Determinación del sexo: ¿Por qué tantas formas de hacerlo?

Resumen: La reproducción sexual es una característica antigua de la vida en la tierra, y los familiares
cromosomas X e Y en humanos y otras especies modelo han dado la impresión de que los mecanismos
de determinación del sexo son antiguos y están conservados. De hecho, los machos y las hembras están
determinados por diversos mecanismos que evolucionan rápidamente en muchos taxones. Sin embargo,
esta diversidad en las señales primarias que determinan el sexo se combina con las rutas moleculares
conservadas que desencadenan el desarrollo masculino o femenino. La selección conflictiva en
diferentes partes del genoma y en los dos sexos puede impulsar muchas de estas transiciones, pero se
han estudiado rigurosamente pocos sistemas con un cambio rápido de los mecanismos de
determinación del sexo. Aquí examinamos nuestra comprensión actual de cómo y por qué la
determinación del sexo evoluciona en animales y plantas e identificamos importantes lagunas en
nuestro conocimiento que presentan interesantes oportunidades de investigación para caracterizar las
fuerzas evolutivas y las vías moleculares que subyacen a la evolución de la determinación del sexo.

Introducción

El sexo, la mezcla de genomas a través de la meiosis y la fusión de gametos, es casi universal para la vida
eucariota y abarca una amplia gama de sistemas y mecanismos [1]. Una de las funciones principales del
sexo es reunir alelos portados por diferentes individuos, revelando factores genéticos beneficiosos.

varianza que de otro modo estaría oculta [2]. Si bien muchos organismos unicelulares producen gametos
de igual tamaño (isogamia, ver Cuadro 1), la reproducción sexual en la mayoría de los organismos
multicelulares ha llevado a la evolución de gametos femeninos y masculinos de diferente tamaño
(anisogamia) y, a menudo, a la evolución de dos sexos separados. Aunque el resultado de la
determinación del sexo (si un individuo produce relativamente pocos óvulos grandes o muchos
espermatozoides pequeños) está fuertemente conservado, un número desconcertante de mecanismos
subyacentes puede desencadenar el desarrollo como hombre o como mujer [3,4]. En los seres humanos,
el sexo está determinado por los cromosomas sexuales (hembras XX, machos XY). Los cromosomas X e Y
albergan números y conjuntos de genes dramáticamente diferentes (alrededor de 1,000 genes en el X y
solo unas pocas docenas de genes en el Y), sin embargo, se originaron a partir de autosomas ordinarios
durante la evolución temprana de los mamíferos (Figura 1). La restricción de la recombinación seguida
de la pérdida de genes en la Y ha resultado en la diferenciación morfológica de los cromosomas sexuales
(para una revisión de los procesos moleculares y evolutivos involucrados en la degeneración de Y, ver [4,
5]). La gran mayoría de los genes en los cromosomas sexuales no están directamente involucrados en la
determinación del sexo y el desarrollo como varón.

o femenino depende de la presencia de un solo locus maestro determinante del sexo, el gen Sry, en el
cromosoma Y limitado por hombres. La expresión de Sry en las primeras etapas del desarrollo
embrionario inicia la diferenciación de los testículos mediante la activación de las redes de desarrollo
específicas del hombre, mientras que en su ausencia se desarrollan los ovarios. Los primeros signos
visibles de diferenciación sexual del ovario y los testículos ocurren en la sexta semana de gestación en
humanos [6], y las hormonas sexuales inician una mayor diferenciación sexual en tejidos y órganos no
gonadales [7]. Cuando este proceso de desarrollo sale mal, los efectos pueden ser catastróficos,
causando desde genitales externos ambiguos (que ocurren en hasta uno de cada 4500 bebés) hasta
esterilidad (que es más críptica y difícil de diagnosticar, pero puede ser mucho más común). Como los
humanos y la mayoría de los mamíferos, otros sistemas de modelos genéticos, como las moscas
Drosophila melanogaster y los nematodos Caenorhabditis elegans, albergan cromosomas sexuales y sus
puntos en común han llevado a suposiciones generales sobre la conservación de los mecanismos de
determinación del sexo. Sin embargo, estos organismos modelo presentan una falsa impresión de
estabilidad en la forma en que se determina el sexo, y sus puntos en común enmascaran la diversidad y
el cambio en los mecanismos de determinación del sexo que es fácilevidente cuando se toma una visión
taxonómica más amplia. En este artículo, abordamos tres mitos comunes sobre la determinación del
sexo y luego los deconstruimos en base a un amplio estudio taxonómico de animales y plantas.

Mitos sobre la determinación del sexo Mito 1: El sexo suele estar determinado por los cromosomas X e Y
Muchos biólogos están acostumbrados a pensar en la determinación del sexo a través de los ejemplos
familiares de los mamíferos y D. melanogaster, y asumen que la determinación del sexo por los
cromosomas sexuales es la norma, que los machos son XY y las hembras son XX, y que los cromosomas
sexuales son un componente estable del genoma. Si bien los biólogos generalmente conocen otros
modos de determinación del sexo (como la heterogeneidad de las hembras en las aves, la determinación
del sexo dependiente de la temperatura en los reptiles o el desarrollo de los machos a partir de huevos
no fertilizados en las abejas), estas alternativas a menudo se consideran extrañas y aberrantes [8]. .

Mito 2: El sexo está controlado por un gen de cambio maestro La determinación del sexo en especies
modelo sugiere que un gen de cambio maestro (p. Ej., Sry en mamíferos, Sxl en D. melanogaster y xol-1
en C. elegans) actúa como el control principal elemento para desencadenar el desarrollo sexual
masculino o femenino. Se supone que los cambios en las vías de determinación del sexo entre taxones
implican la adición de un nuevo gen conmutador maestro a esta vía molecular (como en algunos taxones
de moscas; [9]), con pocos cambios en los elementos posteriores de la vía de determinación del sexo
[10]. Se cree que algunos genes tienen la capacidad de asumir el papel de genes de determinación del
sexo, y estos han sido cooptados como genes de cambio maestro de forma independiente en diferentes
linajes (por ejemplo, dmrt1 en varios vertebrados [11-14] y tra en insectos [15-17]).

