hasta encontrar el más efectivo para un paciente en particular. Aquellos quienes se han vuelto refractarios a dos o tres agentes
antipsicóticos administrados en dosis sustanciales se vuelven candidatos para el tratamiento con la clozapina o dosis altas de la olanzapina. Entre 30 y
50% de los pacientes refractarios a dosis estándar de otros antipsicóticos responden a estos fármacos. En tales casos, el mayor riesgo de la clozapina
puede justificarse.
En el cuadro 29–4 se muestran algunas relaciones de dosificación entre diversos fármacos antipsicóticos, así como posibles intervalos terapéuticos.
CUADRO 29–4
Relaciones de dosis de los antipsicóticos
Dosis terapéutica mínima efectiva (mg) Rango usual de dosis diarias (mg)
Clorpromazina 100
CAPÍTULO 29: Agentes antipsicóticos y litio, Charles DeBattista 100–1 000 Page 16 / 34
Tioridazina 100 100–800
antipsicóticos administrados en dosis sustanciales se vuelven candidatos para el tratamiento con la clozapina o dosis altas de la olanzapina. Entre 30 y
50% de los pacientes refractarios a dosis estándar de otros antipsicóticos responden a estos fármacos. En tales casos, el mayor riesgo de la clozapina
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puede justificarse.
En el cuadro 29–4 se muestran algunas relaciones de dosificación entre diversos fármacos antipsicóticos, así como posibles intervalos terapéuticos.
CUADRO 29–4
Relaciones de dosis de los antipsicóticos
Dosis terapéutica mínima efectiva (mg) Rango usual de dosis diarias (mg)
Clorpromazina 100 100–1 000
Tioridazina 100 100–800
Trifluoperazina 5 5–60
Perfenazina 10 8–64
Flufenazina 2 2–60
Tiotixeno 2 2–120
Haloperidol 2 2–60
Loxapina 10 20–160
Molindona 10 20–200
Clozapina 50 300–600
Olanzapina 5 10–30
Quetiapina 150 150–800
Risperidona 4 4–16
Ziprasidona 40 80–160
Aripiprazol 10 10–30
Preparaciones parenterales
Las formas parenterales bien toleradas de los fármacos más antiguos de alta potencia, el haloperidol y la flufenazina, están disponibles para el inicio
rápido del tratamiento así como para el tratamiento de mantenimiento en pacientes no compatibles. Dado que los medicamentos administrados por
vía parenteral pueden tener una biodisponibilidad mucho mayor que las formas orales, las dosis deben ser sólo una fracción de lo que se podría
administrar por vía oral, y se debe consultar la literatura del fabricante. El decanoato tanto de la flufenazina como del haloperidol es adecuado para la
terapia de mantenimiento parenteral a largo plazo en pacientes que no pueden o no tomarán medicamentos orales. Además, en la actualidad se
encuentran disponibles nuevos antipsicóticos inyectables de acción prolongada (LAI, longacting injectable) de segunda generación, que incluyen
formulaciones de la risperidona, la olanzapina, el aripiprazol y la paliperidona. Para algunos pacientes, los medicamentos LAI recientes pueden
tolerarse mejor que los inyectables de depósito más antiguos.
Horarios de dosificación
Los medicamentos antipsicóticos a menudo se administran en dosis diarias divididas, valorando hasta alcanzar una dosis efectiva. El límite inferior del
rango de dosificación en el cuadro 29–4 se debe probar durante al menos varias semanas. Después de que se haya definido una dosis diaria efectiva
para un paciente individual, las dosis pueden disponerse con menos frecuencia. Las mismas, por lo general administradas una vez al día por la noche,
son factibles para muchos pacientes durante el tratamiento de mantenimiento crónico. La simplificación de los horarios de dosificación conduce a un
mejor cumplimiento.
Tratamiento de mantenimiento
tolerarse mejor que los inyectables de depósito más antiguos. Access Provided by:
Horarios de dosificación
Los medicamentos antipsicóticos a menudo se administran en dosis diarias divididas, valorando hasta alcanzar una dosis efectiva. El límite inferior del
rango de dosificación en el cuadro 29–4 se debe probar durante al menos varias semanas. Después de que se haya definido una dosis diaria efectiva
para un paciente individual, las dosis pueden disponerse con menos frecuencia. Las mismas, por lo general administradas una vez al día por la noche,
son factibles para muchos pacientes durante el tratamiento de mantenimiento crónico. La simplificación de los horarios de dosificación conduce a un
mejor cumplimiento.
Una minoría muy pequeña de pacientes esquizofrénicos puede recuperarse de un episodio agudo y no requerir más tratamiento farmacológico
durante periodos prolongados. En la mayoría de los casos, la elección es entre el aumento de las dosis “según sea necesario” o la adición de otros
medicamentos para las exacerbaciones versus el tratamiento de mantenimiento continuo con dosificación terapéutica completa. La elección depende
de factores sociales, como la disponibilidad de familiares o amigos que estén familiarizados con los primeros síntomas de recaída, y el fácil acceso a la
atención.
Combinaciones de fármacos
La combinación de fármacos antipsicóticos confunde la evaluación de la eficacia de los medicamentos que se utilizan. Sin embargo, el empleo de
combinaciones está muy extendido, con bastantes datos experimentales emergentes que respaldan tales prácticas. Los antidepresivos tricíclicos o,
más frecuente, los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (SSRIs, selective serotonin reuptake inhibitors) a menudo se aplican con
agentes antipsicóticos para los síntomas de depresión que complican la esquizofrenia. La evidencia de la utilidad de esta polifarmacia es mínima. La
terapia electroconvulsiva (ECT, electroconvulsive therapy) es un complemento ventajoso para los fármacos antipsicóticos, no sólo para tratar los
síntomas del estado de ánimo, sino también para el control de los síntomas positivos. La terapia electroconvulsiva puede incrementar el alcance de la
clozapina cuando las dosis máximas de la misma son ineficaces. En contraste, agregar la risperidona a la clozapina no es conveniente. A veces se
agrega a los agentes antipsicóticos el ácido valproico o litio, con beneficio para los pacientes que no responden a estos últimos medicamentos solos.
Existe alguna evidencia de que la lamotrigina es más efectiva que cualquiera de los otros estabilizadores del estado de ánimo para esta indicación
(véase a continuación). No está claro si los casos de terapia de combinación exitosa representan casos de manía o trastorno esquizoafectivo mal
diagnosticados. Las benzodiacepinas pueden ser ventajosas para pacientes con síntomas de ansiedad o insomnio no controlados por antipsicóticos.
Reacciones adversas
La mayoría de los efectos no deseados de los fármacos antipsicóticos son extensiones de sus acciones farmacológicas conocidas (cuadros 29–1 y 29–
2), pero algunos efectos son de naturaleza alérgica y otros idiosincrásicos.
A. Efectos de comportamiento
Los fármacos antipsicóticos típicos más antiguos son desagradables de ingerir. Muchos pacientes dejan de tomar estos medicamentos debido a los
efectos adversos, que pueden mitigarse administrando pequeñas dosis durante el día y la mayor parte a la hora de acostarse. Una “pseudodepresión”
que puede deberse a acinesia inducida por fármacos por lo regular responde a un tratamiento cauteloso con fármacos antiparkinsonianos. Otras
pseudodepresiones pueden deberse a dosis más altas que las necesarias en un paciente parcialmente remitido, en cuyo caso la disminución de la
dosis puede aliviar los síntomas. Los estados confusionalestóxicos pueden ocurrir con dosis muy altas de medicamentos que tienen acciones
antimuscarínicas prominentes.
B. Efectos neurológicos
Las reacciones extrapiramidales que ocurren temprano durante el tratamiento con agentes más antiguos incluyen síndrome de Parkinson típico,
acatisia (inquietud incontrolable) y reacciones distónicas agudas (retrocolis espástica o tortícolis). El parkinsonismo puede tratarse, cuando sea
necesario, con fármacos antiparkinsonianos convencionales del tipo antimuscarínico o, en casos raros, con la amantadina. (Nunca debe usarse la
levodopa en estos pacientes.) El parkinsonismo puede ser autolimitado, por lo que debe intentarse retirar los medicamentos antiparkinsonianos cada
3–4 meses. La acatisia y las reacciones distónicas también responden a dicho tratamiento, pero muchos médicos prefieren utilizar un antihistamínico
sedante con propiedades anticolinérgicas, por ejemplo, la difenhidramina, que puede administrarse por vía parenteral u oral.
La discinesia tardía, como su nombre lo indica, es un síndrome tardío de movimientos coreoatetósicos anormales. Éste es el efecto no deseado más
importante de los fármacos antipsicóticos. Se ha propuesto que es causada por una deficiencia colinérgica relativa, secundaria a la supersensibilidad
de los receptores de dopamina en el caudadoputamen. La prevalencia varía de forma considerable, pero se estima que la discinesia tardía se produjo
en 20–40% de los pacientes tratados crónicamente antes de la introducción de los antipsicóticos atípicos recientes. El reconocimiento temprano es
importante, ya que los casos avanzados pueden ser difíciles de revertir. Cualquier paciente con discinesia tardía tratada con un medicamento
antipsicótico típico o posiblemente la risperidona o la paliperidona debe cambiarse a la quetiapina o la clozapina, los agentes atípicos con menor
levodopa en estos pacientes.) El parkinsonismo puede ser autolimitado, por lo que debe intentarse retirar los medicamentos antiparkinsonianos cada
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3–4 meses. La acatisia y las reacciones distónicas también responden a dicho tratamiento, pero muchos médicos prefieren utilizar un antihistamínico
sedante con propiedades anticolinérgicas, por ejemplo, la difenhidramina, que puede administrarse por vía parenteral u oral.
La discinesia tardía, como su nombre lo indica, es un síndrome tardío de movimientos coreoatetósicos anormales. Éste es el efecto no deseado más
importante de los fármacos antipsicóticos. Se ha propuesto que es causada por una deficiencia colinérgica relativa, secundaria a la supersensibilidad
de los receptores de dopamina en el caudadoputamen. La prevalencia varía de forma considerable, pero se estima que la discinesia tardía se produjo
en 20–40% de los pacientes tratados crónicamente antes de la introducción de los antipsicóticos atípicos recientes. El reconocimiento temprano es
importante, ya que los casos avanzados pueden ser difíciles de revertir. Cualquier paciente con discinesia tardía tratada con un medicamento
antipsicótico típico o posiblemente la risperidona o la paliperidona debe cambiarse a la quetiapina o la clozapina, los agentes atípicos con menor
probabilidad de causar discinesia tardía. Muchos tratamientos se han planteado, pero su evaluación se confunde por el hecho de que el curso del
trastorno es variable y, a veces, autolimitado. También se puede considerar la reducción en la dosificación. La mayoría de las autoridades están de
acuerdo en que el primer paso debería ser discontinuar o reducir la dosis del agente antipsicótico actual, o cambiar a uno de los agentes atípicos más
nuevos. Un segundo paso lógico sería eliminar todos los fármacos con acción anticolinérgica central, en particular fármacos antiparkinsonianos y
antidepresivos tricíclicos. Estos dos pasos son a menudo suficientes para mejorar. Si fallan, la adición del diazepam en dosis tan altas como 30–40
mg/d puede aumentar la mejora al aumentar la actividad GABAérgica.
Las convulsiones, aunque reconocidas como una complicación del tratamiento con la clorpromazina, fueron tan raras con los fármacos más
antiguos de alta potencia como para merecer poca consideración. Sin embargo, pueden ocurrir convulsiones de novo en 2–5% de los pacientes
tratados con la clozapina. El uso de un anticonvulsivo puede controlar las convulsiones en la mayoría de los casos.
C. Efectos del sistema nervioso autónomo
La mayoría de los pacientes son capaces de tolerar los efectos adversos antimuscarínicos de los fármacos antipsicóticos. Aquellos que se sienten
demasiado incómodos o que desarrollan retención urinaria u otros síntomas graves, pueden cambiar a un agente que no tenga una acción
antimuscarínica significativa. La hipotensión ortostática o problemas de eyaculación (complicaciones comunes de la terapia con la clorpromazina o la
mesoridazina) deben controlarse al cambiar a medicamentos con acciones menos marcadas de bloqueo de los receptores adrenérgicos.
D. Efectos metabólicos y endocrinos
El aumento de peso es muy común, en especial con la clozapina y la olanzapina, y requiere un control de la ingestión de alimentos, sobre todo los
