CAPÃ TULO 386 Enfermedades de La Corteza Suprarrenal

Universidad
Evangelica del Salvador
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Harrison. Principios de Medicina Interna, 21e
CAPÍTULO 386: Enfermedades de la corteza suprarrenal
Wiebke Arlt
INTRODUCCIÓN
La corteza suprarrenal produce tres clases de hormonas corticoesteroides: glucocorticoides (p. ej., cortisol), mineralocorticoides (p. ej., aldosterona) y
precursores de andrógenos suprarrenales (p. ej., dehidroepiandrosterona, [DHEA]) (fig. 386–1). Los glucocorticoides y los mineralocorticoides
actúan a través de receptores nucleares específicos para regular eventos de respuesta a la tensión fisiológica, así como la presión arterial y el
equilibrio electrolítico. Los precursores de los andrógenos suprarrenales son transformados en las gónadas y en las células efectoras (blanco)
periféricas a esteroides sexuales, que actúan por medio de los receptores nucleares de los andrógenos y los estrógenos.
FIGURA 386–1
Esteroidogénesis suprarrenal. ADX, adrenodoxina; AKR1C3, aldoketo reductasa 1C3; CYP11A1, enzima proteolítica de la cadena lateral; CYP11B1,
11βhidroxilasa; CYP11B2, aldosterona sintasa; CYP17A1, 17αhidroxilasa/17,20 liasa; CYP21A2, 21hidroxilasa; DHEA, dehidroepiandrosterona;
DHEAS, sulfato de dehidroepiandrosterona; H6PDH, hexosa6fosfato deshidrogenasa; HSD11B1, 11βhidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1;
HSD11B2, 11βhidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2; HSD17B, 17βhidroxiesteroide deshidrogenasa; HSD3B2, 3βhidroxiesteroide deshidrogenasa
tipo 2; PAPSS2, PAPS sintasa tipo 2; POR, P450 oxidorreductasa; SRD5A, 5αreductasa; SULT2A1, DHEA sulfotransferasa.
Las enfermedades de la corteza suprarrenal se caracterizan por deficiencia o exceso de una o más de las tres principales clases de corticoesteroides.
La deficiencia hormonal puede ser resultado de trastornos hereditarios glandulares o enzimáticos o de la destrucción de la glándula hipofisaria o de
las suprarrenales por enfermedades autoinmunitarias, infección, infarto o por episodios yatrógenos, como cirugía o supresión hormonal. En general,
el exceso de hormonas es el resultado de neoplasias, que incrementan la producción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH, adrenocorticotropic
hormone ) por las células hipofisarias o neuroendocrinas (ACTH ectópica) o bien, por la mayor producción de glucocorticoides, mineralocorticoides o
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precursores de andrógenos suprarrenales por los nódulos suprarrenales. Estos nódulos se identifican cada vez con mayor frecuencia de manera
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incidental durante los estudios de imagen abdominal realizados por otras causas.
ANATOMÍA Y DESARROLLO DE LA GLÁNDULA SUPRARRENAL
Universidad Evangelica del Salvador
Las enfermedades de la corteza suprarrenal se caracterizan por deficiencia o exceso de una o más de las tres principales clases de corticoesteroides.
La deficiencia hormonal puede ser resultado de trastornos hereditarios glandulares o enzimáticos o de la destrucción de la glándula hipofisaria o de
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las suprarrenales por enfermedades autoinmunitarias, infección, infarto o por episodios yatrógenos, como cirugía o supresión hormonal. En general,
el exceso de hormonas es el resultado de neoplasias, que incrementan la producción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH, adrenocorticotropic
hormone) por las células hipofisarias o neuroendocrinas (ACTH ectópica) o bien, por la mayor producción de glucocorticoides, mineralocorticoides o
precursores de andrógenos suprarrenales por los nódulos suprarrenales. Estos nódulos se identifican cada vez con mayor frecuencia de manera
incidental durante los estudios de imagen abdominal realizados por otras causas.
ANATOMÍA Y DESARROLLO DE LA GLÁNDULA SUPRARRENAL
Las glándulas suprarrenales normales pesan de 6 a 11 g cada una, se localizan por encima de los riñones y tienen su propio suministro sanguíneo. La
sangre arterial fluye primero a la región subcapsular y pasa de la zona glomerulosa cortical externa a través de la zona fasciculada intermedia a la zona
reticular interna y, por último, a la médula suprarrenal. La vena suprarrenal derecha drena de manera directa en la vena cava, en tanto que la vena
suprarrenal izquierda lo hace en la vena renal izquierda.
Durante el desarrollo embrionario temprano, las glándulas suprarrenales se originan en la cresta urogenital y luego se separan de las gónadas y de los
riñones, aproximadamente en la sexta semana de gestación. Al mismo tiempo de la diferenciación sexual (de la séptima a la novena semanas de
gestación, cap. 390), la corteza suprarrenal comienza a producir cortisol y DHEA, el precursor de esteroides sexuales suprarrenales. Los receptores
nucleares huérfanos del factor esteroidógeno 1 (SF1, steroidogenic factor 1, codificado por el gen NR5A1) y DAX1 (dosagesensitive sex reversal gene 1,
codificado por el gen NR0B1), entre otros, son fundamentales durante este periodo del desarrollo, porque regulan muchos genes de las glándulas
suprarrenales que participan en la esteroidogénesis.
REGULACIÓN DE LA ESTEROIDOGÉNESIS
La producción de glucocorticoides y andrógenos suprarrenales está bajo control del eje hipotálamohipófisissuprarrenales (HPA, hypothalamic
pituitaryadrenal), en tanto que los mineralocorticoides están regulados por el sistema reninaangiotensinaaldosterona (RAA, renin angiotensin
aldosterone).
La síntesis de glucocorticoides está bajo control de retroalimentación inhibidora por el hipotálamo e hipófisis (fig. 386–2). La liberación
hipotalámica de hormona liberadora de corticotropina (CRH, corticotropinreleasing hormone) ocurre en respuesta al estrés exógeno o endógeno. La
CRH estimula el desdoblamiento de la proopiomelanocortina (POMC), un polipéptido de 241 aminoácidos, por acción de la convertasa prohormona 1
(PC1, prohormone convertase 1) específica de hipófisis, lo que produce el péptido de 39 aminoácidos, la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), que
es liberada por las células corticotropas de la hipófisis anterior y actúa como el regulador clave de la biosíntesis de cortisol suprarrenal, con otros
efectos de corto plazo sobre la biosíntesis de andrógenos suprarrenales y mineralocorticoides. La liberación de CRH, y luego de ACTH, ocurre de
manera pulsátil que sigue un ritmo circadiano bajo el control del hipotálamo, en particular del núcleo supraquiasmático (SCN, suprachiasmatic
nucleus), con regulación adicional de una red compleja de genes reloj específicos de cada célula. La secreción de cortisol suprarrenal presenta un
ritmo circadiano característico, que refleja el patrón de secreción de ACTH, y comienza a aumentar temprano por la mañana horas antes de despertar,
con picos de concentración en la mañana y concentraciones bajas en la tarde (fig. 386–3).
FIGURA 386–2
Regulación del eje hipotálamohipófisissuprarrenales (HPA). ACTH, hormona adrenocorticotrópica; CRH, hormona liberadora de
corticotropina.
FIGURA 386–2
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Regulación del eje hipotálamohipófisissuprarrenales (HPA). ACTH, hormona adrenocorticotrópica; CRH, hormona liberadora de
corticotropina.
FIGURA 386–3
Ritmo circadiano fisiológico del cortisol. Las concentraciones circulantes de cortisol (media geométrica ± desviación estándar de los valores y
ajuste cosinor) disminuyen por debajo de la media ajustada al ritmo (MESOR) en las primeras horas de la tarde, con concentraciones nadir alrededor
de la media noche y un aumento en las primeras horas de la mañana; las concentraciones máximas se observan aproximadamente a las 08:30 a.m.
(acrofase). (Modificada con autorización de Debono M et al.: Modifiedrelease hydrocortisone to provide circadian cortisol profiles. J Clin Endocrinol
Metab 94:1548, 2009.)
ajuste cosinor) disminuyen por debajo de la media ajustada al ritmo (MESOR) en las primeras horas de la tarde, con concentraciones nadir alrededor
de la media noche y un aumento en las primeras horas de la mañana; las concentraciones máximas se observan aproximadamente a las 08:30 a.m.
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(acrofase). (Modificada con autorización de Debono M et al.: Modifiedrelease hydrocortisone to provide circadian cortisol profiles. J Clin Endocrinol
Metab 94:1548, 2009.)
En la valoración del eje HPA con pruebas diagnósticas se debe de considerar que este es regulado por retroalimentación negativa. Para diagnosticar el
exceso de glucocorticoides, se aplica una prueba de supresión con dexametasona, que es un potente glucocorticoide sintético que suprime CRH/ACTH
mediante la unión a receptores hipotalámicos e hipofisarios de glucocorticoides (GR, glucocorticoid receptors), y por tanto, inhibe la biosíntesis del
cortisol endógeno. En el capítulo 380 se describen distintas versiones de la prueba de supresión con dexametasona. Si la producción de cortisol es
autónoma (p. ej., un nódulo suprarrenal), la ACTH ya se encuentra suprimida y la dexametasona tiene poco efecto adicional. Si la producción de
cortisol es impulsada por un adenoma hipofisario productor de ACTH, la supresión con dexametasona no es eficaz en dosis bajas, suele inducir
supresión con dosis altas. Si la producción de cortisol es controlada por una fuente ectópica de ACTH, los tumores casi siempre son resistentes a la
supresión con dexametasona. Por tanto, esta prueba ayuda a establecer el diagnóstico de síndrome de Cushing y apoyar con el diagnóstico diferencial
de exceso de cortisol.
En cambio, para valorar la deficiencia de glucocorticoides, se utiliza la ACTH para estimular la producción de cortisol. El péptido ACTH contiene 39
aminoácidos, pero los primeros 24 son suficientes para producir una respuesta fisiológica. La prueba estándar de estimulación con ACTH consiste en
la administración de cosintropina (ACTH 1–24), 0.25 mg IM o IV y la obtención de muestras sanguíneas a los 0, 30 y 60 min para cuantificar cortisol. Una
respuesta normal se define como una concentración de cortisol > 15 a 20 mcg/100 mL (> 400 a 550 nmol/L), 30 a 60 min después de la estimulación con
cosintropina, pero el límite preciso depende del estudio utilizado. Se ha recomendado una versión de esta prueba, pero con una dosis baja (1 mcg de
cosintropina IV); sin embargo, no tiene un valor diagnóstico superior y es más complicada de llevar a cabo. También puede utilizarse una prueba de
tolerancia a la insulina (ITT, insulin tolerance test) para valorar la función suprarrenal. Esta consiste en la inyección de insulina para inducir
hipoglucemia, que representa una fuerte señal de tensión fisiológica, que desencadena la liberación de CRH hipotalámica y la activación de todo el eje
HPA. La ITT incluye la administración de insulina regular 0.1 U/kg IV (la dosis debe ser menor si hay probabilidad de hipopituitarismo) y la obtención de
muestras sanguíneas a los 0, 30, 60 y 120 min para cuantificar glucosa, cortisol y hormona de crecimiento (GH, growth hormone), si también se valora
el eje de GH. La glucosa oral o IV se administra después de que el paciente alcanza la hipoglucemia sintomática (glucosa generalmente < 40 mg/100
mL). Una respuesta normal se define como cortisol > 20 mcg/100 mL y de GH > 5.1 mcg/L de nuevo con variaciones de los límites según el análisis. La
prueba de tolerancia a la insulina exige una cuidadosa vigilancia médica y cuantificaciones secuenciales de glucosa. Está contraindicada en pacientes
con coronariopatías, enfermedad cerebrovascular o crisis convulsivas, lo que ha llevado a que la prueba corta con cosintropina sea la prueba de
primera línea más aceptada.
La producción de mineralocorticoides está controlada por el sistema RAA, que inicia con la liberación de renina de las células yuxtaglomerulares en el
riñón, lo que resulta en el desdoblamiento de angiotensinógeno en angiotensina I en el hígado (fig. 386–4). La enzima convertidora de angiotensina
(ACE, angiotensin converting enzyme) desdobla la angiotensina I en angiotensina II, que se une y activa al receptor tipo 1 de angiotensina II (receptor
AT1 [AT1R]), lo que resulta en un aumento de la producción de aldosterona y vasoconstricción. La aldosterona aumenta la retención de sodio y la
excreción de potasio, e incrementa la presión de perfusión arterial, que a su vez regula la liberación de renina. Debido a que la biosíntesis de
mineralocorticoides se encuentra principalmente bajo control del sistema RAA, el daño hipotalámicohipofisario no influye de manera significativa en
la capacidad de las suprarrenales de biosintetizar aldosterona.
FIGURA 386–4
Regulación del sistema reninaangiotensinaaldosterona (RAA).
mineralocorticoides se encuentra principalmente bajo control del sistema RAA, el daño hipotalámicohipofisario no influye de manera significativa en
la capacidad de las suprarrenales de biosintetizar aldosterona.
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FIGURA 386–4
Regulación del sistema reninaangiotensinaaldosterona (RAA).
De manera similar al eje HPA, la valoración del sistema RAA puede utilizarse para fines diagnósticos. Si está presente un exceso de
mineralocorticoides, hay una regulación descendente de renina plasmática como mecanismo contrarregulador (véanse más adelante las pruebas
diagnósticas). En cambio, en la deficiencia de mineralocorticoides, la renina plasmática está muy aumentada. De manera fisiológica, una carga oral o IV
de sodio suprime la aldosterona, una respuesta que se encuentra atenuada o ausente en personas con exceso autónomo de mineralocorticoides.
SÍNTESIS, METABOLISMO Y ACCIÓN DE HORMONAS ESTEROIDEAS
La estimulación de ACTH es necesaria para el inicio de la esteroidogénesis. El receptor MC2R (melanocortin 2 receptor) de ACTH interactúa con la
proteína accesoria MCR2 denominada MRAP y el complejo es transportado a la membrana de la célula corticosuprarrenal, donde se une a ACTH (fig.
386–5). La estimulación por ACTH genera AMP cíclico (cAMP), que produce regulación ascendente de la vía de señalización de la proteína cinasa A
(PKA, protein kinase A). La PKA inactiva es un tetrámero de dos subunidades reguladoras y dos catalíticas que se disocia por el cAMP en un dímero de
dos subunidades reguladoras unidas al cAMP y dos subunidades catalíticas activas y libres. La activación de PKA repercute en la esteroidogénesis de
tres maneras distintas: 1) aumenta la importación de los esteres de colesterol; 2) aumenta la actividad de la lipasa sensible a hormonas, que desdobla
los esteres de colesterol en colesterol para así importarlos al interior de la mitocondria, y 3) incrementa la disponibilidad y la fosforilación de CREB
(cAMP response element binding), un factor transcripcional que aumenta la transcripción de CYP11A1 y de otras enzimas necesarias para la biosíntesis
de glucocorticoides.
FIGURA 386–5
Efectos de ACTH sobre la esteroidogénesis suprarrenal. ACTH, hormona adrenocorticotrópica; CREB, elemento de respuesta al cAMPproteína
de unión; HSL, lipasa sensible a hormonas; MRAP, proteína accesoria MC2R; subunidad catalítica de la cinasa A de proteínas (C; PRKACA); subunidad
reguladora de PKA (R; PRKAR1A); SOAT1, esterol Oaciltransferasa 1; StAR, proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda; TSPO, proteína
translocadora.
Efectos de ACTH sobre la esteroidogénesis suprarrenal. ACTH, hormona adrenocorticotrópica; CREB, elemento de respuesta al cAMPproteína
de unión; HSL, lipasa sensible a hormonas; MRAP, proteína accesoria MC2R; subunidad catalítica de la cinasa A de proteínas (C; PRKACA); subunidad
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reguladora de PKA (R; PRKAR1A); SOAT1, esterol Oaciltransferasa 1; StAR, proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda; TSPO, proteína
translocadora.
La esteroidogénesis suprarrenal ocurre en sitios específicos, y la biosíntesis de mineralocorticoides sucede en la zona glomerulosa externa, la de
glucocorticoides en la zona fasciculada y la biosíntesis de andrógenos suprarrenales en la zona reticular interna, sirviendo como precursores para los
andrógenos clásicos y los 11oxigenados (fig. 386–1). Todas las vías de esteroidogénesis necesitan la entrada de colesterol al interior de la
mitocondria, un proceso que inicia por la acción de la proteína reguladora aguda de la esteroidogénesis aguda (StAR, steroidogenic acute regulatory
protein), que transporta al colesterol de la membrana mitocondrial externa a la membrana mitocondrial interna. La mayor parte de las enzimas
esteroidógenas son citocromos (CYP) P450, que se localizan en la mitocondria (enzima proteolítica de la cadena lateral, CYP11A1; 11βhidroxilasa,
CYP11B1; aldosterona sintasa, CYP11B2) o en la membrana del retículo endoplásmico (17αhidroxilasa, CYP17A1; 21hidroxilasa, CYP21A2; aromatasa,
CYP19A1). Estas enzimas necesitan donación de electrones por medio de cofactores enzimáticos redox específicos, P450 oxidorreductasa (POR) y
adrenodoxina/adrenodoxina reductasa (ADX/ADR) para las enzimas CYP microsómicas y mitocondriales, respectivamente. Además, la deshidrogenasa
de cadena corta, 3βhidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (3βHSD2), también llamada Δ4, Δ5 isomerasa, desempeña una función clave en la
esteroidogénesis suprarrenal.
La enzima que desdobla la cadena lateral de colesterol, CYP11A1, produce pregnenolona. La síntesis de glucocorticoides exige la biotransformación
de pregnenolona a progesterona por medio de la 3βHSD2, seguida de la biotransformación a 17hidroxiprogesterona (17OHP) por CYP17A1, la
posterior hidroxilación en el carbono 21 a través de CYP21A2 y al final la 11βhidroxilación por medio de CYP11B1 para producir cortisol activo (fig.
386–1). La síntesis de mineralocorticoides también necesita progesterona, que al inicio es transformada en desoxicorticosterona (DOC) por CYP21A2, y
luego transformada por medio de corticosterona y 18hidroxicorticosterona en aldosterona en tres pasos catalizados por CYP11B2. Para la síntesis de
andrógenos suprarrenales, la pregnenolona experimenta la biotransformación por CYP17A1, que de manera excepcional cataliza dos reacciones
enzimáticas. Por medio de su actividad 17αhidroxilasa, CYP17A1 transforma pregnenolona en 17hidroxipregnenolona, seguida de la generación del
precursor universal de esteroides sexuales, la DHEA, mediante la actividad 17,20 liasa de CYP17A1. La mayor parte de la DHEA es secretada por las
glándulas suprarrenales en la forma de su sulfato ester, DHEAS, producido por la DHEA sulfotransferasa (SULT2A1). La DHEA es convertida en
androstenediona, que se activa para formar testosterona o se canaliza en la vía de los andrógenos 11oxigenados por medio de la 11β hidroxilación
(CYP11B1).
Después de su liberación de las glándulas suprarrenales, el cortisol circula en el torrente circulatorio unido principalmente a la globulina
transportadora de cortisol (CBG, cortisolbinding globulin) y en menor grado a la albúmina, con solo una pequeña fracción que circula libre, como
hormona no unida. Se considera que el cortisol libre entra de manera directa en las células, sin necesitar de transporte activo. Además, en muchos
tejidos periféricos efectores de la acción de glucocorticoides, como el tejido adiposo, hígado, músculo y cerebro, el cortisol es generado a partir de la
cortisona inactiva dentro de la célula por la enzima 11βhidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11βHSD1) (fig. 386–6). De ese modo, la 11βHSD1
funciona como un regulador prerreceptor de la acción de glucocorticoides, que es específico de cada tejido. Para la transformación de cortisona
inactiva a cortisol activo, la 11βHSD1 necesita fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADPH [en su forma reducida]), el cual es
proporcionado por la enzima hexosa6fosfato deshidrogenasa (H6PDH). Al igual que el dominio catalítico de 11βHSD1, la H6PDH se localiza en la luz
del retículo endoplásmico y biotransforma glucosa6fosfato (G6P, glucose6phosphate) en 6fosfogluconato (6PGL, 6phosphogluconate), de ese
modo regenera el NADP+ en NADPH, que impulsa la activación del cortisol a partir de cortisona, por medio de 11βHSD1.
FIGURA 386–6
Activación del prerreceptor de cortisol y acción del receptor de glucocorticoides (GR). AP1, proteína activadora 1; G6P, glucosa6fosfato;
cortisona inactiva dentro de la célula por la enzima 11βhidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11βHSD1) (fig. 386–6). De ese modo, la 11βHSD1
funciona como un regulador prerreceptor de la acción de glucocorticoides, que es específico de cada tejido. Para la transformación de cortisona
inactiva a cortisol activo, la 11βHSD1 necesita fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADPH [en su forma reducida]), el cual es
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proporcionado por la enzima hexosa6fosfato deshidrogenasa (H6PDH). Al igual que el dominio catalítico de 11βHSD1, la H6PDH se localiza en la luz
