Estudio nacional GEIH/GEMARA/REIPI

sobre Enterobacterias productoras de

carbapenemasas:
Aspectos Microbiológicos.

Jesús Oteo Iglesias

Laboratorio de Antibióticos
Servicio de Bacteriología
Centro Nacional de Microbiología
ISCIII
Carbapenemasas: Enzimas que hidrolizan antibióticos carbapenémicos.
Generalmente resistencia a todos los antibióticos β-lactámicos.

Carbapenemasas plasmídicas

Carbapenemasas Carbapenemasa Carbapenemasas

de clase A s de clase B de clase D

KPC Metaloenzimas OXAs en Acinetobacter

VIM, IMP, NDM-1 OXA-48 en
Enterobacterias
 Porcentaje de E. coli
BLEE aislados de sangre
% (EARS-Net)
 2009
100.132 enterobacterias (35 hospitales)

Imipenem > 0,5 mg/l

640 (0,6%) cefamicinases 43 (0,04%) carbapenemasas

No KPC ni
NDM

Principalmente VIM
Principalmente CIT en E. coli y
(76,9%) en Klebsiella
P. mirabilis; y DHA en
(69,7%) y Enterobacter
Klebsiella spp.
(25,6%)

FIS PS09/00125, Navarro F, Hospital Sant Pau (REIPI)

 Tendencia evolutiva (2009-2012) de aislamientos de enterobacterias
productoras de carbapenemasas en España según el Programa de Vigilancia del
CNM (ISCIII)

180

160

140

120

2009
100
2010
80 2011
2012
60

40

20

0
OXA-48 group VIM-1 IMP group KPC-2

Oteo et al. AAC 2013; 57 (12): 6344-6347.

“Impacto en salud pública de la dispersión de
enterobacterias productoras de
carbapenemasas en España: Caracterización
molecular de las cepas circulantes”. Fondo de
Investigaciones Sanitarias Vigencia 2013-2016.
Proyecto PI12/01242.
 OPORTUNO, TRASCENDENTE Y NECESARIO UN
PROYECTO SOBRE ESTE TEMA (FIS 2012)

Hipótesis general
Las infecciones producidas por enterobacterias resistentes a la casi totalidad de
antibióticos, incluidos los antibióticos carbapenémicos, están aumentando en
España debido a la aparición y diseminación de cepas y/o elementos genéticos
móviles portadores de diferentes tipos de carbapenemasas.

Hipótesis específicas
Distintos eventos promueven la aparición y diseminación de carbapenemasas en
Enterobacterias:
1- La selección y dispersión de determinados clones específicos.
2- La aparición y/o dispersión de diferentes tipos de carbapenemasas.
3- La “importación” de clones productores de carbapenemasas prevalentes en
otros países.
4- La transmisión interhospitalaria debido al traslado de pacientes colonizados
por este tipo de bacterias.
Objetivos generales

1- Elaborar un mapa español de las cepas y clones de

enterobacterias productoras de carbapenemasas así como de su
dinámica de dispersión.

2- Estudiar las características epidemiológicas y clínicas de los

pacientes infectados/colonizados por cepas de Enterobacterias
productoras de carbapenemasas, así como determinar la cadena
epidemiológica de transmisión de estas cepas mediante estudios de
colonización.

3- Caracterización molecular de los elementos genéticos móviles

que portan carbapenemasas y de los genes de resistencia asociados
a la producción de dichos enzimas, así como la secuenciación
completa de plásmidos o cepas epidémicas especialmente
relevantes.
…
Diseño del estudio.
- Proyecto multicéntrico con 80 hospitales participantes.
- Nueve centros nodo: Primera caracterización de la presencia o
no de carbapenemasas y del tipo de carbapenemasa (todos
centros REIPI).
- Coordinación en el CNM.
- Proyecto REIPI, GEIH-SEIMC y GEMARA-SEIMC.

