Fibrosis quística

Por Beryl J. Rosenstein , MD, Johns Hopkins University School of Medicine

Revisado médicamente ago. 2021

La fibrosis quística es una enfermedad hereditaria de las glándulas exocrinas que afecta fundamentalmente
los aparatos digestivo y respiratorio. Provoca enfermedad pulmonar crónica, insuficiencia pancreática
exocrina, enfermedad hepatobiliar y concentraciones anormalmente altas de electrolitos en el sudor. El
diagnóstico se realiza con prueba del sudor o la identificación de 2 variantes de genes que causan fibrosis
quística en pacientes con un resultado positivo de la prueba de detección sistemática neonatal o
características clínicas típicas. El tratamiento es sintomático y consiste en atención multidisciplinaria
agresiva, junto con los correctores y potenciadores de moléculas pequeñas dirigidos a corregir el defecto de
la proteína reguladora de la conductancia de transmembrana de la fibrosis quística.

La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad genética potencialmente fatal más frecuente en la población de
raza blanca. En los Estados Unidos, se diagnostica en alrededor de 1/3300 recién nacidos de raza blanca,
1/15.300 recién nacidos de raza negra y 1/32.000 recién nacidos americanos de origen asiático. Gracias al
mejor tratamiento y a la mayor expectativa de vida, alrededor del 56% de los pacientes con fibrosis
quística en los Estados Unidos son adultos.

Etiología de la fibrosis quística

Alrededor del 3% de la población de raza blanca es portadora del rasgo autosómico recesivo de fibrosis
quística. El gen responsable se ha localizado en el brazo largo del cromosoma 7. Codifica una proteína
asociada a la membrana denominada regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis
quística (CFTR, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). La variante génica más común,
F508del, aparece en alrededor del 85% de los alelos con fibrosis quística; se han identificado > 2.000
variantes menos comunes de CFTR.

El CFTR es un canal de cloruro regulado por adenosinmonofosfato cíclico (cAMP), que controla el
transporte de cloruro, sodio y bicarbonato a través de las membranas epiteliales. Se consideran
probables un grupo de funciones adicionales. La enfermedad se manifiesta solo en los homocigotos. Los
heterocigotos pueden mostrar anomalías sutiles del transporte epitelial de electrolitos, pero no están
afectados clínicamente.

Las variantes de CFTR se han dividido en seis clases en función de cómo la variante afecta la función o el
procesamiento de la proteína CFTR. Se considera que los pacientes con variantes de clase I, II o III tienen
un genotipo más grave que produce escasa o ninguna función de CFTR, mientras que los pacientes con 1
o 2 variantes de clase IV, V o VI tienen un genotipo más leve que se asocia con función residual de CFTR.
Sin embargo, no existe una relación estricta entre las variantes específicas y la manifestación de la
enfermedad, por lo que las pruebas clínicas (es decir, de la función del órgano) son una mejor guía para
el pronóstico que la genotipificación Las variantes de CFTR pueden implicar cambios de marco (una
deleción o una inserción en una secuencia de DNA que cambia la forma en que se lee una secuencia) o
mutaciones sin sentido (de detención).

Fisiopatología de la fibrosis quística

Fibrosis quística: defecto del
Afecta casi todas las glándulas exocrinas, con distribución y transporte de cloruro
grado de gravedad variable. Las glándulas pueden

3D MODEL: Fibrosisquística:
Ser obstruidas por material eosinófilo viscoso o sólido
que se deposita en la luz (páncreas, glándulas
defecto del
transporte de
intestinales, conductos biliares intrahepáticos, vesícula
cloruro
biliar y glándulas submaxilares)

Mostrar un aspecto histológico anormal y producir una

cantidad excesiva de secreciones (glándulas
traqueobronquiales y de Brunner)

Presentan un aspecto histológico normal pero secretan

una cantidad excesiva de sodio y cloruro (glándulas sudoríparas, parótidas y salivales menores)
 y g p p y

Respiratorio

Aunque los pulmones suelen ser histológicamente normales en el momento del nacimiento, la mayoría
de los pacientes presentan enfermedad pulmonar a partir de la lactancia o etapas tempranas de la
infancia. El taponamiento por moco y la infección bacteriana crónica, acompañada de una respuesta
inflamatoria pronunciada, lesionan las vías respiratorias y causan, finalmente, bronquiectasias e
insuficiencia respiratoria. La evolución se caracteriza por exacerbaciones episódicas con infección y
declinación progresiva de la función pulmonar.

Es probable que el daño pulmonar sea desencadenado por obstrucción difusa de las pequeñas vías
respiratorias por secreciones mucosas anormalmente espesas. Se observa bronquiolitis y taponamiento
mucopurulento de las vías respiratorias secundarios a obstrucción e infección. La inflamación crónica
secundaria a la liberación de proteasas y citocinas proinflamatorias por las células en las vías aéreas
también contribuye a la lesión pulmonar. Las alteraciones de las vías respiratorias son más frecuentes
que las alteraciones parenquimatosas, y el enfisema no es prominente. Alrededor del 50% de los
pacientes presentan hiperreactividad bronquial que puede responder a los broncodilatadores.

En pacientes con enfermedad pulmonar avanzada, la hipoxemia crónica induce hipertrofia muscular de
las arterias pulmonares, hipertensión pulmonar e hipertrofia ventricular derecha.

Los pulmones de la mayoría de los pacientes están colonizados por bacterias patógenas. En etapas
evolutivas tempranas, Staphylococcus aureus es el patógeno más frecuente, pero a medida que la
enfermedad progresa, Pseudomonas aeruginosa, incluso cepas resistentes a múltiples fármacos, se aísla
con frecuencia. Una variante mucoide de P. aeruginosa está singularmente asociada con fibrosis quística y
conduce a un peor pronóstico que una variante no mucoide de P. aeruginosa.