Mito 3: La diferenciación y degeneración de los cromosomas sexuales es inevitable Los cromosomas

sexuales se originan a partir de autosomas idénticos mediante la adquisición de un gen de
determinación del sexo (por ejemplo, el origen del gen Sry en mamíferos hace aproximadamente 180
millones de años o Sxl en el género Drosophila hace 60 millones de años ). Luego se piensa que se
diferencian a través de un proceso inevitable e irreversible en el que la recombinación entre los
cromosomas X e Y se detiene y el Y se degenera (ver Figura 1). En última instancia, los cromosomas Y
están destinados a desaparecer por completo ("nacido para ser destruido",

[18]). Por tanto, los cromosomas sexuales que son morfológicamente similares (homomórficos) deben
ser evolutivamente jóvenes y, con el tiempo, también degenerarán.

Los mitos deconstruidos

Estos mitos no sobreviven a un estudio de los sistemas de determinación del sexo a lo largo del árbol de
la vida. Para deconstruir estos mitos, primero proporcionamos antecedentes sobre la evolución de sexos
separados. Luego resumimos la diversidad de mecanismos determinantes del sexo que se encuentran
entre animales y plantas y discutimos las fuerzas evolutivas que impulsan las transiciones entre sistemas
(Mito 1 revisado). A esto le sigue un resumen de los hallazgos más recientes sobre la genética molecular
subyacente de la determinación del sexo (revisión del Mito 2) y una deconstrucción de conceptos
erróneos comunes sobre la evolución de los cromosomas sexuales en humanos y otras especies
(revisión del Mito 3). Concluimos con una perspectiva para futuras investigaciones que podrían mejorar
nuestra comprensión de cómo y por qué la determinación del sexo evoluciona tan rápidamente en
muchos animales y plantas.

La evolución de sexos separados

Si bien la evolución de la anisogamia llevó a la evolución de las funciones masculinas y femeninas, la

evolución de sexos separados no es inevitable entre linajes. De hecho, la mayoría de las plantas con
flores (94%, [19]) tienen órganos sexuales masculinos y femeninos dentro de un solo individuo y, a
menudo, dentro de la misma flor. Por el contrario, el hermafroditismo es raro entre los animales
considerados en su conjunto (alrededor del 5% de todas las especies), lo que se debe en gran parte a la
ausencia de hermafroditas en los insectos ricos en especies, pero es común en muchos otros taxones de
animales, incluidos peces y muchos invertebrados (la mayoría de los caracoles, corales, trematodos,
percebes y muchos equinodermos) [20]. Los hermafroditas pueden aparearse entre sí y beneficiarse de
las ventajas del sexo al mezclar sus genomas, pero cuando es difícil encontrar parejas, los hermafroditas
también pueden escapar de la necesidad de una pareja reproductora mediante la autofecundación (que,
sin embargo, puede producir descendencia de baja aptitud debido a a "depresión endogámica"; ver más
abajo). Esta ventaja de la seguridad reproductiva es particularmente pronunciada en los animales
sésiles, como los corales, y las plantas, que no pueden moverse para encontrar pareja [21,22]. Por lo
tanto, existe una clara ventaja al combinar funciones masculinas y femeninas dentro de un individuo,
especialmente en taxones con baja movilidad. Sin embargo, en algunas plantas y la mayoría de los
animales, las especies se ven obligadas a separar sexos. Esto se puede lograr de varias formas. Una
solución parcial es la espacial

separación de gónadas masculinas y femeninas en el mismo individuo, como en plantas monoicas con
flores masculinas y femeninas separadas (por ejemplo, maíz) y en la mayoría de los animales
hermafroditas. Alternativamente, la función masculina y femenina se puede separar en el tiempo dentro
de un individuo, como se encuentra en muchas plantas ("dicogamia", [23]) y algunos animales
("hermafroditismo secuencial", [24]); los caparazones de las zapatillas, por ejemplo, nacen masculinos y
se convierten en mujeres más tarde en la vida. Finalmente, los órganos reproductores masculinos y
femeninos se pueden segregar en diferentes individuos, como en algunas plantas (como la papaya y el
cannabis) y la mayoría de los animales. Los sexos separados han evolucionado independientemente
muchas veces entre plantas y animales, lo que sugiere que debe haber un costo evolutivo para el
hermafroditismo, al menos en algunos grupos. Se han propuesto dos hipótesis principales para explicar
la evolución de sexos separados. La primera hipótesis es que existen compensaciones entre la función
masculina y femenina, como cuando las pantallas de apareamiento mejoran la aptitud masculina pero
disminuyen la aptitud femenina. En este caso, los individuos pueden obtener ventajas reproductivas
especializándose como hombres o mujeres [25]. La evidencia directa de la hipótesis de la compensación
es escasa [26], y las observaciones consistentes con ella provienen de los caracoles hermafroditas de los
grandes estanques, que reasignan recursos a la función femenina cuando se suprime
experimentalmente la producción de esperma [27], y de las fresas, en las que se produce una mayor
producción de polen. a costa de un menor número de semillas [28]. La evidencia indirecta de una
compensación proviene del hecho de que muchos animales asexuales [29] y plantas [30] que todavía
tienen producción residual de esperma / polen evolucionan con una inversión reducida en gametos
masculinos con el tiempo, lo que sugiere que hacerlo aumenta la función femenina. La segunda gran
hipótesis es que los sexos separados evolucionan como un medio para evitar la autofertilización, que
puede producir una descendencia de baja aptitud debido a la exposición de alelos deletéreos recesivos
("depresión endogámica") [31]. La evidencia empírica de la depresión por endogamia está muy
extendida en animales y plantas [32,33]; por ejemplo, en el género de plantas endémicas de Hawai
Scheidia, la depresión de alta endogamia promueve la evolución de la dioecia [34]. Cuando se favorecen
los sexos separados, la transición puede ocurrir a través de varias vías evolutivas. Los sexos separados
pueden evolucionar a partir de hermafroditas, ya sea por aumentos graduales en la inversión específica
del sexo o rápidamente por la aparición de mutaciones de esterilidad masculina o femenina (Figura 2).
Este último ocurre con regularidad en las plantas, generando a menudo sistemas sexuales mixtos, tales
como gynodioecy (mezclas de hembras y hermafroditas) y androdioecy (mezclas de machos y
hermafroditas). La Figura 2 destaca las posibles vías para la evolución de sexos separados de un ancestro
hermafrodita e ilustra su relación con la evolución de los cromosomas sexuales. Si bien hemos
enfatizado la transición evolutiva del hermafroditismo a sexos separados, se conocen varios ejemplos
donde las transiciones opuestas

ocurren (por ejemplo, [35,36]), lo que indica que las condiciones que favorecen la separación de la
función masculina y femenina no siempre están presentes.

