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Introducción
Los trastornos mentales son la principal causa de años vividos con discapacidad ( Whiteford
et al., 2013 ), y la mayoría de ellos tienen su origen temprano en la vida durante la niñez y la
adolescencia (eg, Kessler et al., 2005 , 2007 ; Thapar and Riglin, 2020 ). A pesar de esta
cifra clara de discapacidad y carga de los trastornos mentales junto con un costo económico
asombroso ( Gustavsson et al., 2011), la investigación en psiquiatría del desarrollo y en la
neurobiología de los trastornos mentales hasta ahora aún no ha llevado a una integración
prolífica de la visión neuro-psico-bio-social en las conceptualizaciones diagnósticas, el
tratamiento y la prevención de los trastornos mentales. Necesitamos mejorar nuestra
comprensión de los mecanismos subyacentes de la enfermedad y validar los predictores
clínicos, (neuro-)biológicos y multivariados de la psicopatología y el resultado de la terapia.
Esto también incluye la integración específica de las necesidades individuales y los
contextos sociales y traduce los tratamientos más allá de los entornos clínicos a la vida
diaria de las personas.
Sin embargo, varios estudios también han reconocido una dimensión general, y por lo tanto
única, de la psicopatología , el llamado factor p, subyacente a múltiples trastornos ( Caspi et
al., 2014 ; Caspi y Moffitt, 2018 ). Esta proposición de un factor p único para mecanismos
comunes se puede ver en línea RDoC cuando se basa en una comprensión
transdiagnóstica, es decir, que el mismo mecanismo subyace a diferentes diagnósticos,
pero es diferente de RDoC cuando aplicamos la suposición de heterogeneidad. Usando
datos del Estudio longitudinal de salud y desarrollo multidisciplinario Dunedin de Nueva
Zelanda ( Caspi et al., 2020), uno de los estudios de cohortes infantiles más recientes que
examina a los niños longitudinalmente hasta la edad adulta, se demostró que el factor p
mejoró significativamente el ajuste del modelo cuando se integraron los subfactores de
externalización, internalización y trastorno del pensamiento y se les permitió
intercorrelaciones ( Caspi y Moffitt, 2018 ). Esto puede usarse como evidencia de un
mecanismo común subyacente a estos trastornos, pero, por otro lado, ignora las posibles
diferencias individuales dentro de dicho mecanismo, por ejemplo, en las subdimensiones de
este mecanismo.
Si bien estos marcadores pueden ser útiles para la práctica clínica de rutina, no todos son
indicadores reales de los mecanismos subyacentes y útiles para capturar un proceso de
enfermedad individual, ya que se identificaron a través de canalizaciones bastante
pragmáticas. Este no es un procedimiento inválido en sí mismo , pero debe ser considerado
cuidadosamente dentro del contexto respectivo, es decir, si se utilizan como objetivo de
diagnóstico, pronóstico o predicción; de lo contrario, su eficacia podría ser fuertemente
limitada o incluso engañosa.
¿Cómo lidiar con el conocimiento actual sobre marcadores y mecanismos de las vías
psicopatológicas?
Falck et al (2013) ya han planteado varias cuestiones importantes a este respecto. Entre
esas preguntas, una cubría los mecanismos e interacciones del comportamiento del
cerebro: "¿Qué nos diría un 'grupo representativo de cerebros' sobre la generalización de
las muestras actuales y los hallazgos actuales con respecto a los mecanismos del
comportamiento del cerebro?" Esta pregunta implica muy bien a qué nos referimos con el
problema de la heterogeneidad , e ilustra que pensar en un dominio unidimensional,
agrupando a los individuos de manera integral, no siempre significa que terminemos con
conclusiones más concretas y específicas.
