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1.- Procesos LADME 1

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Factores farmacocinéticos que PROCESOS GENERALES determinan la acción de los fármacos

Liberación L • A Absorción • Distribución D • Metabolismo M • E • xcreción E

receptor

Respuesta

Absorción: paso del fármaco a través de una o
más membranas biológicas antes de llegar a la circulación sistémica

Factores: 1. La preparación farmacéutica (liberación) 2. Características físico-químicas fármaco (liposolubilidad, grado ionización) del de

3. Eliminación presistémica (efecto primer paso) 4. Características del lugar de absorción (via de administración)

VIAS DE ADMINISTRACIÓN

INTRAVENOSA

INHALATORIA

ORAL

INTRAMUSCULAR

SUBCUTANEA

VIAS DE ADMINISTRACIÓN
VÍA ENTERALES Oral Sublingual Rectal VÍA PARENTERAL Intravenosa Intramuscular Subcutánea Intradérmica Aplicación a superficies epiteliales Nasal Inhalatoria Oftálmica Transdérmica Tópica

VÍA ORAL Factores que influyen en la absorción gastrointestinal

- Ph del medio - Vaciado gastrico (Ka rapida) - Motilidad gastrointestinal (Ka lenta) - Flujo sanguíneo esplácnico (liposolubilidad) - Presencia de alimentos
-Formación de complejos -Competición por el transportador -Aumento de las secreciones gástricas

- Metabolismo presistémico (primer paso)

VÍA SUBLINGUAL
Factores: - Liposolubilidad (difusión simple) - Grado de vascularización - Solubilidad Ventajas: Acción rápida sin pérdida presistémica Ejemplo: Nitroglicerina

VÍA RECTAL
Factores: -Superficie de absorción, -Influencia del vehículo en la cesión del principio activo (gelatina, glicerina..) Ventajas: No necesita consciencia, sin pérdida presistémicas

VÍAS PARENTERALES: IV, IM, SC, ID
Factores: Grado de vascularización Superficie de difusión (hialuronidasa, masaje, calor) Solubilidad del fármaco (sol. Acuosa, suspensión, vehículo oleoso. Ventajas: Intensa y rápida Alta biodisponibilidad Útil en situaciones de urgencia e intolerancia digestiva Inconvenientes: Rigurosa asepsia Cara y dolorosa Siempre soluciones, neutras e isotónicas Manipulación farmacológica : Penicilina-procaina Insulina-Zn Anestésico local-Adrenalina

Curva de niveles plásmáticos de un fármaco administrado por distintas vias

Superficies epiteliales

Nasal
Local: Descongestivos nasales Aerosoles con un tamaño de partícula adecuado Sistémica: hormonas peptídicas (calcitonina)

Vía inhalatoria o pulmonar
-Extraordinariamente rápida -Gran superficie del epitelio alveolar -Espesor reducido de la membrana (0,2 µm) -Gran vascularización. Ejemplos; anéstesicos gaseosos, Aerosoles; broncodilatadores, esteroides…

Superficies epiteliales

Via transdérmica
Efecto sistémico Evita la eliminación presistémica Ejemplo; parches de liberación sostenida, (estrógenos para la reposición hormonal)

Vía tópica
Efecto local en la piel Ejemplo; Aplicación de esteroides.

BIODISPONIBILIDAD EN LA VÍA ORAL

Primer paso: Consiste en la pérdida de fármaco por acción de los enzimas de un órgano cuando toman contacto con el fármaco, antes de que alcance la circulación sistémica
Destruido en el estómago No absorbid o Destruido por Destruido en el hígado la pared intestinal

A la circulació n sistémica Dosis

BIODISPONIBILIDAD

Biodisponibilidad = Concentración plasmática

(AUC)o (AUC)iv

Vía i.v Vía i.m

Vía oral Vía rectal

CME

Tiempo

• Paso de fármacos a través de membranas

VIAS DE ADMINISTRACIÓN

INTRAVENOSA

INHALATORIA

ORAL

INTRAMUSCULAR

SUBCUTANEA

TRANSPORTE DE FÁRMACOS A TRAVÉS DE MEMBRANAS BIOLÓGICAS
• Difusión

simple

•Filtración • Difusión facilitada •Transporte activo • Endocitosis/exocitosis

PROCESOS DE TRANSPORTE A TRAVÉS DE LAS MEMBRANAS

Fcos. liposolubles Fcos. hidrosolubles

Difusión pasiva Poros (filtración) y canales (D. Facilitada) e Transporte especializado

Fcos liposolubles hidrosolubles

DIFUSIÓN SIMPLE
• Es el proceso más sencillo por el cual las

moléculas disueltas, migran a través de una membrana semipermeable desde el medio más concentrado al menos concentrado.
FCO-H FCO-OH FCO- + FCO+ + H+ OH-

Efecto de la ionización en la absorción de fármacos

Ácidos Débiles
HA
[ NI ]
K1 K2

H + + A[I]

Ka = [ H+ ] [A- ] / [ HA ] log Ka= log H + log [A - ] / [ HA ] - log Ka = - log H - log [A - ] / [ HA ]

pKa = pH + log (HA/A-)