Coordinación (IP)
Centro Nacional de Microbiología
Centros nodo
H.U. Vall d`Hebron
H.U. Sant Pau
H.U. Virgen Macarena
H.U. Marqués de Valdecilla
C.H.U. A Coruña
H.U. Ramón y Cajal
H.U. La Paz
H.U. Son Espases
Criterios de inclusión:
1- Aislamientos de muestra clínica o muestras de vigilancia
epidemiológica entre el 1-02-2013 y el 30-05-2013.

2- Sólo se incluyó el primer aislamiento por

paciente/especie.

3- Aislamientos con CMI >0,125 mg/l para meropenem

y/o ertapenem y/o >1 mg/l para imipenem, o halos <
25 mm para meropenem y/o ertapenem y/o < 23
mm para imipenem (criterios EUCAST)
 PARTICIPANTES
80 hospitales
33 provincias
15 CCAA

1 hospital 3 hospitales
2 hospitales >10 hospitales
 Cumplieron criterios de inclusión 705 aislamientos
Cepas productoras de
carbapenemasas vs.
323 cepas no productoras
Carbapenemasa
(45,8%) 382
(54,2%) No
carbapenemasa

6 8

Tipos de carbapenemasas
260 OXA-48 OXA-48 like
94 VIM-1 97
(25,4%) VIM-like
13 OXA-245
IMP-like
6 KPC-2 273
(71,5%) KPC
4 IMP-13
2 IMP-22
2 VIM-1+KPC-2
1 VIM-2
Especies bacterianas productoras de
carbapenemasas

33(8,2%)

39 K. pneumoniae
E. cloacae
(10,2%) K. oxytoca
E. aerogenes
E. coli
286 S. marcescens
(74,2%) C. freundii
M. morganii
Distribución de carbapenemasas por provincias
43/80 (53,7%) hospitales al menos 1 caso
18/33 (54,5%) provincias al menos 1 caso

1-2 casos 20-50 casos

3-10 casos > 50 casos
11-19 casos > 100 casos
 Distribución de
carbapenemasas según
79 infección/colonización
(21,7%)
Colonización
Infección
303
(79,3%)

28
(9,2%)
32
Orina
(10,6%)
Sangre
55 159
Herida
Distribución de (18,2%) (52,1%)
Respiratorias
infecciones según 29
Otras
muestra (9,6%)
Distribución por provincias según tipo de carbapenemasas

OXA-48-LIKE KPC-LIKE
VIM-LIKE IMP-LIKE
Distribución de clones de K. pneumoniae (MLST)
productores de carbapenemasas circulantes en
España

286 aislamientos/30 STs diferentes (8 de ellos nuevos)

Una media de 9,5 aislamientos por ST

ST11 = VIM, OXA-48, KPC

ST15 = VIM, OXA-48, IMP 76,6 % de los
ST326 = OXA-48 aislamientos
ST405 = OXA-48
 Distribución de clones de K. pneumoniae (MLST)
productores de carbapenemasas circulantes en España

7
9 19 ST11
11 6 ST405
84 ST15
14 ST326
ST147
23 ST16
ST307
39 ST101
73
Nuevos
Otros
 Distribución de clones de K. pneumoniae (MLST)
productores de carbapenemasas

ST 11 ST15 ST147
ST405 ST326 ST16
Distribución de clones de E. coli (MLST) productores
de carbapenemasas circulantes en España
33 aislamientos: 25 OXA-48 (75,7%)
Sobre 21 con resultados de STs: 14 STs

Una media de 1,5 aislamientos por ST (9,5 en Kpn)

ST131 = 6 STs con más de una

ST 10= 2 cepa por ST = 47,6%
ST 1431= 2 de los aislamientos
ST131

1 2 VIM-1
1
OXA-48
OXA-48 + CTX-M-15
2
OXA-48 + CTX-M-14
 Epidemiología molecular Enterobacter cloacae
Dice (Tol 1.0%-1.0%) (H>0.0% S>0.0%) [0.0%-100.0%]
Enterobacter