Por lo tanto, es crucial desentrañar más específicamente las interrelaciones entre los
factores de interés y mapearlos entre las trayectorias de desarrollo. Con respecto a los
síntomas de externalización, algunos individuos tienen síntomas constantemente altos,
mientras que los grupos intermedios de individuos aumentan o disminuyen lenta o
rápidamente. Se observaron patrones similares para los síntomas de internalización. Para la
adolescencia, también se encontró que la trayectoria de internalización es independiente de
las trayectorias de externalización altas, y las puntuaciones de problemas de externalización
persistentes se asociaron con puntuaciones de internalización decrecientes, y los factores
de riesgo ambientales tempranos y el sexo predijeron las trayectorias de externalización en
mayor medida que las de internalización (p. ej., Nivard et al. ., 2017 ). En este sentido,
necesitamos especificar los mecanismos de cambio relevantes para tales cambios, y esto
también incluye la evaluación de cómo se desarrolla el cerebro a lo largo de la vida en
individuos con y sin trastornos mentales, lo que justifica una mayor investigación (p. ej.,
Baltes et al. ., 1977 ; Paus, 2010 ; Zelazo y Paus, 2010 ). Además, como se mencionó
anteriormente, los síntomas son muy heterogéneos y se superponen ( Moffitt et al., 2007 ;
Caspi et al., 2020 ). En el Estudio de Dunedin ( Caspi et al., 2020 ), por ejemplo, menos del
15 % de los individuos participantes diagnosticados con trastornos externalizantes o
internalizantes mostraron una sintomatología homotípica (Caspi et al., 2020 ).
Las estrategias para comprender la etiología de los trastornos mentales a este respecto
deben capitalizar los datos de estudios longitudinales de cohortes como el estudio
Mannheimer Risikokinderstudie (MARS; Laucht et al., 2000b ), el estudio Adolescent Brain
Cognitive
Para mapear y modelar los cambios a lo largo del tiempo de una manera no lineal, los
diseños de los estudios deben integrar más de dos puntos temporales de evaluación, lo que
hasta ahora se ha realizado, por ejemplo, en IMAGEN que comienza durante la
adolescencia y hace un seguimiento cada 2 años. Dada la falta de estudios de desarrollo
neurológico temprano en la vida, aún no está claro si las curvas de desarrollo cerebral
especialmente tempranas sirven como posibles predictores de psicopatología, y si esto
depende de diferentes constelaciones de riesgo e interacciones entre la neurobiología, los
genes y el comportamiento.
Por lo tanto, es importante que obtengamos datos muy temprano en la vida a lo largo de
estos estudios de cohortes y enfoques longitudinales que comienzan ya en el nacimiento, y
aplicamos un análisis preciso y completo de las anomalías fenotípicas ( fenotipado profundo
), integrando los componentes individuales del fenotipo y, por lo tanto, siendo capaces de
para considerar más específicamente la edad de inicio de los síntomas y los mecanismos
psicobiosociales subyacentes (p. ej., Holz et al., 2020 ; Thapar y Riglin, 2020 ). Por ejemplo,
alrededor del 45 % de las personas que desarrollan un trastorno mental a una edad
temprana reportaron experiencias aversivas durante la infancia ( Green et al., 2010 ). Esto
puede depender de las ventanas de tiempo sensibles específicas de la región del desarrollo
del cerebro ( Callaghan y Tottenham, 2016), durante el cual pueden ocurrir cambios
funcionalmente neurobiológicos como consecuencia de experiencias negativas tempranas (
Nelson and Gabard-Durnam, 2020 ). Además, estudios etiológicos previos mostraron una
manifestación más temprana y más frecuente en todas las edades, así como una mayor
estabilidad para los trastornos de externalización en comparación con los de interiorización
(p. ej., Laucht et al., 2000a ). Estaban relacionados con factores de riesgo psicosocial muy
tempranos, que se hicieron evidentes en la primera infancia e incluyen interacciones
madre-hijo ( Laucht et al., 2000a ). Además, la edad de inicio se discutió como uno de los
factores cruciales para el curso de la gravedad de los síntomas en los trastornos del
comportamiento: un desarrollo más temprano de los síntomas se asocia con una mayor
carga y cronificación ( Perra et al., 2020).). Además, los factores de riesgo tempranos
también explican una proporción sustancial de la variación en los mecanismos
neurobiológicos y de comportamiento más adelante en la vida (p. ej., Holz et al., 2014 ,
2015 ) y podrían ser importantes para la persistencia de los síntomas desde la infancia
hasta la edad adulta, como se muestra, por ejemplo, para TDAH o trastornos de ansiedad
(p. ej., Thapar y Riglin, 2020 ). Por lo tanto, solo la investigación de los mecanismos de
riesgo y resiliencia ya en una etapa temprana de la vida permite una integración adecuada
de este conocimiento en los programas de prevención e intervención temprana.
