MARCADORES ANGIOGÉNICOS EN EL

MANEJO DE LA PREECLAMPSIA
Laura Castro. FEA Ginecología y Obstetricia.
Isabel Aguilar. MIR Ginecología y Obstetricia
Mayo de 2020.

1. EPIDEMIOLOGÍA

La preeclampsia (PE) tiene una prevalencia del 2-8% de todos los embarazos, siendo la 2ª
causa de mortalidad materna en países desarrollados. 1 La prevalencia de eclampsia es menos
frecuente (1/5000) pero conlleva una importante morbimortalidad tanto materna como fetal.

Existen factores de riesgo cuya prevalencia en la población actual ha producido un aumento de

la incidencia de los trastornos hipertensivos del embarazo en general en los últimos años,
como son la nuliparidad, la edad materna avanzada, la obesidad, la HTA crónica o la diabetes
pregestacional. 2,3

Se estima que entre un 25% de mujeres con hipertensión crónica y un 35% de aquellas con
hipertensión gestacional desarrollará una PE. 4,5

2. DEFINICIONES DE PREECLAMPSIA

La definición clásica de preeclampsia, utilizada desde hace más de 50 años y avalada por la
OMS y en nuestro medio por la SEGO, implica la aparición hipertensión (>140/90 mmHg) y
proteinuria (300 mg en orina de 24h) más allá de las 20 semanas de gestación.

Sin embargo, se sabe que la hipertensión arterial y la proteinuria son débiles predictores de los
resultados adversos materno-fetales relacionados con la preeclampsia y que carecen de una
relación específica con la fisiopatología de la enfermedad, sino que más bien traducen las
consecuencias de la preeclampsia. Así, podemos encontrar casos de PE severa con tensiones
arteriales normales o sin proteinuria en el momento de producirse una complicación tal como
ocurre en el 30-40% de las eclampsias y en el 10-20% de los sd HELLP. 6
1 Duley L. El impacto global de la preeclampsia y la eclampsia. Semin Perinatol. 2009; 33 (3): 130-137
2 Sibai B, Dekker G, Kupferminc M. Pre-eclampsia. Lancet. 2005;365:785–99. 23.
3 Martell-Claros N, Blanco-Kelly F, Abad-Cardiel M, Torrejón MJ, Alvarez-Alvarez B, Fuentes ME, Ortega D, Arroyo M, Herraiz MA.
Early predictors of gestational hypertension in a low-risk cohort. Results of a pilot study. J Hypertens 2013;31:2380-5.
4 Sibai B, Dekker G, Kupferminc M. Pre-eclampsia. Lancet. 2005;365:785–99
5 Martell-Claros N, Blanco-Kelly F, Abad-Cardiel M, Torrejón MJ, Alvarez-Alvarez B, Fuentes ME, Ortega D, Arroyo M, Herraiz MA.
Early predictors of gestational hypertension in a low-risk cohort. Results of a pilot study. J Hypertens 2013;31:2380-5.
6 North RA, Taylor RS, Schellenberg JC. Evaluation of a definition of pre-eclampsia. Br J Obstet Gynaecol 1999;106:767-73.

1
Por ello, algunas sociedades ginecológicas como la Sociedad Internacional para el Estudio de la
Hipertensión en el Embarazo o el Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología admiten en
la definición de PE que la existencia de una insuficiencia renal o disfunción hepática, que
traduce un compromiso multisistémico de la madre, y/o de crecimiento intrauterino
restringido (CIR) como consecuencia de la afectación fetal asociado a hipertensión son
suficientes para diagnosticar una PE, sin necesidad de llegar a demostrar una proteinuria
significativa, argumentando que esperar a su aparición puede retrasar el diagnóstico y
tratamiento adecuados.

3. CLASIFICACIÓN SEGÚN GRAVEDAD

Podemos clasificar la PE en función de su gravedad, si presenta al menos uno de los siguientes

criterios de gravedad:

• TA>160/110 en 2 tomas >6h

• Proteinuria >2g/24h *
• Creatinina sérica >1,2 g/dl
• Oliguria < 500/24h
• Hiperuricemia (>8 mg/dl)
• Epigastralgia o dolor en HD
• Elevación de enzimas hepaticas (AST > 70, LDH >600)
• Hiperbilirrubinemia (>1.2 mg/dl)
• Trombocitopenia (< 100.000)
• Alteración en la coagulación
• Alteraciones visuales
• Cefalea severa
• Hiperreflexia
• Edema pulmonar
• CIR