100
45

50

55

60

65

70

75

80

85

90

95
F01/08 VIM-1
F01/14 VIM-1 VIM-1/Vizcaya
E05/01 VIM-2
H00/07 VIM-1
A07/05 OXA-48
H00/20 VIM-1
D01/12 VIM-1
D01/27 VIM-1
D01/04 VIM-1
D01/11 VIM-1 VIM-1/Valencia
D01/17 VIM-1
G05/21 VIM-1
B01/07 VIM-1
B04/05 OXA-48
B03/56 VIM-1
E04/07 VIM-1
C13/05 VIM-1
D01/07 VIM-1
G05/15 VIM-1
G05/10 VIM-1
G05/14 VIM-1 VIM-1/Madrid
G02/02 VIM-1
A05/46 OXA-48
A07/12 VIM-1
D01/19 OXA-48
G05/18 KPC-2
I01/12 VIM-1
I00/34 VIM-1
H00/17 VIM-1
F01/03 IMP-13 like
F01/04 IMP-13 like
F01/09 IMP-13 like IMP-13/Vizcaya
F01/13 IMP-13 like
G05/19 VIM-1
F01/16 VIM-1
A09/31 VIM-1
D01/03 VIM-1
A07/21 OXA-48
D01/09 VIM-1
 Prevalencia de infecciones por Kpn
(datos sobre 67 hospitales, 33 con casos)
Prev. Kpn (%)
C03
A18
B00
A08
A12
C10
C09
G02
A01
H00
I02
C13
G05
H04
G00
D01
Total
I01
A19
A14
B06
C04
C08
A04
C01
A07
A09
I00
C06
A05
A03

0 2 4 6 8 10 12
 Prevalencia de infecciones por Enterobacter spp.
(datos sobre 67 hospitales, 11 con casos)

Prev. Entb (%)

Total

A05

B03

I00

A09

A07

E05

H00

E04

C13

F01

D01

0 1 2 3 4 5 6 7
 Prevalencia de infecciones por Escherichia coli
(datos sobre 67 hospitales, 11 con casos)

Prev. Eco (%)

Total

A12

A01

A09

C08

C06

D01

A05

I01

C01

A07

I00

0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 0.35 0.4 0.45

Prevalencia de infecciones por Kpn and Entb productoras
de carbapenemasa por provincias

Entb >4%
Entb >1-≤3% Entb ≤1%

Kp >4% Kp >1-≤3% No casos

Kp >3-≤4% Kp ≤1% Casos sin prev.
 Asociación de BLEE con producción de OXA-48
según especie

237 K. pneumoniae
25 E. coli

100

90

80

70

60
% 50 Kpn
40 Eco
30

20

10

0
CTX-M-15 like Negativo SHV-like CTX-M-14 like
 Sensibilidad a antibióticos no β-lactámicos en función
de tipo de carbapenemasa

100
90
80
70
60
50
% OXA-48 like
40
VIM + IMP
30
KPC
20
10
0
Sensibilidad a antibióticos carbapenémicos en
función del tipo de carbapenemasa (EUCAST)
IMP

ERT

MPM
 Sensibilidad a aztreonam en aislamientos
productores de VIM-1 según especie

%
 Distribución de carbapenemasas por provincias
… más casos en hospitales participantes durante todo 2013
(información añadida desde PV de la RA del CNM)

1-2 casos 20-50 casos

3-10 casos > 50 casos
11-19 casos > 100 casos
 Conclusiones

1- Diseminación de enterobacterias productoras de carbapenemasas debida

principalmente a:
a) Irrupción de Kpn-OXA-48.
b) Expansión de unos pocos clones especialmente prevalentes como
ST11, ST405, ST15 y ST326.

2- Amplia distribución geográfica, aunque con distinta prevalencia: 18/33

provincias españolas con casos (23 a final de 2013)

3- Transmisión a Escherichia coli, incluido clon exitoso ST131.