del retículo endoplásmico y biotransforma glucosa6fosfato (G6P, glucose6phosphate) en 6fosfogluconato (6PGL, 6phosphogluconate), de ese
modo regenera el NADP+ en NADPH, que impulsa la activación del cortisol a partir de cortisona, por medio de 11βHSD1.
FIGURA 386–6
Activación del prerreceptor de cortisol y acción del receptor de glucocorticoides (GR). AP1, proteína activadora 1; G6P, glucosa6fosfato;
GRE, elementos de respuesta a glucocorticoides; HSP, proteínas de choque térmico; NADPH, dinucleótido fosfato de nicotinamida y adenina (forma
reducida); 6PGL, 6fosfogluconato.
En el citosol de células efectoras, el cortisol se une y activa al GR, lo que da como resultado la disociación de la proteína del choque térmico (HSP, heat
shock protein) del receptor y la subsecuente dimerización (fig. 386–6). Los dímeros del GR unidos al cortisol se translocan al núcleo y activan los
elementos de respuesta de glucocorticoides (GRE, glucocorticoid response element) en la secuencia de DNA, de esta manera aumentan la
transcripción de los genes regulados por glucocorticoides (transactivación de GR). Sin embargo, el GR unido al cortisol también puede formar
heterodímeros con factores de transcripción como AP1 o NFκB, lo que da como resultado la transrepresión de genes proinflamatorios, un
mecanismo de gran importancia para la acción antiinflamatoria de los glucocorticoides. Hay que destacar que la corticosterona también tiene
actividad glucocorticoide, aunque mucho más leve que el cortisol mismo. Sin embargo, en los roedores la corticosterona es el principal
glucocorticoide, y en pacientes con deficiencia de 17hidroxilasa, la falta de cortisol puede ser compensada por las concentraciones altas de
corticosterona que se acumulan como consecuencia del bloqueo enzimático.
El cortisol es inactivado a corticosterona por la enzima microsómica 11βhidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11βHSD2) (fig. 386–7),
principalmente en el riñón, pero también en el colon, glándulas salivales y otros tejidos efectores. El cortisol y la aldosterona se unen al receptor de
mineralocorticoides (MR, mineralocorticoid receptor) con igual afinidad; sin embargo, el cortisol circula por el torrente circulatorio a una
concentración casi 1 000 veces superior. Por tanto, solo la transformación rápida de cortisol a cortisona por la 11βHSD2 previene la activación del MR
por el exceso de cortisol, y de esta manera actúa como un modulador de la vía del MR en forma específica para el tejido. Además del cortisol y la
aldosterona, la desoxicorticosterona (DOC) (fig. 386–1) también tiene actividad mineralocorticoide. La acumulación de DOC por deficiencia de 11β
hidroxilasa o por la producción excesiva relacionada con un tumor puede resultar en el exceso de mineralocorticoides.
FIGURA 386–7
Inactivación del prerreceptor de cortisol y acción del receptor de mineralocorticoides. ENaC, conducto de sodio epitelial; HRE, elemento
de respuesta a hormonas; Na+/K+ATPasa, sodiopotasio adenosina trifosfato; NADH, deshidrogenasa del dinucleótido de nicotinamida y adenina;
ROMK, conducto de K+ medular renal externo; SGK1, cinasa 1 inducible por glucocorticoides en suero.
FIGURA 386–7
Inactivación del prerreceptor de cortisol y acción del receptor de mineralocorticoides. ENaC, conducto de sodio epitelial; HRE, elemento
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de respuesta a hormonas; Na+/K+ATPasa, sodiopotasio adenosina trifosfato; NADH, deshidrogenasa del dinucleótido de nicotinamida y adenina;
ROMK, conducto de K+ medular renal externo; SGK1, cinasa 1 inducible por glucocorticoides en suero.
La biosíntesis de aldosterona en las células de la zona glomerulosa suprarrenal es dirigida por la enzima aldosterona sintasa (CYP11B2). La unión de
angiotensina II al receptor AT1 ocasiona despolarización de la membrana de la célula glomerulosa e incrementa el sodio intracelular por la inhibición
de las enzimas sodio potasio (Na+/K+) ATPasa, así como de los conductos del potasio. Esto impulsa un aumento del calcio celular porque se abren los
conductos de calcio dependientes de voltaje o se inhiben las enzimas de calcio (Ca2+) ATPasa. En consecuencia, se desencadena la vía de señalización
del calcio, lo que resulta en un ascenso regulado de la transcripción de CYP11B2 (fig. 386–8).
FIGURA 386–8
Regulación de la biosíntesis de aldosterona suprarrenal. AngII, angiotensina II; AT1R, receptor tipo 1 de angiotensina II; CYP11B2, aldosterona
sintasa.
De manera análoga a la acción del cortisol por la vía del GR, la unión de la aldosterona (o el cortisol) al MR en la célula del túbulo renal disocia al
complejo HSPreceptor, lo que permite la homodimerización del MR y la translocación de la hormona unida al dímero MR hacia el núcleo (fig. 386–7).
El receptor de mineralocorticoides activado aumenta la transcripción del conducto epitelial de sodio (ENaC, epithelial sodium channel) y de la cinasa 1
inducible por glucocorticoides en suero (SGK1, serum glucocorticoid inducible kinase 1). En el citosol, la interacción de ENaC con Nedd4 previene la
expresión del ENaC en la superficie celular. Sin embargo, la SGK1 fosforila los residuos de serina en la proteína Nedd4, reduce la interacción entre
Nedd4 y ENaC, y en consecuencia, aumenta el paso de ENaC a la superficie celular, donde media la retención de sodio.
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De manera análoga a la acción del cortisol por la vía del GR, la unión de la aldosterona (o el cortisol) al MR en la célula del túbulo renal disocia al
complejo HSPreceptor, lo que permite la homodimerización del MR y la translocación de la hormona unida al dímero MR hacia el núcleo (fig. 386–7).
El receptor de mineralocorticoides activado aumenta la transcripción del conducto epitelial de sodio (ENaC, epithelial sodium channel) y de la cinasa 1
inducible por glucocorticoides en suero (SGK1, serum glucocorticoid inducible kinase 1). En el citosol, la interacción de ENaC con Nedd4 previene la
expresión del ENaC en la superficie celular. Sin embargo, la SGK1 fosforila los residuos de serina en la proteína Nedd4, reduce la interacción entre
Nedd4 y ENaC, y en consecuencia, aumenta el paso de ENaC a la superficie celular, donde media la retención de sodio.
SÍNDROME DE CUSHING
(Véase también Cap. 380) Este síndrome refleja una constelación de manifestaciones clínicas que son resultado de la exposición crónica al exceso
de glucocorticoides de cualquier causa. La enfermedad puede ser dependiente de ACTH (p. ej., adenoma hipofisario corticotropo, secreción ectópica
de ACTH por tumores no hipofisarios) o independiente de ACTH (p. ej., adenoma corticosuprarrenal, carcinoma corticosuprarrenal [ACC,
adrenocortical carcinoma], hiperplasia suprarrenal nodular), así como yatrógena (p. ej., administración de glucocorticoides exógenos para tratar
diversas enfermedades inflamatorias). El término enfermedad de Cushing se refiere de manera específica al síndrome de Cushing ocasionado por un
adenoma hipofisario corticotropo.
Epidemiología
En general, se considera que el síndrome de Cushing es una enfermedad poco frecuente. Se presenta con una incidencia de uno a dos por 100 000
habitantes por año. Sin embargo, es motivo de debate si el exceso leve de cortisol es más prevalente en personas con características de Cushing, como
obesidad centrípeta, diabetes tipo 2 y fracturas vertebrales osteoporóticas, reconociendo que estas son relativamente inespecíficas y comunes en la
población.
En la gran mayoría de pacientes con síndrome de Cushing endógeno, el síndrome de Cushing es ocasionado por un adenoma corticotropo productor
de ACTH de la hipófisis (cuadro 386–1), como lo describió por primera vez en 1912 Harvey Cushing. La enfermedad de Cushing afecta con más
frecuencia a las mujeres, con la excepción de los casos prepuberales, donde es más común en los niños varones. En cambio, el síndrome de secreción
ectópica de ACTH se identifica más a menudo en varones. Solo 10% de los pacientes con síndrome de Cushing tiene una causa suprarrenal primaria de
su enfermedad (p. ej., producción autónoma de cortisol independiente de ACTH), y la mayoría de estos pacientes son mujeres. De manera global, sin
embargo, la causa más común de síndrome de Cushing es el uso médico de glucocorticoides para inmunodepresión o para el tratamiento de
enfermedades inflamatorias, también llamado síndrome de Cushing yatrógeno.
CUADRO 386–1
Causas del síndrome de Cushing
PROPORCIÓN
CAUSAS DEL SÍNDROME DE CUSHING %
MUJER:VARÓN
Dependiente de ACTH 90
Enfermedad de Cushing (= adenoma hipofisario productor de ACTH) 4:1 75
Síndrome de secreción ectópica de ACTH (por secreción de ACTH por tumores carcinoides de páncreas o bronquios, cáncer 1:1 15
pulmonar microcítico, carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma y otros)
Independiente de ACTH 4:1 10
Adenoma corticosuprarrenal 5–10
Carcinoma corticosuprarrenal 1
Causas poco frecuentes: hiperplasia suprarrenal macronodular, enfermedad suprarrenal nodular pigmentada primaria < 1
(micronodular, macronodular, o ambos); síndrome de McCuneAlbright
ACTH, hormona adrenocorticotrópica.
Causas
ectópica de ACTH se identifica más a menudo en varones. Solo 10% de los pacientes con síndrome de Cushing tiene una causa suprarrenal primaria de
su enfermedad (p. ej., producción autónoma de cortisol independiente de ACTH), y la mayoría de estos pacientes son mujeres. De manera global, sin
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embargo, la causa más común de síndrome de Cushing es el uso médico de glucocorticoides para inmunodepresión o para el tratamiento de
enfermedades inflamatorias, también llamado síndrome de Cushing yatrógeno.
CUADRO 386–1
Causas del síndrome de Cushing
PROPORCIÓN
CAUSAS DEL SÍNDROME DE CUSHING %
MUJER:VARÓN
Dependiente de ACTH 90
Enfermedad de Cushing (= adenoma hipofisario productor de ACTH) 4:1 75
Síndrome de secreción ectópica de ACTH (por secreción de ACTH por tumores carcinoides de páncreas o bronquios, cáncer 1:1 15
pulmonar microcítico, carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma y otros)
Independiente de ACTH 4:1 10
Adenoma corticosuprarrenal 5–10
Carcinoma corticosuprarrenal 1
Causas poco frecuentes: hiperplasia suprarrenal macronodular, enfermedad suprarrenal nodular pigmentada primaria < 1
(micronodular, macronodular, o ambos); síndrome de McCuneAlbright
ACTH, hormona adrenocorticotrópica.
Causas
El exceso de ACTH, en al menos el 90% de los pacientes con enfermedad de Cushing, es ocasionado por un microadenoma hipofisario corticótropo,
con frecuencia de solo pocos milímetros de diámetro. Los macroadenomas hipofisarios (es decir, tumores > 1 cm de tamaño), se identifican solo en
5% a 10% de los pacientes. Los adenomas hipofisarios corticótropos se observan en forma esporádica; sin embargo, en ocasiones excepcionales
pueden identificarse en el contexto de la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1, multiple endocrine neoplasia type 1) (cap. 388). Los adenomas
hipofisarios que causan enfermedad de Cushing con frecuencia portan mutaciones en la deubiquitinasa USP8, lo que conduce a la activación
constitutiva de la señalización de EGF y, en consecuencia, a la expresión ascendente del precursor de ACTH, la POMC. Las mutaciones en USP8 se
identifican con mayor frecuencia en los adultos (41% frente a 17% en niños) y en las mujeres (43% frente a 17% en varones) con enfermedad de
Cushing.
La producción ectópica de ACTH es ocasionada predominantemente por tumores carcinoides ocultos, con mayor frecuencia en el pulmón, pero
también se pueden localizar en el timo o en el páncreas. A causa de su tamaño pequeño, estos tumores suelen ser difíciles de localizar. El cáncer
pulmonar microcítico avanzado puede ocasionar producción ectópica de ACTH. En casos excepcionales, la producción ectópica de CRH o ACTH se
origina en un carcinoma medular de tiroides o un feocromocitoma; este último secreta catecolaminas y ACTH de forma simultánea.
La mayoría de los pacientes con exceso de cortisol independiente de ACTH alberga un adenoma suprarrenal productor de cortisol; se han identificado
mutaciones intratumorales como causa de la enfermedad en el 40% de estos tumores, es decir, mutaciones somáticas en la subunidad catalítica de
PKA (PRKACA). Los ACC también pueden ocasionar enfermedad independiente de ACTH y a menudo son grandes, con producción excesiva de varias
clases de corticoesteroides.
Una causa rara pero importante de hipercortisolismo suprarrenal es la hiperplasia macronodular suprarrenal con bajas concentraciones de ACTH,
pero con evidencia de estimulación autocrina en la producción de cortisol mediante la generación de ACTH intrasuprarrenal. Estos nódulos
hiperplásicos también se caracterizan por la expresión ectópica de receptores acoplados a proteína G que no se encuentran normalmente en la
glándula suprarrenal, lo que incluye receptores para hormona luteinizante, vasopresina, serotonina, interleucina1, catecolaminas o péptido
inhibidor gástrico (GIP, gastric inhibitory peptide), la causa de síndrome de Cushing dependiente de alimentos. La activación de estos receptores da
como resultado el estímulo de la señalización de PKA, como ocurre de manera fisiológica con la ACTH, con un aumento subsecuente de la producción
CAPÍTULO 386: Enfermedades de la corteza suprarrenal, Wiebke Arlt
de cortisol. Se ha identificado una combinación de mutaciones somáticas y de línea germinal en el gen supresor tumoral ARMC5 como causa
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prevalente de enfermedad de Cushing debida a hiperplasia suprarrenal macronodular; estos pacientes a menudo manifiestan evidencia bioquímica
de síndrome de Cushing, pero sin signos clínicos específicos, los cuales aparecen de manera lenta en el transcurso de décadas y aceleran el riesgo
Una causa rara pero importante de hipercortisolismo suprarrenal es la hiperplasia macronodular suprarrenal con bajas concentraciones de ACTH,
pero con evidencia de estimulación autocrina en la producción de cortisol mediante la generación de ACTH intrasuprarrenal. Estos nódulos
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hiperplásicos también se caracterizan por la expresión ectópica de receptores acoplados a proteína G que no se encuentran normalmente en la
glándula suprarrenal, lo que incluye receptores para hormona luteinizante, vasopresina, serotonina, interleucina1, catecolaminas o péptido
inhibidor gástrico (GIP, gastric inhibitory peptide), la causa de síndrome de Cushing dependiente de alimentos. La activación de estos receptores da
como resultado el estímulo de la señalización de PKA, como ocurre de manera fisiológica con la ACTH, con un aumento subsecuente de la producción
de cortisol. Se ha identificado una combinación de mutaciones somáticas y de línea germinal en el gen supresor tumoral ARMC5 como causa
prevalente de enfermedad de Cushing debida a hiperplasia suprarrenal macronodular; estos pacientes a menudo manifiestan evidencia bioquímica
de síndrome de Cushing, pero sin signos clínicos específicos, los cuales aparecen de manera lenta en el transcurso de décadas y aceleran el riesgo
cardiovascular. Las mutaciones que activan de manera constitutiva la subunidad catalítica de PKA (PRKACA) se identifican como mutaciones somáticas
en una tercera parte de los adenomas corticosuprarrenales productores de cortisol, y como mutaciones de línea germinal también representan una
causa poco frecuente de hiperplasia suprarrenal macronodular asociada a exceso de cortisol.
Las mutaciones de línea germinal en una de las subunidades reguladoras de PKA (PPKAR1A) se identifican en pacientes con enfermedad suprarrenal
nodular pigmentada primaria (PPNAD, primary pigmented nodular adrenal disease) como parte del complejo de Carney, una neoplasia múltiple
autosómica dominante asociada a mixomas cardiacos, hiperlentiginosis, tumores de células de Sertoli y PPNAD. La PPNAD puede presentarse como
hiperplasia micronodular o macronodular o ambas. Las fosfodiesterasas influyen en el cAMP intracelular y, por tanto, pueden determinar la activación
de PKA. Se han identificado mutaciones en PDE11A y PDE8B en personas con hiperplasia suprarrenal bilateral y Cushing con o sin evidencia de PPNAD.
Otra causa poco frecuente de síndrome de Cushing independiente de ACTH es el síndrome de McCuneAlbright, que también se asocia a displasia
fibrosa poliostótica, manchas unilaterales café con leche y pubertad precoz. El síndrome de McCune Albright es ocasionado por mutaciones
activadoras en la subunidad 1 de la proteína G estimuladora alfa GNAS1 (guanine nucleotide binding protein alpha stimulating activity polypeptide 1),
mismas que se han identificado en la hiperplasia macronodular bilateral sin otras características de McCuneAlbright y en situaciones poco frecuentes
en los adenomas suprarrenales aislados productores de cortisol (cuadro 386–1; cap. 412).
Manifestaciones clínicas
Los glucocorticoides afectan casi a todas las células del cuerpo y, por tanto, los signos de exceso de cortisol afectan a múltiples sistemas fisiológicos
(cuadro 386–2), con la activación de la gluconeogénesis, la lipólisis y el catabolismo de las proteínas, lo que determina las manifestaciones más
prominentes. Además, el exceso de secreción de glucocorticoides excede la capacidad de 11βHSD2 de inactivar con rapidez el cortisol en cortisona en
el riñón, y de este modo realiza acciones mineralocorticoides, manifestadas como hipertensión diastólica, hipopotasemia y edema. El exceso de
glucocorticoides también interfiere en los sistemas regulatorios centrales, lo que ocasiona la supresión de gonadotropinas con el subsiguiente
hipogonadismo y amenorrea, así como la inhibición del eje hipotálamohipófisistiroides, lo que da como resultado disminución de la secreción de
hormona estimulante de la tiroides (TSH, thyroidstimulating hormone).
CUADRO 386–2
Signos y síntomas de síndrome de Cushing
SISTEMA O
COMPARTIMIENTO SIGNOS Y SÍNTOMAS
CORPORAL
Grasa corporal Aumento de peso, obesidad central, cara redonda, tejido adiposo en la parte posterior del cuello (“jiba de búfalo”)
Piel Rubicundez facial, piel delgada y brillante, hematomas fáciles, estrías amplias y púrpuras, acné, hirsutismo
Hueso Osteopenia, osteoporosis (fracturas vertebrales), disminución del crecimiento lineal en niños
Músculo Debilidad, miopatía proximal (atrofia prominente de los músculos superiores de la pierna y de los glúteos, con dificultad
para subir escaleras o levantarse de una silla)
Sistema cardiovascular Hipertensión, hipopotasemia, edema, aterosclerosis
Metabolismo Intolerancia a la glucosa/diabetes, dislipidemia
Sistema reproductivo Disminución de la libido, en mujeres amenorrea (debida a inhibición de la liberación de gonadotropinas mediada por
cortisol)
Sistema nervioso central Irritabilidad, labilidad emocional, depresión, en ocasiones defectos cognitivos, en casos graves, psicosis paranoide
el riñón, y de este modo realiza acciones mineralocorticoides, manifestadas como hipertensión diastólica, hipopotasemia y edema. El exceso de
glucocorticoides también interfiere en los sistemas regulatorios centrales, lo que ocasiona la supresión de gonadotropinas con el subsiguiente
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hipogonadismo y amenorrea, así como la inhibición del eje hipotálamohipófisistiroides, lo que da como resultado disminución de la secreción de
hormona estimulante de la tiroides (TSH, thyroidstimulating hormone).
CUADRO 386–2
Signos y síntomas de síndrome de Cushing
SISTEMA O
COMPARTIMIENTO SIGNOS Y SÍNTOMAS
CORPORAL
Grasa corporal Aumento de peso, obesidad central, cara redonda, tejido adiposo en la parte posterior del cuello (“jiba de búfalo”)
Piel Rubicundez facial, piel delgada y brillante, hematomas fáciles, estrías amplias y púrpuras, acné, hirsutismo
Hueso Osteopenia, osteoporosis (fracturas vertebrales), disminución del crecimiento lineal en niños
Músculo Debilidad, miopatía proximal (atrofia prominente de los músculos superiores de la pierna y de los glúteos, con dificultad
para subir escaleras o levantarse de una silla)
Sistema cardiovascular Hipertensión, hipopotasemia, edema, aterosclerosis
Metabolismo Intolerancia a la glucosa/diabetes, dislipidemia
Sistema reproductivo Disminución de la libido, en mujeres amenorrea (debida a inhibición de la liberación de gonadotropinas mediada por
cortisol)
Sistema nervioso central Irritabilidad, labilidad emocional, depresión, en ocasiones defectos cognitivos, en casos graves, psicosis paranoide
Sangre y sistema inmunitario Mayor susceptibilidad a infecciones, aumento del recuento de leucocitos, eosinopenia, hipercoagulabilidad con mayor
riesgo de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar
La mayor parte de los signos y síntomas clínicos observados en el síndrome de Cushing son relativamente inespecíficos y consisten en
manifestaciones como obesidad, diabetes, hipertensión diastólica, hirsutismo y depresión, que se observan con frecuencia en personas que no tienen
