RIESGO GÉNICO

CAMILA ACOSTA LÓPEZ, MSC.

MARZO 2022
VARIANTES
PATOGÉNICAS DE
ADN
• Los genomas sanos tienen una gran
cantidad de variantes.
• Solo una prueba funcional puede arrojar
una respuesta definitiva sobre si una
variante es la causa de una enfermedad.
• Naturaleza de cambio: afecta una
secuencia funcional o está por fuera de
estas.
• SNPs, mutaciones de cambio de sentido
(cambios en la cantidad de cisteína).
• Agregación de proteínas (cambio polar
por no polar).
MUTACIONES

• Cambios en el sitio de splicing.

• Mutaciones sin sentido (NMD).
• Mutaciones en el cambio de ORF.
VARIANTES EN
SECUENCIAS NO
CODIFICANTES
• Cambios que generan alteración
en el nivel de la expresión génica.
• Variaciones en STR son
ocasionalmente patogénicas.
• Diabetes tipo 2: repetición
minisatélites cerca del promotor
de la insulina
• CFTR: repeticiones nucleótidos T
alteran el sitio de splicing,
variantes menos funcionales.
• Mutaciones dinámicas: variantes
en microsatélites, inestables por
encima de ciertos tamaños
CORRELACIÓN GENOTIPO-FENOTIPO
CORRELACIÓN
CON ADN MT

• Correlaciones son más difíciles en

condiciones causadas por
mutaciones mitocondriales.
• Pacientes con la misma
enfermedad mitocondrial pueden
tener diferentes mutaciones en su
ADNmt.
• Heteroplasmia.
• ADNmt es mucho más variable.
• MitoMap
MAPEO GENÉTICO

• Frecuencia de recombinación es una

medida de la distancia genética entre
dos loci.
• Haplotipos: sets de alelos en el mismo
segmento cromosómico que se
transmiten en conjunto.
• Eventos de recombinación no son
aleatorios.
• HapMap
MAPEANDO UN
LOCUS DE
ENFERMEDAD
• Colectar familias en las que el
carácter de interés se está
segregando (heterocigotos).
• En conjunto con un segundo carácter.
• Evaluar recombinación.
• Debe mostrar un claro patrón de
herencia mendeliana.
• Marcadores genéticos (deben estar
mapeados).
• No más lejos de 20 cM.
MAPEO
• Análisis de herencia de cualquier
carácter
• Más complejo en aquellos que no
tienen herencia mendeliana.
• Factores genéticos y ambientales.
• Análisis de segregación: herramienta
estadística para análisis.
• Toma en cuenta patrones de
herencia, frecuencias génicas y se
modelan.
• Mejor explicación para los datos.
NO MENDELIANO

• Métodos de análisis que buscan

alelos o segmentos cromosómicos
que se comparten por los
individuos más frecuentemente de
lo que predice la segregación
mendeliana.
ESTUDIOS DE
ASOCIACIÓN
• Mayor parte de factores de
susceptibilidad deben ser
relativamente débiles y/o
altamente heterogéneos.
• Estudios de asociación buscan
asociaciones poblacionales entre
una condición y un alelo o
haplotipo.
• Asociación = co-ocurrencia
• Ej: HLA-DR4 está en 36%
población UK pero en 78% de la
gente con AR.
• Riesgo relativo.
LINKAGE
DISEQUILIBRIUM
• Hay varias razones para la
asociación.
• Causa, efecto epistático,
estratificación poblacional, falsos
positivos.
• El alelo asociado con la
enfermedad marca un segmento
cromosómico ancestral que lleva
una variante que causa
susceptibilidad.
• Combinaciones particulares de
alelos en loci cercanos ocurren
más frecuentemente de lo que las
frecuencias alélicas predecirían.
GENOME WIDE
ASSOCIATION STUDIES
• Estudios en cohortes grandes.
• Genotipar las muestras para miles de
marcadores.
• Complicaciones: variantes en
individuos sanos
• Estudios caso control con más de
1000 sujetos.
• Amplificación de genomas completos.
• Microarrays paralelos masivos.
CLONACIÓN POSICIONAL

• Ingeniería reversa
• Identificación de la región cromosómica por
ligamiento
• Trabajo clínico, laboratorio, bioinformático y en
modelos animales.
• Útil en enfermedades de herencia mendeliana.
THANK YOU!