carbohidratos. La hiperglucemia puede desarrollarse, pero queda por aclarar si es secundario a la resistencia a la insulina asociada a la ganancia de
peso o a otros mecanismos. La hiperlipidemia puede ocurrir. El manejo del aumento de peso, la resistencia a la insulina y el incremento de los lípidos,
debe incluir el control del peso en cada visita y la medición del azúcar y los lípidos en sangre, en ayunas, a intervalos de 3–6 meses. La medición de la
hemoglobina A1C puede ser útil cuando es imposible estar seguro de obtener un nivel de azúcar en sangre en ayunas. La cetoacidosis diabética ha sido
reportada en pocos casos. Los triglicéridos: la proporción de HDL debe ser inferior a 3.5 en muestras rápidas. Niveles más altos indican un mayor
riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica.
La hiperprolactinemia en mujeres produce síndrome de amenorreagalactorrea e infertilidad; en los hombres puede causar pérdida de la libido,
impotencia e infertilidad. La hiperprolactinemia puede generar osteoporosis, particularmente en mujeres. Si no está indicada la reducción de la dosis,
o es ineficaz para controlar el patrón, puede estar indicado cambiar a uno de los agentes atípicos que no aumentan los niveles de prolactina, por
ejemplo, el aripiprazol.
E. Reacciones tóxicas o alérgicas
La agranulocitosis, la ictericia colestásica y las erupciones cutáneas ocurren raramente con los fármacos antipsicóticos de alta potencia en la
actualidad utilizados.
A diferencia de otros agentes antipsicóticos, la clozapina causa agranulocitosis, en un pequeño pero significativo número de pacientes, alrededor de
1–2% de los tratados. Este efecto grave y potencialmente fatal puede desarrollarse muy rápido, por lo general entre las semanas 6 y 18 de la terapia. No
se sabe si esto representa una reacción inmune, pero parece ser reversible tras la discontinuación del fármaco. Debido al riesgo de agranulocitosis, a
los pacientes que reciben la clozapina deben realizárseles conteos sanguíneos semanales durante los primeros 6 meses de tratamiento, y cada 3
semanas a partir de entonces.
F. Complicaciones oculares
Los depósitos en las porciones anteriores del ojo (córnea y cristalino) son una complicación común de la terapia con la clorpromazina. Esto puede
acentuar los procesos normales de envejecimiento de la lente. La tioridazina es el único fármaco antipsicótico que causa depósitos retinianos, que en
casos avanzados pueden parecerse a la retinitis pigmentosa. Los depósitos por lo regular están asociados con el “oscurecimiento” de la visión. La
dosis máxima diaria de la tioridazina se ha limitado a 800 mg/día para reducir la posibilidad de esta complicación.
los pacientes que reciben la clozapina deben realizárseles conteos sanguíneos semanales durante los primeros 6 meses de tratamiento, y cada 3
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semanas a partir de entonces.
F. Complicaciones oculares
Los depósitos en las porciones anteriores del ojo (córnea y cristalino) son una complicación común de la terapia con la clorpromazina. Esto puede
acentuar los procesos normales de envejecimiento de la lente. La tioridazina es el único fármaco antipsicótico que causa depósitos retinianos, que en
casos avanzados pueden parecerse a la retinitis pigmentosa. Los depósitos por lo regular están asociados con el “oscurecimiento” de la visión. La
dosis máxima diaria de la tioridazina se ha limitado a 800 mg/día para reducir la posibilidad de esta complicación.
G. Toxicidad cardiaca
La tioridazina en dosis superiores a 300 mg al día casi siempre se asocia con anormalidades menores de las ondas T que son fácilmente reversibles.
Las sobredosis de la tioridazina se relacionan con arritmias ventriculares mayores, por ejemplo, torsade des pointes, bloqueo de conducción cardiaca
y muerte súbita; no es seguro que la tioridazina pueda causar estos mismos trastornos cuando se usa en dosis terapéuticas. En vista de posibles
acciones coadyuvantes antimuscarínicas y de tipo quinidina con diversos antidepresivos tricíclicos, la tioridazina debe combinarse con estos últimos
fármacos sólo con gran cuidado. Entre los agentes atípicos, la ziprasidona conlleva el mayor riesgo de prolongación QT y, por tanto, no se debe
combinar con otros medicamentos que extienden este intervalo, como la tioridazina, la pimozida y los fármacos antiarrítmicos del grupo 1A o 3. La
clozapina se vincula a veces con miocarditis y debe interrumpirse si ésta se manifiesta. La muerte súbita debida a arritmias es común en la
esquizofrenia. No siempre está relacionado con los fármacos, y no hay estudios que muestren definitivamente un mayor riesgo con determinados
medicamentos. El monitoreo de la prolongación de QTc ha demostrado ser de poca utilidad, a menos que los valores aumenten a más de 500 ms y esto
se manifieste en múltiples tiras de ritmo o en un estudio de monitor Holter. Un estudio de 20 000 pacientes con la ziprasidona versus la olanzapina
mostró un riesgo mínimo o nulo de torsade des pointes o muerte súbita en pacientes aleatorizados a la ziprasidona.
H. Uso en embarazo; dismorfogénesis
Aunque los fármacos antipsicóticos parecen ser relativamente seguros durante el embarazo, puede haberse pasado por alto un pequeño aumento en
el riesgo teratogénico. Las preguntas sobre si usar estos medicamentos durante el embarazo, y si abortar un embarazo en el que el feto ya ha estado
expuesto, deben decidirse individualmente. Si en una mujer embarazada pudiera manejarse, llegar a estar libre de fármacos antipsicóticos durante el
embarazo, esto sería deseable, debido a los efectos de estos medicamentos sobre los neurotransmisores implicados en el neurodesarrollo.
I. Síndrome neuroléptico maligno
Este trastorno, que pone en peligro la vida, ocurre en pacientes que son extremadamente sensibles a los efectos extrapiramidales de los agentes
antipsicóticos (véase también capítulo 16). El síntoma inicial es la rigidez muscular marcada. Si la sudoración se ve afectada, como suele ocurrir
durante el tratamiento con fármacos anticolinérgicos, puede aparecer fiebre, que a menudo alcanza niveles peligrosos. La leucocitosis por estrés y la
fiebre alta asociada con este síndrome pueden sugerir erróneamente un proceso infeccioso. La inestabilidad autoinmune, con presión sanguínea y
frecuencia del pulso alteradas, a menudo está presente.
Los niveles de creatina cinasa de tipo muscular por lo general son elevados, lo que refleja daño muscular. Se cree que este síndrome es el resultado de
un bloqueo excesivamente rápido de los receptores de dopamina postsinápticos. A continuación, se presenta una forma grave de síndrome
extrapiramidal. Al principio del curso vale la pena el tratamiento vigoroso de este síndrome con fármacos antiparkinsonianos. Los relajantes
musculares, en particular el diazepam, en ocasiones son beneficiosos. Se ha informado que otros relajantes musculares, como el dantroleno o los
agonistas de la dopamina, como la bromocriptina, son útiles. Si hay fiebre, se debe intentar el enfriamiento con medidas físicas. En la actualidad se
reconocen varias formas menores de este síndrome. Se indica cambiar a un medicamento atípico después de la recuperación.
Interacciones medicamentosas
Debido a sus múltiples efectos, las interacciones farmacodinámicas que producen los antipsicóticos son más importantes que las farmacocinéticas.
Pueden aparecer efectos aditivos cuando estos fármacos se combinan con otros que tienen efectos sedantes, acción bloqueadora de los receptores α
adrenérgicos, efectos anticolinérgicos y —para la tioridazina y la ziprasidona— acción similar a la quinidina.
Se ha informado una variedad de interacciones farmacocinéticas, pero ninguna tiene una significación clínica importante.
Sobredosis
Los envenenamientos con agentes antipsicóticos (a diferencia de los antidepresivos tricíclicos) rara vez son mortales, con la excepción de los
ocasionados por la mesoridazina y la tioridazina. En general, la somnolencia pasa al coma, con un periodo intermedio de agitación. La excitabilidad
neuromuscular puede aumentar y pasar a convulsiones. Las pupilas son mióticas y los reflejos tendinosos profundos disminuidos. La hipotensión y la
hipotermia son signos regulares, aunque la fiebre podrá estar presente más adelante en el curso. Los efectos letales de la mesoridazina y la tioridazina
están relacionados con la inducción de taquiarritmias ventriculares. Los pacientes deben recibir el tratamiento “ABCD” habitual para
adrenérgicos, efectos anticolinérgicos y —para la tioridazina y la ziprasidona— acción similar a la quinidina.
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Se ha informado una variedad de interacciones farmacocinéticas, pero ninguna tiene una significación clínica importante.
Sobredosis
Los envenenamientos con agentes antipsicóticos (a diferencia de los antidepresivos tricíclicos) rara vez son mortales, con la excepción de los
ocasionados por la mesoridazina y la tioridazina. En general, la somnolencia pasa al coma, con un periodo intermedio de agitación. La excitabilidad
neuromuscular puede aumentar y pasar a convulsiones. Las pupilas son mióticas y los reflejos tendinosos profundos disminuidos. La hipotensión y la
hipotermia son signos regulares, aunque la fiebre podrá estar presente más adelante en el curso. Los efectos letales de la mesoridazina y la tioridazina
están relacionados con la inducción de taquiarritmias ventriculares. Los pacientes deben recibir el tratamiento “ABCD” habitual para
envenenamientos (véase capítulo 58) y deben recibir un tratamiento de apoyo. El manejo de las sobredosis de la tioridazina y la mesoridazina, que se
complican con arritmias cardiacas, es similar a las de los antidepresivos tricíclicos (véase capítulo 30).
Tratamiento psicosocial y reparación cognitiva
Los pacientes con esquizofrenia necesitan apoyo psicosocial en torno a las actividades de la vida diaria, incluidas las actividades hogareñas, sociales,
el regreso a la escuela, la obtención del nivel óptimo de trabajo del que puedan ser capaces, y la restauración de las interacciones sociales.
Desafortunadamente, el financiamiento para este componente crucial del tratamiento se ha minimizado en los últimos años. Los servicios de manejo
de casos y terapia son una parte vital del programa de tratamiento que se debe proporcionar a los pacientes con esquizofrenia. Aquellos quienes han
experimentado su primer episodio necesitan particularmente de este apoyo porque a menudo niegan su enfermedad y no cumplen con la medicación.
Beneficios y limitaciones del tratamiento farmacológico
Como se señaló al comienzo de este capítulo, los fármacos antipsicóticos han tenido un gran impacto en el tratamiento psiquiátrico. En primer lugar,
han desplazado a la gran mayoría de los pacientes de la hospitalización a largo plazo hacia la comunidad. Para muchos pacientes, este cambio ha
proporcionado una mejor vida, en circunstancias más humanas, y en muchos casos ha hecho posible la vida sin el uso frecuente de restricciones
físicas. Para otros, la tragedia de una existencia sin sentido se está jugando en la actualidad en las calles de nuestras comunidades en lugar de en las
instituciones mentales.
En segundo lugar, estos fármacos antipsicóticos han cambiado de manera notable el pensamiento psiquiátrico hacia una orientación más biológica.
En parte debido a la investigación estimulada por los efectos de estos fármacos sobre la esquizofrenia, ahora sabemos mucho más sobre la fisiología y
la farmacología del sistema nervioso central de lo que se sabía antes de la introducción de estos agentes. Sin embargo, a pesar de mucha
investigación, la esquizofrenia sigue siendo un misterio científico y un desastre personal para el paciente. Aunque la mayoría de los esquizofrénicos
obtienen algún grado de beneficio de estos fármacos —en algunos casos beneficios sustanciales—, ninguno es curado por ellos.
EL LITIO, FÁRMACOS ESTABILIZADORES DEL ESTADO DE ÁNIMO, Y OTROS TRATAMIENTOS
PARA EL TRASTORNO BIPOLAR
El trastorno bipolar, antes conocido como enfermedad maniacodepresiva, se concibió como un trastorno psicótico distinto de la esquizofrenia a
fines del siglo XIX. Antes de eso, ambos trastornos se consideraban parte de un continuum. El peso de la evidencia de hoy indica que hay una
superposición profunda en estos trastornos. Sin embargo, existen diferencias fisiopatológicas importantes, y algunos tratamientos farmacológicos
son diferencialmente eficaces en estos trastornos. Según el DSMIV, éstas son entidades de enfermedades separadas, mientras que la investigación
