ACORDEON DE HIPERPROLACTINEMIA

 EPIDEMIOLOGÍA

La incidencia y prevalencia de la hiperprolactinemia varía dependiendo de la población estudiada.

La incidencia se estima en 8.7 por 100 000 personas al año en mujeres. Entre mujeres que
presentan trastornos menstruales como amenorrea primaria, oligomenorrea y sangrado uterino
disfuncional la prevalencia de hiperprolactinemia es baja; sin embargo, en mujeres con amenorrea
secundaria la prevalencia llega a ser de entre 5.5 y 13.8 %. En mujeres con galactorrea la
prevalencia es de 25; si además de galactorrea existen alteraciones mensuales, la prevalencia se
eleva hasta un 46 % El grupo etario más comúnmente afectado por la hiperprolactinemia son las
mujeres entre los 25 y los 34 años. Aunque en la mayoría de las publicaciones se habla de una
prevalencia entre mujeres que acuden a clínicas de fertilidad de entre el 30 y el 80 %, la frecuencia
de hiperprolactinemia en mujeres asintomáticas pero infértiles es de alrededor del 5 %.

 ETIOLOGÍA

• Causas fisiológicas:

- Embarazo: debido al alto nivel de estrógenos durante el embarazo.

- Lactancia: la estimulación mamaria provoca supresión de reflejos de dopamina.

- Estrés: tanto físico como psicológico.

- Relaciones sexuales

- Sueño: la mayor secreción de prolactina se produce entre 5 y 7 am.

- hipoglucemia

 Causas patológicas:

- Trastornos hipotalámicos:

Patología infiltrativa (p. Ej., Sarcoidosis): interfiere con secreción de dopamina

Patología destructiva (por ejemplo, craneofaringiomas, cáncer metastásico): interfiere con la

dopamina secreción

Patología traumática (p. Ej., Traumatismo craneoencefálico): puede lesionar tallo hipotalámico-

hipofisario e interfiere con transporte de dopamina.

- Trastornos hipofisarios:

Hiperprolactinemia idiopática: ninguna causa es identificado.

Prolactinomas (adenomas lactotropos): estos adenomas representan 30 a 40% de los adenomas

hipofisarios. Son asociado con una mayor secreción de prolactina.

Otros adenomas hipofisarios: debido a la interferencia con secreción y transporte de dopamina.

- Trastornos de la tiroides:

El hipotiroidismo primario puede estar asociado con hiperprolactinemia debido al aumento de la

producción y capacidad de respuesta de la pituitaria a la TRH. (hormona liberadora de tirotropina)

- Enfermedad o lesión de la pared torácica (p. Ej., Quemadura en el pecho, herpes zóster,

enfermedades mamarias y mastectomía): puede estimular secreción de prolactina.

- Enfermedad renal crónica: por aumento de la producción de prolactina y disminución de la

secreción urinaria.

- Síndrome de ovario poliquístico: puede estar asociado a ligera hiperprolactinemia que puede

atribuirse a aumento del nivel de estrógeno. Tradicionalmente se ha relacionado el síndrome de

ovarios poliquísticos con la hiperprolactinemia. El estado hiperestrogénico característico del

síndrome de ovarios poliquísticos se ha propuesto como estímulo para el lactotropo hipo¿sario.

Esta propuesta ha sido cuestionada a últimas fechas. En estudios recientes no se ha encontrado

relación entre el síndrome de ovarios poliquísticos y la hiperprolactinemia, por lo cual este sigue

siendo un tema de controversia.

- Hiperprolactinemia inducida por fármacos, por ejemplo:

Antipsicóticos (la causa más común relacionada con las drogas): p. ej., risperidona, fenotiazinas y

haloperidol (D2 antagonistas de los receptores)

Antihipertensivos: ya que la metildopa inhibe la dopamina síntesis

Antieméticos: p. Ej., Metoclopramida (D2 receptor antagonistas).