*La proteinuria aislada no es diagnóstica de preeclampsia grave

El estudio multicéntrico PIERS (Pre-eclampsia Integrated Estimate of Risk, en inglés), publicado

en 2011 y realizado en 5 hospitales de países desarrollados, predice el resultado materno
adverso hasta una semana antes de que aparezcan las complicaciones a partir de 6 variables:
edad gestacional, plaquetas, aspartato transaminasa, creatinina sérica, saturación arterial de
oxígeno y presencia de disnea.7

4. CLASIFICACIÓN SEGÚN TIEMPO DE APARICIÓN

En función del momento de su aparición, podemos distinguir entre PE precoz, si se manifiesta

antes de la semana 34 de gestación o tardía, si lo hace posteriormente.

7 von Dadelszen P, Payne B, Li J, et al. Prediction of adverse maternal outcomes in pre-eclampsia:

development and validation of the fullPIERS model. Lancet. 2011;377(9761):219‐227.

2
El 80-90% de los casos son de presentación tardía y cursan habitualmente como formas leves
sin repercusión en el pronóstico materno y/o fetal. El 10-20% restante aparecen de forma
temprana (antes de la semana 34) y se asocian con más frecuencia a complicaciones maternas,
como insuficiencia renal, fallo hepático, trastornos de la coagulación, hemorragia hepática,
edema de pulmón, convulsiones (eclampsia) e ictus, así como con complicaciones fetales:

retraso del crecimiento intrauterino (CIR), abruptio placentae, parto pretérmino (1ª causa de
prematuridad iatrogénica), aborto tardío y muerte perinatal inexplicada. 8

Esta última clasificación ha cobrado importancia en los últimos años ya que se ha argumentado
que presentan mecanismos fisiopatológicos distintos. La PE precoz está relacionada con la
implantación anormal de la placenta, el remodelado insuficiente de la arteria espiral y la
expresión alterada de proteínas placentarias. La PE tardía no parece tener relación con la
implantación placentaria, pero sigue estando vinculada con la alteración de la síntesis de las
proteínas angiogénicas y antiangiogénicas.

8 Herraiz I, Galindo A. Actualización en predicción y diagnóstico de la preeclampsia. Monográfico sobre

preeclampsia. 2015; 5.

3
Se postula que podrían tratarse de dos entidades clínicas diferentes con mecanismos
fisiopatológicos distintos que tienen en común la presencia de los signos y síntomas propios de
la enfermedad. Pero aún existe controversia sobre si deben ser consideradas dos
enfermedades distintas o polos opuestos dentro del espectro continuo de un mismo trastorno.
En cualquier caso, resulta innegable que el pronóstico de ambos subtipos es diferente, siendo
la mortalidad materna y fetal 20 veces mayor en las formas tempranas. 9

5. FISIOPATOLOGÍA

A lo largo de los años, la principal dificultad que se ha interpuesto en la mejora del manejo
clínico de la PE es el desconocimiento acerca de aspectos fundamentales relacionados con su
fisiopatología.

Durante la placentación, que ocurre en la primera mitad del embarazo, las arterias espirales
que se encargan de la perfusión materna de la placenta son invadidas por dos oleadas
sucesivas de células trofoblásticas extravellosas intersticiales y endovasculares, que completan
la invasión de la porción decidual hacia las 12-14 semanas y la del tercio interno miometrial
alrededor de las 20-22 semanas. Con ello se consigue un remodelado vascular que convierte a
las arterias espirales en vasos de baja resistencia y elevada capacitancia por pérdida de la capa
de músculo liso, lo que hace que aumente el flujo placentario, fundamental para el
abastecimiento fetal.10

Partiendo de la base que la placenta es un tejido extraño para la madre y como tal origina en
ella una respuesta inmunológica e inflamatoria, esta respuesta se produce de forma exagerada

9 von Dadelszen P, Magee LA, Roberts JM. Subclassification of preeclampsia. Hypertens Pregnancy.
2003;22:143–148.
10 Staff AC, Dechend R, Pijnenborg R. Learning from the placenta: acute atherosis and vascular
remodeling in preeclampsia-novel aspects for atherosclerosis and future cardiovascular health.
Hypertension. 2010;56:1026–34.