Junto con los enfoques de psicopatología de fenotipado profundo propuestos , por lo tanto,
no solo deben abordar los dominios neurobiológicos, sino particularmente los ambientales y
psicosociales y su interacción dinámica para identificar la etiología compleja de los
trastornos mentales ( Holz et al., 2020 ). Necesitamos extender el conocimiento existente en
la investigación de la neurociencia a poblaciones relevantes más amplias, y las formas en
que las estructuras de nivel macro (p. ej., estructura social, seguridad del vecindario, calidad
de la escuela y exposición a los medios) influyen en los procesos neuronales ( Paus, 2010 ),
integrando así los procesos neurobiológicos y sociales. perspectivas (ver Figura 1 ).
Para el dominio social, se ha demostrado que los individuos socialmente bien conectados
viven más tiempo en comparación con aquellos con vínculos sociales más débiles (
Holt-Lunstad et al., 2010 ). Los cuidadores, incluidos sus estilos de crianza, son factores
importantes para los procesos de desarrollo, por ejemplo, influyen en la regulación
emocional y la reactividad emocional ( Bernier et al., 2016 ; Holz et al., 2018 ). La angustia
del bebé se puede reducir de manera efectiva si los cuidadores receptivos disminuyen el
desarrollo del miedo con el tiempo ( Leerkes et al., 2009 ), también en asociación con los
fenotipos cerebrales ( Ellis et al., 2011).). Curiosamente, los lazos sociales de un individuo
no solo tienen efectos beneficiosos para la salud, sino que las conexiones sociales también
determinan la forma en que los individuos perciben el entorno que los rodea. La soledad y la
exclusión social sesgan la percepción del mundo social para que sea más amenazador o
viceversa. Esto está relacionado con una mayor actividad en la corteza visual en respuesta
a los estímulos sociales y, por lo tanto, una mayor atención a la información social negativa (
Cacioppo et al., 2009 ). Por lo tanto, un estilo de vida con contactos sociales poco
frecuentes y/o negativos podría afectar negativamente el procesamiento de estímulos
socioemocionales y de recompensa ( Etkin et al., 2006 ; Adolphs, 2010 ; Rademacher et al.,
2010 ).
Por otro lado, el apoyo social puede ser beneficioso para el bienestar siendo un mediador
importante en la salud y la enfermedad. Específicamente, recibir apoyo social afecta las
regiones cerebrales de vmPFC que son relevantes en la inhibición de la actividad de
regiones, como la corteza cingulada anterior dorsal y la ínsula anterior, asociadas con el
procesamiento de amenazas y estrés ( Eisenberger et al., 2011 ). Además, se ha
demostrado que el apoyo social percibido modera las conocidas relaciones entre el rasgo
de ansiedad y la reactividad de la amígdala ( Hyde et al., 2011 ). Los adolescentes con
antecedentes familiares negativos y un estrés vital relativamente intenso mostraron una
mayor reactividad de la amígdala ante las amenazas ( Swartz et al., 2015 ). Modelos de
sensibilidad ambiental ( Pluess, 2015) incluyen hipótesis sobre la sensibilidad al
procesamiento de la información sensorial, la susceptibilidad biológica al contexto y la
susceptibilidad diferencial ( Aron y Aron, 1997 ; Belsky et al., 2007 ; Boyce, 2016 ). Se
sugiere que los individuos que son más sensibles muestran no sólo un mayor riesgo de
sufrir las consecuencias de las condiciones ambientales adversas (p. ej., Monroe y Simons,
1991 ), sino que también responden mejor a las características positivas del entorno (
Pluess y Belsky, 2013 ). Este marco puede informar iniciativas que tienen como objetivo
identificar a las personas que se ven más afectadas por las influencias ambientales
adversas ( Meaney, 2018 ) y, a su vez, quiénes se benefician más de las estrategias de
tratamiento (de Villiers et al., 2018 ), y también puede informar la prevención.
En estas etapas muy tempranas de la vida, también se hace evidente que las influencias
biológicas durante el embarazo influyen rápidamente en los sistemas cerebrales fetales en
desarrollo, particularmente aquellos que están alterados en los trastornos mentales. Los
niveles de cortisol materno durante el embarazo, que indican niveles elevados de estrés
psicosocial, se relacionaron significativamente con una conectividad más fuerte entre la
amígdala y las regiones cerebrales relevantes para el procesamiento y la integración de la
información sensorial, así como con la red de modo predeterminado en las mujeres y una
conectividad reducida de la amígdala con estas regiones. en machos ( Graham et al., 2019
). Además, en las mujeres, esta conectividad midió la asociación entre el cortisol materno y
los síntomas de internalización más altos ( Graham et al., 2019 ).