continúa definiendo las dimensiones de estas enfermedades y sus marcadores genéticos y biológicos.
El litio fue el primer agente que demostró ser útil en el tratamiento de la fase maniaca del trastorno bipolar y que no era al mismo tiempo un fármaco
antipsicótico. El litio se dispone a veces de forma complementaria para la esquizofrenia. Este fármaco se sigue manejando para la enfermedad de fase
aguda, así como para la prevención de episodios maniacos y depresivos recurrentes.
Un grupo de fármacos estabilizadores del estado de ánimo que también son agentes anticonvulsivos se ha vuelto más ampliamente utilizado que el
litio. Éste incluye la carbamazepina y el ácido valproico para el tratamiento de la manía aguda y para prevenir su recurrencia. La lamotrigina está
aprobada para la prevención de la recurrencia. La gabapentina, la oxcarbazepina y el topiramato a veces se emplean para tratar el trastorno
bipolar, pero no están aprobados por la FDA para esta indicación. El aripiprazol, la clorpromazina, la olanzapina, la quetiapina, la risperidona
y la ziprasidona están aprobados por la FDA para el tratamiento de la fase maniaca del trastorno bipolar. La olanzapina más la fluoxetina en
combinación, y la quetiapina, están aprobados para el tratamiento de la depresión bipolar.
Naturaleza del trastorno afectivo bipolar
El trastorno afectivo bipolar ocurre en 1–3% de la población adulta. Puede comenzar en la infancia, pero la mayoría de los casos se diagnostican por
primera vez en la tercera y cuarta décadas de la vida. Los síntomas clave del trastorno bipolar en la fase maniaca son estado de ánimo expansivo o
irritable, hiperactividad, impulsividad, desinhibición, disminución de la necesidad de dormir, pensamientos acelerados, síntomas psicóticos en
algunos (pero no en todos) de los pacientes y deterioro cognitivo. La depresión en pacientes con trastorno bipolar es fenomenológicamente similar a
bipolar, pero no están aprobados por la FDA para esta indicación. El aripiprazol, la clorpromazina, la olanzapina, la quetiapina, la risperidona
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y la ziprasidona están aprobados por la FDA para el tratamiento de la fase maniaca del trastorno bipolar. La olanzapina más la fluoxetina en
combinación, y la quetiapina, están aprobados para el tratamiento de la depresión bipolar.
Naturaleza del trastorno afectivo bipolar
El trastorno afectivo bipolar ocurre en 1–3% de la población adulta. Puede comenzar en la infancia, pero la mayoría de los casos se diagnostican por
primera vez en la tercera y cuarta décadas de la vida. Los síntomas clave del trastorno bipolar en la fase maniaca son estado de ánimo expansivo o
irritable, hiperactividad, impulsividad, desinhibición, disminución de la necesidad de dormir, pensamientos acelerados, síntomas psicóticos en
algunos (pero no en todos) de los pacientes y deterioro cognitivo. La depresión en pacientes con trastorno bipolar es fenomenológicamente similar a
aquellos con depresión profunda, con rasgos clave como depresión del estado de ánimo, variación diurna, alteración del sueño, ansiedad y, a veces,
síntomas psicóticos. También se observan síntomas maniacos y depresivos mezclados. Los pacientes con trastorno bipolar corren un alto riesgo de
suicidio.
La secuencia, el número y la intensidad de episodios maniacos y depresivos son muy variables. Se desconoce la causa de los cambios de humor
característicos del trastorno afectivo bipolar, aunque puede estar presente una preponderancia de la actividad relacionada con la catecolamina. Los
medicamentos que aumentan esta actividad tienden a exacerbar la manía, mientras que los que reducen la actividad de la dopamina o la
norepinefrina alivian la misma. La acetilcolina o el glutamato también pueden estar involucrados. La naturaleza del cambio abrupto de manía a
depresión experimentada por algunos pacientes es incierta. El trastorno bipolar tiene un fuerte componente familiar, y hay abundante evidencia de
que el mismo está genéticamente determinado.
Muchos de los genes que aumentan la vulnerabilidad al desorden bipolar son comunes a la esquizofrenia, pero algunos parecen ser únicos para cada
trastorno. Los estudios de asociación de todo el genoma del trastorno bipolar psicótico han demostrado un vínculo replicado con los cromosomas 8p
y 13q. Varios genes candidatos han confirmado asociación con el trastorno bipolar con características psicóticas y con la esquizofrenia. Éstos incluyen
genes para la disbindina, DAOA/G30, trastorno en esquizofrenia 1 (DISC1, disruptedinschizophrenia1) y neuregulina 1.
FARMACOLOGÍA BÁSICA DEL LITIO
El litio se usó terapéuticamente por primera vez a mediados del siglo XIX en pacientes con gota. Se aplicó con brevedad como un sustituto del cloruro
de sodio en pacientes hipertensos durante la década del 40 del siglo XX, pero se prohibió después que probara ser demasiado tóxico para usarse sin
monitoreo. En 1949, Cade descubrió que el litio era un tratamiento efectivo para el trastorno bipolar, lo que generó una serie de ensayos controlados
que confirmaron su eficacia como monoterapia para la fase maniaca de dicho trastorno.
Farmacocinética
El litio es un pequeño catión monovalente. Su farmacocinética se resume en el cuadro 29–5.
CUADRO 29–5
Farmacocinética del litio
Absorción Prácticamente completa al cabo de 6–8 horas; niveles plasmáticos máximos entre 30 minutos a 2 horas.
Distribución En agua corporal total; entrada lenta en el compartimiento intracelular. El volumen inicial de distribución es de 0.5 L/kg,
llegando a 0.7–0.9 L/kg; algo de secuestro en el hueso. Sin unión a proteínas.
Metabolismo Ninguno
Excreción Prácticamente entera en orina. Depuración de litio alrededor de 20% de creatinina. Promedio de vida en plasma de alrededor
de 20 horas.
Objetivo de la 0.6–1.4 mEq/L
concentración
plasmática
Dosificación 0.5 mEq/kg/d en dosis divididas
Farmacodinamia Page 22 / 34
A pesar de una investigación considerable, la base bioquímica de las terapias estabilizadoras del estado de ánimo, que incluyen el litio y los
estabilizadores del estado de ánimo anticonvulsivos, no se entiende claramente. El litio inhibe directamente dos vías de transducción de señales. Este
que confirmaron su eficacia como monoterapia para la fase maniaca de dicho trastorno.
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Farmacocinética
El litio es un pequeño catión monovalente. Su farmacocinética se resume en el cuadro 29–5.
CUADRO 29–5
Farmacocinética del litio
Absorción Prácticamente completa al cabo de 6–8 horas; niveles plasmáticos máximos entre 30 minutos a 2 horas.
Distribución En agua corporal total; entrada lenta en el compartimiento intracelular. El volumen inicial de distribución es de 0.5 L/kg,
llegando a 0.7–0.9 L/kg; algo de secuestro en el hueso. Sin unión a proteínas.
Metabolismo Ninguno
Excreción Prácticamente entera en orina. Depuración de litio alrededor de 20% de creatinina. Promedio de vida en plasma de alrededor
de 20 horas.
Objetivo de la 0.6–1.4 mEq/L
concentración
plasmática
Dosificación 0.5 mEq/kg/d en dosis divididas
Farmacodinamia
A pesar de una investigación considerable, la base bioquímica de las terapias estabilizadoras del estado de ánimo, que incluyen el litio y los
estabilizadores del estado de ánimo anticonvulsivos, no se entiende claramente. El litio inhibe directamente dos vías de transducción de señales. Este
elemento suprime la señalización del inositol mediante el agotamiento del inositol intracelular, e inhibe la glucógeno sintasa cinasa3 (GSK3,
glycogen synthase kinase3), una proteína cinasa multifuncional. La GSK3 es un componente de diversas vías de señalización intracelular. Éstas
incluyen la señalización a través de la insulina/factor de crecimiento similar a la insulina, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, brain
derived neurotrophic factor) y la vía Wnt. La inhibición inducida por el litio de la GSK3 trae como resultado la reducción de la fosforilación de la β
catenina, lo que permite que la β catenina se acumule y se traslade al núcleo. Allí la β catenina facilita la transcripción de una variedad de proteínas.
Las vías que son facilitadas por la acumulación de β catenina a través de la inhibición de GSK3 modulan el metabolismo energético, proporcionan
neuroprotección y aumentan la neuroplasticidad.
Los estudios sobre la enzima prolil oligopeptidasa y el transportador de mioinositol sódico apoyan un mecanismo de eliminación de inositol para la
acción estabilizadora del estado de ánimo. El ácido valproico puede reducir indirectamente la actividad de GSK3, y ampliar la regulación de la
expresión genética a través de la inhibición de la histona deacetilasa. El ácido valproico también inhibe la señalización de inositol a través de un
mecanismo de eliminación del mismo. No hay evidencia de inhibición de la GSK3 por la carbamazepina, un segundo estabilizador del humor
antiepiléptico. Por el contrario, este fármaco altera la morfología neuronal a través de un mecanismo de eliminación de inositol, como se ve con el litio
y el ácido valproico. Los estabilizadores del estado de ánimo también pueden tener efectos indirectos sobre los neurotransmisores y su liberación.
A. Efectos sobre los electrólitos y el transporte de iones
El litio está estrechamente relacionado con el sodio en sus propiedades. Puede sustituir al sodio en la generación de potenciales de acción y en el
intercambio Na+Na+ a través de la membrana. En concentraciones terapéuticas (~1 mEq/L), no afecta de forma significativa al intercambiador de Na+
Ca2+ ni a la bomba de Na+/K+ATPasa.
B. Efectos sobre segundos mensajeros
Algunas de las enzimas afectadas por el litio se enumeran en el cuadro 29–6. Uno de los efectos mejor definidos del litio es su acción sobre los fosfatos
de inositol. Los primeros estudios sobre el litio demostraron variaciones en los niveles de fosfato de inositol en el cerebro, pero la importancia de
estos cambios no se apreció hasta que se descubrieron las funciones de segundo mensajero 1,4,5trisfosfato de inositol (IP3, inositol1,4,5
trisphosphate) y el diacilglicerol (DAG, diacylglycerol). Como se describió en el capítulo 2, el trisfosfato de inositol y el diacilglicerol son segundos
mensajeros importantes para la transmisión tanto αadrenérgica como muscarínica. El litio inhibe la monofosfatasa de inositol (IMPasa,
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monophosphatase) y otras enzimas importantes en el reciclaje normal de fosfoinosítidos de membrana, incluida la conversión de IP2 (difosfato de
inositol) a IP1 (monofosfato de inositol) y la conversión de IP1 en inositol (figura 29–4). Este bloqueo conduce a un agotamiento del inositol libre y
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B. Efectos sobre segundos mensajeros
Algunas de las enzimas afectadas por el litio se enumeran en el cuadro 29–6. Uno de los efectos mejor definidos del litio es su acción sobre los fosfatos
de inositol. Los primeros estudios sobre el litio demostraron variaciones en los niveles de fosfato de inositol en el cerebro, pero la importancia de
estos cambios no se apreció hasta que se descubrieron las funciones de segundo mensajero 1,4,5trisfosfato de inositol (IP3, inositol1,4,5
trisphosphate) y el diacilglicerol (DAG, diacylglycerol). Como se describió en el capítulo 2, el trisfosfato de inositol y el diacilglicerol son segundos
mensajeros importantes para la transmisión tanto αadrenérgica como muscarínica. El litio inhibe la monofosfatasa de inositol (IMPasa, inositol
monophosphatase) y otras enzimas importantes en el reciclaje normal de fosfoinosítidos de membrana, incluida la conversión de IP2 (difosfato de
inositol) a IP1 (monofosfato de inositol) y la conversión de IP1 en inositol (figura 29–4). Este bloqueo conduce a un agotamiento del inositol libre y
finalmente del 4,5bisfosfato de fosfatidilinositol (PIP2), el precursor de membrana de IP3 y DAG. Con el tiempo, los efectos de los transmisores en la
célula disminuyen en proporción con la cantidad de actividad en las vías dependientes de PIP2. Se postula que la actividad de estas rutas aumenta
notablemente durante un episodio maniaco. Se esperaría que el tratamiento con litio disminuya la actividad en estos circuitos.
CUADRO 29–6
Enzimas afectadas por el litio en concentraciones terapéuticas
Enzima Función de la enzima; acción del litio
Monofosfatasa de Enzima limitante de la velocidad en el reciclado de inositol; inhibida por el litio, lo que resulta en el agotamiento del sustrato
inositol para la producción de IP3 (figura 29–4)