4
en las pacientes con PE. Esta falta de tolerancia inmunológica provoca que las células natural
killer (NK) existentes en la decidua destruyan parcialmente las células del citotrofoblasto
extravelloso que invadirán las arterias espirales, originando una placentación incompleta y
deficiente.11 Las arterias espirales continúan conservando su músculo liso y su lámina elástica,
siendo vasoactivos y provocando, consecuentemente, una hipoperfusión intermitente de la
placenta. Cuando los requerimientos nutricionales del feto aumentan al avanzar la gestación,
se produce una situación de progresiva hipoxia placentaria y se liberan a la circulación materna
una serie de factores antiangiogénicos y proinflamatorios con el fin de provocar cambios
circulatorios que aumenten la llegada de aporte sanguíneo al feto, pero que pueden acabar
provocando la descompensación materna. 12,13

En resumen, la PE se concibe como un trastorno que se establece en dos fases: la primera

consiste en el establecimiento de una deficiente placentación durante la mitad inicial del
embarazo que condiciona un estado de hipoxia placentaria, y la segunda en la aparición de una
respuesta sistémica materna durante la mitad final de la gestación.

Se produce un aumento de la endoglina soluble y de la forma soluble de la tirosina quinasa 1

(sFlt-1), potente factor antiangiogénico endógeno antagonista de dos factores proangiogénicos
como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento placentario
(PlGF). La proteína sFlt-1 se adhiere receptores endoteliales de superficie impidiendo la unión
de los factores proangiogénicos e induciendo una disfunción endotelial, responsable de la
aparición de los signos típicos de la PE como son la hipertensión y la proteinuria y daño en los
órganos diana.

11 Goldman-Wohl D, Yagel S. Preeclampsia--a placenta developmental biology perspective. J Reprod

Immunol 2009;82:96-9
12 Nevo O, Soleymanlou N, Wu Y, Xu J, Kingdom J, Many A, Zamudio S, Caniggia I. Increased expression
of sFlt-1 in in vivo and in vitro models of human placental hypoxia is mediated by HIF-1. Am J Physiol
Regul Integr Comp Physiol. 2006;291:R1085–93.
13 Bates DO. An unexpected tail of VEGF and PlGF in pre-eclampsia. Biochem Soc Trans. 2011;39:1576–
82.

5
Sin embargo, el fallo en la placentación no es suficiente para explicar el daño endotelial que
origina el síndrome materno en la PE, ya que hay alteraciones placentarias similares en casos
de CIR e incluso en embarazos de curso normal.

En el embarazo normal hay habitualmente cierto grado de inflamación vascular sistémica junto
con un perfil lipídico proaterogénico que se acentúa exageradamente en la PE y condiciona
una aterosis aguda. La aterosis aguda, que consiste en el depósito subendotelial de células
espumosas cargadas de lípidos, macrófagos, necrosis fibrinoide,… lo que provoca una
disminución del flujo en el espacio intervelloso y favorece los fenómenos de trombosis,
ocasionando la obstrucción total de la arteria espiral y el infarto placentario distal a la
obstrucción, provocando un compromiso placentario y liberación de factores antiangiogénicos.
Estas alteraciones son más frecuentes en madres con factores predisponentes tales como la
hipertensión, diabetes mellitus o el síndrome metabólico. 14

Así, en ocasiones la PE se desarrolla como consecuencia de una mala placentación en una

madre con vasos arteriales originariamente normales (PE de origen placentario), en otras la
placentación es normal pero el árbol vascular materno se encuentra afectado previamente ( PE
de origen materno), o bien, coexiste una placentación más o menos comprometida con
alteraciones vasculares maternas en grado variable (PE de origen mixto).15 Cuanto mayor sea
la alteración placentaria y la predisposición materna al daño endotelial, más temprana y severa
será la PE.

14 Burton GJ, Charnock-Jones DS, Jauniaux E. Regulation of vascular growth and function in human
placenta. Reproduction. 2009;138:895– 902.
15 Vatten LJ, Skjaerven R. Is pre-eclampsia more than one disease? Br J Obstet Gynaecol. 2004;111:298–
302.

6
La PE de origen placentario se asocia con mayor precocidad en su aparición, gravedad y
asociación a CIR.

La PE de origen materno tiene menor compromiso fetal, ocurre con más frecuencia al final de
la gestación y es más prevalente, relacionándose con factores predisponentes como HTA
pregestacional, diabetes mellitus, obesidad,... Este grupo no está exento de complicaciones.
De hecho, el 20% de los síndromes de HELLP y el 55% del total de las eclampsias aparecen en
embarazos a término.