4- Actualmente la resistencia extensa por produción de carbapenemasas: una
de las principales amenazas en el mundo de la resistencia a antibióticos.
5- Necesidad de sistemas de alerta precoz en centros sanitarios
interconectados entre si. Amenaza global.
6- Necesidad de adaptación de los sistemas sanitarios para combatirla,
equipos multidisciplinarios.
 Desarrollo futuro del proyecto
1- Estudiar las características epidemiológicas y clínicas de los pacientes
infectados/colonizados por estos microorganismos.
2- Estudiar la prevalencia y los factores asociados de la colonización por
enterobacterias productoras de carbapenemasas en pacientes que ingresen
en UCIs.
3- Realizar selección de cepas por especie/mecanismo/clon para
caracterización molecular de los elementos genéticos móviles que portan
carbapenemasas y de los genes de resistencia asociados a la producción de
dichos enzimas
4- Secuenciación del genoma completo de determinadas cepas clonales de
enterobacterias productoras de carbapenemasas especialmente diseminadas
en la población española.
5- Determinar el perfil de actividad frente a cepas con resistencia extensa o
pan-resistencia productoras de carbapenemasas de una colección de 150
extractos naturales con actividad antibiótica (MEDINA).
6- Explorar la identificación de posibles nuevas dianas para el desarrollo de
nuevos productos o moléculas (vacunas, pruebas diagnósticas, atenuantes de
virulencia y otros).
 Agradecimientos Hospitales
H. General Universitario Gregorio Marañón (Dra. Emilia Cercenado Mansilla); Fundación Hospital de Alcorcón (Dr. Alberto Delgado-
Iribarren Gª-Campero) ; Hospital El Escorial (Dra. Luisa García Picazo); Hospital Carlos Haya (Dr. Juan M Hernández Molina); H.
Universitario Central de Asturias (Dra. Ana María Fleites); Complejo Hospitalario Universitario de Badajoz (Dr. Eugenio Garduño Eseverri);
H. Universitario de Guadalajara (Drs. Alejandro González Praetorius y Sonia Solís del Baño); Complejo hospitalario de Navarra (Drs.
Alberto Gil Setas y Carmen Ezpeleta); Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda (Dra. Mª Isabel Sánchez Romero); Hospital
"La Plana", Villarreal,Castellón (Dr. Alberto Yagüe Muñoz); H. Royo Villanova (Dra. Carmen Aspiroz); Hospital de Cabueñes (Gijón-
Asturias) (Dra. María Dolores Miguel Martínez); BRSalud (San Sebastián de los Reyes, Madrid) (Dr. Esteban Aznar); Hospital San Agustín
de Avilés (Asturias) (Dr. Pedro de la Iglesia); Complejo Asistencial Universitario de León (Dra. M. Isabel Fernández-Natal); Hospital
Universitario Severo Ochoa (Leganés, Madrid) (Dra. Isabel Wilhelmi de Cal); Hospital Virgen de la Salud, Toledo (Dr. José Antonio );
Hospital San Joan de Deu (Dra.Gloria Trujillo Isern); Hospital Universitario de Alicante (Dra. Adelina Gimeno Gascón); Hospital del SAS
de Jerez (Cádiz) (Dr. Juan Carlos Alados Arboledas); Hospital Universitario Virgen de las Nieves (Granada) (Dra. Mª Dolores Pérez
Ramírez); Hospital Puerta del Mar (Cádiz) (Drs. Fátima Galán y Paquita Guerrero Sánchez); Hospital Clínico de Málaga (Dra. MV García);
Complejo Hospitalario de Jaén (Dr. Inocente Cuesta); Hospital del SAS de la Línea (Cádiz) (Dr. Antonio Sánchez Porto); Corporació
