Clase 19- Genética molecular del cáncer (causas moleculares por las que se da el

cancer)
Clase con Dra Silvia Becerra
El cáncer es una enfermedad compleja y multifactorial , esto quiere decir que tiene
una influencia del ambiente y una variante genética
Estas enfermedades no cumplen las leyes de Mendel,pero si nos dan predisposición a
padecerlo.
Surge por la presencia de diferentes mutaciones y llevan a ciertos fenómenos
Video
☼ Casi 14 millones de personas tienen cáncer
☼ El cáncer a pesar de que varias personas tienen el mismo tipo de cáncer hay
personas que responden y otras que no responden a un mismo tratamiento
☼ En el cuerpo tenemos diferentes células con diferentes tasas de replicación, los
genes son mucho y se encargan de regular el crecimiento de esta
☼ El ciclo celular se encarga de controlar el crecimiento celular, cuando hay una
interrupción o un mal funcionamiento en este ciclo, va a llevar a cáncer
☼ Cáncer aparece por una no regulación del ciclo celular
☼ Después de que el cáncer invade localmente se conoce como maligno, a partir de
ahí puede hacer metástasis (irse por vía linfática o sanguínea) y progresar
☼ Después de determinar el tipo y la progresión se empieza a dar tratamiento
☼ A pesar de tener el mismo tipo o la misma progresión del cáncer, ahora se tiene en
cuenta la parte molecular ya que se ha estudiado que con el mismo tipo y
progresión del cáncer puede haber diferentes mutaciones y eso llevar a que cada
persona responda a los tratamientos
☼ Razones por las cuales algunos tratamientos no funcionan con todas las personas
y con el mismo tipo y progresión del cáncer
● Tipo de mutación molecular es diferente
● Hábitos diferentes de cada persona
● Microambiente tumoral
● Variedad de células cancerígenas en un mismo tumor

Carcinogénesis (pérdida de la integridad genómica)

Causa: Se pierde la regulación del ciclo celular—Si se pierde este control:
☼ Se interrumpe la diferenciación
☼ Proliferación incontrolada
☼ Falla en la apoptosis (daños que no se pueden reparar hacen que se produzca)
Como no se reparan los daños del ADN va a llevar a una pérdida de la integridad del
genoma y finalmente lleva a una pérdida de expresión génica y una modificación de
funciones

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 En el ciclo celular se
encuentran las ciclinas
y las CDK, cuando
estas se activan el ciclo
celular continua, en el
caso de que ellas no
están juntas o están
inactivas el ciclo se
detiene y no avanza. En
una célula cancerígena,
sin importar que estar
dos proteínas estén
separadas el ciclo
celular avanza
Afectación de los
puntos de control
☼ Si el daño no se
repara: La célula
hace apoptosis.
Cuando no se
activa la
apoptosis, la
mutación se va a
seguir
replicando
llevando a cáncer

¿Cómo podríamos cambiar ese proceso normal para que lleve a la proliferación
excesiva?
que los pasos 3 permanezca activo aunque se encuentren errores y asi se de la
acumulación o tambien puede se que no se degrade la ciclina y el error no se
corrige y las células sigan con sus mutaciones
4-5 mutaciones para que se de un proceso cancerígeno,se encuentra en la region no
codificantes¿esto es en cualquier gen?esto puede ser en los supresores de tumores que
son los que controlan el ciclo celular
reguladores del ciclo celular:supresores de tumores,protooncogenes,genes que participan
en el mecanismo de reparación
Tumores monoclonales: Solo hay un tipo de mutación
Tumores policlonales: En un cáncer hay diferentes mutaciones