6. EVIDENCIA CIENTÍFICA

Debido a su complejidad y a poseer una fisiopatología aún no del todo conocida, los criterios
de diagnósticos habituales basados en proteinuria e hipertensión no son suficientes,
ofreciendo un VPP del 20%.

Existe una relación demostrada entre los niveles elevados de sFlt-1 y bajos de PlGF observados
y la existencia de PE. El empleo de dichos marcadores como ayuda al diagnóstico y la
predicción de la PE resulta especialmente útil cuando se calcula su relación en forma de
cociente (sFlt-1/PlGF).16,17

16 Verlohren S, Galindo A, Schlembach D, et al. An automated method for the determination of the sFlt-
1/PIGF ratio in the assessment of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2010;202:161 e1-e11.
17 Ohkuchi A, Hirashima C, Suzuki H, et al. Evaluation of a new and automated
electrochemiluminescence immunoassay for plasma sFlt-1 and PlGF levels in women with
preeclampsia. Hypertens Res 2010;33:422-7.

7
Figura 1: Gráficos de dispersión de las
concentraciones séricas maternas en embarazos
no complicados de A, tirosina quinasa soluble
similar a fms (sFlt) -1; B, factor de crecimiento
placentario (PIGF); y C, relación calculada de
sFlt-1 / PIGF.
Figura 2: Gráficos de dispersión de las concentraciones
séricas maternas de sFlt-1 (A), PIGF (B) y relación sFlt-
1 / PIGF (C) en pacientes con PE (triángulos rojos)
frente a controles (puntos grises).

La relación sFlt-1 / PIGF tenía una mayor correlación con PE que los valores de forma aislada. El
área bajo la curva analizada como marcador pronóstico era mayor en las PE de inicio
temprano, consiguiendo la mayor S y E. 18

En un estudio realizado posteriormente por el mismo equipo investigador que el estudio

anterior, se observó que los pacientes con PE / HELLP con una alta relación sFlt-1 / PlGF (por
encima del tercer quartil) tenían un riesgo significativamente mayor de parto inminente. Los
pacientes que dieron a luz dentro de los 7 días tuvieron una relación sFlt-1 / PlGF

18 Verlohren S, Galindo A, Schlembach D, et al. An automated method for the determination of the sFlt-
1/PIGF ratio in the assessment of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2010;202:161 e1-e11.

8
significativamente mayor que los pacientes que dieron a luz después de los 7 días. Esto es
válido para los grupos de <34 semanas y ≥34 semanas. 19

Figura 3: Gráficos de Kaplan-Meier que muestran el tiempo hasta el parto en

pacientes con PE/HELLP. El eje y muestra la estimación de Kaplan-Meier , en
porcentaje, y el eje x los días desde la visita hasta el parto. B PE/HELLP < 34 sg; C
PE/HELLP < 34 sg.

En 2016 se publicó el estudio PROGNOSIS diseñado para investigar el valor del uso de la
relación sFlt-1/PlGF para la predicción de la presencia o ausencia de preeclampsia a corto
plazo. Fue un estudio multicéntrico realizado en 14 países desarrollados entre los que se
incluía España. Se analizaron 1050 pacientes, de las cuales 199 desarrollaron PE y 126
presentaron eventos adversos fetales.20

En el mismo año, la guía NICE recomienda que la valoración del riesgo de PE mediante el valor
de la razón sFlt-1/PlGF es útil para descartar el desarrollo de PE en mujeres sintomáticas
embarazadas entre las semanas 20 y 34+6 de gestación pero, si no puede descartarse, el
resultado no puede ser usado para diagnosticar PE.

El estudio PROGNOSIS estableció el punto de corte del ratio sFlt-1/PlGF en 38, sin tener en
cuenta la edad gestacional:

• <38: descarta riesgo de preeclampsia en la próxima semana con un VPN 98.5% y 90.4%
en cuatro semanas

• >38: aparición de preeclampsia en 4 semanas con VPP de 66%

19 Verlohren S, Herraiz I, Lapaire O, et al. The sFlt-1/PlGF ratio in different types of hypertensive
pregnancy disorders and its prognostic potential in preeclamptic patients. Am J Obstet Gynecol
2012;206:58 e1-8.
20 Zeisler H, Llurba E, Chantraine F, et al. Predictive Value of the sFlt-1:PlGF Ratio in Women with
Suspected Preeclampsia. N Engl J Med. 2016;374(1):13‐22.

