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Revista SAEGRE - Volumen XVII - Nº 2 - agosto de 2010
En la mujer, se asocian con anovulación, ciclos mens- y otros receptores huérfanos y tienen una secuencia de
truales anormales, abortos espontáneos y parto prematu- aminoácidos homóloga al producto del oncogén viral
ro, problemas que también se observan en otras especies v-erbA. Existen dos isoformas principales de TR, codi-
de mamíferos1-7. Por otro lado, los niveles circulantes de ficadas por genes separados y designadas TRa y TRb,
TSH y los anticuerpos antitiroideos son más elevados codificadas en el humano por los cromosomas 17 y 3,
en las mujeres infértiles que en aquellas de fertilidad respectivamente. Estas isoformas también se han encon-
normal8. Se ha encontrado que el 27% de las pacientes trado en numerosas especies de vertebrados, desde an-
con síndrome de ovario poliquístico (SOP) presenta an- fibios hasta aves y mamíferos. Ambas isoformas de TR
ticuerpos antitiroideos positivos vs. el 8% en mujeres sin tienen ubicación nuclear, unen T3 (con una constante de
el síndrome9. La presencia de anticuerpos antitiroideos disociación entre 10-9 y 10-10 M y median la expresión de
también está asociada con riesgo elevado de aborto, in- genes regulados por HT). Las dos isoformas principa-
dependientemente del estatus tiroideo de la paciente10. les de TR presentan, a su vez, variantes debidas al spli-
Aunque existen muy pocos datos en la literatura cing alternativo. Las transcripciones iniciales de ARN
que asocien una falla lútea en el ciclo o en la gestación de TRa pueden dar lugar a dos ARNm maduros que
con disfunciones tiroideas, se ha postulado que los anti- codifican dos proteínas: TRa-1 y c-erbAa-2 (también
cuerpos antitiroideos, sobre todo aquellos dirigidos con- denominado TRa-2), una proteína incapaz de unirse a
tra el receptor de TSH, podrían producir un bloqueo de T312. El TRa-1 es una proteína de 47 kDa que se une a
los receptores de LH/hCG, lo que llevaría a una inhibi- elementos de respuesta a hormonas tiroideas en el ADN
ción de la producción de progesterona que desencadena y se expresa en casi todos los tejidos. Su expresión es
la luteólisis y, en consecuencia, el aborto en el primer regulada negativamente por T3 y su función se relaciona
trimestre11. con la estimulación del metabolismo y de la prolifera-
El exceso o defecto de hormonas tiroideas ción celular. Tiene acciones antiapoptóticas, ya que con-
también puede afectar la fertilidad en forma indirecta, trola la reparación del ADN y estimula la proliferación
interfiriendo con la secreción de las gonadotrofinas y celular13. El TRa-2 es una proteína de 55 kDa que se
prolactina o con las acciones a nivel gonadal de estas une a elementos de respuesta a hormonas tiroideas en el
hormonas, dado que se ha descripto la presencia de re- ADN con menor afinidad pero carece de 40 aminoácidos
ceptores de hormonas tiroideas en el ovario. de la porción carboxilo-terminal que une hormonas ti-
roideas. Se expresa en casi todos los tejidos y su función
Receptores de hormonas tiroideas sería inhibir la transactivación mediada por los otros
A pesar de que las HT pueden actuar sobre nu- receptores de hormonas tiroideas. Su expresión también
merosas vías de señalización intracelular, sus acciones es regulada negativamente por T3. Además, existen dos
principales se manifiestan en la regulación de la trans- isoformas derivadas del gen TRb que se originan por ac-
cripción de genes actuando directamente a nivel del tivación de dos regiones promotoras, cada una de las cua-
ADN. El efecto de las HT a nivel genómico está media- les da lugar a proteínas distintas, los TRb-1 y TRb-2, que
do por los receptores de hormonas tiroideas (TR), que se difieren únicamente en la región amino-terminal. Ambos
asocian íntimamente con el ADN y se unen a la hormona se unen a los elementos de respuesta a las hormonas tiroi-
con gran especificidad y afinidad. En forma similar a las deas (TRE) y a las HT con alta afinidad y especificidad
hormonas esteroideas que también se unen a receptores mediando la transcripción dependiente de HT.
nucleares, las HT penetran en la célula, se dirigen al nú- El TRb1 es una proteína de aprox. 53 kDa que
cleo y se unen a los TR, los cuales pueden estar pre- se expresa homogéneamente en casi todos los tejidos.
viamente unidos a elementos de respuesta a hormonas Su expresión es regulada positivamente por T3 en hi-
tiroideas (TRE) localizados en regiones promotoras de pófisis y al parecer no existiría regulación en otros te-
genes blanco. La formación de complejos de TR uni- jidos. Su función ha sido relacionada con la inhibición
dos a ligando y a los TRE constituye el paso crítico en del ciclo celular, permitiendo el desencadenamiento de
la regulación positiva o negativa de genes blanco y la la apoptosis a través de la inhibición de mdm2. Tendría
subsiguiente regulación de la síntesis proteica. Dada la una función antiproliferativa, inhibiendo la expresión de
habilidad para unirse a secuencias específicas de ADN y c-myc y ciclina D1 en células de neuroblastoma que lo
de unir al ligando, así como su habilidad para regular la sobreexpresan, tratadas con T314.