Bases Débiles
BOH [ NI ] B+ + OH[I]

B+ + H20

BOH+ H+

Ka = [BOH] [H+] / [B+] log Ka = log BOH / B + + log H+ - log Ka = - log (BOH / B + ) - log H+

pKa = pH + log B+/BOH)

FÁRMACOS: ÁCIDOS Y BASES DÉBILES Están más o menos ionizados dependiendo de su pKa y del pH del medio según la fórmula de Henderson-Hasselbach: Para ácidos: pKa = pH + log ([no ionizado]/[ionizado]) Para bases: pKa= pH + log ([ionizado]/[no ionizado])

Acidos

pKa
1

Bases

Penicilinas AAS Metotrexato

2 3 4 5 6

Diazepam

Fenobarbital Paracetamol A. Ascórbico

7 8 9 10 11 12

Morfina Propranolol Cloroquina

Filtración
• Consiste en el paso de fármacos en solución a través de los poros de las membranas Factores: - número y diámetro de los poros, Abundante; capilares sanguíneos excepto en el SNC, hígado, riñón

Fcos. Hidrosolubles A favor de gradiente

Transporte activo
Es específico *

Es saturable * Requiere energía * Puede ocasionar competición entre * fármacos que utilizan el mismo portador Se puede bloquear interfiriendo con la * síntesis del transportador o inhibiendo el (aporte energético (ATP

PROCESOS GENERALES

•Liberación •Absorción •Distribución •Metabolismo •Excreción

L A D M E

receptor

Respuesta

DISTRIBUTION

• Distribución de un fármaco en las distintas regiones del cuerpo (plasma, tejidos, órganos, fluidos corporales) • Factores: características del fármaco, propiedades del tejido, flujo sanguíneo

Main body fluid compartments
FAT (20 %)

PLASMA (5%)

INTERSTITIAL WATER (16%)

Intracellular  water
(35­40%)

Transcellular water (2 %)
Body water constitutes as much as 60-70 % of the total body weight. This is distributed between intracellular fluid, interstitial fluid, blood plasma, and transcellular fluid (~2%).

DISTRIBUTION
El volumen de distribución (Vd), o volumen aparente de distribución, es un término farmacológico usado para cuantificar la distribución de un fármaco en el cuerpo tras la administración oral o parenteral. Es el volumen (aparente) en el cual el farmaco se tendría que distribuir uniformemente para producir la concentración plasmática observada.

Vd = D/Cp (L, L/kg)
Utilidad: la dosis requerida para dar una Cp requerida puede ser calculada si se conoce el Vd de un determinado fármaco.

Examples of apparent Vd’s for some drugs
Drug Heparine Aspirin Paracetamol Diazepam Digoxin Vd (L) 3-6 10,5 70 168 490 Compartment Plasma
Plasma/ Intersticial water Plasma/intersticial/ intracellular Total water/ accumulation Total water/ Accumulation

Factores que influyen en la distribución
Factores: • Unión a proteínas plasmáticas • Ph ( ionización del fármaco) • Liposolubilidad. • Flujo sanguíneo (velocidad de distribución) . Barreras especiales

Unión a proteínas plasmáticas
• Elevado número de sitios de unión. Ácidos y bases débiles. • Alta afinidad • Saturable • Interacción entre fármacos

Examples

Aspirin
Penicilin Phenylbutazone

• Albúmina

Warfarin

- Bases débiles

fluoxetine Lidocaine, Metadone,

Alfa-glicoproteina - No saturable acida

- Baja afinidad

- No interacción

Lipoproteinas Fármacos liposolubles

cyclosporine,

Implicaciones de la unión a proteínas plasmáticas
• Solo el fármaco no unido es capaz de difundir. • El complejo fármaco-proteína actúa como un reservorio (fármaco libre) + (albumin) complex) . Enfermedades: - Hipoalbuminemia (fallo renal) - Aumento del ácido alfa-glycoproteina (cancer, artritis, hepatitis...)
Kd

(fármaco-albumina

Effects of pH
“atrapamiento ionico" Fármacos acidos tienden a acumularse en medios donde el pH es mayor y al revés.

Place Plasma LCR Milk Fetal Blood Inflamed Tissue

pH 7.4 7.3 6.5 7-7.2 6-7
Alcaloid trapping (nicotine) Alcaloid trapping (nicotine)

BARRERAS ESPECIALES
(A) Typical Capillary Cell nucleus Blood plasma Intracellular cleft Pinocytotic vesicle Endothelia l cell Fenestration Lipidsoluble transport (A) Brain capillary Cell nucleus Lipidsoluble transport Carriermediated transport Blood plasma Endothelial cell Tight junction

End foot of astrocyte

T. Entrance: AA, glucose, T. Exit: p-glicoproteine, MRP BHE: Sólo pequeñós fármacos de naturaleza lipídica pueden entrar el SNC excepto aquellos que usan un mecanismo de transporte activo. Placenta: Barrera poco efectiva, Sólo aquellos que estan muy ionizados y my poco liposolubles no atraviesan

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