Inositol polifosfato 1 Otra enzima en el reciclaje de inositol; inhibida por el litio, lo que resulta en el agotamiento del sustrato para la producción de
fosfatasa IP3 (figura 29–4)
Bisfosfato nucleotidasa Implicada en la producción de AMP; inhibida por el litio; puede ser un blanco que resulte en diabetes insípida nefrógena
inducida por litio
Fructosa 1,6 Involucrada en la gluconeogénesis; inhibición por litio de relevancia desconocida
bifosfatasa
Fosfoglucomutasa Implicada en la glucogenólisis; inhibición por litio de relevancia desconocida
Glucógeno sintasa Enzima constitutivamente activa que parece limitar los procesos neurotróficos y neuroprotectores; el litio la inhibe
cinasa3
AMP: monofosfato de adenosina; IP3: 1,4,5trisfosfato de inositol.
FIGURA 29–4
Efecto del litio sobre el sistema de segundo mensajero de IP3 (trisfosfato de inositol) y DAG (diacilglicerol). El diagrama esquemático muestra la
membrana sináptica de una neurona. (PI: fosfato inorgánico [inorganic phosphate]; PIP2: fosfatidilinositol4,5bisfosfato [phosphatidylinositol4,5
bisphosphate]; PLC: fosfolipasa C [phospholipase C]; G: proteína de acoplamiento [coupling protein]; efectos, activación de la proteína cinasa C,
movilización de Ca2+ intracelular, etc.). El litio, al inhibir el reciclaje de sustratos de inositol, puede causar el agotamiento de la fuente del segundo
mensajero PIP2 y, por tanto, reducir la liberación de IP3 y DAG. El litio también puede actuar por otros mecanismos (véase texto).
membrana sináptica de una neurona. (PI: fosfato inorgánico [inorganic phosphate]; PIP2: fosfatidilinositol4,5bisfosfato [phosphatidylinositol4,5
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bisphosphate]; PLC: fosfolipasa C [phospholipase C]; G: proteína de acoplamiento [coupling protein]; efectos, activación de la proteína cinasa C,
movilización de Ca2+ intracelular, etc.). El litio, al inhibir el reciclaje de sustratos de inositol, puede causar el agotamiento de la fuente del segundo
mensajero PIP2 y, por tanto, reducir la liberación de IP3 y DAG. El litio también puede actuar por otros mecanismos (véase texto).
Los estudios de los efectos noradrenérgicos en tejido cerebral aislado indican que el litio puede inhibir la adenil ciclasa sensible a la norepinefrina. Tal
resultante podría referirse tanto a su efecto antidepresivo como antimaniaco. La relación de estos efectos con las acciones del litio sobre los
mecanismos de IP3 es en la actualidad desconocida.
Debido a que el litio afecta los sistemas de segundos mensajeros, que involucran tanto la activación de la adenil ciclasa como el recambio de
fosfoinositol, no es sorprendente que las proteínas G también se vean afectadas. Varios estudios sugieren que el litio puede desacoplar los receptores
de sus proteínas G; de hecho, dos de los efectos secundarios más comunes del litio, la poliuria y el hipotiroidismo subclínico, pueden deberse al
desacoplamiento de los receptores de la vasopresina y de la hormona estimulante de la tiroides (TSH, thyroidstimulating hormone) de sus proteínas
G.
La principal hipótesis de trabajo actual para el mecanismo de acción terapéutico del litio supone que sus efectos sobre el recambio de fosfoinositol,
que conducen a una reducción relativa temprana del mioinositol en el cerebro humano, son parte de una cascada iniciadora de cambios
intracelulares. Los efectos sobre isoformas específicas de proteína cinasa C pueden ser los más relevantes. Las alteraciones de la señalización
mediada por proteína cinasa C alteran la expresión genética y la producción de proteínas implicadas en eventos neuroplásticos a largo plazo, que
podrían subyacer a la estabilización del estado de ánimo en el mismo periodo.
FARMACOLOGÍA CLÍNICA DEL LITIO
Desorden afectivo bipolar
Hasta finales de la década de los 90, el carbonato de litio era el tratamiento universalmente preferido para el trastorno bipolar, en especial en la fase
maniaca. Con la aprobación del valproato, el aripiprazol, la olanzapina, la quetiapina, la risperidona y la ziprasidona para esta indicación, un
porcentaje menor de pacientes bipolares reciben litio en la actualidad. Esta tendencia se ve reforzada por el inicio lento de la acción del litio, que a
menudo se ha complementado con el uso concomitante de fármacos antipsicóticos o benzodiacepinas potentes en pacientes gravemente maniacos.
La tasa de éxito habitual para lograr la remisión de la fase maniaca del trastorno bipolar puede ser tan alta como 80%, pero menor entre los pacientes
que requieren hospitalización. Una situación similar se aplica al tratamiento de mantenimiento, que es alrededor de 60% eficaz de manera general,
pero menos en pacientes muy enfermos. Estas consideraciones han llevado a un mayor uso del tratamiento combinado en casos graves. Después de
controlar la manía, el fármaco antipsicótico puede suspenderse y las benzodiacepinas y el litio se continuarán como terapia de mantenimiento.
La fase depresiva del trastorno maniacodepresivo a menudo requiere el uso concomitante de otros agentes, incluidos antipsicóticos como la
quetiapina o la lurasidona. Los antidepresivos no han demostrado una utilidad constante y pueden ser desestabilizadores. Los agentes
antidepresivos tricíclicos se han relacionado con la precipitación de la manía, con ciclos de cambios de humor más rápidos, aunque la mayoría de los
pacientes no muestran este efecto. De manera similar, los agentes inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina y norepinefrina (SNRI,
norepinephrineserotonin reuptake inhibitor) (véase capítulo 30) se han asociado con tasas más altas de variación a manía que algunos otros
antidepresivos. Los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina tienen menos probabilidades de inducir manía pero suelen tener una eficacia
limitada. El bupropión ha demostrado ser prometedor pero —al igual que los antidepresivos tricíclicos— puede inducir manía en dosis más altas.
Como se muestra en ensayos controlados recientes, la lamotrigina anticonvulsiva es efectiva para ciertos pacientes con depresión bipolar, pero los
resultados han sido inconsistentes. Sin embargo, para algunos pacientes, uno de los antiguos inhibidores de la monoaminooxidasa puede ser el
antidepresivo de elección. La quetiapina y la combinación de la olanzapina más la fluoxetina han sido aprobados para su uso ante la depresión
bipolar.
A diferencia de los fármacos antipsicóticos o antidepresivos, que ejercen varias acciones sobre el sistema nervioso central o autonómico, el ion de litio
a concentraciones terapéuticas carece de efectos de bloqueo autonómicos y de efectos activadores o sedantes, aunque puede producir náuseas y
norepinephrineserotonin reuptake inhibitor) (véase capítulo 30) se han asociado con tasas más altas de variación a manía que algunos otros
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antidepresivos. Los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina tienen menos probabilidades de inducir manía pero suelen tener una eficacia
limitada. El bupropión ha demostrado ser prometedor pero —al igual que los antidepresivos tricíclicos— puede inducir manía en dosis más altas.
Como se muestra en ensayos controlados recientes, la lamotrigina anticonvulsiva es efectiva para ciertos pacientes con depresión bipolar, pero los
resultados han sido inconsistentes. Sin embargo, para algunos pacientes, uno de los antiguos inhibidores de la monoaminooxidasa puede ser el
antidepresivo de elección. La quetiapina y la combinación de la olanzapina más la fluoxetina han sido aprobados para su uso ante la depresión
bipolar.
A diferencia de los fármacos antipsicóticos o antidepresivos, que ejercen varias acciones sobre el sistema nervioso central o autonómico, el ion de litio
a concentraciones terapéuticas carece de efectos de bloqueo autonómicos y de efectos activadores o sedantes, aunque puede producir náuseas y
temblores. Lo más importante es que el uso profiláctico de litio puede prevenir tanto la manía como la depresión. Muchos expertos creen que la
comercialización agresiva de medicamentos recientes ha producido de forma inapropiada un cambio a medicamentos que son menos efectivos que el
litio para un número considerable de pacientes.
Otras aplicaciones
La depresión recurrente con un patrón cíclico es controlada tanto por el litio como por la imipramina, y ambos son superiores al placebo. El litio es
también uno de los agentes mejor estudiados que se utiliza para aumentar la respuesta antidepresiva estándar en la depresión profunda aguda en
aquellos pacientes que han tenido una respuesta inadecuada a la monoterapia. Para esta aplicación, las concentraciones de litio ubicadas en el
extremo inferior del rango recomendado para el trastorno bipolar parecen ser idóneas.
El trastorno esquizoafectivo, otra afección con un componente afectivo caracterizado por una mezcla de síntomas esquizofrénicos y depresión o
excitación, se trata con medicamentos antipsicóticos solos o combinados con litio. Se agregan varios antidepresivos si hay depresión presente.
El litio tiene éxito sólo raras veces en el tratamiento de la esquizofrenia, pero agregarlo a un antipsicótico puede salvar a un paciente resistente al
tratamiento. La carbamazepina puede funcionar igualmente bien cuando se agrega a un medicamento antipsicótico.
Monitoreo del tratamiento
Los médicos confían en las mediciones de las concentraciones séricas de litio para evaluar tanto la dosificación requerida para el tratamiento de la
manía aguda como para el mantenimiento profiláctico. Estas mediciones habitualmente se toman de 10 a 12 horas después de la última dosis, por lo
que todos los datos en la literatura correspondientes a estas concentraciones reflejan dicho intervalo.
Se debe obtener una determinación inicial de la concentración sérica de litio aproximadamente 5 días después del inicio del tratamiento, momento en
el cual deberían haberse alcanzado las condiciones de equilibrio. Si la respuesta clínica sugiere un cambio en la dosificación, la aritmética simple
(dosis nueva igual a la dosis presente multiplicada por el nivel sanguíneo deseado dividido entre el nivel sanguíneo presente) debería producir el nivel
deseado. La concentración sérica alcanzada con la dosificación ajustada se puede verificar después de otros 5 días. Una vez que se ha alcanzado la
concentración deseada, los niveles pueden medirse a intervalos crecientes a menos que el cronograma esté influenciado por una enfermedad
intercurrente, o por la introducción de un nuevo fármaco en el programa de tratamiento.
La decisión de utilizar litio como tratamiento profiláctico depende de muchos factores: la frecuencia y gravedad de los episodios previos, un patrón de
apariencia creciente y el grado en que el paciente está dispuesto a seguir un programa de terapia de mantenimiento indefinida. Los pacientes con un
historial de dos o más ciclos de humor, o cualquier diagnóstico bipolar I claramente definido son candidatos probables para el tratamiento de
mantenimiento. Cada vez es más evidente que cada ciclo recurrente de enfermedad bipolar puede dejar un daño residual y empeorar el pronóstico a
largo plazo del paciente. Por tanto, existe un mayor consenso entre los expertos de que el tratamiento de mantenimiento debe comenzar tan pronto
como sea posible para reducir la frecuencia de recurrencia. Aunque algunos pacientes se pueden mantener con niveles séricos tan bajos como 0.6
mEq/L, los mejores resultados se han obtenido con niveles más altos, como 0.9 mEq/L.
Interacciones farmacológicas
La eliminación renal del litio disminuye cerca de 25% con diuréticos (p. ej., las tiazidas), y las dosis pueden necesitar reducirse en una cantidad similar.
Se ha observado un descenso similar en la eliminación de litio con varios de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos recientes que bloquean la
síntesis de prostaglandinas. Esta interacción no ha sido reportada ni para el ácido acetilsalicílico ni para el acetaminofeno. Todos los neurolépticos
probados hasta la fecha, con la posible excepción de la clozapina y los antipsicóticos atípicos más nuevos, pueden producir síndromes
extrapiramidales severos cuando se combinan con el litio.
Efectos adversos y complicaciones
Muchos efectos adversos asociados al tratamiento con litio ocurren en distintos momentos después de comenzar el mismo. Algunos son inofensivos,
pero es importante estar atentos a los efectos adversos que pueden significar inminentes reacciones tóxicas graves.
La eliminación renal del litio disminuye cerca de 25% con diuréticos (p. ej., las tiazidas), y las dosis pueden necesitar reducirse en una cantidad similar.