 FACTORES DE RIESGO

Los factores que inducen la síntesis y secreción de prolactina incluyen: estrógenos, hormona

liberadora de tirotropina, factor de crecimiento epidérmico y los antagonistas del receptor de

dopamina.
  REGULACIÓN DE LA PRL

La PRL es una hormona de 199 aminoácidos y peso molecular de 23 kDa que presenta homología
importante con la hormona de crecimiento (GH) y el lactógeno placentario humano (HPL). Es
sintetizada principalmente en las células lactotropas de la adenohipó¿sis. La regulación de la
secreción de PRL es principalmente inhibitoria y está mediada por la dopamina. Las neuronas
dopaminérgicas de los núcleos arcuato y paraventricular son las directamente involucradas en la
regulación de la PRL. Estas neuronas liberan dopamina a la región perivascular de la eminencia
media, desde donde el neurotransimisor ingresa a los vasos portales largos y alcanza la
adenohipó¿sis. La dopamina actúa sobre receptores especí¿cos acoplados a proteína Gi (D2R) y
localizados en la membrana del lactotropo, lo cual inhibe la síntesis y la liberación de PRL. Otros
factores inhibidores de la PRL son el ácido gama aminobutírico (GABA) y la somatostatina.
También existen factores estimuladores de la secreción de PRL como neurotensina, oxitocina,
serotonina y, la más importante, la hormona liberadora de tirotropina (TRH), si bien su
importancia en la regulación ¿siológica de la PRL es mínima.

 MECANISMO DE ACCIÓN DE LA PRL

La PRL ejerce sus diversos efectos en los tejidos blanco al unirse a un receptor de membrana
especí¿co (PRLR), el cual pertenece a la superfamilia de receptores de citocinas tipo I, que incluye
también al receptor de GH y de varias interleucinas. El PRLR está conformado por un dominio
extracelular que se encarga de unir al ligando, una porción transmembrana y un dominio
intracelular que está a cargo de la traducción de señal; la señalización de este receptor depende
del reclutamiento de la cinasa Janus (JAK2), que fosforila sitios especí¿cos de la porción
intracelular del PRLR; esto resulta en la fosforilación de STAT 5 (del inglés signal transducers and
activators of transcription, o transductores de señal y activadores de la transcripción), lo cual
FInalmente da lugar a la regulación en la expresión de diversos genes.

 DIFERENCIACIÓN Y CRECIMIENTO DE LA GLÁNDULA MAMARIA

La PRL es indispensable para la proliferación del tejido epitelial mamario, acción que se logra
indirectamente a través de la inducción de la expresión del ligando de RANK (del inglés receptor
activator of nuclear factor kappa o receptor activador del factor nuclear kappa). El RANK induce la
proliferación y la diferenciación de las células alveolares mamarias, las cuales son las responsables
de la secreción de leche. Durante la lactancia, la prolactina regula la secreción de proteínas de la
leche (que incluyen la caseína, la lactoglobulina, la lactoalbúmina) y de enzimas (como la lactosa
sintetasa, la lipoprotein-lipasa, y la sintasa de ácidos grasos).

 EFECTOS REPRODUCTIVOS

Los efectos reproductivos de la PRL en los humanos no se conocen en su totalidad y aún no se ha

identiFIcado un síndrome asociado a su deFIciencia. El efecto hormonal mejor conocido de la
hiperprolactinemia es el hipogonadismo hipogonadotrópico. La PRL actúa sobre sus receptores en
las neuronas del núcleo arcuato del hipotálamo, lo cual disminuye la producción de kisspeptina y
resulta en una disminución en la amplitud de los pulsos de la hormona liberadora de
gonadotropina (GnRH). Consecuentemente hay una reducción en la síntesis y secreción de LH y
FSH, y posteriormente de estrógenos y testosterona. Estudios recientes indican que la PRL puede
participar en la regulación de la libido, en especial en el hombre.

 EFECTO DE LA HIPERPROLACTINEMIA EN LA FUNCIÓN OVÁRICA

En las mujeres, los niveles elevados de prolactina provocan alteraciones ovulatorias e

irregularidades menstruales.