Para seguir una vía prometedora hacia la investigación neuropsicobiológica que pueda
tener un impacto práctico en la atención de la salud psiquiátrica, debemos cambiar muchos
de los enfoques y herramientas tradicionales, y también debemos combinar enfoques para
construir unos sobre otros. Este cambio se vuelve aún más importante cuando se piensa en
la brecha de traducción aún existente en estrategias de prevención e intervención
clínicamente útiles. Un enfoque dimensional daría como resultado diferentes estrategias de
tratamiento, adaptadas individualmente, según la aparición de síntomas específicos o
moduladores adicionales como la comorbilidad del estado cognitivo, lo que podría mejorar el
resultado del tratamiento. Se pueden agregar métodos que aplican enfoques categóricos
que brindan información sobre grupos o subtipos de individuos que comparten
características comunes, por ejemplo, en el caso de que los grupos con fenotipos extremos
de psicopatología aún muestran alteraciones en múltiples mecanismos.
Modelado cruzado
Para brindar soporte a los modelos de desarrollo, se han utilizado modelos de panel
cruzados (CLPM) y modelos de trayectoria latente autorregresiva con residuos
estructurados (ALT-SR). Con CLPM, como un tipo de modelado de ecuaciones estructurales
de tiempo discreto, se analizan datos de panel con dos o más variables, medidas en dos o
más puntos de tiempo. De esta forma, se pueden estimar los efectos direccionales de una
variable sobre otra variable en diferentes momentos ( Kuiper y Ryan, 2018 ). El ALT-SR es
una extensión con una estructura cruzada (u otra) que se ajusta a los residuos específicos
de tiempo de un modelo de curva de crecimiento latente de proceso paralelo. La validez de
CLPM y ALT-SR se ha probado, por ejemplo, para cascadas de trastornos de
externalización e internalización, que tienen una fuerte tendencia a coexistir desde la
infancia (Rhee et al., 2015 ; Martel et al., 2017 ). Dichos análisis son importantes para
comprender la causa y la naturaleza de su co-ocurrencia, por ejemplo, si existe una relación
causal direccional o recíproca y cómo está mediada, y puede tener implicaciones para el
tratamiento. Aunque los análisis que utilizaron CPLM y ALT-SR fueron consistentes, el uso
de ALT-SR resultó en un mejor ajuste que los CLPM. Además, existe evidencia de efectos
sólo aparentes cuando se aplica el ALT-SR. Esto incluye un efecto negativo de la
externalización sobre los problemas de internalización en la adolescencia, mientras que se
encontraron efectos de la internalización sobre los problemas de externalización tanto para
ALT-SR como para CLPM ( Murray et al., 2020).). Con los CLPM utilizados normalmente, los
procesos entre personas y dentro de la persona no se pueden desagregar y, por lo tanto,
sus parámetros reflejan una combinación difícil de interpretar de los dos. Esta desventaja se
puede solucionar utilizando ALT-SR ( Curran et al., 2014 ). Con ALT-SR, los efectos de las
confusiones entre personas no medidas se eliminan parcialmente ( Berry y Willoughby,
2017).
Modelado Normativo
Modelado normativo ( Marquand et al., 2016 , 2019 ; Figura 2) proporciona un marco
analítico innovador para analizar la heterogeneidad biológica subyacente dentro de cohortes
epidemiológicas y clínicas, proporcionando inferencias más allá del nivel de las diferencias
medias entre grupos. Este enfoque utiliza métodos de regresión bayesianos, como el
proceso de regresión gaussiana, para caracterizar la variación en la población en función de
variables predictoras clínicas, como la edad, teniendo en cuenta la incertidumbre predictiva.