síndrome de Cushing. Por tanto, la valoración clínica minuciosa es fundamental cuando se valoran casos sospechosos. Se debe sospechar síndrome
de Cushing cuando en un mismo paciente se identifican varias características clínicas, en particular cuando se encuentran manifestaciones más
específicas o si se manifiesta a una edad inusual, por ejemplo, osteoporosis en un paciente joven. Estas incluyen fragilidad de la piel, con hematomas
fáciles y amplios (> 1 cm), estrías violáceas (fig. 386–9) y signos de miopatía proximal, que son más evidentes cuando la persona intenta levantarse de
una silla sin el apoyo de las manos o cuando sube escaleras. Las manifestaciones clínicas del síndrome de Cushing no difieren mucho entre las
diferentes causas de Cushing. En el síndrome de secreción ectópica de ACTH, pueden observarse hiperpigmentación de los nudillos, cicatrices o áreas
de la piel expuestas al aumento de fricción (fig. 386–9), y esto es ocasionado por los efectos estimuladores del exceso de ACTH y otros productos del
desdoblamiento de la POMC sobre la producción de pigmentos de melanocitos. Además, algunas personas con síndrome de secreción ectópica de
ACTH y algunas con carcinoma corticosuprarrenal como causa de Cushing tienen un inicio más enérgico y una progresión rápida de los signos y
síntomas clínicos, en particular del edema, hipopotasemia e hipertensión.
FIGURA 386–9
Manifestaciones clínicas del síndrome de Cushing. A . Obsérvese la obesidad central y las marcas amplias y violáceas (B. Acercamiento.) C .
Observe la piel delgada y brillante en un paciente anciano con síndrome de Cushing. D . Hiperpigmentación de los nudillos en una persona con exceso
ectópico de ACTH.
FIGURA 386–9
Manifestaciones clínicas del síndrome de Cushing. A . Obsérvese la obesidad central y las marcas amplias y violáceas (B. Acercamiento.) C .
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Observe la piel delgada y brillante en un paciente anciano con síndrome de Cushing. D . Hiperpigmentación de los nudillos en una persona con exceso
ectópico de ACTH.
Las personas con síndrome de Cushing pueden estar en peligro de trombosis venosa profunda, con aumento del riesgo de embolia pulmonar por el
estado de hipercoagulabilidad asociado al síndrome de Cushing. La mayoría de los pacientes también experimenta síntomas psiquiátricos, en general
en la forma de ansiedad o depresión; sin embargo, también pueden presentarse psicosis depresiva o paranoide aguda. Aun después de la curación, la
salud de largo plazo puede estar afectada por un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular y osteoporosis con fracturas vertebrales, lo que
depende de la duración y el grado de exposición al exceso significativo de cortisol.
Diagnóstico
El primer paso más importante del tratamiento de los pacientes con sospecha de síndrome de Cushing es establecer el diagnóstico correcto. La mayor
parte de los errores en la valoración clínica, que conducen a estudios de imagen o a cirugías innecesarias, se debe a que no se sigue el protocolo
diagnóstico (fig. 386–10). Este protocolo requiere establecer el diagnóstico de síndrome de Cushing fuera de toda duda antes de aplicar cualquier
prueba para el diagnóstico diferencial de la enfermedad. En un principio, después de excluir el uso de glucocorticoides exógenos como la causa de los
signos y síntomas clínicos, los casos sospechosos deben estudiarse si hay múltiples manifestaciones progresivas de síndrome de Cushing, en
particular manifestaciones con un valor de discriminación potencialmente alto. En las personas con síndrome de Cushing está indicado realizar
estudios para descartar tumoraciones suprarrenales incidentales.
FIGURA 386–10
Tratamiento del paciente con sospecha de síndrome de Cushing. ACTH, hormona adrenocorticotrópica; CRH, hormona liberadora de
corticotropina; CT, tomografía computarizada; DEX, dexametasona; MRI, imagen por resonancia magnética.
FIGURA 386–10
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Tratamiento del paciente con sospecha de síndrome de Cushing. ACTH, hormona adrenocorticotrópica; CRH, hormona liberadora de
corticotropina; CT, tomografía computarizada; DEX, dexametasona; MRI, imagen por resonancia magnética.
Puede considerarse como confirmado el diagnóstico de síndrome de Cushing cuando los resultados de varias pruebas coinciden con dicho trastorno.
Estas pruebas pueden incluir el aumento de la excreción de cortisol libre en orina de 24 h en tres muestras distintas, la supresión inadecuada del
cortisol matutino tras una exposición de toda la noche a dexametasona y la evidencia de la pérdida de la secreción del cortisol diurno con
concentraciones altas a la medianoche, el momento de la menor secreción fisiológica (fig. 386–10). Deben excluirse los factores que pueden afectar el
resultado de estas pruebas diagnósticas, como la obtención incompleta de la orina de 24 horas o la inactivación rápida de la dexametasona por el
consumo simultáneo de fármacos que inducen al CYP3A4 (p. ej., antiepilépticos y rifampicina). El consumo simultáneo de anticonceptivos orales que
aumentan la CBG y, por tanto, el cortisol total, puede ocasionar falta de supresión después de la dexametasona. Si se tienen dudas, las pruebas deben
repetirse después de cuatro a seis semanas de haber interrumpido los estrógenos. Los pacientes con estados de pseudoCushing, es decir,
relacionado con alcohol, y aquellos con síndrome de Cushing cíclico pueden necesitar más pruebas para confirmar o excluir con seguridad el
diagnóstico de síndrome de Cushing. Además, los análisis bioquímicos utilizados pueden afectar los resultados de la prueba, y la especificidad
constituye un problema frecuente en los análisis basados en anticuerpos para la cuantificación de cortisol libre urinario. Estos análisis han mejorado
con la introducción de la espectrometría de masa en tándem de alta especificidad.
Diagnóstico diferencial
La valoración de pacientes con síndrome de Cushing confirmado la hará un endocrinólogo e inicia con el diagnóstico diferencial de exceso de cortisol
dependiente de ACTH e independiente de ACTH (fig. 386–10). En general, las concentraciones plasmáticas de ACTH están suprimidas en casos de
exceso de cortisol suprarrenal autónomo, como consecuencia del aumento de la retroalimentación negativa al hipotálamo y la hipófisis. En cambio,
los pacientes con síndrome de Cushing dependiente de ACTH tienen ACTH normal o alta en plasma; se observan concentraciones muy altas en algunas
personas con síndrome de secreción ectópica de ACTH. Los nódulos en la hipófisis o en la glándula suprarrenal son un hallazgo frecuente en la
población general, por lo que es importante destacar que los estudios de imagen solo deben utilizarse después de haberse establecido el diagnóstico
de exceso de cortisol dependiente o independiente de ACTH. En pacientes con hipercortisolismo independiente de ACTH confirmado están indicados
los estudios de imagen de las glándulas suprarrenales, de preferencia CT no intensificada (fig. 386–11). Esto permite valorar la morfología de las
suprarrenales y determinar la densidad del tumor antes del contraste en unidades Hounsfield (HU, Hounsfield Units), lo cual ayuda a distinguir entre
lesiones suprarrenales malignas y benignas.
FIGURA 386–11
dependiente de ACTH e independiente de ACTH (fig. 386–10). En general, las concentraciones plasmáticas de ACTH están suprimidas en casos de
exceso de cortisol suprarrenal autónomo, como consecuencia del aumento de la retroalimentación negativa al hipotálamo y la hipófisis. En cambio,
los pacientes con síndrome de Cushing dependiente de ACTH tienen ACTH normal o alta en plasma; se observan concentraciones muy altas en algunas
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personas con síndrome de secreción ectópica de ACTH. Los nódulos en la hipófisis o en la glándula suprarrenal son un hallazgo frecuente en la
población general, por lo que es importante destacar que los estudios de imagen solo deben utilizarse después de haberse establecido el diagnóstico
de exceso de cortisol dependiente o independiente de ACTH. En pacientes con hipercortisolismo independiente de ACTH confirmado están indicados
los estudios de imagen de las glándulas suprarrenales, de preferencia CT no intensificada (fig. 386–11). Esto permite valorar la morfología de las
suprarrenales y determinar la densidad del tumor antes del contraste en unidades Hounsfield (HU, Hounsfield Units), lo cual ayuda a distinguir entre
lesiones suprarrenales malignas y benignas.
FIGURA 386–11
Imágenes de glándulas suprarrenales en el síndrome de Cushing. A . CT de glándulas suprarrenales que muestran morfología suprarrenal
normal bilateral (flechas). B. CT que ilustra un adenoma corticosuprarrenal derecho (flecha) que ocasiona síndrome de Cushing. C . MRI que muestra
hiperplasia suprarrenal bilateral por exceso de estimulación por ACTH en enfermedad de Cushing. D . MRI que muestra hiperplasia macronodular
bilateral que ocasiona síndrome de Cushing.
La MRI de la hipófisis es el estudio preferido en el caso de hipercortisolismo dependiente de ACTH (cap. 380); sin embargo, esta técnica no permite
identificar alteraciones hasta en 40% de los casos porque los tumores pequeños se encuentran por debajo de la sensibilidad de detección. Lo habitual
es que los adenomas hipofisarios corticotropos no se intensifiquen en las MRI ponderadas en T1 después de la administración de gadolinio. En todos
los casos confirmados de síndrome de Cushing dependiente de ACTH se necesitan más pruebas para el diagnóstico diferencial de enfermedad de
Cushing hipofisaria y síndrome de ACTH ectópico. Estas pruebas aprovechan que la mayor parte de los adenomas hipofisarios corticotropos aún
presentan características reguladoras, que incluyen la supresión residual de ACTH por dosis altas de glucocorticoides y la capacidad de respuesta a
CRH. Por el contrario, las fuentes ectópicas de ACTH suelen ser resistentes a la supresión con dexametasona y no responden a CRH (fig. 386–10). Sin
embargo, debe destacarse que una pequeña proporción de tumores ectópicos productores de ACTH presentan respuestas dinámicas similares a los
tumores hipofisarios corticotropos. Si ambas pruebas muestran resultados discordantes o si hay alguna otra razón para dudar, el diagnóstico
diferencial puede aclararse con la obtención de muestras del seno petroso inferior (IPSS, inferior petrosal sinus sampling) de ambos lados, con la
toma simultánea de muestras sanguíneas para cuantificar ACTH en el seno petroso inferior derecho e izquierdo y en sangre venosa periférica. Un
cociente aumentado de ACTH plasmática central/periférica > 2 en condiciones basales y > 3 a los dos a 5 min después de la inyección de CRH indica
enfermedad de Cushing (fig. 386–10), con muy alta sensibilidad y especificidad. Debe destacarse que los resultados del IPSS no son confiables para
lateralización (es decir, predicción de la localización del tumor dentro de la hipófisis), porque hay una amplia variabilidad interindividual en el drenaje
venoso de la región hipofisaria. Es importante no administrar fármacos que disminuyan las concentraciones de cortisol antes de las pruebas de IPSS.
Si las pruebas diagnósticas diferenciales indican síndrome de secreción ectópica de ACTH, entonces los estudios de imagen deben incluir CT de cortes
finos y de alta resolución de tórax y abdomen para explorar pulmón, timo y páncreas. Si no se identifican lesiones, puede considerarse una MRI del
tórax, porque los tumores carcinoides por lo general muestran alta intensidad de señal en imágenes ponderadas en T2. Además, la gammagrafía con
octreótido puede ser útil en algunos casos de tumores productores de ACTH ectópica que expresan con frecuencia receptores de somatostatina.
Según la causa sospechada, en los pacientes con síndrome de secreción ectópica de ACTH también deben obtenerse muestras sanguíneas para
cuantificar hormonas intestinales en ayuno, cromogranina A, calcitonina y para excluir feocromocitoma con datos bioquímicos.
venoso de la región hipofisaria. Es importante no administrar fármacos que disminuyan las concentraciones de cortisol antes de las pruebas de IPSS.
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Si las pruebas diagnósticas diferenciales indican síndrome de secreción ectópica de ACTH, entonces los estudios de imagen deben incluir CT de cortes
finos y de alta resolución de tórax y abdomen para explorar pulmón, timo y páncreas. Si no se identifican lesiones, puede considerarse una MRI del
tórax, porque los tumores carcinoides por lo general muestran alta intensidad de señal en imágenes ponderadas en T2. Además, la gammagrafía con
octreótido puede ser útil en algunos casos de tumores productores de ACTH ectópica que expresan con frecuencia receptores de somatostatina.
Según la causa sospechada, en los pacientes con síndrome de secreción ectópica de ACTH también deben obtenerse muestras sanguíneas para
cuantificar hormonas intestinales en ayuno, cromogranina A, calcitonina y para excluir feocromocitoma con datos bioquímicos.
TRATAMIENTO
Síndrome de Cushing
El síndrome de Cushing manifiesto conlleva un mal pronóstico si no se trata. En la enfermedad independiente de ACTH, el tratamiento consiste en la
extirpación quirúrgica del tumor suprarrenal. Para tumores más pequeños, puede utilizarse un acceso de mínima invasión, en tanto que para
tumores más grandes y en los que se sospeche malignidad, se prefiere un acceso abierto.
En la enfermedad de Cushing, el tratamiento preferido es la extirpación selectiva del tumor hipofisario corticotropo, generalmente por una vía de
acceso transesfenoidal endoscópica. Esto resulta en una tasa de curación de 70% a 80%, cuando la realiza un cirujano con mucha experiencia. Sin
embargo, aun después de la remisión inicial luego de la cirugía, la vigilancia a largo plazo es importante porque puede haber una recaída tardía en
muchos pacientes. Si recurre la enfermedad hipofisaria, hay varias opciones terapéuticas, como una segunda cirugía, radioterapia, radiocirugía
estereotáctica y suprarrenalectomía bilateral. Estas opciones deben aplicarse de manera individual.
En algunos pacientes con síndrome de Cushing manifiesto y grave (p. ej., dificultad para controlar hipertensión hipopotasémica o psicosis aguda),
es necesario iniciar tratamiento médico para controlar pronto el exceso de cortisol durante el periodo previo a la cirugía, que también ayuda a
mitigar la hipercoagulación y, por lo tanto, el riesgo quirúrgico. De igual manera, las personas con metástasis de carcinomas productores de
glucocorticoides pueden necesitar tratamiento con fármacos antagonistas de glucocorticoides a largo plazo. En el caso de síndrome de ACTH
ectópica, en el que el tumor no puede ser localizado, debe ponderarse con cuidado si el tratamiento farmacológico o la suprarrenalectomía
bilateral es la opción más adecuada; esta última facilita la cura inmediata, pero es indispensable la sustitución con corticoesteroides de largo plazo.
En esta situación es fundamental asegurar la vigilancia regular con estudios de imagen para identificar la fuente ectópica de ACTH.
La metirapona y el ketoconazol por VO son fármacos con eficacia establecida en el síndrome de Cushing. La metirapona inhibe la biosíntesis de
cortisol a nivel de la 11βhidroxilasa (fig. 386–1), en tanto que el antimicótico ketoconazol inhibe los pasos iniciales de la esteroidogénesis. Las dosis
iniciales típicas son 500 mg tres veces al día para metirapona (dosis máxima, 6 g) y 200 mg tres veces al día para ketoconazol (dosis máxima, 1 200
mg). En fecha reciente, se introdujo el inhibidor potente de 11βhidroxilasa, osilodrostat, para el tratamiento del síndrome de Cushing, que también
inhibe con fuerza a la aldosterona sintetasa (CYP11B2). El mitotano, un derivado del insecticida o,p′DDD, es un fármaco suprarrenolítico que
también es eficaz para reducir el cortisol. Por su perfil de efectos secundarios, se utiliza con más frecuencia en el contexto del carcinoma
suprarrenal, pero el tratamiento con dosis bajas (500 a 1 000 mg por día) también se ha utilizado en el síndrome de Cushing benigno. En casos
graves de exceso de cortisol, puede administrarse etomidato, un fármaco que bloquea de modo potente la 11βhidroxilasa y la aldosterona sintasa,
para disminuir el cortisol. Este se administra en venoclisis continua en dosis bajas no anestésicas. Para la enfermedad de Cushing, la administración
subcutánea de pasireotide, agonista de los receptores de somatostatina, constituye otra opción terapéutica cuando no es posible lograr la curación
quirúrgica.
Después de lograr la extirpación de un tumor productor de cortisol o ACTH, el eje HPA permanecerá suprimido. Por tanto, es necesario iniciar la
sustitución con hidrocortisona al momento de la cirugía y disminuirla con lentitud después de la recuperación, para permitir la adaptación
fisiológica a las concentraciones normales de cortisol. Según el grado y la duración del exceso de cortisol, el eje HPA puede necesitar de muchos
meses o incluso años para recuperar su función normal y en ocasiones no se recupera. En general, el síndrome de ACTH ectópica tiene la mejor tasa
de recuperación (80%), y el Cushing suprarrenal, la tasa más baja (40%), con la enfermedad de Cushing en una posición intermedia (60%).
EXCESO DE MINERALOCORTICOIDES
Epidemiología
Después de la primera descripción de un paciente con un adenoma suprarrenal productor de aldosterona (síndrome de Conn), se pensó que el exceso
de mineralocorticoides representaba una causa rara de hipertensión. Sin embargo, en estudios que valoran de manera sistemática a todas las
personas con hipertensión, ahora se ha identificado una prevalencia mucho mayor, que va de 5% a 12%. La prevalencia es mucho mayor cuando los
pacientes son preseleccionados con base en la presencia de hipertensión hipopotasémica.
Etiología
Epidemiología
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Después de la primera descripción de un paciente con un adenoma suprarrenal productor de aldosterona (síndrome de Conn), se pensó que el exceso
de mineralocorticoides representaba una causa rara de hipertensión. Sin embargo, en estudios que valoran de manera sistemática a todas las
personas con hipertensión, ahora se ha identificado una prevalencia mucho mayor, que va de 5% a 12%. La prevalencia es mucho mayor cuando los
pacientes son preseleccionados con base en la presencia de hipertensión hipopotasémica.
Etiología
La causa más frecuente de exceso de mineralocorticoides es el aldosteronismo primario, lo que refleja el exceso de producción de aldosterona por la
zona glomerulosa suprarrenal. La hiperplasia micronodular bilateral es más común que los adenomas suprarrenales unilaterales (cuadro 386–3).
Las mutaciones somáticas en conductas y enzimas encargadas del aumento del flujo de sodio y calcio al interior de las células de la zona glomerulosa
suprarrenal se han identificado como causas prevalentes de adenomas suprarrenales productores de aldosterona (cuadro 386–3) y, en el caso de
mutaciones de línea germinal, también de aldosteronismo primario debido a hiperplasia macronodular suprarrenal bilateral. Sin embargo, la
hiperplasia suprarrenal bilateral como causa de exceso de mineracolorticoides suele ser micronodular, pero además puede contener nódulos más
grandes que podrían confundirse con un adenoma unilateral. En circunstancias excepcionales, el hiperaldosteronismo primario es producido por un
ACC. Deben sospecharse carcinomas en personas jóvenes y en aquellos con tumores grandes, porque los adenomas benignos productores de
aldosterona generalmente miden < 2 cm de diámetro.
CUADRO 386–3
Causas de exceso de mineralocorticoides
CAUSAS DE EXCESO DE
MECANISMO %
MINERALOCORTICOIDES
Aldosteronismo primario
Adenoma suprarrenal Exceso autónomo de aldosterona puede ser ocasionado por mutaciones somáticas (intratumorales) en el 40
(síndrome de Conn) conducto del potasio GIRK4 (codificado por KCNJ5; identificado como causa de enfermedad en 40% de los
adenomas productores de aldosterona; las mutaciones poco frecuentes de línea germinal pueden ocasionar
hiperplasia macronodular suprarrenal bilateral). Otras causas son las mutaciones somáticas que afectan a la
subunidad α de la Na+/K+ATPasa (codificada por ATP1A1), la ATPasa 3 transportadora de calcio de membrana
plasmática (codificada por ATP2B3) y las mutaciones somáticas en CACNA1D o CACNA1H que codifican al
conducto del calcio CaV1.3 y CaV3.2 de compuerta de voltaje, respectivamente. Todas las mutaciones resultan en
regulación positiva de CYP11B2 y, por tanto, biosíntesis de aldosterona
Hiperplasia suprarrenal Exceso autónomo de aldosterona, sobre todo micronodular y, muy pocas veces, macronodular, con mutaciones 60
bilateral (micronodular) de línea germinal en KCNJ5 como causa poco frecuente
Hiperaldosteronismo que El entrecruzamiento entre los genes CYP11B1 y CYP11B2 ocasiona la producción de aldosterona impulsada por < 1