Mito 1 revisado: los mecanismos que determinan el sexo son diversos y pueden evolucionar
rápidamente

En animales y plantas que han evolucionado sexos separados, diferenciación precisa

en machos y hembras fértiles es un proceso de desarrollo fundamental. Sin embargo, contrariamente al

Mito 1, se utilizan diversos mecanismos para determinar el sexo [3,4] (Figura 3, Figura 4; Cuadro 2).
Todos los cocodrilos, la mayoría de las tortugas y algunos peces exhiben una determinación del sexo
dependiente de la temperatura; Las infecciones por Wolbachia anulan los sistemas de determinación del
sexo existentes en muchas especies de artrópodos y matan / esterilizan a los machos o los transforman
en hembras fenotípicas; los insectos machos eliminan el genoma de su padre después de la fertilización;
las larvas del gusano marino Bonellidae se desarrollan como machos sólo si encuentran una hembra; y
muchas plantas y animales, incluidos algunos caracoles y peces, cambian de sexo durante su vida en
respuesta a señales ambientales o sociales [3,37]. De hecho, la determinación del sexo es un rasgo que
evoluciona rápidamente en muchos linajes (Figura 3) y, a veces, las especies estrechamente
relacionadas o las poblaciones de la misma especie tienen diferentes modos de determinación del sexo
[3, 4, 38]. Las moscas domésticas, por ejemplo, normalmente tienen cromosomas sexuales XY, pero en
algunas poblaciones existen alelos dominantes masculinizantes y feminizantes en otros cromosomas
que anulan la determinación del sexo por los cromosomas XY [39]. Esta variedad ha estimulado la
investigación sobre qué fuerzas evolutivas impulsan la rotación de los mecanismos de determinación del
sexo, qué mecanismos moleculares subyacen a los diferentes modos de determinación del sexo y por
qué la determinación del sexo es lábil en algunos taxones y no en otros.

Determinación del sexo genotípica versus ambiental Con la determinación del sexo genotípica (GSD),
que ocurre en la mayoría de las especies con mecanismos conocidos de determinación del sexo, los
elementos genéticos especifican si los individuos son mujeres o hombres. En muchos animales y algunas
plantas, sin embargo, el cambio para convertirse en una hembra o un macho no reside en los genes. Con
la determinación del sexo ambiental (ESD), los estímulos externos controlan la determinación del sexo,
como la temperatura en los reptiles [40], el fotoperíodo en los anfípodos marinos y algunos percebes
[41,42], y los factores sociales en muchos peces y lapas que habitan en los arrecifes de coral [ 43,44].
Exactamente cómo el entorno desencadena el desarrollo sexual sigue siendo una cuestión abierta,
aunque un estudio reciente encontró que la metilación proporcionó el vínculo en la lubina europea [45].
En muchas especies, la línea entre GSD y ESD es borrosa, con ciertos entornos que alteran el sexo (de
otro modo determinado genéticamente) de la descendencia en desarrollo [46]. Por ejemplo, la suela de
la lengua tiene cromosomas sexuales ZW diferenciados, pero Los embriones ZW se convierten en
machos cuando se incuban a altas temperaturas, y la inversión sexual se acompaña de una modificación
sustancial de la metilación de los genes en la vía de determinación del sexo [47]. La ESD se ve favorecida
sobre la GSD cuando los entornos específicos son más beneficiosos para un sexo [3], seleccionando los
mecanismos que determinan el sexo que hacen coincidir cada sexo con su mejor entorno. Por ejemplo,
en algunos gobios y lábridos, los lugares para anidar son limitados y la capacidad de un macho para
defender su nido depende del tamaño del cuerpo; los individuos tienden a comenzar su vida como
hembras y sólo se convierten en machos una vez que son lo suficientemente grandes para defender con
éxito un sitio de anidación [48]. Se cree que la transición inversa, de ESD a GSD, se ve favorecida cuando
el entorno es impredecible o no lo suficientemente variable, en cuyo caso la ESD podría producir
proporciones de sexo fuertemente sesgadas o individuos intersexuales [3]. De hecho, los eslizones de
nieve, que son lagartos pequeños con vida, tienen diferentes mecanismos de determinación del sexo en
diferentes entornos. La ESD ocurre en altitudes bajas donde el nacimiento temprano es ventajoso para
las mujeres y la variación en la temperatura

entre años es baja. GSD predomina en las altitudes elevadas, donde no hay ventajas para las hembras
que nacen antes de tiempo y la variación de temperatura entre años es alta [49]. En esta situación, la
ESD produce proporciones de sexos óptimas en elevaciones bajas, mientras que GSD evita proporciones
de sexos extremas en altitudes elevadas. Es importante destacar que el cambio climático global
representa una amenaza para las especies cuya determinación del sexo depende de la temperatura si no
pueden adaptarse lo suficientemente rápido para evitar proporciones de sexo sesgadas [50]. Otra
amenaza para los sistemas de ESD proviene de adentro: pueden ser propensos a la invasión de
elementos genéticos que favorecen proporciones de sexo sesgadas (ver más abajo).