Se ha observado un descenso similar en la eliminación de litio con varios de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos recientes que bloquean la
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síntesis de prostaglandinas. Esta interacción no ha sido reportada ni para el ácido acetilsalicílico ni para el acetaminofeno. Todos los neurolépticos
probados hasta la fecha, con la posible excepción de la clozapina y los antipsicóticos atípicos más nuevos, pueden producir síndromes
extrapiramidales severos cuando se combinan con el litio.
Efectos adversos y complicaciones
Muchos efectos adversos asociados al tratamiento con litio ocurren en distintos momentos después de comenzar el mismo. Algunos son inofensivos,
pero es importante estar atentos a los efectos adversos que pueden significar inminentes reacciones tóxicas graves.
A. Efectos adversos neurológicos y psiquiátricos
El temblor es uno de los efectos adversos más comunes del tratamiento con el litio, y ocurre con dosis terapéuticas. El propranolol y el atenolol, que
se ha notificado efectivos en el temblor esencial, también alivian el temblor inducido por el litio. Otras anormalidades neurológicas reportadas
incluyen coreoatetosis, hiperactividad motora, ataxia, disartria y afasia. Los trastornos psiquiátricos en concentraciones tóxicas por lo regular están
marcados por confusión mental y abstinencia. La aparición de cualquier nuevo síntoma o signo neurológico o psiquiátrico es una indicación clara
para interrumpir temporalmente el tratamiento con el litio, y para controlar de cerca los niveles séricos.
B. Disminución de la función tiroidea
El litio probablemente disminuye la función tiroidea en la mayoría de los pacientes expuestos a la droga, pero el efecto es reversible o no progresivo.
Pocos de ellos desarrollan un agrandamiento tiroideo franco, y menos aún muestran síntomas de hipotiroidismo. Aunque se han propuesto pruebas
iniciales de tiroides, seguidas de un control regular de su función, dichos procedimientos no son rentables. Sin embargo, es prudente obtener una
concentración sérica de TSH cada 6–12 meses.
C. Diabetes insípida nefrógena y otros efectos adversos renales
La polidipsia y la poliuria son concomitantes comunes pero reversibles del tratamiento con litio, ambas se producen en las concentraciones séricas
terapéuticas. La principal lesión fisiológica involucrada es la pérdida de respuesta a la hormona antidiurética (diabetes insípida nefrogénica). La
diabetes insípida inducida por el litio es resistente a la vasopresina pero responde a la amilorida (véase capítulo 15).
Se ha acumulado una extensa literatura sobre otras formas de disfunción renal durante la terapia del litio a largo plazo, incluida la nefritis intersticial
crónica y la glomerulopatía de cambio mínimo con síndrome nefrótico. Se han encontrado algunos casos de disminución de la tasa de filtración
glomerular, pero no hay ejemplos de azotemia marcada o insuficiencia renal.
Los pacientes que reciben el litio deben evitar la deshidratación y el aumento asociado de la concentración del mismo en la orina. Se deben realizar
pruebas periódicas de la capacidad de concentración renal para detectar cambios.
D. Edema
El edema es un efecto adverso frecuente en el tratamiento con el litio, y puede estar relacionado con algún efecto del mismo en la retención de sodio.
Aunque se puede esperar un aumento de peso en pacientes que se vuelven edematosos, la retención de agua no explica el aumento de peso
observado en hasta 30% de los pacientes que lo toman.
E. Efectos adversos cardiacos
El síndrome de taquicardiabradicardia (“seno enfermo”) es una contraindicación definitiva para el uso del litio, porque el ion deprime aún más el
nodo sinusal. El aplanamiento de la onda T se observa a menudo en el electrocardiograma, pero tiene un significado cuestionable.
F. Uso durante el embarazo
La eliminación renal del litio aumenta durante el embarazo y se revierte a niveles más bajos inmediatamente después del parto. Una paciente cuya
concentración sérica de litio se encuentra en un buen rango terapéutico durante el embarazo puede desarrollar niveles tóxicos después del parto. Se
necesita cuidado especial para monitorear los niveles del litio en estos periodos. El litio se transfiere a los lactantes a través de la leche materna, en la
cual tiene una concentración de alrededor de un tercio a la mitad que en el suero. La toxicidad del litio en los recién nacidos se manifiesta con letargo,
cianosis, malabsorción y reflejo de Moro, y tal vez hepatomegalia.
El problema de la dismorfogénesis inducida por litio no está resuelto. Un informe anterior sugirió un aumento en las anomalías cardiacas —en
especial la anomalía de Ebstein— en bebés con litio, y se enumera como tal en el cuadro 59–1 de este libro. Sin embargo, datos más recientes sugieren
que el litio conlleva un riesgo relativamente bajo de efectos teratogénicos. Se necesita más investigación en esta importante área.
G. Varios efectos adversos
concentración sérica de litio se encuentra en un buen rango terapéutico durante el embarazo puede desarrollar niveles tóxicos después del parto. Se
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necesita cuidado especial para monitorear los niveles del litio en estos periodos. El litio se transfiere a los lactantes a través de la leche materna, en la
cual tiene una concentración de alrededor de un tercio a la mitad que en el suero. La toxicidad del litio en los recién nacidos se manifiesta con letargo,
cianosis, malabsorción y reflejo de Moro, y tal vez hepatomegalia.
El problema de la dismorfogénesis inducida por litio no está resuelto. Un informe anterior sugirió un aumento en las anomalías cardiacas —en
especial la anomalía de Ebstein— en bebés con litio, y se enumera como tal en el cuadro 59–1 de este libro. Sin embargo, datos más recientes sugieren
que el litio conlleva un riesgo relativamente bajo de efectos teratogénicos. Se necesita más investigación en esta importante área.
G. Varios efectos adversos
Las erupciones acneiformes transitorias se han observado de forma temprana en el tratamiento con el litio. Algunas de ellas desaparecen con la
interrupción temporal del tratamiento y no se repiten con su reanudación. La foliculitis es menos dramática y tal vez ocurre con mayor frecuencia. La
leucocitosis siempre está presente durante el tratamiento con el litio, lo que quizá refleja un efecto directo sobre la leucopoyesis en lugar de la
movilización desde la reserva marginal. Este resultado adverso se ha convertido en la actualidad en un efecto terapéutico en pacientes con bajos
conteos de leucocitos.
Sobredosis
Las sobredosis terapéuticas del litio son más comunes que las debidas a la ingestión deliberada o accidental del fármaco. Éstas suelen deberse a la
acumulación del litio debido a algún cambio en el estado del paciente, como la disminución del sodio sérico, el uso de diuréticos o una función renal
fluctuante. Dado que los tejidos ya se habrán equilibrado con la sangre, las concentraciones plasmáticas del litio pueden no ser excesivamente altas
en proporción al grado de toxicidad; cualquier valor superior a 2 mEq/L debe considerarse como una indicación de toxicidad probable. Como el litio es
un ion pequeño, se dializa con facilidad. Tanto la diálisis peritoneal como la hemodiálisis son efectivas, aunque se prefiere esta última.
ÁCIDO VALPROICO
El ácido valproico (el valproato), analizado con detalle en el capítulo 24 como antiepiléptico, se ha demostrado que tiene efectos antimaniacos, y en la
actualidad se está utilizando ampliamente en Estados Unidos para esta indicación. (La gabapentina no es eficaz, lo que deja claro el mecanismo de
acción antimaniaco del valproato.) En general, el ácido valproico muestra una eficacia equivalente a la del litio durante las primeras semanas de
tratamiento. Resulta significativo que el ácido valproico haya sido efectivo en algunos pacientes que no han respondido al litio. Por ejemplo, los
estados mezclados y las formas de ciclo rápido del trastorno bipolar pueden ser más sensibles al valproato que al litio. Además, su perfil de efectos
secundarios es tal que uno puede aumentar con rapidez la dosis en unos pocos días para producir niveles sanguíneos en el rango terapéutico
aparente, siendo la náusea el único factor limitante en algunos pacientes. La dosis inicial es de 750 mg/d, aumentando precipitadamente al rango de 1
500–2 000 mg con una dosis máxima recomendada de 60 mg/kg/d.
Las combinaciones del ácido valproico con otros medicamentos psicotrópicos, que probablemente se usen en el tratamiento de cualquiera de las
fases de la enfermedad bipolar, por lo regular son bien toleradas. El ácido valproico es un tratamiento de primera línea apropiado para la manía,
aunque no está claro que sea tan eficaz como el litio para un tratamiento de mantenimiento en todos los subconjuntos de pacientes. Muchos médicos
recomiendan la combinación del ácido valproico y el litio en pacientes que no responden por completo a ninguno de los agentes por sí solos.
CARBAMAZEPINA
Se ha considerado que la carbamazepina es una alternativa razonable al litio cuando este último no es óptimamente eficaz. Sin embargo, las
interacciones farmacocinéticas de la carbamazepina y su tendencia a inducir el metabolismo de los sustratos de CYP3A4 hacen que sea un fármaco
más difícil de emplear con otros tratamientos estándar para el trastorno bipolar. El modo de acción de la carbamazepina no está claro, y la
oxcarbazepina no es efectiva. La carbamazepina puede usarse para tratar la manía aguda y también para la terapia profiláctica. Los efectos adversos
(analizados en el capítulo 24) por lo regular no son mayores, y algunas veces son menores que los asociados con el litio. La carbamazepina puede
usarse sola o, en pacientes refractarios, en combinación con el litio o, rara vez, con el valproato.
El uso de la carbamazepina como estabilizador del estado de ánimo es similar a su uso como anticonvulsivo (véase capítulo 24). La dosis por lo general
comienza con 200 mg dos veces al día, con aumentos según sea necesario. La dosis de mantenimiento es similar a la utilizada para tratar la epilepsia,
es decir, 800–1 200 mg/d. Se desean concentraciones plasmáticas entre 3 y 14 mg/L, aunque no se ha establecido el rango terapéutico óptimo. Las
discrasias sanguíneas han figurado prominentemente en los efectos adversos de la carbamazepina cuando se administra como anticonvulsivo, pero
no han sido un problema importante cuando se ha usado como estabilizador del estado de ánimo. Las sobredosis de la carbamazepina son una
emergencia importante y por lo regular se deben tratar como sobredosis de antidepresivos tricíclicos (véase capítulo 58).
OTROS FÁRMACOS
La lamotrigina está aprobada como tratamiento de mantenimiento para el trastorno bipolar. Aunque no es efectivo en el tratamiento de la manía
aguda, parece serlo para reducir la frecuencia de los ciclos depresivos recurrentes y en el tratamiento de la depresión bipolar. Se están investigando
varios agentes novedosos para la depresión bipolar, incluido el riluzol, un agente neuroprotector que está aprobado para su uso en la esclerosis
es decir, 800–1 200 mg/d. Se desean concentraciones plasmáticas entre 3 y 14 mg/L, aunque no se ha establecido el rango terapéutico óptimo. Las
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discrasias sanguíneas han figurado prominentemente en los efectos adversos de la carbamazepina cuando se administra como anticonvulsivo, pero
no han sido un problema importante cuando se ha usado como estabilizador del estado de ánimo. Las sobredosis de la carbamazepina son una
emergencia importante y por lo regular se deben tratar como sobredosis de antidepresivos tricíclicos (véase capítulo 58).
OTROS FÁRMACOS
La lamotrigina está aprobada como tratamiento de mantenimiento para el trastorno bipolar. Aunque no es efectivo en el tratamiento de la manía
aguda, parece serlo para reducir la frecuencia de los ciclos depresivos recurrentes y en el tratamiento de la depresión bipolar. Se están investigando
varios agentes novedosos para la depresión bipolar, incluido el riluzol, un agente neuroprotector que está aprobado para su uso en la esclerosis
lateral amiotrófica; la ketamina, un antagonista no competitivo de NMDA, previamente abordado como fármaco prototipo en la esquizofrenia, sin
embargo, se cree que actúa produciendo una potenciación relativa de la actividad del receptor de AMPA, y potenciadores del receptor AMPA.
RESUMEN Fármacos antipsicóticos y litio
Subclase, Mecanismo Farmacocinética, toxicidades,