responde a ACTH
glucocorticoides
(hiperaldosteronismo
suprimible con
dexametasona)
Otras causas (raras) < 1
Síndrome de exceso Mutaciones en HSD11B2 resultan en falta de inactivación renal de cortisol a cortisona, lo que ocasiona una
aparente de activación excesiva de MR por el cortisol (la inhibición de 11βhidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 por consumo
mineralocorticoides (SAME, excesivo de orozuz tiene efectos similares)
Syndrome of apparent
mineralocorticoid excess)
Síndrome de Cushing El exceso de cortisol excede la capacidad de HSD11B2 de inactivar el cortisol en cortisona, por lo que se satura el
MR
Resistencia a El ascenso regulado de la producción de cortisol por mutaciones en el GR resulta en la saturación del MR por
glucocorticoides cortisol
aparente de activación excesiva de MR por el cortisol (la inhibición de 11βhidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 por consumo
mineralocorticoides (SAME, excesivo de orozuz tiene efectos similares) Universidad Evangelica del Salvador
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Syndrome of apparent
mineralocorticoid excess)
Síndrome de Cushing El exceso de cortisol excede la capacidad de HSD11B2 de inactivar el cortisol en cortisona, por lo que se satura el
MR
Resistencia a El ascenso regulado de la producción de cortisol por mutaciones en el GR resulta en la saturación del MR por
glucocorticoides cortisol
Carcinoma Producción autónoma de aldosterona o exceso de DOC
corticosuprarrenal
Hiperplasia suprarrenal Acumulación de DOC a causa de mutaciones en CYP11B1 o CYP17A1
congénita
Hipertensión inducida por La progesterona actúa como un ligando anormal por mutaciones en el gen MR
progesterona
Síndrome de Liddle Las subunidades mutantes β o γ del ENaC ocasionan la degradación disminuida del ENaC, lo que mantiene el
conducto de membrana en conformación abierta por más tiempo, y aumenta la acción mineralocorticoide
ACTH, hormona adrenocorticotrópica; DOC, desoxicorticosterona; ENaC, canal epitelial del sodio; GR, receptor de glucocorticoides; HSD11B2, 11βhidroxiesteroide
deshidrogenasa tipo 2; MR, receptor de mineralocorticoides.
Una causa poco frecuente de exceso de aldosterona es el aldosteronismo que responde a glucocorticoides (GRA, glucocorticoidremediable
aldosteronism) que es producido por un gen quimérico resultado del entrecruzamiento de secuencias promotoras entre los genes CYP11B1 y CYP11B2
que participan en la biosíntesis de glucocorticoides y mineralocorticoides, respectivamente (fig. 386–1). Este reordenamiento pone la transcripción de
CYP11B2 bajo el control de señalización del receptor de ACTH; por ello, la producción de aldosterona es regulada por ACTH más que por renina. Los
antecedentes familiares pueden ser de utilidad, porque hay evidencia de transmisión dominante de hipertensión. Es importante identificar esta
enfermedad, porque puede estar asociada a hipertensión de inicio temprano y apoplejía. Además, la supresión de glucocorticoides puede reducir la
producción de aldosterona.
En el cuadro 386–3 se enumeran otras causas poco frecuentes de exceso de mineralocorticoides. Una causa importante es el exceso de unión y
activación del receptor de mineralocorticoides por otros esteroides diferentes a la aldosterona. El cortisol actúa como un potente mineralocorticoide
si escapa a la inactivación eficiente a cortisona por acción de 11βHSD2 en el riñón (fig. 386–7). Esto puede ser ocasionado por mutaciones
inactivadoras en el gen HSD11B2, lo que resulta en un síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides (SAME, syndrome of apparent
mineralocorticoid excess), que de manera característica se manifiesta con hipertensión hipopotasémica grave en la infancia. Sin embargo, las
mutaciones más leves pueden ocasionar hipertensión con cifras normales de potasio que se manifiesta en la etapa adulta (SAME tipo II). La inhibición
de 11βHSD2 por consumo excesivo de regaliz también da como resultado hipertensión hipopotasémica, como sucede cuando se sobrepasa la
capacidad de biotransformación de 11βHSD2 por el exceso de cortisol en el síndrome de Cushing. La desoxicorticosterona (DOC,
deoxycorticosterone) también se une y activa al receptor de mineralocorticoides y puede ocasionar hipertensión si se incrementan sus
concentraciones circulantes. Esto puede surgir por la secreción autónoma de DOC por un carcinoma corticosuprarrenal, pero también cuando la DOC
se acumula como consecuencia de un bloqueo suprarrenal enzimático, como se observa en la hiperplasia suprarrenal congénita por deficiencia de
CYP11B1 (11βhidroxilasa) o CYP17A1 (17αhidroxilasa) (fig. 386–1). La progesterona puede ocasionar hipertensión hipopotasémica en muy pocas
personas que portan mutaciones del receptor de mineralocorticoides que intensifica la unión y activación por la progesterona; de manera fisiológica,
la progesterona normalmente ejerce actividad antimineralocorticoide. Por último, el exceso de actividad mineralocorticoide puede ser ocasionado
por mutaciones en las subunidades β o γ del ENaC, lo que interrumpe su interacción con Nedd4 (fig. 386–7) y de esta manera disminuye la
internalización y degradación del receptor. El ENaC constitutivamente activo condiciona hipertensión hipopotasémica, que resulta en una enfermedad
autosómica dominante llamada síndrome de Liddle.
La activación excesiva del receptor de mineralocorticoides ocasiona pérdida de potasio y mayor retención de sodio, y esto último causa la expansión
del volumen extracelular y plasmático. El aumento de actividad de ENaC también ocasiona pérdida de hidrógeno que puede generar alcalosis
metabólica. La aldosterona también tiene efectos directos sobre el sistema vascular, donde aumenta el remodelamiento cardiaco y disminuye la
elasticidad. El exceso de aldosterona puede ocasionar daño directo al miocardio y al glomérulo renal, además del daño secundario por hipertensión
sistémica.
autosómica dominante llamada síndrome de Liddle.
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La activación excesiva del receptor de mineralocorticoides ocasiona pérdida de potasio y mayor retención de sodio, y esto último causa la expansión
del volumen extracelular y plasmático. El aumento de actividad de ENaC también ocasiona pérdida de hidrógeno que puede generar alcalosis
metabólica. La aldosterona también tiene efectos directos sobre el sistema vascular, donde aumenta el remodelamiento cardiaco y disminuye la
elasticidad. El exceso de aldosterona puede ocasionar daño directo al miocardio y al glomérulo renal, además del daño secundario por hipertensión
sistémica.
El dato clínico distintivo del exceso de mineralocorticoides es la hipertensión hipopotasémica; sin embargo, solo 50 % de los pacientes con
aldosteronismo primario presenta hipopotasemia. El sodio sérico tiende a ser normal por la retención simultánea de líquido, que en algunos casos
puede llevar a edema periférico. La hipomagnesemia es también un hallazgo frecuente. La hipopotasemia puede exacerbarse con el tratamiento
farmacológico con tiazidas, que ocasiona la llegada de sodio al túbulo contorneado distal, lo que facilita la excreción de potasio. La hipopotasemia
grave conlleva debilidad muscular, miopatía proximal manifiesta o incluso parálisis hipopotasémica. La alcalosis grave contribuye a los calambres
musculares, y en casos graves puede ocasionar tetania.
Es importante señalar que las personas con aldosteronismo primario presentan tasas más altas de osteoporosis, diabetes tipo 2 y disfunción
cognitiva. Una proporción significativa de pacientes padece exceso moderado de cortisol autónomo concurrente (MACE, mild autonomous cortisol
excess), denominado síndrome Connshing.
Diagnóstico
En la actualidad no se recomienda realizar estudios diagnósticos de detección en todos los pacientes con hipertensión, sino que deben reservarse
para aquellos que presentan hipertensión asociada a resistencia a fármacos, hipopotasemia, masa suprarrenal o inicio de enfermedad antes de los 40
años de edad (fig. 386–12). La prueba de detección aceptada es la cuantificación simultánea de renina y aldosterona en plasma con el cálculo
posterior de la razón aldosterona: renina (ARR, aldosteronerenin ratio) (fig. 386–12); es necesario normalizar los resultados de potasio sérico antes
de la prueba. Interrumpir los antihipertensivos puede ser difícil, sobre todo en personas con hipertensión grave. Por tanto, con fines prácticos, en
primer lugar el paciente puede continuar con sus antihipertensivos habituales, con la excepción de que los antagonistas de los receptores de
mineralocorticoides deben interrumpirse al menos cuatro semanas antes de la cuantificación de la ARR. En general, el resto de los antihipertensivos
no afectan el resultado de la prueba ARR, con excepción del tratamiento con β bloqueadores que puede ocasionar resultados positivos falsos, y los
inhibidores de la ACE/AT1R, que pueden condicionar resultados negativos falsos en casos más leves (cuadro 386–4).
FIGURA 386–12
Tratamiento de pacientes con sospecha de exceso de mineralocorticoides. *Monitorización del tumor suprarrenal (véase fig. 386–13). BP,
presión sanguínea (blood pressure); CAH, hiperplasia suprarrenal congénita (congenital adrenal hyperplasia); CT, tomografía computarizada
(computed tomography); ENaC, conducto de sodio epitelial; GC/MS, cromatografía de gases/espectrometría de masas (gas chromatography/mass
spectrometry); MR, receptor de mineralocorticoides; PRA; actividad de la renina plasmática.
Tratamiento de pacientes con sospecha de exceso de mineralocorticoides. *Monitorización del tumor suprarrenal (véase fig. 386–13). BP,
presión sanguínea (blood pressure); CAH, hiperplasia suprarrenal congénita (congenital adrenal hyperplasia); CT, tomografía computarizada
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(computed tomography); ENaC, conducto de sodio epitelial; GC/MS, cromatografía de gases/espectrometría de masas (gas chromatography/mass
spectrometry); MR, receptor de mineralocorticoides; PRA; actividad de la renina plasmática.
CUADRO 386–4
Efecto de los antihipertensivos sobre la razón aldosterona/renina (ARR)
FÁRMACO EFECTO SOBRE RENINA EFECTO SOBRE ALDOSTERONA EFECTO NETO SOBRE ARR
β bloqueadores ↓ ↑ ↑
α1 bloqueadores → → →
Simpaticomiméticos α2 → → →
Inhibidores de la ACE ↑ ↓ ↓
Antagonistas de AT1R ↑ ↓ ↓
Antagonistas del calcio → → →
Diuréticos (↑) (↑) →/(↓)
ACE, enzima convertidora de angiotensina (angiotensinconverting enzyme); AT1R, receptor de angiotensina II tipo 1 (angiotensin II receptor type 1).
La valoración ARR es positiva si la razón es > 750 pmol/L por ng/mL/h con aldosterona aumentada o normal alta de manera simultánea (fig. 386–12). Si
se basa solo en la ARR, la probabilidad de una ARR falsa positiva es mayor cuando las concentraciones de renina son muy bajas. Las características del
análisis bioquímico también son importantes. Algunos laboratorios miden la actividad de renina plasmática en tanto que otros cuantifican las
concentraciones de renina plasmática. Los análisis basados en anticuerpos para la medición de aldosterona en suero carecen de la confiabilidad del
análisis por espectrometría de masas en tándem; sin embargo, todavía no se dispone de estos de manera generalizada.
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CUADRO 386–4
Efecto de los antihipertensivos sobre la razón aldosterona/renina (ARR)
FÁRMACO EFECTO SOBRE RENINA EFECTO SOBRE ALDOSTERONA EFECTO NETO SOBRE ARR
β bloqueadores ↓ ↑ ↑
α1 bloqueadores → → →
Simpaticomiméticos α2 → → →
Inhibidores de la ACE ↑ ↓ ↓
Antagonistas de AT1R ↑ ↓ ↓
Antagonistas del calcio → → →
Diuréticos (↑) (↑) →/(↓)
ACE, enzima convertidora de angiotensina (angiotensinconverting enzyme); AT1R, receptor de angiotensina II tipo 1 (angiotensin II receptor type 1).
La valoración ARR es positiva si la razón es > 750 pmol/L por ng/mL/h con aldosterona aumentada o normal alta de manera simultánea (fig. 386–12). Si
se basa solo en la ARR, la probabilidad de una ARR falsa positiva es mayor cuando las concentraciones de renina son muy bajas. Las características del
análisis bioquímico también son importantes. Algunos laboratorios miden la actividad de renina plasmática en tanto que otros cuantifican las
concentraciones de renina plasmática. Los análisis basados en anticuerpos para la medición de aldosterona en suero carecen de la confiabilidad del
análisis por espectrometría de masas en tándem; sin embargo, todavía no se dispone de estos de manera generalizada.
Por la falta de validación óptima, un endocrinólogo debe realizar la confirmación diagnóstica de exceso de mineralocorticoides en una persona con
resultado positivo de estudios de la ARR. El más directo es la prueba de solución salina, que consiste en administrar por vía IV 2 L de solución salina
isotónica en un periodo de 4 h. Si la aldosterona no se suprime a < 140 pmol/L (5 ng/100 mL), es indicio de producción autónoma de
mineralocorticoides. Otras alternativas son la prueba de administración de sodio por VO (300 mmol NaCl/día por tres días) o la prueba de supresión
con fludrocortisona (0.1 mg cada 6 h con 30 mmol de NaCl cada 8 h por cuatro días); la última de ellas puede ser difícil por el riesgo de hipopotasemia
grave y aumento de la hipertensión. En general, las pruebas confirmatorias no son necesarias en personas con hipertensión hipopotasémica
manifiesta, ARR fuertemente positiva y concentraciones altas de aldosterona en forma simultánea.
Diagnóstico diferencial y tratamiento
Tras establecer el diagnóstico de hiperaldosteronismo, lo siguiente es utilizar las imágenes de las glándulas suprarrenales para valorar la causa. El
método de elección son las imágenes de CT de cortes finos de la región suprarrenal, porque ofrecen una excelente visualización de la morfología
suprarrenal y la mayor parte de los adenomas productores de aldosterona mide < 1 cm. La CT permitirá identificar tumores grandes con sospecha de
malignidad, pero puede pasar por alto lesiones < 5 mm. Solo es necesario diferenciar entre hiperplasia micronodular bilateral y un adenoma
unilateral, si es factible y deseable una estrategia quirúrgica. En consecuencia, el muestreo selectivo de vena suprarrenal (AVS, adrenal vein sampling)
solo debe realizarse en personas que podrían ser elegibles para cirugía sin lesión obvia en CT o evidencia de una lesión unilateral en personas > 40
años, ya que estos últimos tienen una probabilidad alta de albergar un adenoma suprarrenal endocrino inactivo coincidente (fig. 386–12). La AVS sirve
para comparar las concentraciones de aldosterona en la vena cava inferior y entre las venas suprarrenales derecha e izquierda. La AVS exige la
medición simultánea de cortisol para documentar la colocación correcta del catéter en las venas suprarrenales y demostrar un gradiente de cortisol >
3 entre la vena cava y cada una de las venas suprarrenales. La lateralización se confirma por una razón aldosterona/cortisol que es al menos dos veces
mayor en un lado que en el otro. La AVS es un procedimiento complejo que tiene que realizar un radiólogo intervencionista muy especializado. Aun
así, puede ser difícil canalizar de manera correcta la vena suprarrenal derecha, lo que invalida el procedimiento. Tampoco hay acuerdo sobre si las dos
venas suprarrenales deben ser cateterizadas de manera simultánea o sucesiva y si la estimulación con ACTH aumenta el valor diagnóstico de AVS.
Las personas < 40 años con exceso confirmado de mineralocorticoides y una lesión unilateral en CT pueden ir directamente a cirugía, la cual también
está indicada en pacientes con lateralización confirmada documentada por un procedimiento de AVS válido. La suprarrenalectomía laparoscópica es
el acceso preferido. Los pacientes que no son elegibles para cirugía o con evidencia de hiperplasia bilateral basada en CT o en AVS deben recibir
tratamiento médico (fig. 386–12), el cual también debe ser considerado antes de la cirugía para evitar hipoaldosteronismo posoperatorio y que
para comparar las concentraciones de aldosterona en la vena cava inferior y entre las venas suprarrenales derecha e izquierda. La AVS exige la
medición simultánea de cortisol para documentar la colocación correcta del catéter en las venas suprarrenales y demostrar un gradiente de cortisol >
3 entre la vena cava y cada una de las venas suprarrenales. La lateralización se confirma por una razón aldosterona/cortisol que es al menos dos veces
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mayor en un lado que en el otro. La AVS es un procedimiento complejo que tiene que realizar un radiólogo intervencionista muy especializado. Aun
así, puede ser difícil canalizar de manera correcta la vena suprarrenal derecha, lo que invalida el procedimiento. Tampoco hay acuerdo sobre si las dos
venas suprarrenales deben ser cateterizadas de manera simultánea o sucesiva y si la estimulación con ACTH aumenta el valor diagnóstico de AVS.
Las personas < 40 años con exceso confirmado de mineralocorticoides y una lesión unilateral en CT pueden ir directamente a cirugía, la cual también
está indicada en pacientes con lateralización confirmada documentada por un procedimiento de AVS válido. La suprarrenalectomía laparoscópica es
el acceso preferido. Los pacientes que no son elegibles para cirugía o con evidencia de hiperplasia bilateral basada en CT o en AVS deben recibir
tratamiento médico (fig. 386–12), el cual también debe ser considerado antes de la cirugía para evitar hipoaldosteronismo posoperatorio y que
consiste en la administración de espironolactona, un antagonista de los receptores de mineralocorticoides. Este fármaco puede iniciarse de 12.5 a 50
mg dos veces al día y ajustarse a un máximo de 400 mg al día para controlar la presión sanguínea y normalizar el potasio. Sus efectos secundarios
consisten en irregularidades menstruales, disminución de la libido y ginecomastia. También se puede utilizar eplerenona, un antagonista más
selectivo de los receptores de mineralocorticoides. Se inicia con 25 mg cada 12 h, y puede dosificarse hasta 200 mg al día. Otro fármaco útil es la
amilorida (de 5 a 10 mg cada 12 h), un antagonista de los conductos del sodio.
El diagnóstico de GRA debe tenerse en cuenta y valorarse con pruebas genéticas en personas con morfología suprarrenal normal y antecedentes
familiares de hipertensión grave de inicio temprano. El tratamiento de la GRA consiste en la administración de dexametasona; se utiliza la dosis más
baja posible para controlar la presión arterial. Algunos pacientes también necesitan tratamiento adicional con un antagonista de MR.
El diagnóstico de exceso de mineralocorticoides no relacionado con aldosterona se basa en demostrar la supresión de renina y aldosterona en
presencia de hipertensión hipopotasémica. La mejor manera de llevar a cabo esta prueba es utilizar el perfil de metabolitos de esteroides urinarios
mediante cromatografía de gases/espectrometría de masa (GC, gas chromatography/MS, mass spectrometry). El aumento del cortisol libre por encima