En los Estados Unidos, la prevalencia de S. aureus resistente a la meticilina (SARM) en las vías aéreas es
ahora de alrededor de 25%; los pacientes que están infectados en forma crónica con SARM experimentan
un deterioro más rápido de la función pulmonar y tasas de supervivencia más bajas que aquellos que no
lo están.

Se observa colonización por el complejo Burkholderia cepacia en alrededor del 2,6% de los pacientes, que
puede asociarse con deterioro pulmonar más rápido.

Las micobacterias no tuberculosas, incluido el complejo Mycobacterium avium y M. abscessus, son

patógenos respiratorios potenciales. La prevalencia es de alrededor del 14% y varía con la edad y la
ubicación geográfica. La diferenciación entre infección y colonización puede ser difícil.

Entre otros patógenos respiratorios comunes se encuentran Stenotrophomonas maltophilia,

Achromobacter xylosoxidans y especies de Aspergillus spp.

Las bacterias anaerobias y los virus respiratorios comunes con frecuencia están presentes en las vías
aéreas de los pacientes con FQ, pero su papel en la progresión de la enfermedad no ha sido bien
establecido.

Gastrointestinal

El páncreas, el intestino y el sistema hepatobiliar suelen estar afectados. En el 85-95% de los pacientes,
hay compromiso de la función exocrina del páncreas. Una excepción es un subgrupo de pacientes que
tienen ciertas variantes de CFTR con función residual "leve", en quienes la función pancreática no se ve
afectada. Los pacientes con insuficiencia pancreática presentan malabsorción de grasas, vitaminas
liposolubles y proteínas. El líquido duodenal es anormalmente viscoso y muestra ausencia o disminución
de actividad enzimática y menor concentración de bicarbonato; se observa ausencia o disminución de
tripsina y quimotripsina. La disfunción pancreática endocrina es menos común, pero la intolerancia a la
glucosa o la diabetes mellitus está presente en aproximadamente el 2% de los niños, el 20% de los
adolescentes, y al menos el 50% de los adultos.

El compromiso de los conductos biliares por estasis biliar y taponamiento biliar induce fibrosis hepática
asintomática en el 30% de los pacientes. Aproximadamente el 3-4% de los pacientes progresan a una
cirrosis biliar irreversible con várices e hipertensión portal, en general hacia los 12 años de edad. La
insuficiencia hepatocelular es un evento raro y tardío. Hay mayor incidencia de colelitiasis, que suele ser
asintomática.

En los recién nacidos, las secreciones intestinales anormalmente viscosas suelen provocar íleo meconial
y, en ocasiones, tapón de meconio del colon. Los niños mayores y los adultos también pueden presentar
y, , p y y p p
estreñimiento intermitente o crónico y obstrucción intestinal.

Otros problemas digestivos son intususcepción, vólvulo, prolapso rectal, absceso periapendicular,
pancreatitis, un mayor riesgo de cáncer de las vías hepatobiliares y el tubo digestivo (incluso el
pámcreas), reflujo gastroesofágico, esofagitis y una mayor prevalencia de enfermedad de Crohn y
enfermedad celíaca.

Otras

Se observa infertilidad en el 98% de los hombres adultos por mal desarrollo del conducto deferente u
otras formas de azoospermia obstructiva. En las mujeres, la fertilidad es algo menor debido a las
secreciones cervicales viscosas, aunque muchas de ellas han llevado embarazos a término. El resultado
del embarazo tanto para la madre y el recién nacido está relacionado con la salud de la madre.

Otras complicaciones incluyen osteopenia/osteoporosis, depresión y ansiedad, dolor crónico, apnea

obstructiva del sueño, otros trastornos del sueño, litiasis renal, nefropatía crónica dependiente de diálisis
(posiblemente relacionada con los tratamientos y con FQ), anemia ferropénica, hipoacusia
neurosensorial y acúfenos causados por la exposición a fármacos ototoxicos (en especial
aminoglucósidos) y atralgias/artritis episódicas.

Síntomas y signos de la fibrosis quística

Respiratorio

En el 50% de los pacientes en los que no se alcanza el diagnóstico por detección sistemática neonatal,
aparecen manifestaciones pulmonares que, a menudo, comienzan en la lactancia. Las infecciones
recurrentes o crónicas, asociadas a tos, producción de esputo y sibilancias, son frecuentes. La tos es el
síntoma más molesto y a menudo se acompaña de expectoración, arcadas, vómitos y trastornos del
sueño. Con la progresión de la enfermedad, se observan retracciones intercostales, uso de músculos
respiratorios accesorios, tórax en tonel, hipocratismo digital, cianosis y disminución de la tolerancia al
ejercicio. El compromiso de las vías respiratorias superiores consiste en poliposis nasal y rinosinusitis
crónica o recurrente.

Las complicaciones pulmonares son neumotórax, infección por micobacterias no tuberculosas,

hemoptisis, aspergilosis broncopulmonar alérgica e insuficiencia cardíaca derecha secundaria a
hipertensión pulmonar.

Gastrointestinal

El íleo meconial por obstrucción del íleon por meconio viscoso puede ser el primer signo y se observa en
aproximadamente el 10-20% de los recién nacidos afectados por FQ. Por lo general, se manifiesta por
distensión abdominal, vómitos y falta de eliminación de meconio. Algunos lactantes presentan
perforación intestinal, con signos de peritonitis y shock. Los recién nacidos con síndrome de tapón de
meconio muestran retraso de la eliminación de meconio. Pueden tener signos de obstrucción similares o
síntomas muy leves y transitorios que pasan inadvertidos. Los pacientes de edad avanzada pueden tener
episodios de estreñimiento o desarrollar episodios recurrentes y a veces crónicos de obstrucción parcial
o completa del intestino delgado o grueso (síndrome de obstrucción intestinal distal). Los síntomas
incluyen dolor abdominal tipo cólico, cambio en el patrón de las deposiciones, disminución del apetito, y
a veces vómitos.