Efectos Aplicaciones clínicas
fármaco de acción interacciones
FENOTIAZINAS
Bloqueo de Bloqueo del receptor α (flufenazina Psiquiátrico: Formas orales y parenterales, largos

• Clorpromazina receptores D2 menor) • bloqueo del receptor esquizofrenia (alivia los promedios de vida con eliminación
• Flufenazina >> receptores muscarínico (M) (especialmente síntomas positivos), dependiente del metabolismo • Toxicidad:
• Tioridazina 5HT2A clorpromazina y tioridazina) • trastorno bipolar (fase extensiones de los efectos sobre los
TIOXANTENO bloqueo del receptor H1 maniaca) • no receptores α y M • el bloqueo de los
• Tiotixeno (clorpromazina, tiotixeno) • psiquiátrico: antiemesis, receptores de dopamina puede provocar
depresión del sistema nervioso sedación preoperatoria acatisia, distonía, síntomas parkinsonianos,

central (SNC) (sedación) • (prometazina) • prurito discinesia tardía e hiperprolactinemia
disminución del umbral convulsivo •
prolongación del intervalo QT
(tioridazina)
BUTIROFENONA
• Haloperidol Bloqueo de los Algún bloqueo α, pero mínimo Esquizofrenia (alivia los Formas oral y parenterales con eliminación