de la razón de cortisona libre sugiere SAME y puede tratarse con dexametasona. El perfil de esteroides por GC/MS también detecta los esteroides
asociados a deficiencia de CYP11B1 y CYP17A1 o el patrón irregular de secreción de esteroides en un carcinoma corticosuprarrenal productor de DOC
(fig. 386–12). Si el perfil GC/MS es normal, debe pensarse en el síndrome de Liddle, que es muy sensible al tratamiento con amilorida pero que no
responderá al tratamiento con antagonistas de MR, porque el defecto se debe a actividad constitutiva de ENaC.
ESTUDIO DEL PACIENTE: TUMORACIÓN SUPRARRENAL IDENTIFICADA EN FORMA
INCIDENTAL
Epidemiología
Son frecuentes las tumoraciones suprarrenales descubiertas de forma incidental, en general denominadas “incidentalomas” suprarrenales, con una
prevalencia de al menos el 2% a 5% en población general al documentarse por CT y series de necropsias. La prevalencia aumenta con la edad;
alrededor de 1% de personas a los 40 años de edad y 7% a los 70 años de edad presentan una tumoración suprarrenal. El uso generalizado de estudios
de imagen con cortes transversales ha incrementado la prevalencia reconocida.
Etiología
La mayor parte de los tumores suprarrenales solitarios son neoplasias monoclonales. Varios síndromes genéticos como MEN1 (MEN1), MEN2 (RET),
complejo de Carney (PRKAR1A) y McCuneAlbright (GNAS1) pueden tener tumores suprarrenales como una de sus características. En una pequeña
proporción de adenomas suprarrenales esporádicos se han identificado mutaciones somáticas en MEN1, GNAS1 y PRKAR1A. En algunos casos
esporádicos de hiperplasia corticosuprarrenal macronodular, se ha identificado expresión aberrante de receptores de membrana (receptores de
péptido inhibidor gástrico, adrenérgicos α y β, hormona luteinizante, vasopresina V1 e interleucina 1).
La mayor parte de los nódulos suprarrenales son adenomas suprarrenocorticales inactivos. Sin embargo, hay series más grandes que sugieren que
hasta 25% de los nódulos suprarrenales tiene actividad hormonal, por un adenoma corticosuprarrenal productor de aldosterona o cortisol o por un
feocromocitoma asociado a exceso de catecolaminas (cuadro 386–5). El ACC es poco frecuente, pero es la causa de una masa suprarrenal en 5% de
los casos. Sin embargo, las metástasis que se originan de otro tumor de tejido sólido son otra causa de incidentaloma suprarrenal, y tienen una mayor
incidencia en pacientes que se someten a estudios para estadificar tumores o durante el seguimiento (cuadro 386–5).
CUADRO 386–5
Clasificación de las tumoraciones suprarrenales unilaterales
TUMORACIÓN
Downloaded 202353 2:8 P Your IP is 190.120.11.190 PREVALENCIA APROXIMADA (%)
Benigna
Adenoma corticosuprarrenal
hasta 25% de los nódulos suprarrenales tiene actividad hormonal, por un adenoma corticosuprarrenal productor de aldosterona o cortisol o por un
feocromocitoma asociado a exceso de catecolaminas (cuadro 386–5). El ACC es poco frecuente, pero es la causa de una masa suprarrenal en 5% de
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los casos. Sin embargo, las metástasis que se originan de otro tumor de tejido sólido son otra causa de incidentaloma suprarrenal, y tienen una mayor
incidencia en pacientes que se someten a estudios para estadificar tumores o durante el seguimiento (cuadro 386–5).
CUADRO 386–5
Clasificación de las tumoraciones suprarrenales unilaterales
TUMORACIÓN PREVALENCIA APROXIMADA (%)
Benigna
Adenoma corticosuprarrenal
Sin actividad endocrina 60–85
Productor de cortisol 5–10
Productor de aldosterona 2–5
Feocromocitoma 5–10
Mielolipoma suprarrenal <1
Ganglioneuroma suprarrenal <0.1
Hemangioma suprarrenal <0.1
Quiste suprarrenal <1
Hematoma suprarrenal/infarto hemorrágico <1
Indeterminado
Oncocitoma corticosuprarrenal <1
Maligno
Carcinoma corticosuprarrenal 2–5
Feocromocitoma maligno <1
Neuroblastoma suprarrenal <0.1
Linfomas (incluye linfoma suprarrenal primario) <1
Metástasis (más frecuente: mama, pulmón) 1–2
Nota: El aumento de tamaño o la presencia de tumoraciones suprarrenales bilaterales puede deberse a hiperplasia suprarrenal congénita, hiperplasia
macronodular bilateral, hemorragia bilateral (por síndrome antifosfolípidos o septicemia relacionada con síndrome de WaterhouseFriderichsen), granuloma,
amiloidosis o enfermedad infiltrativa, incluida tuberculosis.
Las personas con una tumoración suprarrenal > 1 cm necesitan una valoración diagnóstica que será dirigida por dos preguntas clave: 1) ¿Secreta el
tumor hormonas de manera autónoma que pudieran tener un efecto perjudicial en la salud? y 2) ¿La tumoración suprarrenal es benigna o maligna?
La secreción de hormonas por una tumoración suprarrenal se presenta a lo largo de un proceso continuo, con un aumento gradual de las
manifestaciones clínicas que es paralelo a las concentraciones hormonales. Un componente importante de la valoración diagnóstica (fig. 386–13) es
la exclusión del exceso de catecolaminas de un feocromocitoma que se origina en la médula suprarrenal. Además, debe excluirse la secreción
amiloidosis o enfermedad infiltrativa, incluida tuberculosis.
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Las personas con una tumoración suprarrenal > 1 cm necesitan una valoración diagnóstica que será dirigida por dos preguntas clave: 1) ¿Secreta el
tumor hormonas de manera autónoma que pudieran tener un efecto perjudicial en la salud? y 2) ¿La tumoración suprarrenal es benigna o maligna?
La secreción de hormonas por una tumoración suprarrenal se presenta a lo largo de un proceso continuo, con un aumento gradual de las
manifestaciones clínicas que es paralelo a las concentraciones hormonales. Un componente importante de la valoración diagnóstica (fig. 386–13) es
la exclusión del exceso de catecolaminas de un feocromocitoma que se origina en la médula suprarrenal. Además, debe excluirse la secreción
autónoma de cortisol que da como resultado un síndrome de Cushing, y en pacientes con hipertensión o concentraciones bajas de potasio debe
excluirse aldosteronismo primario. Los incidentalomas suprarrenales se asocian a MACE, y los pacientes suelen carecer de manifestaciones clínicas
manifiestas de síndrome de Cushing. Sin embargo, pueden presentar uno o más de los componentes del síndrome metabólico (p. ej., obesidad,
diabetes tipo 2 o hipertensión). El tratamiento óptimo de estos pacientes sigue siendo motivo de debate. La sobreproducción de precursores de
andrógenos suprarrenales, DHEA y su sulfato, es rara y se observa con más frecuencia en el contexto del ACC, al igual que el aumento de las
concentraciones de precursores de esteroides, como la 17hidroxiprogesterona.
FIGURA 386–13
Tratamiento del paciente con una tumoración suprarrenal identificada de manera incidental. ACTH, hormona adrenocWorticotrópica;
CT, tomografía computarizada (computed tomography); FDGPET, tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa; MACE, exceso leve
de cortisol autónomo MRI, imagen por resonancia magnética (magnetic resonance imaging).
Los estudios de imagen son relativamente sensibles, aunque la especificidad es menor a la esperada para diferenciar las masas suprarrenales
benignas de las malignas. La CT sin potenciar es el procedimiento preferido para estudios de imagen de las glándulas suprarrenales (fig. 386–11). El
riesgo de carcinoma corticosuprarrenal, feocromocitoma y mielolipoma suprarrenal benigno aumenta con el diámetro de la masa suprarrenal. Sin
embargo, el tamaño por sí solo es de poca utilidad predictiva, con solo 80% de sensibilidad para diferenciar las masas benignas de las malignas
cuando se utiliza un umbral de 4 cm. Las metástasis son poco frecuentes, pero se observan con la misma frecuencia en masas suprarrenales de todos
los tamaños. La densidad del tumor en CT sin medio de contraste es de mayor utilidad diagnóstica, porque muchos adenomas suprarrenocorticales
son ricos en lípidos y, por tanto, se presentan con valores bajos de atenuación (p. ej., densidades < 20 Unidades Hounsfield [HU, Hounsfield Units]). En
cambio, un número similar de adenomas suprarrenocorticales tiene pocos lípidos y se presentan con HU mayores, lo que hace difícil diferenciarlos de
los carcinomas, así como de los feocromocitomas, porque ambos tienen por lo general valores de atenuación altos (es decir, densidades > 20 HU antes
de la administración de medios de contraste). En general, las lesiones benignas son redondeadas y homogéneas, en tanto que muchas lesiones
malignas son lobuladas y no son homogéneas. El feocromocitoma y el suprarrenomielolipoma también pueden presentar características de
lobulación y falta de homogeneidad. La MRI también permite la visualización de las glándulas suprarrenales con menor resolución que la CT. Sin
embargo, esta se prefiere en niños, adultos jóvenes y durante el embarazo, porque no se necesita exposición a radiaciones ionizantes. La MRI tiene
gran utilidad en la identificación de lesiones suprarrenales indeterminadas, con el uso de análisis de cambio químico, con el que los tumores malignos
cuando se utiliza un umbral de 4 cm. Las metástasis son poco frecuentes, pero se observan con la misma frecuencia en masas suprarrenales de todos
los tamaños. La densidad del tumor en CT sin medio de contraste es de mayor utilidad diagnóstica, porque muchos adenomas suprarrenocorticales
Access Provided by: Hounsfield Units]). En
son ricos en lípidos y, por tanto, se presentan con valores bajos de atenuación (p. ej., densidades < 20 Unidades Hounsfield [HU,
cambio, un número similar de adenomas suprarrenocorticales tiene pocos lípidos y se presentan con HU mayores, lo que hace difícil diferenciarlos de
los carcinomas, así como de los feocromocitomas, porque ambos tienen por lo general valores de atenuación altos (es decir, densidades > 20 HU antes
de la administración de medios de contraste). En general, las lesiones benignas son redondeadas y homogéneas, en tanto que muchas lesiones
malignas son lobuladas y no son homogéneas. El feocromocitoma y el suprarrenomielolipoma también pueden presentar características de
lobulación y falta de homogeneidad. La MRI también permite la visualización de las glándulas suprarrenales con menor resolución que la CT. Sin
embargo, esta se prefiere en niños, adultos jóvenes y durante el embarazo, porque no se necesita exposición a radiaciones ionizantes. La MRI tiene
gran utilidad en la identificación de lesiones suprarrenales indeterminadas, con el uso de análisis de cambio químico, con el que los tumores malignos
muy pocas veces muestran pérdida de la señal en la fase opuesta de MRI; sin embargo, esto también puede observarse en una proporción de
adenomas suprarrenocorticales.
Casi nunca está indicada la aspiración con aguja fina (FNA, fineneedle aspiration) o la biopsia guiada por CT de una masa suprarrenal. La FNA de un
feocromocitoma puede ocasionar crisis hipertensiva que ponga en peligro la vida. La FNA de un carcinoma corticosuprarrenal lesiona la cápsula del
tumor y puede ocasionar metástasis en el trayecto de la aguja. Debe considerarse la FNA solo en un paciente con antecedente de tumores malignos
que no sean de origen suprarrenal y una tumoración suprarrenal recién identificada. Este estudio debe realizarse solo después de la exclusión
cuidadosa de feocromocitoma y si el resultado repercutirá en el tratamiento. Es importante destacar que en 25% de los pacientes con antecedente de
tumores malignos que no son de origen suprarrenal, una masa recién detectada en CT no es una metástasis. Si bien la FNA puede diagnosticar
neoplasias malignas extrasuprarrenales, su capacidad para diferenciar entre lesiones suprarrenocorticales benignas y malignas es limitada y, por
tanto, no debe utilizarse para el diagnóstico de ACC.
Las tumoraciones suprarrenales asociadas al exceso hormonal confirmado o sospecha de cáncer por lo general se tratan con cirugía (fig. 386–13) o, si
la suprarrenalectomía no es posible o deseable, con fármacos. La exclusión prequirúrgica del exceso de glucocorticoides es muy importante para
pronosticar la supresión posquirúrgica de la glándula suprarrenal contralateral, que exige la sustitución de glucocorticoides perioperatorios y
posquirúrgicos. Los tumores suprarrenales con una bioquímica endócrina normal en el momento del diagnóstico y una radiodensidad tumoral < 20
HU en la CT sin medio de contraste, se consideran benignos y no es necesario estudiarlos más. En los tumores suprarrenales con hallazgos
imagenológicos sospechosos (> 20 HU) tanto la cirugía como un mayor número de estudios son opciones posibles (fig. 386–13); aunque, esta última es
innecesaria para los tumores benignos. Existe una prueba diagnóstica reciente, la metabolómica de los esteroides urinarios, que tiene un valor
predictivo positivo del doble que las imágenes para detectar carcinoma adrenocortical, con base en una “huella esteroide” definida con acumulación
de esteroides precursores en orina de 24 horas.
CARCINOMA CORTICOSUPRARRENAL
El carcinoma corticosuprarrenal (ACC, adrenocortical carcinoma) es un cáncer poco frecuente con una incidencia anual de 1 a 2 por millón en la
población. El ACC en general se considera un tumor de gran malignidad; sin embargo, se presenta con una amplia variabilidad entre individuos con
respecto a las características biológicas y comportamiento clínico. Las mutaciones somáticas del gen oncosupresor TP53 se observan en 25% de los
ACC aparentemente esporádicos. Las mutaciones de TP53 en línea germinal son la causa del síndrome de LiFraumeni asociado a múltiples cánceres
de órganos sólidos, que incluye el ACC y se identifican en 25% de los casos ACC pediátricos; en Brasil, la mutación R337H en TP53 se encuentra en casi
todos los pacientes pediátricos con ACC. Otros cambios genéticos identificados en ACC incluyen alteraciones de la vía Wnt/catenina β y en el grupo del
factor de crecimiento similar a insulina 2 (IGF2, insulinlike growth factor 2); la sobreexpresión de IGF2 se encuentra en 90% de carcinoma
corticosuprarrenal.
Los pacientes con tumores suprarrenales grandes sospechosos de cáncer deben ser atendidos por un equipo multidisciplinario especializado
formado por un endocrinólogo, un oncólogo, un cirujano, un radiólogo y un histopatólogo. La FNA no está indicada en casos de sospecha de ACC: en
primer lugar, la citología y también el estudio histopatológico de una biopsia del centro no puede diferenciar entre masas suprarrenales primarias
benignas y malignas; en segundo lugar, la FNA rompe la cápsula del tumor y puede incluso causar metástasis en el trayecto de la aguja. La
diferenciación histopatológica entre lesiones benignas y malignas es una dificultad diagnóstica, aun cuando la pieza del tumor completo esté
disponible. La clasificación histológica más utilizada es la calificación de Weiss, que tiene en cuenta una gran proporción de contenido del núcleo
celular con respecto al resto de la célula; tasa mitótica (> 5/HPF); mitosis atípica; < 25% de células claras; estructura difusa; presencia de necrosis,
invasión venosa, e invasión de estructuras sinusoidales y de la cápsula del tumor. La presencia de tres o más elementos sugiere ACC. No obstante, la
FNA constituye una opción razonable cuando se buscan metástasis de un tumor extrasuprarrenal primario o algún otro tumor suprarrenal, como
ganglioneuroma.
A pesar de que 60% a 70% de los ACC muestra evidencia bioquímica de sobreproducción de esteroides, esto no es clínicamente evidente en muchos
pacientes debido a la producción un tanto ineficiente de esteroides por las células suprarrenocorticales cancerígenas. Los más frecuentes y que
indican cáncer son el exceso de producción de glucocorticoides y de precursores de andrógenos suprarrenales.
La estadificación del tumor al momento del diagnóstico (cuadro 386–6) tiene repercusiones importantes en el pronóstico y se necesita CT de tórax y
abdomen para buscar invasión de órganos locales, linfadenopatía y metástasis. El medio de contraste intravenoso es indispensable para lograr la
máxima sensibilidad cuando se busca metástasis hepática. Si los tumores son grandes y causan invasión, puede ser difícil establecer si el origen es
invasión venosa, e invasión de estructuras sinusoidales y de la cápsula del tumor. La presencia de tres o más elementos sugiere ACC. No obstante, la
FNA constituye una opción razonable cuando se buscan metástasis de un tumor extrasuprarrenal primario o algún otro tumor suprarrenal, como
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ganglioneuroma.
A pesar de que 60% a 70% de los ACC muestra evidencia bioquímica de sobreproducción de esteroides, esto no es clínicamente evidente en muchos
pacientes debido a la producción un tanto ineficiente de esteroides por las células suprarrenocorticales cancerígenas. Los más frecuentes y que
indican cáncer son el exceso de producción de glucocorticoides y de precursores de andrógenos suprarrenales.
La estadificación del tumor al momento del diagnóstico (cuadro 386–6) tiene repercusiones importantes en el pronóstico y se necesita CT de tórax y
abdomen para buscar invasión de órganos locales, linfadenopatía y metástasis. El medio de contraste intravenoso es indispensable para lograr la
máxima sensibilidad cuando se busca metástasis hepática. Si los tumores son grandes y causan invasión, puede ser difícil establecer si el origen es
suprarrenal con imágenes estándar de CT axil, pero las reconstrucciones de CT o la MRI ofrecen más información (fig. 386–14) si se utilizan múltiples
planos y diferentes secuencias. La invasión vascular y a órganos adyacentes es diagnóstica de cáncer. La tomografía con emisión de positrones con 18
fluoro2desoxiDglucosa (18FDG PET, 18Fluoro2deoxyDglucose positron emission tomography) es muy sensible para la detección de cáncer y
puede utilizarse para detectar metástasis pequeñas o recurrencia local que pudiera no ser evidente en CT (fig. 386–14). Sin embargo, la FDG PET no es
específica y, por tanto, no puede ser utilizada para diferenciar lesiones suprarrenales benignas de malignas. Las metástasis en ACC ocurren con más
frecuencia al hígado y al pulmón.
CUADRO 386–6
Sistema de clasificación para la estadificación del carcinoma corticosuprarrenal
ETAPA ENSAT ETAPA TNM DEFINICIONES TNM
I T1,N0,M0 T1, tumor ≤5 cm
N0, negativo a ganglios linfáticos
M0, sin metástasis a distancia
II T2,N0,M0 T2, tumor >5 cm
N0, negativo a ganglios linfáticos
M0, sin metástasis a distancia
III T1T2,N1,M0 N1, ganglio(s) linfáticos positivos
T3T4,N0N1,M0 M0, sin metástasis a distancia
T3, infiltración tumoral al tejido circundante
T4, invasión tumoral a los órganos adyacentes o trombo tumoral venoso en la vena cava o en la vena renal
IV T1T4,N0N1,M1 M1, presencia de metástasis a distancia
ENSAT, European Network for the Study of Adrenal Tumors; TNM, tumor, ganglios linfáticos, metástasis (tumor, node, metastasis).
FIGURA 386–14
Estudios de imagen en el carcinoma corticosuprarrenal. MRI con proyecciones (A ) frontal y (B ) lateral, de un carcinoma corticosuprarrenal