Conflicto genómico y transiciones en la determinación del sexo De manera más general, la selección de
la proporción de sexos puede desencadenar transiciones entre diferentes sistemas ESD y GSD [3]. Los
patrones de herencia con sesgo sexual de diferentes elementos genéticos, como los cromosomas
sexuales, orgánulos o endosimbiontes, crean un conflicto sobre qué sexo se prefiere y pueden impulsar
la evolución de

proporciones de sexos sesgadas por hombres o mujeres. En poblaciones con una proporción de sexos
sesgada, la selección de genes autosómicos típicamente favorece la inversión equitativa en hombres y
mujeres [51,52], y se puede establecer un nuevo sistema GSD o ESD si se restablece una proporción de
sexos más uniforme. Sin embargo, no siempre se favorece a un número igual de machos y hembras,
incluso entre genes autosómicos (p. Ej., Con la competencia de pareja local, [53]). En este caso, la
selección de proporciones de sexos sesgadas puede favorecer el establecimiento de un nuevo sistema
de determinación del sexo [54]. Se conocen muchos ejemplos de cromosomas sexuales, orgánulos y
endosimbiontes que sesgan la proporción de sexos primaria. El impulso meiótico, en el que los
elementos genéticos influyen en la proporción de gametos que los portan, puede crear proporciones de
sexos con sesgo masculino si se encuentran en los cromosomas Y o Z (como se observa en muchas
especies de Drosophila [55]), mientras que los cromosomas X o W. crear proporciones de sexo sesgadas
por las hembras (que se encuentran en D. simulans [56], moscas de ojos de tallo [57] y roedores [58]);
En muchos sistemas se conocen genes autosómicos que restauran proporciones sexuales no sesgadas. El
conflicto cito-nuclear surge porque los factores citoplásmicos como las mitocondrias o el cloroplasto a
menudo se heredan solo a través de la madre y favorecen la producción de hembras, mientras que los
genes autosómicos se heredan a través de ambos sexos y favorecen proporciones de sexos más iguales.
La esterilidad masculina citoplásmica codificada por mitocondrias ha sido ampliamente reportada en
plantas, incluyendo maíz, petunia, arroz, frijol común y girasol [59], al igual que genes restauradores de
la fertilidad masculina codificados por núcleos [60]. Del mismo modo, los endosimbiontes celulares solo
se transmiten a través de la madre y pueden crear proporciones de sexo con sesgo femenino heredadas
por la madre; los ejemplos incluyen bacterias que matan a los machos en mariposas y Drosophila
[61,62]. Las invasiones recurrentes de los que distorsionan la proporción de sexos y sus supresores
pueden resultar en transiciones rápidas entre los mecanismos de determinación del sexo entre especies,
y pueden ser una fuerza importante que contribuya a la diversidad de mecanismos que determinan el
sexo observados en todo el árbol de la vida.

Rotación de los cromosomas sexuales En las especies con determinación genotípica del sexo, el par de
cromosomas que determina el sexo puede cambiar rápidamente con el tiempo. Las transiciones son
particularmente probables cuando el cromosoma sexual ancestral exhibe poca diferenciación genética,
ya que las combinaciones WW o YY tienen menos probabilidades de ser letales (Figura 5). Nuevos genes
determinantes del sexo (o copias del gen original en una nueva ubicación) pueden conducir a
transiciones dentro y entre diferentes sistemas XY y ZW (Figura 5). Invasiones de disuasión sexual

Figura

Recuadro 1. De los tipos de apareamiento a los sexos

Es probable que el sexo meiótico tenga un solo origen, que se remonta al origen de los eucariotas
[144,145]). Si bien la mayoría de los eucariotas muestran alguna forma de sexo meiótico, muchos
carecen de gametos masculinos y femeninos diferenciados, una situación conocida como isogamia. Sin
embargo, incluso con isogamia, el apareamiento a menudo no es aleatorio, sino que requiere que las
células de unión difieran en un locus de tipo de apareamiento (MAT). Los tipos de apareamiento podrían
haber evolucionado para orquestar la transición del desarrollo de la fase haploide a la diploide del ciclo
de vida [146,147]: los gametos más y menos expresan factores de transcripción complementarios,
codificados por diferentes alelos en el locus MAT; estos se combinan en el cigoto en heterodímeros que
silencian los genes expresados en la fase haploide y activan el programa diploide.

La isogamia permite un número teóricamente ilimitado de tipos de apareamiento; los números altos
aumentan la probabilidad de que los compañeros de apareamiento aleatorios muestren
complementariedad. La mayoría de los hongos basidiomicetos, por ejemplo, presentan dos loci MAT
independientes (y por lo tanto se dice que son tetrapolares, porque una sola meiosis puede producir
células de cuatro tipos distintos de apareamiento); cada locus puede ser multialélico, lo que da lugar a
miles de tipos de apareamiento diferentes. Alternativamente, una baja probabilidad de encontrar
parejas complementarias podría haber impulsado una transición al homotalismo observado en muchos
hongos ascomicetos, que se refiere a una compatibilidad de apareamiento entre individuos
genéticamente idénticos. El homotalismo evolucionó a través de la captura génica: un solo genoma
alberga alelos complementarios de tipo apareamiento, que se expresan diferencialmente en gametos
positivos y negativos. El cambio de tipo de apareamiento en levaduras permite que diferentes células
del mismo clon expresen tipos de apareamiento complementarios y, por lo tanto, entren en la fase
diploide de su ciclo de vida.

La anisogamia (gametos masculinos pequeños y femeninos grandes) evolucionó de forma independiente

en muchos linajes eucariotas, incluidos varios grupos diferentes de protistas (como algas rojas, algas
pardas, apicomplexa, dinoflagelados y ciliados; [148]), así como en la mayoría de plantas y animales. . Se
cree que la transición hacia la anisogamia es el resultado de una selección disruptiva [1,149,150]: dadas
las presiones opuestas para maximizar simultáneamente el número de gametos, su tasa de encuentro,
así como la masa y la supervivencia resultante de los cigotos resultantes, la aptitud de ambos socios a
menudo se maximiza cuando un gameto que interactúa es pequeño y móvil, mientras que su socio
grande y sésil proporciona los recursos necesarios para el desarrollo del cigoto. A los gametos
intermedios les va peor que a los pequeños en términos de movilidad y números, y peor que a los
grandes en términos de aprovisionamiento. Tales restricciones explican en gran medida por qué los
sexos (en el nivel gamético) son dos y solo dos, y por qué la anisogamia evolucionó de forma
independiente en muchos linajes. A nivel molecular, una ruta hacia la anisogamia es mediante la
incorporación de genes que controlan el tamaño de los gametos en la región MAT [151]. Otras
extensiones de la región MAT, posiblemente involucrando genes antagonistas del sexo adicionales,
llevaron a los cromosomas U y V que caracterizan a los gametofitos masculinos y femeninos, como se
encuentra, por ejemplo, en musgos y hepáticas [152].