En lactantes sin íleo meconial, el retraso en recuperar el peso de nacimiento y el aumento de peso
inadecuado a las 4-6 semanas de edad pueden anunciar el comienzo de la enfermedad.

En ocasiones, los lactantes con nutrición insuficiente, en especial si reciben una leche artificial
hipoalergénica o una de soja, presentan edema generalizado secundario a malabsorción de proteínas.

Por lo general, la insuficiencia pancreática se manifiesta clínicamente en etapas tempranas de la vida y

puede ser progresiva. Las manifestaciones consisten en deposiciones frecuentes de heces voluminosas,
grasosas y de olor fétido, distensión abdominal y patrón de crecimiento deficiente, con disminución del
tejido subcutáneo y la masa muscular pese a un apetito normal o voraz. Puede haber manifestaciones
clínicas secundarias a deficiencia de vitaminas liposolubles.

Se puede observar prolapso rectal en los lactantes y niños pequeños no tratados. El reflujo
gastroesofágico es relativamente frecuente en niños mayores y adultos.
Otras

La sudoración excesiva en el clima cálido o de fiebre puede provocar episodios de deshidratación

hiponatrémica/hipoclorémica e insuficiencia circulatoria. En climas áridos, los lactantes pueden presentar
alcalosis metabólica crónica. La formación de cristales de sal y el sabor salado de la piel son muy
sugestivos de fibrosis quística. Los adolescentes pueden presentar retraso de crecimiento e inicio tardío
de la pubertad.

Diagnóstico de la fibrosis quística

Pruebas de cribado neonatal

También puede ser sugerido por el resultado de la detección sistemática prenatal, antecedentes
familiares o presentación sintomática

Confirmado por una prueba del sudor que revela aumento de cloruro en el sudor en 2 ocasiones

La identificación de 2 variantes causantes de fibrosis quística (1 en cada cromosoma) es compatible

con el diagnóstico

Puede pocas veces ser confirmado, en los casos atípicos, demostrando el transporte anormal de
iones a través del epitelio nasal o las mediciones anormales de la corriente intestinal

La mayoria de los casos de fibrosis quística se identifica por primera vez por la evaluación sistemática del
recién nacido, pero hasta el 10% no se diagnostica hasta la adolescencia o la edad adulta temprana. A
pesar de los avances en las pruebas genéticas, la prueba de clouro en el sudor sigue siendo el estándar
para confirmar un diagnóstico de fibrosis quística en la mayoría de los casos debido a su sensibilidad y
especificidad, sencillez y disponibilidad.

Pruebas de cribado neonatal

La detección sistemática universal neonatal de la fibrosis quística es ahora una práctica estandarizada en
los Estados Unidos. La detección sistemática se basa en identificar una concentración elevada de
tripsinógeno inmunorreactivo (TIR) en sangre. Hay 2 métodos para controlar un aumento de la
concentración de TIR. En un método, se realiza una segunda prueba de TIR que, si también indica
aumento, es seguida de una prueba del sudor. En el otro método, más comúnmente utilizado, requiere
una prueba para la mutación CFTR, y, si se identifican 1 o 2 variantes, entonces se realiza una prueba del
sudor. Para el diagnóstico, ambos métodos tienen una sensibilidad del 90-95%.

Prueba del sudor

En esta prueba, se estimula la sudoración localizada con pilocarpina, se mide la cantidad de sudor y se
determina la concentración de cloruro. Si bien la concentración de cloruro en el sudor aumenta
ligeramente con la edad, la prueba del sudor es válida a todas las edades;

Normal: ≤ 30 mEq/L (≤ 30 mmol/L) (la FQ es poco probable).

Intermedio: 30 a 59 mEq/L (30 a 59 mmol/L) (la FQ es posible).

Anormal: ≥ 60 mEq/L (≥ 60 mmol/L) (este resultado es compatible con fibrosis quística).

Los resultados son válidos después de las 48 horas de vida, pero puede resultar difícil obtener una
muestra de sudor adecuada (> 75 mg en papel de filtro o > 15 mcL en una micropipeta) antes de las 2
sem. Los resultados falso-negativos son raros, pero pueden observarse por edema e hipoproteinemia o
por una cantidad inadecuada de sudor. Por lo general, los resultados falso-positivos se deben a errores
técnicos. El aumento transitorio de la concentración de cloruro en sudor puede ser el resultado de una
privación psicosocial (p. ej., maltrato infantil, abandono) y puede ocurrir en pacientes con anorexia
nerviosa. Un resultado positivo en la prueba del sudor debe confirmarse con una segunda prueba del
sudor o con la identificación de 2 variantes que causan fibrosis quística.

Resultados intermedios de la prueba del sudor

Un pequeño subgrupo de pacientes tiene fenotipo de fibrosis quística leve o parcial y valores de cloruro
en sudor que se encuentran persistentemente en el rango intermedio o incluso normal. Además, hay
pacientes que presentan manifestaciones de un solo órgano, como pancreatitis crónica o recurrente,
bronquiectasias aisladas o ausencia congénita bilateral del conducto deferente, junto con hallazgos que
sugieren una función anormal de CFTR. No cumplen con los criterios para un diagnóstico de fibrosis
quística y se clasifican con un trastorno relacionado con CFTR. En algunos de estos pacientes, el
diagnóstico de FQ puede confirmarse mediante la identificación de 2 variantes causantes de fibrosis
quística, 1 en cada cromosoma. Si no se identifican 2 variantes que causan fibrosis quística, pueden ser
útiles evaluaciones auxiliares como pruebas de función pancreática e imágenes pancreáticas, TC de tórax
de alta resolución, TC de senos, pruebas de función pulmonar, evaluación urogenital en los varones y
lavado broncoalveolar, incluida la evaluación de la flora microbiana.