derecho que fue descubierto de manera incidental. CT con proyecciones (C ) coronal y (D ) transversal, en las que se observa un carcinoma
corticosuprarrenal del lado derecho. Obsérvense los bordes irregulares y la estructura no homogénea. CT (E ) y PETCT (F ) en las que se observa una
metástasis peritoneal de un carcinoma corticosuprarrenal muy cercano al riñón derecho (flecha).
Estudios de imagen en el carcinoma corticosuprarrenal. MRI con proyecciones (A ) frontal y (B ) lateral, de un carcinoma corticosuprarrenal
derecho que fue descubierto de manera incidental. CT con proyecciones (C ) coronal y (D ) transversal, en las que se observa un carcinoma
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corticosuprarrenal del lado derecho. Obsérvense los bordes irregulares y la estructura no homogénea. CT (E ) y PETCT (F ) en las que se observa una
metástasis peritoneal de un carcinoma corticosuprarrenal muy cercano al riñón derecho (flecha).
No hay un sistema de estadificación para ACC, y el sistema Weiss no tiene valor pronóstico; el parámetro histopatológico pronóstico más importante
es el índice de proliferación Ki67, donde un Ki67 < 10% indica velocidad de crecimiento lenta a moderada, en tanto que un Ki67 ≥ 10% conlleva mal
pronóstico, lo que incluye riesgo alto de recurrencia y progresión rápida.
El ACC solo puede curarse con la detección temprana y la ablación quirúrgica completa. Los principales determinantes de mal pronóstico son la rotura
de la cápsula durante la cirugía inicial, metástasis al momento del diagnóstico, el tratamiento inicial en un centro no especializado o por un cirujano
no especializado. Si el tumor primario invade órganos adyacentes, debe considerarse la ablación en bloque de riñón y bazo para disminuir el riesgo de
recurrencia, y la disección de ganglios linfáticos regionales puede reducir aún más este riesgo. Puede considerarse la cirugía en un paciente con
metástasis si hay exceso grave de hormonas relacionado con el tumor. Esta indicación necesita sopesarse con el riesgo quirúrgico, lo que incluye
complicaciones tromboembólicas y el retraso consiguiente en la introducción de otras opciones terapéuticas. Las personas con ACC confirmado y
extirpación exitosa del tumor primario deben recibir tratamiento adyuvante con mitotano (o,p′DDD), sobre todo los pacientes con alto riesgo de
recurrencia determinado por el tamaño tumoral > 8 cm, signos histopatológicos de invasión vascular, invasión o rotura de la cápsula y un índice de
proliferación Ki67 ≥ 10%. Si el paciente puede tolerar los efectos secundarios, el mitotano adyuvante debe continuarse por al menos dos años. Es
obligada la vigilancia periódica de las concentraciones plasmáticas de mitotano (límites terapéuticos de 14 a 20 mg/L; las complicaciones neurotóxicas
son más frecuentes con cifras > 20 mg/L). El mitotano por lo general se inicia con 500 mg tres veces al día, con un aumento gradual hasta una dosis
máxima de 2 000 mg tres veces al día administrada por días (saturación en dosis altas) o semanas (saturación en dosis bajas) conforme se tolere. Una
vez que se logran concentraciones plasmáticas de mitotano en límites terapéuticos, puede ajustarse la dosis para mantenerla dentro de los límites de
1 000 a 1 500 mg tres veces al día. El tratamiento con mitotano altera la biosíntesis de cortisol y, por tanto, se necesita la sustitución con glucorticoides,
que debe administrarse al doble de la dosis administrada generalmente en la insuficiencia suprarrenal (es decir, 20 mg tres veces al día) ya que el
mitotano aumenta la inactivación de glucocorticoides por la inducción de la actividad de CYP3A4 hepático. Este también aumenta la globulina
transportadora de cortisol circulante, con lo que disminuye la fracción biodisponible de cortisol libre. Las metástasis únicas pueden tratarse con
cirugía o con ablación por radiofrecuencia, según sea apropiado. Si el tumor recurre o progresa durante el tratamiento con mitotano, se considera la
quimioterapia citotóxica; el esquema establecido como primera línea es la combinación de cisplatino, etopósido y doxorrubicina, además de
continuar con el mitotano. Las metástasis óseas dolorosas responden a la radiación. La supervivencia global en ACC aún es mala, con tasas de
supervivencia a cinco años del 30 al 40%, y una mediana de supervivencia de 15 meses en ACC metastásico.
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL
Epidemiología
La prevalencia de insuficiencia suprarrenal permanente, bien documentada es de cinco en 10 000 en la población general. El origen más frecuente de
la enfermedad es hipotalámicohipofisario, con una prevalencia de tres en 10 000, en tanto que la insuficiencia suprarrenal primaria tiene una
prevalencia de dos en 10 000. Casi la mitad de los últimos casos es adquirida, la mayor parte ocasionada por destrucción autoinmunitaria de las
glándulas suprarrenales; la otra mitad es de causa genética, ocasionada muy a menudo por distintos bloqueos enzimáticos en la esteroidogénesis
suprarrenal que afectan la biosíntesis de glucocorticoides (p. ej., hiperplasia suprarrenal congénita).
Es mucho más común la insuficiencia suprarrenal que se presenta por la supresión del eje HPA como consecuencia del tratamiento con
glucocorticoides exógenos, y se observa en 0.5% a 2% de la población en países desarrollados.
Etiología
La insuficiencia suprarrenal primaria es ocasionada con mayor frecuencia por la suprarrenalitis autoinmunitaria. La suprarrenalitis autoinmunitaria
aislada causa 30% a 40% de los casos, en tanto que 60% a 70% de los mismos presenta insuficiencia suprarrenal como parte de un síndrome
poliglandular autoinmunitario (APS, autoimmune polyglandular syndrome) (cap. 388) (cuadro 386–7). La causa subyacente en 10% de las
personas afectadas con APS es la APS1, también denominada poliendocrinopatíacandidiasisdistrofia ectodérmica autoinmunitaria (APECED,
autoimmune polyendocrinopathycandidiasisectodermal dystrophy). La APS1 se transmite con un patrón autosómico recesivo y es ocasionada por
Es mucho más común la insuficiencia suprarrenal que se presenta por la supresión del eje HPA como consecuencia del tratamiento con
glucocorticoides exógenos, y se observa en 0.5% a 2% de la población en países desarrollados.
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Etiología
La insuficiencia suprarrenal primaria es ocasionada con mayor frecuencia por la suprarrenalitis autoinmunitaria. La suprarrenalitis autoinmunitaria
aislada causa 30% a 40% de los casos, en tanto que 60% a 70% de los mismos presenta insuficiencia suprarrenal como parte de un síndrome
poliglandular autoinmunitario (APS, autoimmune polyglandular syndrome) (cap. 388) (cuadro 386–7). La causa subyacente en 10% de las
personas afectadas con APS es la APS1, también denominada poliendocrinopatíacandidiasisdistrofia ectodérmica autoinmunitaria (APECED,
autoimmune polyendocrinopathycandidiasisectodermal dystrophy). La APS1 se transmite con un patrón autosómico recesivo y es ocasionada por
mutaciones en el gen regulador autoinmunitario AIRE. Las enfermedades autoinmunitarias asociadas se superponen con las observadas en APS2; sin
embargo, pueden incluir alopecia total, hipoparatiroidismo primario y, en casos poco comunes, linfoma. Los pacientes con APS1 presentan
invariablemente candidosis mucocutánea crónica, que en general se manifiesta en la infancia y antecede a la insuficiencia suprarrenal por años o
décadas. La APS2 es mucho más prevalente y de herencia poligénica, con asociaciones confirmadas con la región génica HLADR3 en el complejo
principal de histocompatibilidad y regiones génicas distintas que participan en la regulación inmunológica (CTLA4, PTPN22, CLEC16A). Las
enfermedades autoinmunitarias coincidentes más frecuentes son enfermedad tiroidea autoinmunitaria, vitiligo e insuficiencia ovárica primaria. Otras
características menos frecuentes son diabetes tipo 1 y anemia perniciosa ocasionada por deficiencia de vitamina B12.
CUADRO 386–7
Causas de insuficiencia suprarrenal primaria
DIAGNÓSTICO GEN CARACTERÍSTICAS ASOCIADAS
Síndrome poliglandular AIRE Hipoparatiroidismo, candidiasis mucocutánea crónica, otras enfermedades