receptores D2 bloqueo de los receptores M, y síntomas positivos), dependiente del metabolismo • Toxicidad: la
>> receptores mucho menos sedación que las trastorno bipolar (fase disfunción extrapiramidal es el principal
5HT2A fenotiazinas maniaca), corea de efecto adverso

Huntington, síndrome
de Tourette
ANTIPSICÓTICOS DE SEGUNDA GENERACIÓN
• Aripiprazol Bloqueo de los Algún bloqueo α (clozapina, Esquizofrenia: mejora los Toxicidad: agranulocitosis (clozapina),

• Brexpiprazol receptores 5 risperidona, ziprasidona) y bloqueo síntomas positivos y diabetes (clozapina, olanzapina),
• Cariprazina HT2A > bloqueo de los receptores M (clozapina, negativos • trastorno hipercolesterolemia (clozapina, olanzapina),
• Clozapina de los olanzapina) • bloqueo variable de los bipolar (olanzapina o hiperprolactinemia (risperidona),
• Lurasidona receptores D2 receptores H1 (todos) risperidona coadyuvante prolongación del intervalo QT (ziprasidona),
• Olanzapina con litio) • agitación en aumento de peso (clozapina, olanzapina)
• Quetiapina pacientes con Alzheimer
• Risperidona y Parkinson (dosis bajas)
• Ziprasidona • depresión profunda
(aripiprazol)
LITIO Mecanismo de Sin acciones antagonistas Trastorno afectivo Absorción oral, eliminación renal • promedio

acción incierto • significativas en los receptores del
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suprime la sistema nervioso autónomo o profiláctico puede (controlar los niveles sanguíneos) • Page 29 / 34
señalización receptores específicos del SNC • sin prevenir cambios de Toxicidad: temblor, edema, hipotiroidismo,
del inositol e efectos sedantes ánimo entre manía y disfunción renal, disritmias • embarazo
inhibe la depresión categoría D • Interacciones: la eliminación
• Risperidona y Parkinson (dosis bajas)
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• Ziprasidona • depresión profunda
(aripiprazol)
LITIO Mecanismo de Sin acciones antagonistas Trastorno afectivo Absorción oral, eliminación renal • promedio

acción incierto • significativas en los receptores del bipolar: el uso de vida 20 h • ventana terapéutica estrecha
suprime la sistema nervioso autónomo o profiláctico puede (controlar los niveles sanguíneos) •
señalización receptores específicos del SNC • sin prevenir cambios de Toxicidad: temblor, edema, hipotiroidismo,
del inositol e efectos sedantes ánimo entre manía y disfunción renal, disritmias • embarazo
inhibe la depresión categoría D • Interacciones: la eliminación
glucógeno disminuyó por las tiazidas y algunos NSAID
sintasa cinasa3
(GSK3), una
proteína
quinasa
multifuncional
OTROS AGENTES PARA EL TRASTORNO BIPOLAR
El mecanismo Véase capítulo 24 El ácido valproico se usa Absorción oral • dosificación una vez al día •