Otras pruebas diagnósticas potencialmente útiles son análisis genético de CFTR ampliado y medición de
la diferencia de potencial transepitelial nasal (basada en la mayor reabsorción de sodio a través del
epitelio, que es relativamente impermeable al cloruro en pacientes con fibrosis quística) y la medición del
flujo intestinal.

El síndrome metabólico relacionado con CFTR y cribado para fibrosis quística positivo,
diagnóstico no concluyente

Los lactantes que obtienen un resultado positivo en la prueba de cribado neonatal y evidencia de una
posible disfunción de CFTR pero no cumplen los criterios diagnósticos de fibrosis quística se clasifican
como síndrome metabólico relacionado con CFTR (SMRC), también denominado cribado para fibrosis
quística positivo, diagnóstico no concluyente (CFSPID, por sus siglas en inglés). El SMRC/CFSPID se
diagnostica en los lactantes que tienen un panel de cribado positivo, están asintomáticos y tienen alguno
de los siguientes elementos:

Concentraciones de cloruro en el sudor en el rango intermedio y 0 o 1 variante que causa fibrosis

quística

Concentraciones de cloruro en el sudor en el rango normal y 2 variantes de CFTR, al menos 1 de las

cuales tiene consecuencias fenotípicas poco claras
La mayoría de los niños con SMRC/CFSPID permanecen sanos, pero con el tiempo alrededor del 10%
desarrollará síntomas y cumplirá los criterios para el diagnóstico de fibrosis quística o un trastorno
relacionado con la fibrosis quística. Los pacientes con SMRC/CFSPID deben evaluarse y monitorizarse de
manera regular en un centro de atención para fibrosis quística.

Pruebas pancreáticas

Debe evaluarse la función pancreática en el momento del diagnóstico, en general por medición de la
concentración de elastasa pancreática humana en materia fecal. Esta última prueba es válida aun en
presencia de enzimas pancreáticas exógenas. Los lactantes que en un principio tienen una función
pancreática suficiente y que tienen 2 variantes "graves" deben ser sometidos a mediciones seriadas para
detectar la progresión a la insuficiencia pancreática.

Evaluación respiratoria

Se realizan estudios de diagnóstico por imágenes del tórax en períodos de deterioro o exacerbaciones
pulmonares y de manera sistemática cada 1 a 2 años. La TC de tórax de alta resolución puede ser útil
para definir de manera más precisa el grado de daño pulmonar y detectar anormalidades sutiles de las
vías respiratorias. La radiografía y la TC de tórax pueden mostrar hiperinsuflación, retención de moco y
engrosamiento de la pared bronquial como primeros hallazgos. Las alteraciones ulteriores consisten en
zonas de infiltrados, atelectasias y adenopatías hiliares. En la enfermedad avanzada, se observa
atelectasia lobular o segmentaria, formación de quistes, bronquiectasias e hipertrofia del ventrículo
derecho y la arteria pulmonar. Son características las opacidades digitiformes, ramificadas, que
representan impactación mucoide en los bronquios dilatados.

La TC de los senos paranasales está indicada en pacientes con síntomas sinusales significativos o pólipos
nasales, en quienes se considera cirugía sinusal endoscópica. Estos estudios casi siempre muestran
opacificación persistente de los senos paranasales.

Fibrosis quística...

Esta radiografía de tórax

 Esta radiografía de tórax
muestra un colapso del lóbulo
inferior derecho. Los hallazgos
son típicos de la fibrosis
quística, pero no son
específicos.

Con autorización del editor. De

Berman L: Atlas of Anesthesia:
Critical Care. Publicado por R
Miller (director de la serie) y RR
Kirby. Philadelphia, Current
Medicine, 1997.

Fibrosis quística...

Esta radiografía de tórax de un

hombre con fibrosis quística
muestra un aumento de la
trama pulmonar compatible
con bronquiectasias.

PHOTOSTOCK-ISRAEL/SCIENCE
PHOTO LIBRARY

Fibrosis quística (TC)

Esta TC muestra bronquios muy

dilatados en los pulmones. Los
hallazgos son típicos de la
fibrosis quística, pero no son
específicos.

Con autorización del editor. De

Berman L: Atlas of Anesthesia:
Critical Care. Publicado por R
Miller (director de la serie) y RR
Kirby. Philadelphia, Current
Medicine, 1997.

Las pruebas de función pulmonar son los mejores indicadores del estado clínico y la respuesta al
tratamiento. En los pacientes mayores de 5 años, la espirometría debe realizarse en forma sistemática 4
veces al año y en los momentos de deterioro clínico. En los lactantes, el estado respiratorio ahora puede
controlarse mediante el uso de una técnica de compresión toracoabdominal rápida con volumen
elevado, que genera una curva de flujo-volumen parcial. En niños de 3 a 6 años, el procedimiento de
lavado con múltiples respiraciones puede usarse para obtener un índice de depuración pulmonar como
medida de la falta de homogeneidad de la ventilación (1).

Las pruebas de función pulmonar realizadas por espirometría indican

Reducción de la capacidad vital forzada (CVF), del volumen espiratorio forzado en 1 s (VEF1), del
flujo espiratorio forzado entre el 25 y 75% del volumen espirado (FEF25-75) y del cociente VEF1/CVF

Aumento del volumen residual y la relación entre el volumen residual y la capacidad pulmonar total
El 50% de los pacientes tiene evidencia de obstrucción reversible de las vías respiratorias según muestra
la mejoría de la función pulmonar tras la administración en aerosol de un broncodilatador.
Deben realizarse cultivos bucofaríngeos o de esputo al menos 4 veces al año, en especial en pacientes
todavía no colonizados por P. aeruginosa. Está indicada la broncoscopia/lavado broncoalveolar cuando es
importante definir con precisión la flora microbiana de las vías respiratorias inferiores del paciente (p. ej.,
para dirigir la selección de antibióticos) o para eliminar los tapones mucosos espesados.