autoinmunitario 1 (APS1, autoimmune autoinmunitarias, en pocos casos linfomas
polyglandular syndrome 1)
Síndrome poliglandular Asociaciones con Hipotiroidismo, hipertiroidismo, insuficiencia ovárica primaria, vitiligo, diabetes mellitus

autoinmunitario 2 (APS2, autoimmune HLADR3, CTL4 tipo 1, anemia perniciosa
polyglandular syndrome 2)
Suprarrenalitis autoinmunitaria aislada Asociaciones con
HLADR3, CTL4
Hiperplasia suprarrenal congénita CYP21A2, Véase cuadro 386–10 (cap. 390)

(CAH, congenital adrenal hyperplasia) CYP11B1,
CYP17A1,
HSD3B2, POR
Hiperplasia suprarrenal congénita STAR, CYP11A1 Trastorno de desarrollo sexual 46,XY, insuficiencia gonadal (cap. 390)

lipoidea (CLAH, congenital lipoid
adrenal hyperplasia)
Hipoplasia suprarrenal congénita (AHC, NR0B1 (DAX1), Trastorno de desarrollo sexual 46,XY, insuficiencia gonadal (cap. 390)

adrenal hypoplasia congenita) NR5A1 (SF1)
Adrenoleucodistrofia (ALD), ABCD1 Desmielinización del sistema nervioso central (ALD) o médula espinal y nervios periféricos

adrenomieloneuropatía (AMN) (AMN)
Deficiencia familiar de glucocorticoides MC2R Talla baja
MRAP Ninguna
STAR Ninguna
NNT Ninguna
TXNRD2 Ninguna
MCM4 Retraso del crecimiento, deficiencia de linfocitos citolíticos naturales
MRAP Ninguna
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STAR Ninguna
NNT Ninguna
TXNRD2 Ninguna
MCM4 Retraso del crecimiento, deficiencia de linfocitos citolíticos naturales
Síndrome triple A AAAS Alácrima, acalasia, deterioro neurológico
Síndrome de SmithLemliOpitz SLOS Enfermedad de la biosíntesis de colesterol asociada a retraso mental, malformaciones

craneofaciales, retraso del crecimiento
Síndrome de KearnsSayre Deleciones de Oftalmoplejía externa progresiva, degeneración retiniana pigmentaria, defectos de

DNA conducción cardiaca, insuficiencia gonadal, hipoparatiroidismo, diabetes tipo 1
mitocondrial
Síndrome IMAGe CDKN1C Retraso del crecimiento intrauterino, displasia metafisaria, anomalías genitales
Síndrome MIRAGE SAMD9 Mielodisplasia, infección, restricción del crecimiento, fenotipos genitales, y enteropatía
Deficiencia de esfingosina1fosfato SGPL1 Síndrome nefrótico resistente a esteroides, inmunodeficiencia, defectos neurológicos,

desmolasa ictiosis, hipotiroidismo primario, criptorquidia
Infecciones suprarrenales Tuberculosis, VIH, CMV, criptococosis, histoplasmosis, coccidiodomicosis
Infiltración suprarrenal Metástasis, linfomas, sarcoidosis, amiloidosis, hemocromatosis
Hemorragia suprarrenal Infección meningocócica (síndrome de WaterhouseFriderichsen), síndrome antifosfolípido
primario
Inducido por fármacos Mitotano, aminoglutetimida, arbiraterona, trilostano, etomidato, ketoconazol, suramina,
RU486, interferón alfa, ribavirina, acetato de megestrol, inhibidores de los puntos de
verificación inmnunitaria (rara)
Suprarrenalectomía bilateral Por ejemplo, en el tratamiento del síndrome de Cushing o después de nefrectomía
bilateral
AIRE, regulador autoinmune; CMV, citomegalovirus; DSD, trastorno de desarrollo sexual (disorder sex development); MC2R, receptor a ACTH; MCM4, homólogo 4
deficiente en el mantenimiento de minicromosomas (mini chromosome maintenancedeficient 4 homologue); MRAP, proteína accesoria MC2R (MC2Raccesory
protein); NNT, nicotinamida nucleótido transhidrogenasa (nicotinamide nucleotide transhydrogenase).
La adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X tiene una incidencia de 1:20 000 varones y es ocasionada por mutaciones en el gen XALD que codifica
la proteína transportadora de la membrana peroxisomal (ABCD1, peroxisomal membrane transporter protein), cuya alteración da como resultado la
acumulación de ácidos grasos de cadena muy larga (> 24 átomos de carbono). Casi 50% de los casos se manifiesta en la infancia temprana con
enfermedad de sustancia blanca que progresa con rapidez (ALD cerebral); 35% se presenta durante la adolescencia o en la vida adulta temprana con
manifestaciones neurológicas indicativas de afectación del sistema nervioso periférico y de la mielina (AMN, adrenomieloneuropatía). En el restante
15%, la insuficiencia suprarrenal es la única manifestación. Cabe destacar que las mutaciones distintas se manifiestan con penetrancia y fenotipos
variables al interior de las familias afectadas.
Las causas poco frecuentes de insuficiencia suprarrenal incluyen la destrucción de las glándulas suprarrenales como consecuencia de infección,
hemorragia o infiltración (cuadro 386–7); la suprarrenalitis tuberculosa aún es una causa frecuente de enfermedad en países en vías de desarrollo. Las
metástasis suprarrenales con poca frecuencia ocasionan insuficiencia suprarrenal, y esto ocurre solo con metástasis bilaterales voluminosas.
Son poco comunes las causas innatas de insuficiencia suprarrenal primaria distintas de la hiperplasia suprarrenal congénita y ocasionan <1% de los
casos. Sin embargo, su dilucidación ofrece información importante sobre el desarrollo y la fisiología suprarrenales. Las mutaciones que ocasionan
insuficiencia suprarrenal primaria (cuadro 386–7) incluyen factores que regulan el desarrollo y la esteroidogénesis suprarrenal (DAX1, SF1), la
biosíntesis de colesterol, la importación y desdoblamiento (DHCR7, StAR, CYP11A1), así como elementos de la vía de respuesta suprarrenal a ACTH
variables al interior de las familias afectadas.
Las causas poco frecuentes de insuficiencia suprarrenal incluyen la destrucción de las glándulas suprarrenales como consecuencia de infección,
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hemorragia o infiltración (cuadro 386–7); la suprarrenalitis tuberculosa aún es una causa frecuente de enfermedad en países en vías de desarrollo. Las
metástasis suprarrenales con poca frecuencia ocasionan insuficiencia suprarrenal, y esto ocurre solo con metástasis bilaterales voluminosas.
Son poco comunes las causas innatas de insuficiencia suprarrenal primaria distintas de la hiperplasia suprarrenal congénita y ocasionan <1% de los
casos. Sin embargo, su dilucidación ofrece información importante sobre el desarrollo y la fisiología suprarrenales. Las mutaciones que ocasionan
insuficiencia suprarrenal primaria (cuadro 386–7) incluyen factores que regulan el desarrollo y la esteroidogénesis suprarrenal (DAX1, SF1), la
biosíntesis de colesterol, la importación y desdoblamiento (DHCR7, StAR, CYP11A1), así como elementos de la vía de respuesta suprarrenal a ACTH
(MC2R, MRAP) (fig. 386–5) y factores que participan en la regulación redox (NNT, TXNRD2) y en la reparación del DNA (MCM4, CDKN1C).
La insuficiencia suprarrenal secundaria es consecuencia de la disfunción del componente hipotalámicohipofisario del eje HPA (cuadro 386–8). Si se
excluye la supresión yatrógena, la mayor parte de los casos se debe a tumores hipotalámicos o hipofisarios o su tratamiento por cirugía o radiación
(cap. 380). Causas más raras son la apoplejía hipofisaria, ya sea como consecuencia de un adenoma hipofisario infartado o por la reducción
transitoria del aporte sanguíneo a la hipófisis durante cirugía o después de la hemorragia rápida asociada al parto, también llamada síndrome de
Sheehan. La deficiencia aislada de ACTH rara vez es ocasionada por enfermedad autoinmunitaria o infiltración hipofisaria (cuadro 386–8). Las
mutaciones en POMC, precursora de ACTH o en factores que regulan el desarrollo hipofisario son causas genéticas de deficiencia de ACTH (cuadro
386–8).
CUADRO 386–8
Causas de insuficiencia suprarrenal secundaria
Tumores hipofisarios (adenomas Dependiendo del tamaño del tumor y de la localización: alteración de los campos visuales (hemianopsia
endocrinos activos e inactivos; bilateral), hiperprolactinemia, hipotiroidismo secundario, hipogonadismo, deficiencia de hormona del
muy raro: carcinoma) crecimiento
Otras tumoraciones que afectan Craneofaringioma, meningioma, ependimoma, metástasis
la región hipotalámica
hipofisaria
Radiación hipofisaria Radiación administrada para tumores hipofisarios, tumores cerebrales o radiación craneoespinal en
leucemia
Hipofisitis autoinmunitaria Asociada con frecuencia al embarazo; puede presentarse como panhipopituitarismo o como deficiencia de
ACTH aislada; puede estar asociada a enfermedad tiroidea autoinmunitaria, con menor frecuencia vitiligo,
insuficiencia ovárica primaria, diabetes tipo 1, anemia perniciosa
Apoplejía/hemorragia hipofisaria Infarto hemorrágico de adenomas hipofisarios grandes o infarto hipofisario secundario a hemorragia
traumática grave (p. ej., cirugía o embarazo: síndrome de Sheehan)
Infiltración hipofisaria Tuberculosis, actinomicosis, sarcoidosis, histiocitosis X, granulomatosis con poliangitis (Wegener),
metástasis
Inducido por fármacos Exceso crónico de glucocorticoides (endógenos o exógenos, inhibidores de los puntos de verificación
inmunitaria
Deficiencia congénita aislada de TBX19
ACTH (Tpit)
Deficiencia combinada de PROP Desarrollo progresivo de CPHD en el siguiente orden: GH, PRL, TSH, LH/FSH, ACTH

hormonas hipofisiarias (CPHD) 1
HESX1 CPHD y displasia septoóptica
LHX3 CPHD y limitación para girar el cuello, hipoacusia neurosensitiva
LHX4 CPHD y anomalías cerebelosas
transitoria del aporte sanguíneo a la hipófisis durante cirugía o después de la hemorragia rápida asociada al parto, también llamada síndrome de
Sheehan. La deficiencia aislada de ACTH rara vez es ocasionada por enfermedad autoinmunitaria o infiltración hipofisaria (cuadro 386–8). Las
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mutaciones en POMC, precursora de ACTH o en factores que regulan el desarrollo hipofisario son causas genéticas de deficiencia de ACTH (cuadro
386–8).
CUADRO 386–8
Causas de insuficiencia suprarrenal secundaria
Tumores hipofisarios (adenomas Dependiendo del tamaño del tumor y de la localización: alteración de los campos visuales (hemianopsia
endocrinos activos e inactivos; bilateral), hiperprolactinemia, hipotiroidismo secundario, hipogonadismo, deficiencia de hormona del
muy raro: carcinoma) crecimiento
Otras tumoraciones que afectan Craneofaringioma, meningioma, ependimoma, metástasis
la región hipotalámica
hipofisaria
Radiación hipofisaria Radiación administrada para tumores hipofisarios, tumores cerebrales o radiación craneoespinal en
leucemia
Hipofisitis autoinmunitaria Asociada con frecuencia al embarazo; puede presentarse como panhipopituitarismo o como deficiencia de
ACTH aislada; puede estar asociada a enfermedad tiroidea autoinmunitaria, con menor frecuencia vitiligo,
insuficiencia ovárica primaria, diabetes tipo 1, anemia perniciosa
Apoplejía/hemorragia hipofisaria Infarto hemorrágico de adenomas hipofisarios grandes o infarto hipofisario secundario a hemorragia
traumática grave (p. ej., cirugía o embarazo: síndrome de Sheehan)
Infiltración hipofisaria Tuberculosis, actinomicosis, sarcoidosis, histiocitosis X, granulomatosis con poliangitis (Wegener),
metástasis
Inducido por fármacos Exceso crónico de glucocorticoides (endógenos o exógenos, inhibidores de los puntos de verificación
inmunitaria
Deficiencia congénita aislada de TBX19
ACTH (Tpit)
Deficiencia combinada de PROP Desarrollo progresivo de CPHD en el siguiente orden: GH, PRL, TSH, LH/FSH, ACTH

hormonas hipofisiarias (CPHD) 1
HESX1 CPHD y displasia septoóptica
LHX3 CPHD y limitación para girar el cuello, hipoacusia neurosensitiva
LHX4 CPHD y anomalías cerebelosas
SOX3 CPHD y retraso mental variable
Deficiencia de POMC Obesidad de inicio temprano, pigmentación roja del cabello