• Carbamazepina de acción en el cada vez más como la carbamazepina forma un metabolito
• Lamotrigina trastorno primera opción para la activo • la lamotrigina y el ácido valproico
• Ácido bipolar no está manía aguda • la forman conjugados • Toxicidad:
valproico claro (véase carbamazepina y la hematotoxicidad e inducción del
capítulo 24 lamotrigina también se metabolismo farmacológico P450
para acciones emplean tanto en la (carbamazepina), erupción cutánea
consideradas manía aguda como para (lamotrigina), temblor, disfunción hepática,
en los la profilaxis de la fase aumento de peso, inhibición del
trastornos depresiva metabolismo del fármaco (ácido valproico)
convulsivos).
PREPARACIONES DISPONIBLES
NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO
AGENTES ANTIPSICÓTICOS
Aripiprazol Abilify
Asenapina Saphris
Brexpiprazol Rexulti
Cariprazina Vraylar
Clorpromazina Genérico, Torazina
Clozapina Genérico, Clozaril, otros
Decanoato de flufenazina Genérico, Decanoato de prolixina
Éster de haloperidol Decanoato de Haldol
Flufenazina Genérico
Haloperidol Genérico, Haldol
Iloperidona Fanapt
Loxapina Adasuve
Decanoato de flufenazina Genérico, Decanoato de prolixina
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Éster de haloperidol Decanoato de Haldol
Flufenazina Genérico
Haloperidol Genérico, Haldol
Iloperidona Fanapt
Loxapina Adasuve
Lurasidona Latuda
Molindona Moban
Olanzapina Genérico, Zyprexa
Paliperidona Invega
Perfenazina Genérico, Trilafon
Pimavanserin Nuplazid
Pimozida Orap
Proclorperazina Genérico, Compazina
Quetiapina Genérico, Seroquel
Risperidona Genérico, Risperdal
Tioridazina Genérico, Mellaril
Tiotixeno Genérico, Navane
Trifluoperazina Genérico, Stelazina
Ziprasidona Genérico, Geodon
ESTABILIZADORES DEL ESTADO DE ÁNIMO
Ácido valpróico Genérico, Depakene
Carbamazepina Genérico, Tegretol
Carbonato de litio Genérico, Eskalith
Divalproex Genérico, Depakote
Lamotrigina Genérico, Lamictal
Topiramato Genérico, Topamax
REFERENCIAS
Fármacos antipsicóticos
Bhattacharjee J, ElSayeh HG: Aripiprazole versus typical antipsychotic drugs for schizophrenia. Cochrane Database Syst Rev 2008;16(3):CD006617.
Caccia S et al: A new generation of antipsychotics: Pharmacology and clinical utility of cariprazine in schizophrenia. Ther Clin Risk Manag 2013;9:319.
Access Provided by:
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RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO
RESPUESTA AL CASO DE ESTUDIO
La esquizofrenia se caracteriza por una desintegración de los procesos del pensamiento y la capacidad de respuesta emocional. Los síntomas
suelen incluir alucinaciones auditivas, delirios paranoicos o bizarros, pensamiento y habla desorganizados, y disfunciones sociales y
ocupacionales. Para muchos pacientes, los agentes de primera generación (p. ej., el haloperidol) y de segunda generación (p. ej., la risperidona)
tienen la misma eficacia para tratar los síntomas positivos. Los agentes de segunda generación a menudo son más efectivos para tratar los síntomas
negativos y la disfunción cognitiva, y tienen un menor riesgo de discinesia tardía e hiperprolactinemia. Otras indicaciones para el uso de
antipsicóticos seleccionados incluyen trastorno bipolar, depresión psicótica, síndrome de Tourette, comportamiento alterado en pacientes con
enfermedad de Alzheimer y, en el caso de medicamentos más antiguos (p. ej., la clorpromazina), tratamiento de vómitos y prurito.

CAPÍTULO 29 - Agentes Antipsicóticos y Litio

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T a s a1 D2 /5­ Potencia Toxicidad Acción Acciones

Alifática Clorpromazina Alta Baja Media Alta Alta

Piperazina Flufenazina Alta Alta Alta Baja Muy baja

Tioxanteno Tiotixeno Muy alta Alta Media Media Media

Benzisoxazol Risperidona Muy baja Alta Baja2 Baja Baja

T a s a1 D2 /5­ Potencia Toxicidad Acción Acciones

Alifática Clorpromazina Alta Baja Media Alta Alta

Piperazina Flufenazina Alta Alta Alta Baja Muy baja

Tioxanteno Tiotixeno Muy alta Alta Media Media Media

Butirofenona Haloperidol Media Alta Muy alta Baja Muy baja

Dibenzodiacepina Clozapina Muy baja Media Muy baja Baja Media

Benzisoxazol Risperidona Muy baja Alta Baja2 Baja Baja

Tienobenzodiacepina Olanzapina Baja Alta Muy baja Media Baja

Dibenzotiacepina Quetiapina Baja Baja Muy baja Media De baja a media

Dihidroindolona Ziprasidona Baja Media Muy baja Baja Muy baja

Dihidrocarbostiril Aripiprazol Media Alta Muy baja Muy baja Baja

Tipo Manifestaciones Mecanismo

Sistema nervioso Pérdida de acomodación, boca seca, dificultad para orinar, Bloqueo del receptor colinérgico muscarínico

Sistema nervioso Síndrome de Parkinson, acatisia, distonías Bloqueo del receptor de dopamina

Tipo Manifestaciones Mecanismo

Sistema nervioso Pérdida de acomodación, boca seca, dificultad para orinar, Bloqueo del receptor colinérgico muscarínico

Sistema nervioso Síndrome de Parkinson, acatisia, distonías Bloqueo del receptor de dopamina

Sistema endocrino Amenorrea­galactorrea, infertilidad, impotencia Bloqueo del receptor de dopamina que resulta en

Otro Aumento de peso Posiblemente bloqueo combinado de H1 y 5­HT2

Alifática Clorpromazina1 Genérico, económico Muchos efectos adversos, especialmente autonómicos

Piperidina Tioridazina2 Leve síndrome extrapiramidal; genérico Límite de 800 mg/d; sin forma parenteral; cardiotoxicidad

Piperazina Flufenazina3 También disponible en forma de depósito Posible aumento de la discinesia tardía

Tioxanteno Tiotixeno Forma parenteral también disponible; posible Inciertas

Butirofenona Haloperidol Forma parenteral también disponible; genérico Síndrome extrapiramidal severo

Dibenzoxacepina Loxapina Posible no aumento de peso Inciertas

Dibenzodiacepina Clozapina Puede beneficiar a pacientes resistentes al Puede causar agranulocitosis en hasta 2% de los

Benzisoxazol Risperidona Amplia eficacia; poca o ninguna disfunción del Disfunción del sistema extrapiramidal e hipotensión con

Tienobenzotiacepina Olanzapina Eficaz contra los síntomas negativos y positivos; Aumento de peso; disminución del umbral convulsivo

Dibenzotiacepina Quetiapina Similar a la olanzapina; quizá menos aumento de Puede requerir altas dosis si hay hipotensión asociada;

Dihidroindolona Ziprasidona Quizás un aumento de peso menor que la Prolongación de QTc

Dihidrocarbostiril Aripiprazol Menor propensión a ganar peso, largo promedio Inciertas, nuevas toxicidades posibles

Clorpromazina 100 100–1 000

Tioridazina 100 100–800

Quetiapina 150 150–800

Subclase, Mecanismo Farmacocinética, toxicidades,

Bloqueo de Bloqueo del receptor α (flufenazina Psiquiátrico: Formas orales y parenterales, largos

depresión del sistema nervioso sedación preoperatoria acatisia, distonía, síntomas parkinsonianos,

• Haloperidol Bloqueo de los Algún bloqueo α, pero mínimo Esquizofrenia (alivia los Formas oral y parenterales con eliminación

5­HT2A fenotiazinas maniaca), corea de efecto adverso

• Aripiprazol Bloqueo de los Algún bloqueo α (clozapina, Esquizofrenia: mejora los Toxicidad: agranulocitosis (clozapina),

LITIO Mecanismo de Sin acciones antagonistas Trastorno afectivo Absorción oral, eliminación renal • promedio

LITIO Mecanismo de Sin acciones antagonistas Trastorno afectivo Absorción oral, eliminación renal • promedio

El mecanismo Véase capítulo 24 El ácido valproico se usa Absorción oral • dosificación una vez al día •

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Sistema endocrino Amenorreagalactorrea, infertilidad, impotencia Bloqueo del receptor de dopamina que resulta en

Otro Aumento de peso Posiblemente bloqueo combinado de H1 y 5HT2

5HT2A fenotiazinas maniaca), corea de efecto adverso