transcripción, los TR son considerados factores de trans- Mientras que los TRa-1 y TRb-1 se expresan
cripción regulados por ligando. en casi todos los tejidos, en proporciones variables, re-
Los TR pertenecen a la gran superfamilia de gulando diferencialmente la expresión génica, el TRb-2
receptores de hormonas nucleares, que incluyen los es- se expresa específicamente en la hipófisis anterior, áreas
teroides, la vitamina D, los receptores de ácido retinoico hipotalámicas, el cerebro en desarrollo y el oído interno,
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y su función principal sería la regulación de la secreción CL, ni si existe una regulación diferencial de éstas du-
de TSH y GH a nivel hipofisario12. rante la gestación y el posparto. Nosotros realizamos un
Es interesante mencionar que los ratones KO estudio del patrón de expresión a nivel de ARNm, de
para el TRa tienen un fenotipo hipotiroideo, mientras que las isoformas a-1, a-2/3 y b-1 a lo largo de la gesta-
los KO para los TRb tienen un fenotipo hipertiroideo15. ción y el posparto en CL de rata. Encontramos que las
isoformas a-1 y a-2/3 están altas en la gestación y caen
Efectos de las hormonas tiroideas en el ovario en el posparto, mientras que la isoforma TRb-1 tiene
Las isoformas del TR se expresan en diferentes un patrón inverso, con niveles elevados en el último día
tipos celulares del ovario humano, tales como las células de gestación, cuando se está produciendo la luteólisis,
epiteliales superficiales16, células de la granulosa, cu- y en el posparto temprano33. Estos resultados indicarían
mulus, estroma y ovocitos17-20. Las células granulosas de que las HT podrían actuar directamente sobre el CL de
folículos antrales preovulatorios y las células estromales la gestación mediante la unión a su propio receptor. La
ováricas presentan expresión del ARNm y de las proteí- regulación diferencial de las isoformas de TR sugiere
nas de los TR α y β17. Por lo tanto, es concebible que las una función fisiológica diferencial durante la gestación
hormonas tiroideas tengan una participación importante y el posparto, que posiblemente esté relacionada con la
en la fisiología del ovario. La T3 y T4 están presentes en el sobrevida o la muerte celular, ya que los TRa favorecen
líquido folicular21 y se ha demostrado que la administra- la sobrevida, mientras que los TRb favorecen la entrada
ción de T4 y gonadotrofina coriónica a ratas hipotiroideas en apoptosis.
aumenta marcadamente la angiogénesis en los folículos
antrales y maduros, proceso mediado por la inducción Efectos del hipo y del hipertiroidismo sobre la fertili-
de la expresión de factores angiogénicos como el VEGF dad y la función ovárica
y TNFa22. Aunque las hormonas tiroideas no parecen
afectar la maduración de los ovocitos, la T3 en concen- Hipotiroidismo
traciones fisiológicas es un potente inhibidor de la induc- En mujeres, el hipotiroidismo está frecuente-
ción de aromatasa por FSH y, consecuentemente, de la mente asociado con irregularidades menstruales. Se ha
síntesis de estradiol, en células de la granulosa de ratón, demostrado que la prevalencia de oligomenorrea es 3 ve-
rata y porcinas23-25. Por otro lado, in vitro, la T4 aumenta ces mayor en mujeres hipotiroideas, comparadas con la
la secreción de estradiol y progesterona por parte de las población normal, y que la severidad de las anormalida-
células granulosas humanas cuando se incuban con LH y des menstruales está asociada con el grado de elevación
FSH26. Además, muy recientemente se ha reportado que de los niveles de TSH34. El hipotiroidismo severo también
la T3 potencia el efecto estimulatorio de la FSH sobre el provoca una falla ovulatoria, causada por las interaccio-
crecimiento de los folículos preantrales, a través de una nes entre las hormonas tiroideas y el sistema reproduc-
modulación positiva de la expresión de los receptores de tor femenino. Los receptores de hormonas tiroideas están
FSH, mediada por el regulador de diferenciación y cre- presentes en los folículos donde actúan en sinergismo con
cimiento intraovárico, GDF-927. Nosotros hemos encon- los receptores de gonadotrofinas estimulando las células
trado que la expresión de aromatasa ovárica y los niveles de la granulosa y la diferenciación del trofoblasto21.
séricos de estradiol están aumentados en el día del estro El hipotiroidismo afecta la función ovárica dis-
en ratas hipotiroideas vírgenes28, lo que confirma el efec- minuyendo los niveles circulantes de la proteína ligado-
to inhibitorio de las HT sobre la síntesis de estrógenos in ra de hormonas sexuales y aumentando los niveles de
vivo. Este aumento de E2 circulante, a su vez, favorece PRL35. También disminuye el peso de los ovarios y del
la inducción de la fase lútea y la secreción de PRL au- útero36, 37 y, por otro lado, causa irregularidad del ciclo
mentada que se observa en las ratas hipotiroideas29. Estos sexual marcada por períodos de diestro prolongados en
resultados sugieren que las HT tienen acciones opuestas ratas hembras. Posiblemente los diestros prolongados
sobre los folículos, favoreciendo su crecimiento pero in- sean causados por el establecimiento de una fase lútea
hibiendo simultáneamente la síntesis de estrógenos. prolongada (pseudopreñez) con hipersecreción de pro-
Las HT también tienen acciones en el cuerpo gesterona por el ovario. Es probable que el aumento de
lúteo (CL). Se ha demostrado en cultivo de células lutea- progesterona se deba a una hiperprolactinemia durante
les de diversos mamíferos que las HT regulan la síntesis el proestro y el estro, lo que induce pseudopreñez y su-
de progesterona a este nivel30, 31. Sin embargo, en la bi- presión de la secreción de LH. El hipotiroidismo produ-
bliografía existe solo un reporte que indicaría la presencia ce disfunción adrenal, evidenciada por niveles bajos de
de TR en tejido luteal humano, determinado por ensayos corticosteroides, que causa hipersecreción de CRH. Este
de binding32. Tampoco hay información publicada sobre aumento de CRH podría ser el responsable de la inhibi-
cuáles son las isoformas del TR que se expresan en el ción de la secreción de LH29, 38.
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