La principal causa de anovulación es la alteración de la pulsatilidad de las gonadotropinas. Pero

La respuesta ovárica a la gonadotropina se mantiene bien en estas pacientes [11]. También tiene

directo acción sobre los ovarios en la regulación de la esteroidogénesis ovárica [12]. La acción de la

prolactina sobre los ovarios. varía en las diferentes fases de un ciclo menstrual:

1. Fase folicular: la prolactina elevada altera desarrollo folicular normal, causa atresia del folículo

dominante e inhibe la ovulación.

2. Fase lútea: la prolactina elevada inhibe la síntesis de progesterona por el cuerpo lúteo y

provoca la destrucción prematura del cuerpo lúteo.

 CUADRO CLÍNICO

Hiperprolactinemia leve: • Infertilidad: con o sin trastornos menstruales debidos a:

- Anovulación

- Fase lútea corta

Hiperprolactinemia moderada: • Infertilidad

• Amenorrea (20% de pacientes con amenorrea secundaria) porque la prolactina causa:

- Inhibición de secreción GnRH (hormona liberadora de gonadotropina)

- Refractariedad del ovario a gonadotropinas pituitarias

- Inhibición de esteroidogénesis ovario

• Oligomenorrea

Hiperprolactinemia grave: • Infertilidad

• amenorrea

• Síntomas de la menopausia: calor sofocos, sequedad vaginal, pérdida de la libido (debido a

hipoestrogenismo)

• Hirsutismo: prolactina

Disminuye el nivel de globulina fijadora de hormonas sexuales. Por lo tanto, testosterona libre el

nivel aumenta

A largo plazo: osteoporosis

 GALACTORREA

- Definición: secreción persistente de secreción no purulenta no sanguinolenta de la mama en

ausencia de

amamantamiento.

- Etiología: puede ser causada por hiperprolactinemia o hipersensibilidad a la acción de la

prolactina.

- Evaluación: Se debe apretar cada cuadrante de la mama desde la periferia hacia el pezón.

La galactorrea puede confirmarse por la presencia de glóbulos de grasa (evaluación microscópica

mediante tinciones de grasa).

- Significación clínica: 66% de las mujeres con hiperprolactinemia no tienen galactorrea, y el 50%

de las mujeres con galactorrea padecen no tener hiperprolactinemia. Por tanto, este signo no es

concluyente ni imprescindible para el diagnóstico.

 MACROPROLACTINEMIA

La forma monomérica de la PRL tiene un peso molecular de 23 kDa y representa el 65-85 % de la

PRL circulante. Existen otras formas circulantes, como la big prolactin de 40-60 kDa y la big-big

prolactin (macroprolactina) de más de 150 kDa, las cuales representan menos del 20 % de la PRL

circulante. El 90 % de la macroprolactina está constituido por prolactina unida a IgG. En el 3.68 %

de la población general y entre el 10 y el 26 % de la población con hiperprolactinemia, la

macroprolactina es la forma dominante. Esta forma de PRL no tiene actividad biológica, sin
embargo posee una vida media prolongada en la circulación debido a que no atraviesa la

membrana glomerular. La importancia de diagnosticar la macroprolactinemia es que constituye

una causa frecuente de hiperprolactinemia que no amerita tratamiento. La investigación de la

macroprolactinemia es sencilla, pero no está disponible en la mayoría de los laboratorios de

rutina. El método diagnóstico más utilizado es el tratamiento del suero con polietilenglicol (PEG),

para precipitar la PRL unida a inmunoglobulinas, seguido de la medición de PRL en el suero. Si el

porcentaje de la PRL recuperado en el suero tratado con PEG es menor al 60 % con respecto al

suero no tratado se establece el diagnóstico de macroprolactinemia. Si la medición de PRL en el

suero precipitado está en el rango de normalidad del laboratorio, el paciente no necesita

tratamiento; sin embargo, si la medición de PRL en el suero precipitado sigue estando por arriba

del límite superior normal para ese laboratorio, se establece el diagnóstico de hiperprolactinemia

con macroprolactinemia y estos pacientes pueden ser candidatos a intervención terapéutica.

 PROLACTINOMA

Este es la causa más común de hiperprolactinemia sostenida, después de los fármacos y el

hipotiroidismo, y representa aproximadamente 50 % de los adenomas de la adenohipófisis.