Referencia de la evaluación respiratoria

1. Stanojevic S, Davis SD, Retsch-Bogart G, et al: Progression of lung disease in preschool patients with
cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 195:1216–1225, 2017. doi: 10.1164/rccm.201610-2158OC

Detección sistemática de portadores

En los Estados Unidos, es posible realizar la detección sistemática de portadores de FQ, que se
recomienda para parejas que planifican un embarazo o solicitan atención prenatal. Si ambos padres
potenciales son portadores de una variante de CFTR, la evaluación prenatal del feto se puede hacer
mediante una biopsia de vellosidades coriónicas o amniocentesis. El asesoramiento prenatal en estos
casos se complica por la amplia variabilidad fenotípica de la fibrosis quística y por la información
incompleta sobre las consecuencias clínicas de muchas de las variantes de CFTR que se identifican a
través de la detección sistemática.

Pronóstico de la fibrosis quística

En gran medida, la evolución depende del grado de compromiso pulmonar. El deterioro es inevitable, con
debilitamiento y, en última instancia, la muerte, que suele obedecer a una combinación de insuficiencia
respiratoria y corazón pulmonar.

El pronóstico ha mejorado de manera sostenida en las últimas 5 décadas, sobre todo debido al
diagnóstico temprano y al tratamiento agresivo antes del establecimiento de cambios pulmonares
irreversibles. La mediana de la edad en el momento de la muerte en 2019 fue de 32,4 años. En los
Estados Unidos, la mediana de supervivencia estimada para niños nacidos en 2019 es de 48,4 años. La
supervivencia a largo plazo es significativamente mejor en pacientes sin insuficiencia pancreática. Los
resultados también se ven afectados por el perfil de la variante de CFTR, los genes modificadores, la
microbiología de la vía aérea, el sexo, la temperatura ambiente, la exposición a contaminantes del aire
(incluido el humo del tabaco), el cumplimiento de las terapias prescritas y el nivel socioeconómico. El
mejor factor predictivo de supervivencia es el VEF1 ajustado por edad y sexo.

Tratamiento de la fibrosis quística

Sintomático, integral y multidisciplinario

Antibióticos, fármacos en aerosol para fluidificar las secreciones respiratorias y maniobras físicas
para eliminarlas

Broncodilatadores inhalatorios y, en ocasiones, corticoides para aquellos que responden

Por lo general, suplementos de enzimas pancreáticas y vitaminas

Dieta hipercalórica (a veces requiere alimentación suplementaria por sonda enteral)

En pacientes con variantes específicas, moduladores de CFTR que consisten en un potenciador de

CFTR o una combinación de correctores de CFTR y un potenciador de CFTR

El tratamiento integral e intensivo debe estar dirigido por un médico experimentado acompañado de un
equipo multidisciplinario que incluya otros médicos, enfermeros, dietistas, terapeutas físicos y
respiratorios, profesionales de salud mental, farmacéuticos y asistentes sociales. Los objetivos
terapéuticos son matener un estado nutricional normal, prever o tratar en forma intensiva
complicaciones pulmonares y de otro tipo, alentar la actividad física y suministrar apoyo psicosocial. El
régimen de tratamiento es complejo y puede requerir hasta 2 horas por día. Con asistencia apropiada, la
mayoría de los pacientes pueden tener una adaptación adecuada para la edad en el hogar y la escuela.
Pese a los innumerables problemas, los logros educacionales, ocupacionales y conyugales de los
pacientes son impresionantes.

(Véase también the Cystic Fibrosis Foundation's comprehensive treatment guidelines for all age groups.)

Respiratorio
El tratamiento de los problemas pulmonares se centra en la prevención de la obstrucción de las vías
respiratorias y el control de la infección pulmonar. La profilaxis contra las infecciones pulmonares
consiste en el mantenimiento de la inmunidad contra tos ferina, Haemophilus influenzae, varicela,
Streptococcus pneumoniae y sarampión; la vacunación antigripal anual y la vacunación contra COVID-19
de acuerdo con las current recommendations (recomendaciones actuales) del Advisory Committee on
Immunization Practices (ACIP). En pacientes expuestos a gripe, puede usarse un inhibidor de la
neuraminidasa con fines profilácticos o cuando aparecen los primeros signos de la infección. Se ha
mostrado que la administración de palivizumab a lactantes con fibrosis quística para prevenir la infección
por virus sincitial respiratorio es segura, pero no se ha demostrado su eficacia.

Se recomiendan las medidas de limpieza de las vías respiratorias, que consisten en drenaje postural,
percusión, vibración y tos asistida (fisioterapia torácica) en el momento del diagnóstico y deben realizarse
en forma regular. En pacientes de edad avanzada, pueden ser eficaces las medidas alternativas de
limpieza de la vía aérea, como el ciclo activo de la respiración, el drenaje autógeno, los dispositivos de
presión espiratoria positiva y la terapia con chaleco (oscilación de la pared torácica de alta frecuencia). Se
recomienda el ejercicio aeróbico regular; que también puede ayudar a limpiar las vías respiratorias. En
los pacientes con apnea del sueño obstructiva, la presión positiva continua en la vía aérea puede ser
beneficiosa.

En los pacientes con obstrucción reversible de las vías respiratorias, pueden administrarse
broncodilatadores inhalatorios. Por lo general, los corticosteroides por vía inhalatoria no son eficaces.
Está indicado el tratamiento con oxígeno en pacientes con insuficiencia pulmonar grave e hipoxemia.

En general, no está indicada la ventilación mecánica o la oxigenación con membrana extracorpórea

(OMEC) en la insuficiencia respiratoria crónica. Normalmente, su uso se limita a pacientes con buen
estado basal, en quienes aparecen complicaciones respiratorias reversibles, en asociación con cirugía
pulmonar o en aquellos en quienes el trasplante pulmonar es inminente. La ventilación no invasiva con
presión positiva por vía nasal o por mascarilla facial también puede ser beneficiosa.