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Causas de la aparición del cáncer
protooncogenes: llevan a cáncer cuando se mantienen activos,las
mutaciones que parecen ahora son de ganancia de función son mutaciones
dominantes
Esto permite que la célula prolifere.
supresores de tumores:la función es detener el ciclo,y eso es cuando hay un
daño¿activan el ciclo?cuando se repara el daño,acá vemos una mutación de
pérdida de función y es recesiva
me lleva a cáncer cuando permanece inactivo

lo genes de mecanismo de reparación:si esto tiene una mutación también

me van hacer tener un control irregular que me van a llevar a mutación
Falla en el ciclo celular respecto a la regulación y reparación de las mutaciones que
aparecen y que no se corrigen
☼ Falla en apoptosis
☼ Ciclo celular no se detiene
☼ Nos llevan a cáncer
Células germinales y somáticas
Lo que se hereda es la mutación en uno de los genes que participan en el ciclo celular
Si la mutación es en una célula somática, no es probable que se herede a la
descendencia. En el 10% de los casos se ha visto que las personas que tienen cáncer fue

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porque heredaron una mutación en la línea germinal, pero esto no indica que por eso
presento cáncer si no que indica que la persona tenia mas riesgo, el desarrollo de cáncer
depende de la exposición a factores ambientales
Moléculas y genes
Una célula normal llega a ser cancerígena, lo frecuente es cuando hay una mutación
somática. Estas mutaciones somáticas para que la célula sea una célula cancerígena esa
mutación debe aparecer en los genes que controlan el ciclo celular: Protooncogenes,
supresores de tumor y genes que participan en los mecanismos de reparación
Cuando se tiene una célula normal, los protooncogenes se encargan de promover o
acelerar el ciclo celular, si hay un daño en el ciclo celular los genes supresores de
tumores paran este proceso
Los protooncogenes ganan función en el caso del cáncer, el se va a sobre activar—tiene
un efecto dominante
Los supresores de tumor tiene mutación de perdida de función—Tienen un efecto
recesivo
Mutaciones conductoras llevan a la célula a un estado de ventaja de proliferación, solo se
necesitan 4 o 5 mutaciones. Se encuentran en los genes que controlan el ciclo celular
Inestabilidad genómica: Muchas aberraciones y mutaciones—La célula ya perdió el
control
Aberraciones mas comunes
☼ Translocaciones
☼ Inversiones
☼ Trisomías
☼ Cariotipo complejo
☼ Citogenética normal
Mutaciones conductoras VS mutaciones pasajeras
Las mutaciones pasajeras son mutaciones que aparecen en unos genes que no controlan
el ciclo celular
☼ Aleatorias
☼ Se producen a medida que se desarrolla el cáncer
☼ No causa directa
☼ Si juegan un papel importante en el metabolismo puede llevar a la muerte celular
—No es frecuente
☼ No son tan graves, se acumulan y las células se siguen proliferando
Las mutaciones conductoras pueden llevar a las mutaciones pasajeras
☼ La mutación es conductora si esta se encuentra en los genes de regulación del
ciclo celular y por la frecuencia en la que las encontramos en las personas
afectadas

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 ☼ Implicadas en el desarrollo
☼ Alta frecuencia en mismo tipo de cáncer
☼ Se necesitan de 4 a 5 mutaciones conductoras para que la célula se vuelva
cancerígena
Cada cáncer posee ciertas mutaciones que lo caracterizan

cáncer de colon : gen APC

síndrome de cáncer hereditario,son mutaciones que se pueden heredar
cuando hay mutaciones muy severas nos llevan a la muerte celular automáticamente
para que los genes que regulan el ciclo celular necesitan de cascadas externas que nos
activen señalizaciones

Niveles de actuación
En la membrana de la célula hay unos receptores que van a interactuar con los factores
de crecimiento, una vez estos interactúan van a llevar a que se transcriban muchos
factores de transcripción y estos activan a los genes que se encargan de la regulación del
ciclo celular haciendo que este ciclo empiece a progresar. Para que se detenga, el factor
de crecimiento se debe quitar.
En una célula cancerígena:
☼ el factor de crecimiento tiene una mutación en un gen que hará que este esté
siempre unido a el receptor.
☼ Que el receptor a pesar de que no tenga el factor de crecimiento va a estar activo,
y al estar activo igualmente activara al ciclo celular
☼ Activación del factor de transcripción
☼ Hay otros tipos de cascadas que activan los supresores de tumor, si esta cascada
nunca se activa, el ciclo celular no se va a detener
Transducción de señal
☼ Activación de un receptor de superficie por moléculas extracelulares
☼ Se da una respuesta intracelular