Es importante destacar que la evolución de la anisogamia no requiere la evolución de sexos separados,

porque los hermafroditas pueden producir tanto espermatozoides como óvulos. De manera similar,
varios organismos unicelulares que son anisógamos, como apixomplexa y dinoflagelados, pueden
producir células que producen espermatozoides, así como células que producen óvulos. Se cree que la
evolución de sexos completamente separados, donde los individuos no pueden dar lugar a
descendientes tanto de espermatozoides como de óvulos, se deriva bastante y se encuentra
principalmente entre organismos multicelulares con raras formas unicelulares.

Figura 1. Diferenciación de cromosomas sexuales. A. Ruta evolutiva reconstruida de diferenciación de

cromosomas sexuales en humanos. Los cromosomas sexuales se originan a partir de autosomas que
adquirieron una función determinante del sexo (el gen Sry) después de separarse de los monotremas. La
supresión de la recombinación entre los cromosomas sexuales, asociada con la degeneración de la
región no recombinante del cromosoma Y, da como resultado la diferenciación morfológica y genética
de los cromosomas sexuales. La supresión de la recombinación ocurrió en múltiples episodios a lo largo
del cromosoma X e Y humanos, formando los llamados estratos evolutivos. El estrato más antiguo se
comparte entre mamíferos euterios y marsupiales, mientras que el estrato más joven de humanos es
específico de primates. B. El grado de diferenciación de los cromosomas sexuales varía ampliamente
entre las especies, abarcando todo el espectro de cromosomas sexuales homomórficos a
heteromórficos, desde un solo locus determinante del sexo, como se ve en el pez globo, una pequeña
región diferenciada (fresa y emú), la mayoría de los cromosomas sexuales, aparte de las regiones de
recombinación cortas (humanos), al par de cromosomas sexuales completo, como se ve en Drosophila.
Tenga en cuenta que los cromosomas sexuales no están dibujados a escala. doi: 10.1371 /
journal.pbio.1001899.g001

La extracción de genes se facilita cuando el nuevo gen que determina el sexo (o un gen estrechamente
vinculado a él) tiene efectos beneficiosos sobre la aptitud [63]. La selección sexualmente antagónica,
que se produce cuando una mutación es beneficiosa para un sexo pero perjudicial para el otro, también
puede impulsar transiciones entre la determinación del sexo por diferentes pares de cromosomas
[64,65]. Por ejemplo, si un alelo de un gen autosómico es beneficioso para los hombres pero dañino
para las mujeres y se vincula a una mutación masculinizante dominante, entonces los cromosomas que
llevan tanto el alelo beneficioso como el dominante masculino crean una nueva Y que puede reemplazar
al ancestral. mecanismos. Por el contrario, los alelos que benefician a las mujeres y dañan a los hombres
pueden crear nuevos cromosomas W cuando se relacionan con mutaciones feminizantes. La rotación de
los cromosomas sexuales también puede desencadenarse por la degeneración de los cromosomas Y y
W, que comúnmente sigue al cese de la recombinación [66,67], y dará como resultado el reemplazo de
un cromosoma Y o W de baja aptitud por uno no degenerado [68 ].

Determinación del sexo por todo el genoma En muchos animales, la determinación del sexo involucra a
todo el genoma. Con haplodiploidía (que se encuentra en aproximadamente el 12% de las especies
animales, incluidas todas las hormigas, avispas y abejas) y eliminación del genoma paterno (que se
encuentra en

cochinillas), los machos solo transmiten su conjunto de genes maternos (ver Figura 4; Cuadro 2:
Glosario). La pérdida del genoma paterno en los hijos beneficia a las madres pero no a los padres porque
estos hijos uniparentales transmiten más del genoma materno a los nietos que los hijos biparentales [3].
Las hembras también experimentan una ventaja selectiva de la haplodiploidía (pero no de la eliminación
del genoma paterno) porque los huevos no fertilizados pueden desarrollarse y contribuir a la aptitud
cuando las oportunidades de apareamiento son raras.

A pesar de las numerosas predicciones teóricas sobre cómo y por qué cambian los mecanismos de
determinación del sexo, muchas hipótesis siguen sin probarse. En realidad, solo una pequeña
proporción de taxones se ha caracterizado por sus mecanismos de determinación del sexo, lo que
dificulta el uso de métodos comparativos para evaluar los factores asociados con las transiciones entre
ellos. Sin embargo, debido a que la determinación del sexo cambia tan rápidamente en muchos clados,
podemos captar estas transiciones en acción para probar las predicciones teóricas de una manera
directa y experimental.

Mito 2 revisado: varios genes pueden determinar el sexo

Las vías que controlan el desarrollo sexual se han caracterizado bien en

el nivel molecular en D. melanogaster, C. elegans y mamíferos. Los tres involucran un gen determinante
del sexo de un interruptor maestro, que condujo al nacimiento del Mito 2. Aunque la simplicidad de un
solo interruptor maestro es atractiva, este arquetipo de determinación del sexo claramente no es
universal. A continuación, analizamos los sistemas en los que el sexo está determinado por múltiples
genes, datos moleculares recientes sobre la naturaleza y evolución de los genes que determinan el sexo
y cómo la determinación del sexo puede variar en diferentes partes del cuerpo.
Determinación poligénica del sexo En algunas especies, la determinación del sexo es poligénica. Por
ejemplo, en el pez cebra (Danio rerio), un organismo modelo de desarrollo clave, el sexo no está
controlado por un solo regulador maestro, sino que es un rasgo de umbral cuantitativo con un resultado
masculino o femenino, que está determinado por múltiples regiones del genoma [ 69–71]. Si bien
algunas de esas regiones contienen genes que se sabe que juegan un papel en la determinación del sexo
en otros organismos [70], existe un misterio perdurable en cuanto a cómo estos múltiples loci y el medio
ambiente interactúan para controlar la diferenciación sexual corriente abajo en el pez cebra. Las
gónadas del pez cebra se desarrollan como testículos en ausencia de señales de las células de la línea
germinal, lo que sugiere que los factores que determinan el sexo pueden regular la proliferación de
células germinales [72]. El sexo como rasgo umbral se ha inferido en varios otros peces [73-75]

e invertebrados [76], y otros ejemplos de múltiples loci que interactúan controlando la determinación
del sexo están sin duda esperando ser descritos. De hecho, en taxones donde los sexos separados
evolucionaron recientemente a partir de un ancestro hermafrodita, como es común en las plantas, de
hecho se esperan múltiples loci que determinan el sexo, ya que al menos dos mutaciones
independientes, una que suprime la función masculina, una supresora de la función femenina, son
necesarias para producir una función separada. sexos de un hermafrodita (Figura 2). Si los sexos
separados evolucionan por un aumento gradual en la inversión sexual de un hermafrodita, la
determinación del sexo también puede deberse a la herencia poligénica.