A veces se utilizan expectorantes orales, pero pocos datos avalan su eficacia. Deben desaconsejarse los
antitusivos.

El tratamiento diario a largo plazo con dornasa alfa inhalatoria (desoxirribonucleasa humana
recombinante), o con solución fisiológica hipertónica al 7%, ha mostrado enlentecer la velocidad de
declinación de la función pulmonar y reducir la frecuencia de exacerbaciones respiratorias.

El neumotórax se puede tratar con un drenaje cerrado con tubo de tórax. La toracotomía a cielo abierto
o la toracoscopia con resección de ampollas pleurales y abrasión mecánica de las superficies pleurales
son eficaces para tratar neumotórax recurrentes.

La hemoptisis leve a moderada se trata con antibióticos (por vía oral/en aerosol o por vía intravenosa,
dependiendo de la gravedad de la hemoptisis y la infección) y de la eliminación de detritos de las vías
aéreas. La hemoptisis masiva o recurrente se trata con embolización de la arteria bronquial o rara vez
con resección pulmonar focal.

Los corticoides orales están indicados en lactantes con bronquiolitis prolongada y en pacientes con
broncoespasmo resistente al tratamiento, aspergilosis pulmonar alérgica y complicaciones inflamatorias
(p. ej., artritis, vasculitis). La administración a largo plazo de tratamiento corticoideo en días alternos
puede enlentecer la declinación de la función pulmonar, pero debido a las complicaciones relacionadas
con los corticoides, no se recomienda su uso sistemático. Los pacientes que reciben corticoides deben
ser controlados en forma estricta para detectar evidencia de diabetes y retraso del crecimiento lineal.

La aspergilosis broncopulmonar alérgica también se trata con corticoesteroides sistémicos y

antimicóticos orales.

El ibuprofeno, cuando se administra a lo largo de varios años en una dosis suficiente para alcanzar una
concentración plasmática pico de 50 a 100 mcg/mL (242,4 y 484,8 micromol/L), ha mostrado enlentecer la
velocidad de declinación de la función pulmonar, sobre todo en niños de 5 a 13 años. Debe
individualizarse la dosis apropiada basándose en estudios farmacocinéticos.

La rinosinusitis crónica es muy común. Las opciones terapéuticas incluyen irrigación nasal con solución
fisiológica, irrigación nasal isotónica a baja presión, nebulización intranasal con dornasa alfa y
antibióticos tópicos en los senos nasales. La cirugía sinusal puede ser útil en casos refractarios al
tratamiento médico. Se recomienda un aerosol intranasal de corticosteroides para tratar la rinitis
alérgica.
Moduladores de CFTR

Los fármacos correctores de CFTR y los potenciadores están indicados en alrededor del 90% de las
variantes que presentan los pacientes con fibrosis quística. Los moduladores de CFTR no están
disponibles para los pacientes con mutación de fase I y mutaciones sin sentido.

Ivacaftor es un fármaco por vía oral de molécula pequeña administrado en forma crónica que potencia el
canal de iones CFTR en pacientes con variantes específicas de CFTR. Puede usarse en pacientes de 4
meses y mayores que portan al menos 1 copia de una variante específica potenciada por ivacaftor.

El lumacaftor, el tezacaftor y el elexaftor son fármacos por vía oral de molécula pequeña que corrigen
parcialmente la proteína CFTR defectuosa al alterar el plegamiento de las proteínas en pacientes que
portan la variante F508del u otras variantes específicas.

La combinación de lumacaftor e ivacaftor puede administrarse a pacientes de 2 años y mayores que

portan 2 copias de la variante F508del.

La combinación de tezacaftor e ivacaftor puede administrarse a pacientes de 6 años o mayores que

portan 2 copias de la variante F508del u otras variantes específicas.

La combinación triple de elexaftor, tezacaftor e ivacaftor puede administrarse a pacientes de 6 años y

mayores que portan al menos 1 copia de la variante F508del o 1 copia de ciertas variantes raras.

Estos medicamentos pueden mejorar la función pulmonar, aumentar el peso, mejorar la función
pancreática exocrina, disminuir la frecuencia de exacerbaciones pulmonares y hospitalizaciones, mejorar
la calidad de vida y reducir y a veces normalizar las concentraciones de cloruro en el sudor. Las
indicaciones para ivacaftor, lumacaftor/ivacaftor, tezacaftor/ivacaftor, y elexicoftor/tezacaftor/ivacaftor se
basan en las variantes de CFTR del paciente y la edad y están cambiando rápidamente. Aunque todos
estos fármacos pueden ser útiles, solo el ivacaftor y la combinación de elexaftor, tezacaftor e ivacaftor se
consideran terapias moduladoras muy eficaces.

Antibióticos

Para las exacerbaciones pulmonares leves, debe administrarse un curso corto de antibióticos orales
sobre la base del cultivo y las pruebas de sensibilidad. Los fármacos de elección para los estafilococos
sensibles a meticilina son una penicilina resistente a penicilinasa (p. ej., cloxacilina o dicloxacilina), una
cefalosporina (p. ej., cefalexina) o trimetoprima/sulfametoxazol (TMP/SMX). Se puede utilizar eritromicina,
amoxicilina/ácido clavulánico, tetraciclina o linezolida. Para los pacientes colonizados por S. aureus
meticilinorresistente (SARM), un curso de trimetoprima/sulfametoxazol por vía oral, clindamicina,
linezolida o una tetraciclina puede ser eficaz. Para los pacientes colonizados con P. aeruginosa, un curso
corto de tobramicina inhalada, o de aztreonam lisina (p. ej., 4 semanas) o una fluoroquinolona oral (p. ej.,
de 2 a 3 semanas) puede ser eficaz. Las fluoroquinolonas se han utilizado en forma segura en niños
pequeños.