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Clases de genes

Protooncogenes
☼ Cuando tiene una mutación se llama oncogén
☼ Mutaciones activadoras: Promueven a cáncer
☼ El oncogén siempre está activo
☼ Mutaciones de ganancia de función
☼ Tienen un efecto dominante
☼ Solo con un alelo mutado se lleva a proliferación excesiva
☼ Tipos de mutaciones
● Mutación se encuentre en una región codificante, genera una proteína
anormal que lleva a una ganancia de función
● Mutación en una región reguladora: Hace que la expresión el gen aumente
● Translocación: Genera una nueva proteína que lo que hace es que haya
una sobre proliferación. Ejemplo: Cromosoma filadelfia, el cromosoma 9 y
22 intercambian información, este nuevo gen (BCR-ABL) (Gen de fusión)
genera una proteína que activa el ciclo celular—Va a llevar proliferación
excesiva

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● Amplificación del ADN: (prodccuion de multiples secuancias de adn o
podría
ser su
ge

cromosoma en totalidad)La amplificación del gen HER2 lleva a cáncer de

mama

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Supresores de tumor
☼ Mutaciones inactivadoras
☼ Apagan el gen
☼ Lleva a cáncer
☼ Proteínas que inhiben la progresión irregular del ciclo celular, control apoptosis y
vigilan la estabilidad al genoma
☼ Mutaciones son de tipo RECESIVO—Necesito tener los dos alelos mutados para
que pierdan su función, debe ser homocigoto para que el gen deje de funcionar
☼ Resultado: Perdida completa de la función
☼ Hipótesis de los dos golpes: Primer golpe: Adquiere una mutación germinal. El
segundo golpe se adquiere cuando experimenta una mutación somática
☼ Knudson- Usted recibe una mutación germinal, pero esta no es suficiente para que
el gen supresor pierda la función, necesita un segundo golpe que es una mutacion
somática para que el gen pierda la función
☼ Los dos golpes pueden ser somáticos
☼ Ejemplo-- Retinoblastoma
● Cáncer de mayor frecuencia en niños
● 60% mutación somática
● 40% mutación germinal
● Mutación del gen Rb, este es un supresor de tumor
☼ Perdida de la heterocigosidad: Lo que significa es que el alelo que estaba
normal deja de funcionar, se pierde, y al perderlo el gen se inactiva. Se puede
perder por deleción, adquirir una segunda mutación, el promotor se metila lo que
lleva a que se silencie, en este caso es una epimutacion, quiere decir hay un
cambio en la epigenética del gen que lleva a que pierda función o gane función (en
este caso pierde) pero la secuencia de nucleótidos no se afecta.

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Cáncer por inserción de virus—Causas
Generalmente los virus son retrovirus (ARN). El genoma del virus de inserta y se acopla al
genoma de la célula, esto va a llevar a

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ARN del virus pasa a ser ADN y este se inserta en el genoma de la célula. Cuando se
inserta cerca de un protooncogén puede llevar a una alta proliferación por sobre
activación de estos protooncogenes

Cáncer y epigenética: No son mutaciones, son epimutaciones

Lo normal es que el gen supresor de tumor esté hipometilado. Me lleva a cáncer si esta
hipermetilado – Lleva a una ventaja proliferativa
Lo normal en el protooncogén es que este esté hipermetilado. Me lleva a cáncer si el
protooncogén este hipometilado—Lleva a una ventaja proliferativa
Uno de los principales genes del control del ciclo celular es el gen p53
☼ Detiene ciclo celular
☼ Activa apoptosis
☼ Activar mecanismos de reparación
☼ El gen codifica para un factor de transcripción
☼ Gen supresor de tumor
☼ Guardian del genoma

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