9
El índice sFlt-1/PlGF > 38 aumenta la probabilidad de un parto en la próxima semana frente a
<38 (diferencia mayor en la PE precoz). Ello conlleva una mayor seguridad en las decisiones
médicas, un seguimiento más estrecho PE y un menor número de inducciones y prematuridad
iatrogénicas.

Este estudio realizado en Reino Unido evalúa el impacto económico de los marcadores
angiogénicos en la toma de decisiones clínicas, tomando para dicho análisis los datos
aportados por el estudio PROGNOSIS, en el que hubo un total de 367 pacientes hospitalizadas,
de las cuales 99 desarrollaron PE. Añadir los marcadores angiogénicos al diagnóstico podría
evitar 2/3 de los ingresos hospitalarios y un gasto aproximado de 368 euros/paciente.

En una revisión sistemática realizada el pasado año en la que se analizan 7 artículos sobre
rentabilidad e impacto presupuestario de la aplicación de estos marcadores a la práctica clínica
varía desde 200 a 3300 euros en función de los factores incluidos (edad gestacional, tiempo de
hospitalización, necesidad de UCI neonatal,…)

10
 7. JUSTIFICACIÓN

 Mejora en la calidad de la atención médica de las pacientes con PE.

 Descenso de ingresos innecesarios, evitando la prolongación de estancias hospitalarias

así como de revisiones.

 Finalización de la gestación en el momento más adecuado, disminuyendo el índice de

prematuridad y las complicaciones materno-fetales asociadas a las inducciones
iatrogénicas.

8. INDICACIONES

Inicialmente:

• Diagnóstico diferencial: casos dudosos y casos atípicos

• Identificación de los casos favorables para el tratamiento conservador

Otras aplicaciones:

• Predicción del riesgo de PE durante la primera mitad del embarazo :

➢ Primer trimestre (11-14 semanas): selección de gestantes que se pueden

beneficiar de medidas profilácticas como el AAS en dosis baja

➢ Segundo trimestre (20-24 semanas): selección de gestantes que se pueden

beneficiar de un seguimiento intensivo

➢ Diagnóstico precoz hasta 5 semanas antes de la aparición de la clínica de PE

Se solicitará desde Urgencias o consulta de Fisiopatología Fetal junto con el perfil analítico de
preeclampsia en los siguientes supuestos:

 EHE con alteraciones clínicas y/o analíticas relevantes

 Pacientes sintomáticas con amenorrea entre semana 20 y 34+6 para valorar el
riesgo de preeclampsia de cara a disminuir la prematuridad iatrogénica.

Dadas las diferencias en cuanto a interpretación de resultados quedan excluidas las

gestaciones múltiples en la solicitud de los factores angiogénicos.

11
 9. INTERPRETACIÓN

• Ratio sFlt-1/PlGF ≤ 38: lo más probable es que estas mujeres no desarrollen PE a corto
plazo, al menos en 1 semana.

➢ VPN 99,3% a la próxima semana, 97,9 a las 2 semanas y 94,3% a las 4 semanas

➢ NO PRECISAN UNA NUEVA DETERMINACIÓN SALVO NUEVA SOSPECHA

• Ratio sFlt-1/PlGF entre 38–85 (PE precoz) o 38-110 (PE tardía): estas mujeres no
tienen una diagnóstico de PE definitivo y aunque la mayoría no desarrollarán PE,
tienen alto riesgo de desarrollar la enfermedad en las próximas 4 semanas.

➢ VPP 36,7% en las próximas 4 semanas

➢ Mayor riesgo de parto prematuro. SEGUIMIENTO en FPF (repetir en 1-2

semanas)

• Ratio sFlt-1/PlGF > 85 (PE precoz) o >110 (PE tardía): es altamente probable o casi
seguro, que estas mujeres tengan PE u otra forma de insuficiencia placentaria.

➢ S 89% y E 97% de eventos adversos

➢ VIGILANCIA ESTRECHA en HOSPITALIZACIÓN (repetir en 48-96h)

➢ Si > 655 (PE precoz) o >110 (PE tardía): HOSPITALIZACIÓN. Plantear MPF o
FINALIZAR GESTACIÓN

12
Resumen del manejo:

13