La naturaleza y evolución de los genes y las vías que determinan el sexo Algunos taxones tienen genes
que determinan el sexo del interruptor maestro que están muy conservados, como el gen Sry en casi
todos los mamíferos [77]. En otros linajes, como los peces del género Oryzias [78-80], el gen del
interruptor principal difiere entre especies estrechamente relacionadas (Tabla 1). Existe alguna
evidencia empírica para el uso repetido de los mismos genes maestros de cambio de determinación de
sexo en animales. Por ejemplo, en vertebrados que no son mamíferos, dmrt1 (un gen de la familia de la
DM) y sus parálogos actúan como la principal señal de determinación del sexo en la rana africana con
garras (Xenopus laevis) [13],

pollo (Gallus gallus) [12], pez medaka (Oryzias latipes) [78,79] y posiblemente el lenguado liso
(Cynoglossus semilaevis) [14]. En insectos, los parálogos del transformador (tra), un gen clave en la
cascada de determinación del sexo de Drosophila, han evolucionado como el interruptor principal en las
moscas domésticas Musca domestica [17], así como en la avispa haplodiploide Nasonia vitripennis [15] y
la abeja Apis. mellifera [16]. Estos datos sugieren que existen limitaciones sobre los tipos de genes que
pueden ser cooptados como genes maestros de determinación del sexo [81]. Sin embargo, hay varios
casos de genes de cambio sin homólogos en taxones estrechamente relacionados. Estos incluyen un gen
relacionado con la inmunidad en la trucha arco iris (Oncorhynchus mykiss) [82] y Sxl en Drosophila [83],
cuyo ortólogo tiene una función no relacionada con el sexo en el empalme de ARNm en otras moscas
[84]. El gen principal determinante del sexo en el gusano de seda Bombyx mori es un ARNpi específico
femenino derivado de W (producido a partir de un precursor de ARNpi denominado Fem) que se dirige a
un gen ligado a Z (llamado Masc) y el silenciamiento de ARNm de Masc por ARNi de Fem es necesario
para el desarrollo femenino [85]. Sin duda, quedan por encontrar muchos otros genes de determinación
del sexo, por lo que no está claro en la actualidad si realmente existen limitaciones sobre los tipos de
genes que podrían evolucionar para convertirse en interruptores de control maestro.
No se ha identificado ningún gen maestro de determinación del sexo en plantas dioicas, pero se han
encontrado genes que afectan la determinación del sexo de las flores [86,87]. De hecho, muchos genes
pueden servir como objetivos potenciales para la determinación del sexo en las plantas, dado que la
esterilidad masculina o femenina puede evolucionar de diversas formas [86]. Por ejemplo, se han
identificado 227 genes de esterilidad masculina en el arroz, con al menos un gen de esterilidad
masculina encontrado en cada uno de los 12 cromosomas del arroz; por lo tanto, cada autosoma podría,
en principio, desarrollar una función de determinación del sexo [88]. Esta abundancia y diversidad
dentro de una sola especie indica que es poco probable que la evolución inicial de sexos separados se
limite a unos pocos genes maestros. En marcado contraste con la diversidad de señales primarias que
determinan el sexo, algunos genes reguladores clave desempeñan funciones conservadas en las vías
moleculares que conducen al desarrollo de gónadas masculinas o femeninas en invertebrados y
vertebrados, como los genes de la familia doublesex-mab3 (DM) [89, 90]. A pesar de las profundas
diferencias en el modo de determinación del sexo y la identidad de los genes del interruptor principal,
los genes de la DM se expresan específicamente en las gónadas en desarrollo de casi todos los animales,
incluidos los vertebrados (mamíferos [91], aves [92], tortugas y caimanes [ 93-95], anfibios [96] y peces
[97]) e invertebrados (Drosophila [98], himenópteros [99], crustáceos [100,101] y moluscos [102,103]).
Por lo tanto, la evolución de las vías que determinan el sexo, al menos en los animales, parece
producirse mediante el reclutamiento de nuevos brujos maestros que controlan el destino sexual,
mientras que las vías de desarrollo posteriores que regulan la diferenciación gonadal se conservan
[10,81,104], aunque la función de algunos de estos elementos posteriores parece divergir entre linajes
[105]. La caracterización de los sistemas poligénicos de determinación del sexo y la identificación de
genes maestros de determinación del sexo en todos los reinos proporcionará información sobre las
limitaciones mecánicas que limitan la evolución de las vías de determinación del sexo.