Sanitària Parc Taulí (Barcelona) (Dr. Mateu Espasa Soley); Hospital Verge de la Cinta (Tortosa, Tarragona) (Dra. Mar Olga Pérez Moreno
(Terrassa) (Dra. Pepa Pérez Jové); Sant Joan Despí Moisès Broggi (Barcelona) (Dra. Raquel Clivillé Abad); Hospital General de Igualada
(Barcelona) (Dra. Amparo García); Hospital General de Vic (Barcelona) (Dr. Josep Vilaró Pujals); Hospital Universitari de Sant Joan (Reus,
Tarragona) (Dr. Frederic Ballester); Hospital General de Granollers (Barcelona) (Dra. Carmina Martí Sala); Hospital de Mataró
(Barcelona) (Dra. Goretti Sauca); Corporació de Salut del Maresme i La Selva (Girona) (Dra. Carmen Gallés); Hospital de Barcelona-
SCIAS (Barcelona) (Dra. Montserrat Sierra); H. General del Parc Sanitari Sant joan de Deu (Sant Boi de Llobregat, Barcelona) ( Dra.
Araceli González Cuevas); Laboratorio de Referencia de Catalunya (Barcelona) (Dra. Concha Segura); Hospital Universitari i Politècnic
La Fe (Valencia) (Dr. Salvador Giner Almaraz); Hospital Vega Baja (Orihuela-Alicante) (Dra. Nieves Gonzalo Jiménez); HGU de Elche
(Dra. Pilar López García); H. Mateu Orfila (Mahon, Menorca) (Dr. Lluís Carbó Saladrigas); Complejo Hospitalario de Pontevedra
(Dr. Jesús Martínez López); Complejo Hospitalario Universitario de Vigo (CHUVI) (Pontevedra) (Drs. Lucía Martínez Lamas y Jorge Julio
Cabrera Alvargonzález); Complejo Hospitalario de Soria (Dra. Susana García de Cruz); Complejo asistencial de Zamora (Dra. Mª Fe
Brezmes Valdivieso); Complejo Asistencial de Burgos (Dra. Mª del Pilar Ortega Lafont); Hospital de Cruces (Vizcaya) (Dr. José Luis
Hernández Almaraz); H. del Bierzo (Ponferrada) (Dra. Carmen Raya Fernandez); Hospital Sierrallana (Torrelavega, Cantabria) (Dra. Ana
Belén Campo); Hospital Universitario de Álava (Dr. Andrés Canut Blasco); H. de Galdakao (Vizcaya) (Dra. Pilar Berdonces Gonzalez);
HU de Álava-Txagorritxu (Álava) (Dra. María Concepción Lecaroz Agara); Hospital General de Segovia (Dra. Susana Hernando Real);
Hospital de Ciudad Real (Dra. María Dolores Romero Aguilera); HU Niño Jesús (Madrid) (Dra. Belén Hernández Milan); Hospital
Universitario de Torrejón (Madrid) (Dra. Mª Teresa Ledo Varela); Hospital Doce de Octubre (Madrid) (Dra. Mª Angeles Orellana Miguel);
Hospital Virgen del Puerto (Plasencia, Cáceres) (Dr. Carlos García Tejero); Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa (Zaragoza) (Drs.
F. Javier Castillo García y Cristina Seral García); Hospital San Pedro (La Rioja) (Dr. Jose Manuel Azcona Gutierrez); Hospital Universitario
Miguel Servet (Zaragoza) (Dra. Isabel Ferrer Cerón); H. Universitario de Gerona Dr. Josep Trueta (Gerona) (Dra. Montse Motjé Casas);
Fundación Hospital de Calahorra (La Rioja) (Dra. Marta Lamata Subero); Hospital de la Princesa (Madrid) (Dra. Teresa Alarcón Cavero);
Hospital Universitario de Getafe (Madrid) (Dr. David Molina Arana); Hospital San Pedro de Alcántara (Cáceres) (Dra. Carmen Pazos
Pacheco); H. Obispo Polanco (Teruel) (Dra. M. Pilar Chocarro Escanero)
Nueve centros nodo
CHU A Coruña
HU M. de Valdecilla Ochenta
HU Sant Pau hospitales
HU Son Espases participantes
HU Virgen Macarena
HU Vall d’Hebron
HU La Paz
HU Ramón y Cajal

Laboratorio de Antibióticos del

CNM.
Y en general al CNM por su
apoyo.