Al igual que la mayoría de los tumores de la adenohipó¿sis, la tumorigénesis es poco clara. Entre

los mecanismos oncogénicos se han propuesto alteraciones en la expresión de genes como PTTG,

E2F1, Myc, IGF1, CEBPD y la señalización a través de receptores Erb2.45,46 Su prevalencia es de

aproximadamente 500 casos por millón de habitantes y su incidencia es de 27 casos por millón por

año. Los prolactinomas se clasi¿can de acuerdo con su tamaño en microprolactinomas si son

menores a 10 mm, macroprolactinomas si son mayores a 10 mm y gigantes si son mayores a 40

mm. El 70 % de los tumores ocurre en mujeres y el 64 % son microprolactinomas (con una razón

mujer a hombre de 20 a 1). Los macroprolactinomas y los prolactinomas gigantes son mas

prevalentes en los hombres (proporción macro a microprolactinoma de 5 a 1). 4 El hipogonadismo

hipogonadotrópico se mani- ¿esta como disminución de la libido, infertilidad y masa ósea

disminuida en ambos sexos. En las mujeres premenopáusicas es común encontrar alteraciones

menstruales y en los hombres, disfunción eréctil. En el caso de los macroprolactinomas también

pueden presentarse síntomas por efecto de masa como dé¿cit visual, cefalea y cuadros de cráneo

hipertensivo. La hiperprolactinemia por prolactinoma es generalmente mayor de 250 ng/mL; una

PRL mayor de 500 ng/mL casi siempre es indicativa de la presencia de un macroprolactinoma.

 Diagnóstico

 Prolactina sérica: Por definición, cualquier paciente con prolactina sérica elevada padece

hiperprolactinemia. Las muestras para medir la PRL se deben tomar por la mañana. Antes

de tomar la muestra se debe evitar cualquier examen mamario con el fi n de prevenir los

resultados positivos falsos. Cuando la concentración es poco elevada, la prueba debe

repetirse puesto que la concentración de PRL se modifica durante el día. Además,

numerosos factores generan elevaciones falsas, incluso el estrés que ocasiona la

venopunción. Es importante señalar que la concentración de PRL se eleva casi 10 veces

durante el embarazo, por lo que es difícil identifi car un prolactinoma durante este

periodo. En algunas ocasiones los resultados de reportes con valores reducidos son falsos

por el “efecto de gancho” en el análisis (Frieze, 2002). En otras palabras, cuando la

concentración de hormona endógena es muy elevada, la saturación excesiva de los

anticuerpos de la prueba impide por lo tanto la competencia necesaria entre la PRL de la

paciente y la PRL marcada del análisis. Este problema se soluciona diluyendo la muestra de

la paciente. Es importante señalar que la discordancia entre el tamaño de un adenoma

observado mediante resonancia magnética (MR, magnetic resonance) y la concentración

de PRL sugiere la posibilidad de que el resultado sea incorrecto o de que el

macroadenoma en realidad no secrete PRL en primera instancia. Por el contrario, algunos

pacientes en ocasiones presentan PRL elevada pese a la ausencia de características clínicas

de hiperprolactinemia. En estas mujeres se cree que el exceso de prolactina es secundario

a otras variedades de PRL, como la llamada prolactina “grande” o macroprolactina, que

 contiene multímeros de PRL natural. Dicha molécula no es activa desde el punto de vista fi

siológico, pero puede detectarse por medio de análisis de PRL.

 Evaluación diagnóstica de la hiperprolactinemia: Ante el hallazgo de hiperprolactinemia, se

deben descartar causas fisiológicas como el embarazo, así como condiciones sistémicas

como el hipotiroidismo primario y la insu¿ciencia renal, y el uso de medicamentos.