En las exacerbaciones pulmonares moderadas a graves, sobre todo en pacientes colonizados con P.
aeruginosa, se recomienda tratamiento antibiótico IV. A menudo, los pacientes requieren hospitalización,
pero aquellos seleccionados cuidadosamente pueden recibir algunos de los tratamientos en su hogar de
manera segura. Las combinaciones de un aminoglucósido tobramicina (o a veces amikacina) más una
cefalosporina, una penicilina de espectro ampliado, una fluoroquinolona o monobactam con actividad
antipseudomónica se administran por vía IV, en general durante 2 semanas. La dosis inicial habitual de
tobramicina es de 10 a 12 mg/kg IV una vez cada 24 horas para proporcionar un nivel sanguíneo máximo
de 20 a 30 mcg/mL (43 a 64 micromol/L) y un nivel sanguíneo mínimo < 1 mcg/ml (2 micromol/l). sin
embargo, pueden ser necesarias dosis más altas para alcanzar concentraciones séricas aceptables. dada
la mayor eliminación renal en pacientes con fibrosis quística, pueden necesitarse altas dosis de algunas
penicilinas para alcanzar concentraciones séricas adecuadas. a los pacientes colonizados con sarm se les
puede añadir vancomicina o linezolida al régimen>

En pacientes con colonización crónica con P. aeruginosa, los antibióticos administrados por vía inhalatoria
mejoran los parámetros clínicos y, quizá reducen la carga bacteriana de las vías respiratorias. El uso
prolongado de tobramicina inhalatoria, en meses alternos, o la terapia con aztreonam lisina en
asociación con azitromicina oral continua (todos los meses) administrada 3 veces por semana puede ser
eficaz para mejorar o estabilizar la función pulmonar y reducir la frecuencia de exacerbaciones
pulmonares.

En general, no es posible la erradicación de la colonización crónica con P. aeruginosa. Sin embargo, se ha

En general, no es posible la erradicación de la colonización crónica con P. aeruginosa. Sin embargo, se ha
demostrado que el tratamiento antibiótico temprano aproximadamente en el momento en que se
infectaron inicialmente las vías respiratorias por P. aeruginosa puede ser eficaz para erradicar el
microorganismo durante algún tiempo. Las estrategias de tratamiento varían, pero en general consisten
en un curso de 4 semanas de tobramicina, aztreonam o colistina inhalatorios. Los pacientes que tienen
una infección por micobacterias no tuberculosas clínicamente significativas pueden requerir tratamiento
a largo plazo con una combinación de antibióticos orales, inhalatorios e IV.

Los pacientes con aspergilosis broncopulmonar alérgica o infección por Aspergillus de las vías aéreas
inferiores pueden requerir terapia oral o IV prolongada con un antimicótico azol y/o corticosteroides
sistémicos.

Gastrointestinal

En ocasiones, la obstrucción intestinal neonatal puede aliviarse por medio de enemas que contengan
material de contraste radiopaco hiperosmolar o isoosmolar; de lo contrario, puede ser necesaria la
enterostomía quirúrgica para eliminar por lavado el meconio viscoso de la luz intestinal. Después del
período neonatal, los episodios de obstrucción intestinal parcial (síndrome de obstrucción intestinal
distal) pueden tratarse con enemas de material de contraste radiopaco hiperosmolar o isoosmolar o
acetilcisteína, o por administración oral de una solución balanceada de lavado intestinal. Un emoliente
fecal, como el dioctilsulfosuccinato de sodio o la lactulosa, puede ayudar a prevenir estos episodios.
Suele usarse ácido ursodesoxicólico, un ácido biliar hidrófilo, en pacientes con hepatopatía causada por
fibrosis quística, pero hay poca evidencia que avale su eficacia para prevenir la progresión de la estasis
biliar a la cirrosis.

Las medicaciones de reemplazo de enzimas pancreáticas deben administrarse con todas las comidas y
colaciones a los pacientes con insuficiencia pancreática. Los preparados enzimáticos más eficaces
contienen pancreolipasa en microesferas o microcomprimidos recubiertos sensibles al pH. Por lo
general, la dosis inicial en lactantes es de 2.000 a 5.000 UI de lipasa por 120 mL de fórmula o por cada
toma de leche materna. Para los lactantes, las cápsulas se abren y los contenidos se mezclan con la
comida ácida. Después de la lactancia, se utiliza la dosis basadas en el peso a partir de 1.000 UI de
lipasa/kg/comida en niños < 4 años y de 500 UI de lipasa/kg/comida en los > 4 años. Por lo general, se
administra la mitad de la dosis convencional con las colaciones. Deben evitarse dosis > 2.500 UI de
lipasa/kg/comida o > 10.000 UI de lipasa/kg/día, porque las altas dosis de enzimas se han asociado con
colonopatía fibrosante. En pacientes con altos requerimientos de enzimas, la supresión ácida con un
bloqueante H2 o un inhibidor de la bomba de protones puede mejorar su eficacia.

El tratamiento dietético incluye calorías y proteínas suficientes para promover el crecimiento normal,
de 30 a 50% más que pueden ser necesarios los aportes dietéticos recomendados habituales ( ver Ingesta
diaria recomendada de referencia* para algunos macronutrientes, Food and Nutrition Board, Institute of
Medicine of the National Academies). El tratamiento dietético también consiste en una ingesta total de
grasas de normal a alta para aumentar la densidad calórica de la dieta, un suplemento multivitamínico
hidrosoluble en una dosis correspondiente al doble del requerimiento diario recomendado, suplemento
de vitamina D3 (colecalciferol) en pacientes con deficiencia o insuficiencia de vitamina D y suplemento de
sal durante la lactancia y los períodos de estrés térmico y mayor sudoración. Los lactantes que reciben
antibióticos de amplio espectro y aquellos con hepatopatías y hemoptisis deben recibir suplementos
adicionales de vitamina K. En lactantes con malabsorción grave, se pueden emplear fórmulas que
contengan hidrolizados de proteínas y triglicéridos de cadena mediana en lugar de leche entera
modificada. Para aumentar la ingesta calórica, puede recurrirse a suplementos de polímeros de glucosa y
triglicéridos de cadena mediana.