Determinación del sexo: soma frente a línea germinal La determinación del sexo también puede diferir
con respecto al lugar del cuerpo en el que se determina el sexo. En los seres humanos, el sexo se
determina en la gónada en desarrollo y, a su vez, las hormonas sexuales gonadales desencadenan la
determinación y diferenciación del sexo en los tejidos no gonadales. Por el contrario, en aves,
Drosophila y nematodos [106-109], la diferenciación sexual es un proceso autónomo de células, aunque
las moléculas de señalización secretadas pueden desempeñar un papel en la generación de dimor
sexual.

fismo en tejidos somáticos. Los estudios en Drosophila han demostrado que sólo un subconjunto de
células expresan los genes de la cascada de determinación del sexo y tienen una identidad sexual [106].
La determinación celular autónoma del sexo puede resultar en la formación de ginandromorfos,
individuos que contienen características tanto masculinas como femeninas, que se encuentran en las
aves y muchos insectos, incluidas las mariposas y los escarabajos. La determinación del sexo también se
puede regular de forma diferente en el soma frente a la línea germinal de la misma especie [110,111].
En moscas domésticas [112] y en algunas ranas [113] y peces [114-116], los experimentos de trasplante
indican que el sexo de las células germinales depende del soma circundante, es decir, células germinales
XX trasplantadas en esperma de forma de soma masculino y células germinales XY trasplantados en un
soma femenino forman ovocitos. Por el contrario, las células germinales de Drosophila [117] y los
mamíferos [118] reciben señales de la gónada somática circundante, pero también toman una decisión
autónoma durante el desarrollo sexual de la línea germinal; esto también puede ser cierto para los
pollos [107]. En estos animales, el "sexo" del soma debe coincidir con el "sexo" de las células germinales
para que se produzca la gametogénesis adecuada. Si se trasplantan células germinales XX al soma
masculino, no forman espermatozoides, y las células germinales XY trasplantadas al soma femenino no
forman ovocitos.

Mito 3 revisado: la eterna juventud de los cromosomas sexuales

Los cromosomas sexuales heteromórficos evolucionan a partir de autosomas que inicialmente son
idénticos pero luego dejan de recombinarse y se diferencian. La supresión de la recombinación se ve
favorecida cuando une alelos sexualmente antagonistas y loci determinantes del sexo (es decir, un alelo
beneficioso para el hombre y un gen determinante para el hombre en un cromosoma Y, o un alelo
beneficioso para la mujer y un gen determinante para la mujer en un gen W cromosoma). Un efecto
secundario de la recombinación reprimida en los cromosomas Y y W es que la selección natural es
ineficiente (revisada en [4, 5]), lo que puede resultar en la pérdida de la mayoría de sus genes. La
degeneración Y o W se ha producido en muchos taxones animales con cromosomas sexuales
heteromórficos, incluidos mamíferos [119], muchas aves [120], serpientes [121] y muchos insectos
[122,123], junto con algunas plantas, incluido Rumex [124]. En los casos más extremos, Y o W se pierde
por completo, lo que da lugar a los llamados sistemas X0 y Z0. Según el Mito 3, la diferenciación de los
cromosomas sexuales es evolutivamente inevitable y el grado de heteromorfismo refleja su edad (Figura
5). Sin embargo, como explicamos a continuación, la evidencia de una amplia gama de organismos
indica que el vínculo entre la crianza sexual

Figura

El heteromorfismo y la edad de mosome a menudo están lejos de ser directos.

No todos los cromosomas sexuales se diferencian La diferenciación se ve a menudo como la ruta

predeterminada de la evolución de los cromosomas sexuales, pero contrariamente al Mito 3, algunos
cromosomas sexuales antiguos se recombinan y no se diferencian en la mayor parte de su longitud. Se
encuentran ejemplos en serpientes pitón y aves ratite, cuyos cromosomas sexuales homomórficos son
aproximadamente 140 y 120.

millones de años, respectivamente [121,125,126], es decir, casi tan antiguo como los cromosomas
sexuales heteromórficos de los mamíferos terianos (unos 180 millones de años). ¿Cómo evitan la
diferenciación algunos cromosomas sexuales antiguos? Una hipótesis es que la recombinación X-Y
ocasional purga los alelos deletéreos en el Y. Un mecanismo propuesto para las ranas arborícolas es que
los embriones XY ocasionalmente tienen sexo inverso, por lo que X e Y se recombinan cuando estos
embriones se desarrollan en hembras [127,128]. En segundo lugar, algunos taxones pueden tener pocos
genes bajo

selección sexualmente antagónica en sus cromosomas sexuales y así evitar la selección para suprimir la
recombinación entre X e Y [129]. En tercer lugar, la selección sexualmente antagónica puede resolverse
por otros medios, como la evolución de la expresión específica del sexo [130]. Los alelos sexualmente
antagonistas pueden acumularse a lo largo de los cromosomas sexuales, y la expresión específica del
sexo limitará el producto de dichos alelos al sexo al que se benefician, eliminando así la presión selectiva
para la supresión de la recombinación. De acuerdo con este último
Posiblemente, la región recombinante, no diferenciada a lo largo de los cromosomas sexuales del emu
(un ave ratita) contiene un exceso de genes cuya expresión es sesgada al sexo, en relación con los
autosomas [126].

Los cromosomas Y no están condenados La degeneración del cromosoma Y ha provocado la sugerencia

de que la Y humana eventualmente desaparecerá [131-133], una afirmación basada en la suposición
ingenua de una tasa constante de pérdida de genes de la Y a lo largo del tiempo. Sin embargo, la teoría
predice que la tasa de desintegración de genes en la Y disminuye con el tiempo evolutivo y debería
detenerse en un cromosoma Y viejo y pobre en genes [67,134]. Estudios genómicos comparativos
recientes apoyan esta hipótesis, ya que el contenido genético del cromosoma Y de los primates se ha
mantenido estable durante los últimos 25 millones de años, lo que sugiere que se ha alcanzado un
contenido genético en equilibrio en los seres humanos [135]. Además, los cromosomas Y viejos pobres
en genes que tienen decenas de millones de años, como el Drosophila Y [136], muestran en realidad una
tasa neta de ganancia genética en lugar de pérdida genética [137]. Por tanto, el cromosoma Y puede ser
un componente estable e importante de la

genoma en muchas especies, e incluso puede prevenir el recambio de los mecanismos que determinan
el sexo (ver más abajo).