Dependiendo del ensayo utilizado, es prudente repetir la medición y hacer diluciones para

descartar el efecto gancho. El estudio de imagen de elecciÛn es la resonancia magnÈtica

nuclear. Si no se encuentran lesiones y la PRL es menor de 100 ng/mL el diagnóstico es

hiperprolactinemia idiopática; si el estudio revela la presencia de un adenoma y el nivel de

PRL es mayor de 200 ng/mL, el diagnóstico de prolactinoma se establece; si existe una

lesión hipo¿saria pero la PRL es menor de 150 ng/mL, el diagnóstico es el de interrupción

de la vía dopaminérgica descendente, ya sea por un adenoma no funcionante o por una

enfermedad infiltrativa.

 Estudios de imagen: Se recomienda realizar una resonancia magnética en toda paciente

con hiperprolactinemia confi rmada. Algunos expertos sugieren limitar este estudio a las

pacientes con concentraciones de prolactina superiores a 100 ng/ml, puesto que

cantidades menores por lo general son causadas por microadenomas. En el pasado, los

adenomas hipofi sarios se identifi caban utilizando una vista cónica inferior de la silla turca

en una radiografía estándar del cráneo. A pesar que las imágenes por tomografía

computarizada (CT, computed tomography) proporcionan una información útil del tamaño

tumoral, los artefactos óseos pueden limitar la interpretación. Por lo tanto, las imágenes

por MR (utilizando imágenes ponderadas en T1 y T2) se han convertido en el abordaje

radiológico preferido debido a su alta sensibilidad y excelente resolución espacial

(Ruscalleda, 2005).

 Tratamiento
 Observación: La observación periódica está indicada en mujeres con menstruación normal

con galactorrea, que tienen concentraciones séricas de prolactina normales o aumento

idiopático de la misma. Mientras la galactorrea no cause incomodidad social y la paciente

tenga menstruación regular (lo que confi rma la concentración normal de estrógeno), no

es necesario iniciar un tratamiento. Las pacientes con oligomenorrea que no desean

concebir deben tratarse con progestinas periódicas, o si es necesario un anticonceptivo,

con anticonceptivos hormonales combinados para inducir sangrado menstrual regular. La

incapacidad para inducir sangrado por supresión con progestinas sugiere

hipoestrogenismo. Cuando esto se comprueba con una cifra baja de estradiol sérico y una

prueba negativa de embarazo debe iniciarse tx hormonal cíclico (estrógeno y una

progestina).

 Tratamiento médico: La bromocriptina conlleva una alta incidencia de efectos colaterales

como cefalea, náuseas e hipotensión ortostática. Como consecuencia, debe iniciarse en

dosis de 1.25 a 2.5 mg para incrementarla despacio en dosis divididas según la tolerancia

y la restauración de las concentraciones normales de prolactina. Algunas pacientes toleran

mejor la bromocriptina cuando se administra por vía vaginal. La cabergolina se toma dos

veces por semana, se comienza con 0.25 mg y se aumenta hasta un máximo de 1 mg dos

veces por semana. Es más tolerable y más conveniente que la bromocriptina, pero

también es más costosa.

El 95% de las mujeres sin evidencia radiográfi ca de un adenoma requiere 5 mg al día de

bromocriptina, mientras que cerca de 50% de las mujeres con adenomas necesitan dosis más

altas para recuperar la menstruación regular.

 Quirúrgico: El tratamiento quirúrgico, vía transesfenoidal, se reserva para casos de

intolerancia o resistencia a agonistas dopaminérgicos, cuando existe un síndrome

quiasmático rápidamente progresivo, cuando la disminución del tamaño tumoral con el

agonista dopaminérgico es subóptima y en algunos casos de apoplejía hipo¿saria. Otra

 situación en la que puede ser necesario el tratamiento quirúrgico es cuando existe

herniación (tracción del quiasma óptico) o también cuando hay fístula de líquido

cefalorraquídeo. La radioterapia es un método de tratamiento poco socorrido debido a

que los prolactinomas son los tumores hipo¿sarios más radiorresistentes.

 Suspensión del tratamiento: Las guías de la Endocrine Society recomiendan que después

de por los menos dos años de tratamiento con agonista dopaminérgico, con

concentraciones de PRL sérica normales y en ausencia de remanente tumoral, se puede

valorar la suspensión de tratamiento con agonistas dopaminérgicos en pacientes con

prolactinoma.