En pacientes que no logran mantener un estado nutricional adecuado, la suplementación enteral por
gastrostomía o yeyunostomía pueden mejorar el crecimiento y estabilizar la función pulmonar ( ver
Generalidades sobre el soporte nutricional). En algunos pacientes, pueden ser útiles los estimulantes del
apetito para potenciar el crecimiento.

Otras

La [diabetes relacionada con fibrosis quística (DRFQ) es causada por insuficiencia de insulina y
comparte características de la diabetes tipo 1 y tipo 2. La insulina es el único tratamiento recomendado.
El tratamiento incluye un régimen de insulina, asesoramiento en nutrición, un programa de educación
para el autocontrol de la diabetes, y el seguimiento de las complicaciones microvasculares. El plan debe
llevarse a cabo en conjunción con un endocrinólogo y un nutricionista con experiencia en el tratamiento
tanto de fibrosis quística y la diabetes.
Los pacientes con insuficiencia cardíaca derecha deben ser tratados con diuréticos, restricción de sal y
oxígeno.

La hormona de crecimiento humana recombinante (rhGH) puede mejorar la función pulmonar,

aumentar la altura y el peso y el contenido mineral de los huesos, y reducir la tasa de hospitalización. Sin
embargo, debido al costo y la inconveniencia añadidos, la rhGH no se utiliza comúnmente.

La cirugía puede estar indicada en casos de bronquiectasias o atelectasias localizadas que no pueden ser
tratadas de manera eficaz con fármacos, pólipos nasales, rinosinusitis crónica, sangrado de várices
esofágicas secundarias a hipertensión portal, patología vesicular y obstrucción intestinal por vólvulo o
invaginación que no puede ser reducida con medidas conservadoras.

Se ha realizado con éxito trasplante hepático en pacientes con hepatopatía terminal.

En aquellos con enfermedad pulmonar avanzada, se ha realizado con éxito trasplante pulmonar bilateral
cadavérico y lobular de donante vivo, así como trasplante hepático-pulmonar combinado en pacientes
con hepatopatía y enfermedad pulmonar terminales.

El trasplante pulmonar bilateral en caso de enfermedad pulmonar grave está tornándose más habitual y
exitoso gracias a la experiencia y a las mejores técnicas. Entre los adultos con fibrosis quística, la mediana
de supervivencia después del trasplante es de aproximadamente 9 años.

Cuidados paliativos

El paciente y la familia merecen análisis sensibles del pronóstico y las preferencias de atención durante
todo el curso de la enfermedad, en especial a medida que la reserva pulmonar del paciente se vuelve
cada vez más limitada. La mayoría de las personas que enfrentan el final de la vida con fibrosis quística
serán adolescentes mayores o adultos, por lo que es apropiado que sean responsables de sus propias
elecciones. Por consiguiente, deben saber cuál será la evolución y qué es posiblehacer.

Una muestra de respeto por los pacientes con fibrosis quística es garantizar que reciban la información y
la oportunidad de efectuar elecciones respecto de su vida, incluida una participación sustancial en
determinar cómo y cuándo aceptar la muerte. A menudo, se requiere una discusión sobre trasplante. Al
considerar este procedimiento, los pacientes deben contraponer los beneficios de sobrevivir más con un
trasplante a la incertidumbre de obtenerlo y la carga continuada (aunque diferente) de vivir con un
órgano trasplantado.

Los pacientes que se deterioran deben discutir la eventualidad de la muerte. Ellos y sus familias tienen
que saber que, la mayoría de las veces, la muerte suele ser tranquila y sin demasiados síntomas. Cuando
es apropiado, deben proponerse cuidados paliativos, incluida sedación suficiente, para garantizar una
muerte plácida. Una estrategia útil para que considere el paciente es aceptar una prueba de tiempo
limitado de tratamiento muy agresivo cuando sea necesario, pero acordar de antemano los parámetros
que indicarán cuándo suspender las medidas agresivas (véase Indicaciones de no reanimar e
indicaciones médicas para el tratamiento de soporte vital).

Conceptos clave

La fibrosis quística es causada por el transporte de 2 variantes del gen de una proteína
llamada regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), que
regula el transporte de cloruro, sodio y bicarbonato a través de las membranas epiteliales.

Las principales complicaciones afectan los pulmones, con daño de las vías respiratorias
pequeñas y grandes e infecciones bacterianas crónicas y recurrentes, en particular por
Pseudomonas aeruginosa.

Otras consecuencias importantes incluyen el mal funcionamiento del páncreas, lo que lleva
a la mala absorción de nutrientes y vitaminas con un deterioro consiguiente del
crecimiento y el desarrollo y, en pacientes de edad avanzada, diabetes.

Las medidas de limpieza de las vías respiratorias (p. ej., drenaje postural, percusión,
vibración, tos asistida) se inician al momento del diagnóstico y se realizan de forma regular;
se recomienda el ejercicio aeróbico regular.

Los fármacos que corrigen o potencian el CFTR pueden ayudar a los pacientes que tienen
ciertas variantes de CFTR.
 Se administran antibióticos temprano en cualquier exacerbación pulmonar; la selección de
medicamentos puede estar basada en el cultivo y las pruebas de sensibilidad.

La dieta debe ser suplementada con enzimas pancreáticas, vitaminas en dosis alta, y de 30
a 50% más de calorías derivadas principalmente de la grasa.

Más información

Los siguientes son algunos recursos en inglés que pueden ser útiles. Tenga en cuenta que el MANUAL no
es responsable por el contenido de estos recursos.

Cystic Fibrosis Foundation: Age-specific care guidelines for cystic fibrosis

Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP): COVID-19 ACIP Vaccine Recommendations

Copyright © 2023 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA y sus empresas asociadas. Todos los derechos reservados.

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