Trampas evolutivas y sistemas conservados de determinación del sexo En contraste con la labilidad de
los mecanismos de determinación del sexo en algunos grupos, los mamíferos euterios, las aves y
muchos insectos prácticamente no presentan variación en la forma en que se determina el sexo (Figura
3). Esta estabilidad podría deberse a la ausencia de variación genética, particularmente cuando se
requieren múltiples pasos genéticos para una transición a un nuevo sistema que determina el sexo
(Figura 2). Sin embargo, se conocen mutaciones que anulan la determinación del sexo (Tabla 1) [138], lo
que sugiere que la conservación no se debe a una falta de variación genética. En cambio, las trampas
evolutivas pueden estabilizar los sistemas que determinan el sexo durante largos períodos de tiempo
evolutivo. Los cromosomas sexuales heteromórficos pueden actuar como tal trampa. Las transiciones
entre los sistemas XY y ZW que crean individuos YY o WW se evitan cuando los cromosomas Y o W
carecen de genes esenciales (Figura 5) .Además, si el cromosoma Y (o W)

ha desarrollado genes esenciales para el sexo, como los genes de espermatogénesis ubicados en la Y
humana y de Drosophila, las transiciones de los cromosomas sexuales solo son posibles si estos genes se
mueven a otro cromosoma, ya que la antigua Y, junto con sus genes, se pierde durante la transición
( Figura 5). En general, los patrones filogenéticos en vertebrados o insectos [3,139] son consistentes con
la noción de que los cromosomas sexuales heteromórficos limitan los cambios en el mecanismo de
determinación del sexo, pero existen varias excepciones notables en ambos grupos. En roedores, por
ejemplo, se pueden encontrar muchas especies con sistemas inusuales de determinación del sexo:
hembras XY en algunas especies de lemming, hembras X0 o machos XX en especies de campañoles, y
hembras y machos X0 en algunas ratas espinosas y topillos topo japoneses [140] . Asimismo, se conocen
algunos grupos de insectos que albergan variaciones en el cariotipo de los cromosomas sexuales entre
especies; En los saltamontes, las fusiones entre los cromosomas sexuales y los autosomas combinadas
con la degeneración y / o la pérdida de Y han creado mucha variación en el cariotipo de los cromosomas
sexuales, incluidas las especies con múltiples X o Y

cromosomas [141]; verdaderas moscas de la fruta (Tephritidae) que contienen tanto especies XY como
ZW [142]; o especies de mosca azul que han perdido secundariamente sus cromosomas sexuales
heteromórficos [143]. Se desconoce cuánto heteromorfismo de cromosomas sexuales se requiere para
crear una trampa y qué tan fuerte es esta trampa. Hasta la fecha, solo se ha caracterizado un ejemplo de
la reversión de un cromosoma sexual antiguo a un autosoma. Específicamente, todas las especies de
Drosophila contienen un autosoma que antes era un cromosoma X: el cromosoma punto. Este
cromosoma todavía tiene un papel feminizante menor durante la determinación del sexo, está dirigido
por un mecanismo regulador específico del cromosoma similar a la compensación de dosis del X, y sus
patrones de expresión génica sesgada durante la embriogénesis temprana, la ovogénesis y la
espermatogénesis se asemejan a los del X actual. en Drosophila [136]. La retención de la arquitectura
genómica especializada de los cromosomas sexuales altamente diferenciados en el cromosoma punto
ilustra las numerosas barreras para la renovación de los cromosomas sexuales que existen en los
sistemas altamente heteromórficos, aunque hay algunos casos en los que se superan. La haplodiploidía
también parece ser una trampa evolutiva. Si bien ha surgido unas pocas docenas de veces, no se ha
informado de la transición inversa [3]. Las transiciones desde o hacia la haplodiploidía requieren
cambios en la arquitectura genética y los mecanismos meióticos,

que probablemente sean más complejas que un simple cambio en un gen que determina el sexo de un
interruptor maestro. Además, las hembras que cambian de haplodiploidía perderían el beneficio físico
asociado con la producción de hijos uniparentales. Los sistemas que implican la interacción de
mecanismos de determinación del sexo de la línea germinal y somática también pueden limitar las
transiciones de los mecanismos de determinación del sexo, ya que los cambios en el sexo de la línea
germinal o en el sexo somático pueden producir individuos infértiles [111]. Así, mientras que la
determinación del sexo se caracteriza generalmente por la diversidad y la rotación, algunos sistemas
que determinan el sexo parecen ser más estables evolutivamente que otros [3].

panorama

El estudio de las fuerzas que impulsan la evolución de la determinación del sexo proviene
principalmente de trabajos teóricos, con pocos datos empíricos. Sin embargo, la revolución genómica ha
permitido a los investigadores abordar cuestiones científicas y abordar nuevos sistemas biológicos a
nivel molecular. A medida que los nuevos enfoques genómicos aumentan el ritmo de descubrimiento y
caracterización de la determinación del sexo en organismos no modelo, anticipamos que los métodos
filogenéticos comparativos serán clave para examinar los roles de varios factores ecológicos y genéticos
que impulsan cambios en los mecanismos de determinación del sexo. Además, los datos genómicos
hacen que sea cada vez más posible mapear los loci que determinan el sexo

de especies estrechamente relacionadas y para identificar los mecanismos evolutivos hipotetizados para
causar transiciones entre sistemas determinantes del sexo. Por último, los datos genómicos
comparativos y funcionales permitirán a los investigadores abordar cómo se incorporan los nuevos
genes maestros de determinación del sexo en las redes genéticas existentes que controlan el desarrollo
sexual. Una comprensión completa de la diversidad de los mecanismos de determinación del sexo
requerirá que ampliemos la amplitud taxonómica de los sistemas de estudio mucho más allá de los
organismos modelo clásicos. Los modelos prometedores incluyen insectos dípteros, como moscas
domésticas o quironómidos; peces teleósteos; y clados reptiles, incluyendo tortugas y lagartijas; así
como géneros de plantas, como las fresas, que muestran variaciones dentro y entre especies en cómo se
determina el sexo (o el género en las plantas). Los enfoques integradores e interdisciplinarios en todo el
árbol de la vida iluminarán la diversidad de la determinación del sexo y producirán nuevas y
emocionantes ideas sobre cómo y por qué la determinación del sexo evoluciona en animales y plantas.

Expresiones de gratitud

Membresía del Consorcio Tree of Sex (http://www.treeofsex.org/): Doris Bachtrog, Judith E. Mank,
Catherine L. Peichel, TiaLynn Ashman, Heath Blackmon, Emma E. Goldberg, Matthew W. Hahn, Mark
Kirkpatrick, Jun Kitano, Itay Mayrose, Ray Ming, Sarah P. Otto, Matthew W. Pennell, Nicolas Perrin, Laura
Ross, Nicole Valenzuela, Jana C. Vamosi.