Estos modelos no requieren que las desviaciones se superpongan entre individuos (p. ej.,
en las mismas regiones del cerebro) y permiten inferencias estadísticas a nivel del
participante individual para cuantificar las desviaciones del patrón normativo esperado de
una cohorte de referencia. En el contexto de la psiquiatría, el modelado normativo se ha
utilizado para explicar los patrones de desviación del desarrollo neurológico en muestras
clínicas.Zabihi et al., 2019 ) y asimetría cerebral ( Floris et al., 2020 ) en los trastornos del
espectro autista, o materia gris y blanca en los trastornos del espectro de la esquizofrenia (
Wolfers et al., 2018). Estos estudios han demostrado que las desviaciones relacionadas con
la edad predicen las puntuaciones de los síntomas clínicos y proporcionaron evidencia de
que los patrones de desviación clínicamente relevantes tienen una consistencia mínima
entre sujetos con efectos neurobiológicos que se superponen solo en unos pocos pacientes.
Además, las desviaciones espaciales a menudo eran diferentes de los hallazgos clásicos de
casos y controles, lo que corrobora la necesidad de considerar una gran variación entre
sujetos a nivel individual. A pesar de los desafíos metodológicos que pueden surgir en
grandes cohortes basadas en la población con datos faltantes y variaciones atribuibles al
sitio de estudio, el modelado normativo proporciona un método prometedor para estimar el
desarrollo (p. ej., el desarrollo del cerebro) durante las fases críticas de vulnerabilidad y, por
lo tanto, derivar el riesgo individual. y firmas de resiliencia.
Sin embargo, también debemos tener en cuenta que el modelado normativo generalmente
requiere tamaños de muestra muy grandes y dependen en gran medida del contenido de
información de las variables incluidas. Las variables que representan solo medidas
imprecisas de los mecanismos de interés reducen cualquier valor agregado a nivel clínico o
individual. Otros enfoques de modelado computacional y aprendizaje automático se centran
más bien en la identificación de procesos y mecanismos que subyacen a los datos
observables, por ejemplo, en el aprendizaje por refuerzo o en sistemas dinámicos. Los
parámetros derivados de estos modelos pueden aumentar el valor predictivo del modelado
normativo, así como de otros enfoques de clasificación o agrupación (p. ej., Brodersen et
al., 2013 ).
Panorama
Una perspectiva del desarrollo en psiquiatría es útil. Para detectar resultados de salud
mental, el estudio de las diferencias individuales en el desarrollo del cerebro es un aspecto
clave. Sin embargo, hasta ahora, la mayoría de los estudios longitudinales de neuroimagen
probaron los efectos a nivel de grupo, por ejemplo, para identificar a las personas que
tenían un volumen cerebral más bajo en un nivel inicial o también a aquellas que mostraban
un volumen cerebral acelerado en las pruebas de seguimiento en comparación con las
personas que tenían un volumen cerebral más alto. volúmenes cerebrales al inicio del
estudio.
Para superar esta restricción, tales diferencias individuales también deben usarse para
análisis de predicción para abordar la heterogeneidad en las trayectorias de desarrollo. La
investigación futura debe tratar la edad no como un factor de confusión, sino como el
principal efector de interés. Necesitamos incorporar los procesos de maduración cerebral en
la juventud y, por lo tanto, la perspectiva de la psiquiatría del desarrollo, al determinar el
factor de riesgo y resiliencia para los trastornos mentales. Necesitamos estudios y datos
longitudinales a gran escala, comenzando desde una edad temprana. Además, es vital
aplicar un enfoque de sistemas traslacionales, transnosológicos y multidisciplinarios e ir más
allá del desarrollo cerebral, en el que se centran la mayoría de los estudios disponibles.
Todavía hay una falta de integración de los aspectos moleculares, inmunológicos,
endocrinológicos, ambientales, sociales, fisiológicos, cognitivos, y lecturas de imágenes
cerebrales. Los recursos deben incluir datos clínicos a gran escala (es decir, basados en
pacientes), en riesgo y epidemiológicos (es decir, basados en la población)cohortes que se
sometieron a protocolos integrales de fenotipado longitudinal profundo, incluidas tecnologías
de salud digital de última generación. Al aplicar la bioinformática de vanguardia, podemos
superar las brechas de investigación transdisciplinaria y los límites de los servicios clínicos
al proporcionar firmas predictivas multimodales de riesgo y protección. La combinación con
un ensamblaje único de herramientas de desarrollo, modelos y lecturas de cohortes
humanas permitirá una comprensión mecánica más profunda de por qué los niños
desarrollan trayectorias que resultan en enfermedades o recuperación. La comprensión de
los mecanismos de desarrollo puede luego informar amplias capacidades y redes de
intervención traslacional.