proopiomelanocortina (POMC)
ACTH, hormona adrenocorticotrópica; GH, hormona del crecimiento; LH/FSH, hormona luteinizante/hormona foliculoestimulante; PRL, prolactina; TSH, hormona
estimulante de la tiroides.
En principio, las manifestaciones clínicas de la insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addison) se caracterizan por la pérdida de la
secreción de glucocorticoides y de mineralocorticoides (cuadro 386–9). En la insuficiencia suprarrenal secundaria solo se observa deficiencia de
glucocorticoides, la glándula suprarrenal se encuentra intacta y, por tanto, aún puede regularse mediante el sistema RAA. La secreción de andrógenos
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En principio, las manifestaciones clínicas de la insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addison) se caracterizan por la pérdida de la
secreción de glucocorticoides y de mineralocorticoides (cuadro 386–9). En la insuficiencia suprarrenal secundaria solo se observa deficiencia de
glucocorticoides, la glándula suprarrenal se encuentra intacta y, por tanto, aún puede regularse mediante el sistema RAA. La secreción de andrógenos
suprarrenales se altera tanto en la insuficiencia suprarrenal primaria como en la secundaria (cuadro 386–9). La enfermedad hipotalámicahipofisaria
puede ocasionar otras manifestaciones clínicas debido a la participación de otros ejes endocrinos (tiroides, gónadas, hormona del crecimiento,
prolactina) o deterioro visual con hemianopsia bitemporal causada por compresión del quiasma. Es importante reconocer que la insuficiencia
suprarrenal yatrógena ocasionada por supresión del eje HPA por glucocorticoides exógenos puede producir todos los síntomas asociados a
deficiencia de glucocorticoides (cuadro 386–9), si los glucocorticoides exógenos se interrumpen de manera súbita. Sin embargo, los pacientes tendrán
manifestaciones clínicas de síndrome de Cushing como resultado de la exposición excesiva a glucocorticoides.
CUADRO 386–9
Signos y síntomas de la insuficiencia suprarrenal
Signos y síntomas ocasionados por deficiencia de glucocorticoides
Fatiga, falta de energía
Pérdida de peso, anorexia
Mialgia, dolor articular
Fiebre
Anemia normocrómica, linfocitosis, eosinofilia
TSH un poco aumentada (debido a pérdida de inhibición por retroalimentación de la liberación de TSH)
Hipoglucemia (más frecuente en niños)
Hipotensión arterial, hipotensión postural
Hiponatremia (por pérdida de inhibición por retroalimentación de la liberación de AVP)
Signos y síntomas ocasionados por deficiencia de mineralocorticoides (solo en insuficiencia suprarrenal primaria)
Dolor abdominal, náusea y vómito
Mareo, hipotensión postural
Deseo de consumir sal
Hipotensión arterial, hipotensión postural
Aumento de creatinina en suero (por pérdida de volumen)
Hiponatremia
Hiperpotasemia
Signos y síntomas ocasionados por deficiencia de andrógenos suprarrenales
Falta de energía
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Piel seca y prurito (en mujeres)
Hiponatremia
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Hiperpotasemia
Signos y síntomas ocasionados por deficiencia de andrógenos suprarrenales
Falta de energía
Piel seca y prurito (en mujeres)
Pérdida de libido (en mujeres)
Pérdida de vello púbico y axilar (en mujeres)
Otros signos y síntomas
Hiperpigmentación (solo en insuficiencia suprarrenal primaria) (por exceso de péptidos derivados de la proopiomelanocortina [POMC])
Piel pálida con color de alabastro (solo en insuficiencia suprarrenal secundaria) (por deficiencia de péptidos derivados de POMC)
AVP, arginina vasopresina; TSH, hormona estimulante de la tiroides.
La insuficiencia suprarrenal crónica se manifiesta con signos y síntomas relativamente inespecíficos, como fatiga y falta de energía, que suelen
retrasar o pasar por alto el diagnóstico (p. ej., depresión o anorexia). Una característica distintiva de la insuficiencia suprarrenal primaria es la
hiperpigmentación, que es ocasionada por un exceso de estimulación de ACTH sobre los melanocitos. La hiperpigmentación es más pronunciada en
áreas cutáneas expuestas a mayor fricción o a fuerzas de corte, y aumenta con la exposición a la luz solar (fig. 386–15). Por el contrario, en la
insuficiencia suprarrenal secundaria, la piel tiene una palidez marcada por la falta de secreción de ACTH.
FIGURA 386–15
Manifestaciones clínicas de la enfermedad de Addison. Nótese la hiperpigmentación en áreas de mayor fricción, como (A ) pliegues palmares,
(B ) dorso del pie, (C ) pezones y axila y (D ) hiperpigmentación en placa de la mucosa bucal.
La hiponatremia es una característica bioquímica de la insuficiencia suprarrenal primaria y se identifica hasta en 80% de los pacientes al momento del
FIGURA 386–15
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Manifestaciones clínicas de la enfermedad de Addison. Nótese la hiperpigmentación en áreas de mayor fricción, como (A ) pliegues palmares,
(B ) dorso del pie, (C ) pezones y axila y (D ) hiperpigmentación en placa de la mucosa bucal.
La hiponatremia es una característica bioquímica de la insuficiencia suprarrenal primaria y se identifica hasta en 80% de los pacientes al momento del
diagnóstico, en tanto que la hiperpotasemia se presenta en 40% de los casos al momento del diagnóstico inicial. La hiponatremia es ocasionada sobre
todo por deficiencia de mineralocorticoides, pero también puede ocurrir en la insuficiencia suprarrenal secundaria por la disminución de la inhibición
de ADH por cortisol, lo que resulta en un síndrome leve de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH, syndrome of inappropriate
secretion of antidiuretic hormone). La deficiencia de glucocorticoides también ocasiona un aumento leve de las concentraciones de TSH que se
normalizan en días a semanas después del inicio de la sustitución con glucocorticoides.
La insuficiencia suprarrenal aguda, también llamada crisis suprarrenal, suele presentarse después de un periodo prolongado de manifestaciones
inespecíficas y se observa con más frecuencia en pacientes con insuficiencia suprarrenal primaria, por pérdida de la secreción de glucocorticoides y
mineralocorticoides. La hipotensión ortostática puede progresar a choque hipovolémico. La insuficiencia suprarrenal puede imitar manifestaciones
de abdomen agudo con dolor abdominal, náusea, vómito y fiebre. En algunos casos, la presentación inicial puede asemejar una enfermedad
neurológica, con menor reactividad que progresa a estupor y coma. Una enfermedad concomitante, cirugías u otro factor de tensión fisiológica o
aumento de la inactivación de glucocorticoides (p. ej., hipertiroidismo) pueden desencadenar una crisis suprarrenal. Los datos prospectivos indican
8.3 crisis suprarrenales y 0.5 muertes relacionadas con crisis suprarrenal por 100 añospaciente.
Diagnóstico
Este se establece con la prueba corta de cosintropina, un instrumento seguro y confiable con excelente valor diagnóstico predictivo (fig. 386–16). El
umbral para la insuficiencia se define por lo general como concentraciones de cortisol < 450 a 500 nmol/L (16 a 18 mcg/100 mL) con muestras
obtenidas 30 a 60 min después de la estimulación con ACTH; el umbral exacto depende del análisis con que se cuente, con límites generalmente
menores para análisis basados en espectrometría de masa. Durante la fase inicial de la alteración del HPA (p. ej., durante las cuatro semanas de la
insuficiencia hipofisaria), los pacientes aún pueden responder a la estimulación exógena con ACTH. En esta circunstancia, la prueba de tolerancia a la
insulina es otra opción, pero es más invasiva y debe realizarse solo bajo vigilancia especializada (véase antes). La inducción de hipoglucemia está
contraindicada en individuos con diabetes mellitus, enfermedad cardiovascular o antecedentes de crisis convulsivas. Las mediciones al azar de
cortisol en suero tienen poca utilidad diagnóstica, porque las concentraciones basales de cortisol pueden estar bajas de manera coincidente por el
ritmo diurno fisiológico de la secreción de cortisol (fig. 386–3). De manera similar, muchos pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria tienen
concentraciones basales de cortisol relativamente normales, pero no desencadenan una respuesta apropiada de cortisol después de la Page 34 / 40
administración de ACTH solo. Es importante señalar que las pruebas para establecer el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal no deben retrasar el
tratamiento. Por tanto, en una persona con sospecha de crisis suprarrenal, es razonable obtener los niveles de cortisol basal, administrar tratamiento
de sustitución y posponer las pruebas formales de estimulación hasta después.
menores para análisis basados en espectrometría de masa. Durante la fase inicial de la alteración del HPA (p. ej., durante las cuatro semanas de la
insuficiencia hipofisaria), los pacientes aún pueden responder a la estimulación exógena con ACTH. En esta circunstancia, la prueba de tolerancia a la
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insulina es otra opción, pero es más invasiva y debe realizarse solo bajo vigilancia especializada (véase antes). La inducción de hipoglucemia está
contraindicada en individuos con diabetes mellitus, enfermedad cardiovascular o antecedentes de crisis convulsivas. Las mediciones al azar de
cortisol en suero tienen poca utilidad diagnóstica, porque las concentraciones basales de cortisol pueden estar bajas de manera coincidente por el
ritmo diurno fisiológico de la secreción de cortisol (fig. 386–3). De manera similar, muchos pacientes con insuficiencia suprarrenal secundaria tienen
concentraciones basales de cortisol relativamente normales, pero no desencadenan una respuesta apropiada de cortisol después de la
administración de ACTH solo. Es importante señalar que las pruebas para establecer el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal no deben retrasar el
tratamiento. Por tanto, en una persona con sospecha de crisis suprarrenal, es razonable obtener los niveles de cortisol basal, administrar tratamiento
de sustitución y posponer las pruebas formales de estimulación hasta después.
FIGURA 386–16
Tratamiento del paciente con sospecha de insuficiencia suprarrenal. ACTH, hormona adrenocorticotrópica; CBC, biometría hemática
completa (complete blood count); MRI, imagen por resonancia magnética (magnetic resonance imaging); PRA, actividad de renina plasmática (plasma
renin activity); TSH, hormona estimulante de la tiroides.
Una vez que se ha confirmado la insuficiencia suprarrenal, el siguiente paso es medir la ACTH en plasma; concentraciones altas o inapropiadamente
bajas definen el origen primario y secundario de la enfermedad, respectivamente (fig. 386–16). La renina aumentada en plasma confirmará la
presencia de deficiencia de mineralocorticoides en la insuficiencia suprarrenal primaria. Al momento del diagnóstico, los pacientes con insuficiencia
suprarrenal primaria deben contar con estudios iniciales de autoanticuerpos contra esteroides como un marcador de suprarrenalitis autoinmunitaria.
Si estas pruebas son negativas, está indicado el estudio de suprarrenales con CT para investigar posible hemorragia, infiltración o masas. En pacientes
varones con autoanticuerpos negativos en plasma, se deben cuantificar ácidos grasos de cadena muy larga para excluir XALD. Deben realizarse
estudios de imagen con MRI para hipotálamo e hipófisis en personas con ACTH inapropiadamente baja en presencia de déficit confirmado de cortisol.
Deben investigarse con cuidado las manifestaciones que sugieren apoplejía hipofisaria previa, como cefalea grave de inicio súbito o antecedentes de
traumatismo cráneoencefálico, en particular en pacientes sin lesión evidente en MRI.
TRATAMIENTO
Insuficiencia suprarrenal aguda
Este trastorno requiere el inicio inmediato de rehidratación, por lo general con solución salina a velocidad inicial de 1 L/h con vigilancia cardiaca
continua. La sustitución con glucocorticoides debe iniciarse mediante la inyección en bolo de 100 mg de hidrocortisona, seguida de la
administración de 200 mg de hidrocortisona en 24 h, ya sea en infusión continua o con inyecciones en bolo IV o IM. La sustitución de
varones con autoanticuerpos negativos en plasma, se deben cuantificar ácidos grasos de cadena muy larga para excluir XALD. Deben realizarse
estudios de imagen con MRI para hipotálamo e hipófisis en personas con ACTH inapropiadamente baja en presencia de déficit confirmado de cortisol.
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Deben investigarse con cuidado las manifestaciones que sugieren apoplejía hipofisaria previa, como cefalea grave de inicio súbito o antecedentes de
traumatismo cráneoencefálico, en particular en pacientes sin lesión evidente en MRI.
TRATAMIENTO
Insuficiencia suprarrenal aguda
Este trastorno requiere el inicio inmediato de rehidratación, por lo general con solución salina a velocidad inicial de 1 L/h con vigilancia cardiaca
continua. La sustitución con glucocorticoides debe iniciarse mediante la inyección en bolo de 100 mg de hidrocortisona, seguida de la
administración de 200 mg de hidrocortisona en 24 h, ya sea en infusión continua o con inyecciones en bolo IV o IM. La sustitución de
mineralocorticoides debe iniciarse cuando la dosis diaria de hidrocortisona se ha disminuido a < 50 mg porque las dosis altas de hidrocortisona
brindan suficiente estimulación de los receptores de mineralocorticoides.
La sustitución con glucocorticoides para el tratamiento de la insuficiencia suprarrenal crónica debe administrarse en una dosis que sustituya la
producción fisiológica diaria de cortisol, que por lo general se logra con la administración oral de 15 a 25 mg de hidrocortisona en dos o tres dosis
divididas. El embarazo exige un aumento de 50% en la dosis de hidrocortisona durante el último trimestre. En todos los pacientes, al menos la mitad
de la dosis diaria debe administrarse en la mañana. En la actualidad, las preparaciones disponibles de glucocorticoides no reproducen el ritmo
fisiológico de secreción del cortisol (fig. 386–3). Los glucocorticoides de larga acción como la prednisolona o la dexametasona no son los preferidos
porque ocasionan una exposición aumentada a glucocorticoides por la activación prolongada de receptores de glucocorticoides en periodos de
secreción fisiológicamente baja de cortisol. No hay equivalencias bien establecidas de dosis, pero como guía, la equipotencia puede asumirse en 1
mg de hidrocortisona, 1.6 mg de acetato de cortisona, 0.2 mg de prednisolona, 0.25 mg de prednisona y 0.025 mg de dexametasona.
La monitorización de la sustitución con glucocorticoides se basa sobre todo en los antecedentes y la exploración física de signos y síntomas
sugestivos de menor o mayor sustitución de glucocorticoides, lo que incluye la valoración del peso corporal y de la presión sanguínea. La ACTH en
plasma, el cortisol libre en orina de 24 h o las curvas diarias de cortisol en suero muestran si se tomó o no la hidrocortisona, pero no ofrecen
información confiable de la calidad de la sustitución. En personas con insuficiencia suprarrenal primaria aislada, la vigilancia debe incluir estudios
de detección de enfermedad tiroidea autoinmunitaria, y las mujeres deben estar enteradas de la posibilidad de insuficiencia ovárica primaria. El
tratamiento suprafisiológico de glucocorticoides con dosis equivalentes a 30 mg de hidrocortisona o más afecta el metabolismo óseo, y estos
pacientes deben contar con mediciones regulares de la densidad mineral ósea. Todas las personas con insuficiencia suprarrenal necesitan saber de
la necesidad de ajustar la dosis de glucocorticoides en situaciones de estrés. En general, estos ajustes consisten en duplicar la dosis oral habitual de
glucocorticoides en el caso de enfermedades concomitantes con fiebre y reposo en cama, así como la necesidad de administración IV o IM
inmediata de hidrocortisona 100 mg seguidas por una solución intravenosa de 200 mg de hidrocortisona a pasar en 24 h en casos de vómito
prolongado, cirugía o traumatismo. Todos los pacientes, pero en particular los que viven o viajan a regiones con acceso difícil a los servicios de
salud, deben llevar un equipo de emergencia para autoinyección de hidrocortisona, además de sus brazaletes y tarjetas de emergencia de uso de
esteroides, y deben recibir capacitación sobre cómo utilizarlo.
La sustitución con mineralocorticoides en la insuficiencia suprarrenal primaria se inicia con una dosis de 100 a 150 mcg de fludrocortisona.
Para evaluar la conveniencia del tratamiento, se toma la presión arterial, en posición sedente y de pie, a fin de detectar una disminución postural
que sugiera hipovolemia. Además, deben medirse con frecuencia el sodio en suero, potasio y renina plasmática. Las concentraciones de renina
deben mantenerse en los límites altos normales de referencia. Los cambios de dosis de glucocorticoides también pueden afectar la sustitución de
mineralocorticoides, porque el cortisol también se une al receptor de mineralocorticoides; 40 mg de hidrocortisona equivalen a 100 mcg de
fludrocortisona. Es importante advertir que la prednisona y prednisolona tienen actividad mineralocorticoide reducida y la dexametasona no posee
ninguna. En pacientes que viven o viajan a regiones con condiciones climáticas calurosas o tropicales, la dosis de fludrocortisona debe aumentarse
de 50 a 100 mcg durante el verano. También es necesario ajustar las dosis de mineralocorticoides durante el embarazo, por la actividad
antimineralocorticoide de la progesterona, pero se necesita con menos frecuencia que el ajuste de dosis de hidrocortisona. La renina en plasma no
sirve como método de vigilancia durante el embarazo, porque la renina aumenta de manera fisiológica durante la gestación.
La sustitución de andrógenos suprarrenales es una opción en personas con falta de energía, a pesar de la sustitución óptima de
glucocorticoides y mineralocorticoides. También puede estar indicada en mujeres con características de deficiencia de andrógenos, lo que incluye
pérdida de la libido. La sustitución con andrógenos suprarrenales puede lograrse con la administración de 25 a 50 mg de DHEA una vez al día. El
tratamiento se supervisa con la cuantificación de DHEAS, androstenediona, testosterona y globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG,
sex hormonebinding globulin), 24 h después de la última dosis de DHEA.
HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA
(Véase Cap. 390) La hiperplasia suprarrenal congénita (CAH, congenital adrenal hyperplasia) es ocasionada por mutaciones en genes que codifican
enzimas esteroidogénicas que participan en la biosíntesis de glucocorticoides (CYP21A2, CYP17A1, HSD3B2, CYP11B1) o en el cofactor enzimático P450
oxidorreductasa que sirve como un donador de electrones para CYP21A2 y CYP17A1 (fig. 386–1). Invariablemente, las personas afectadas por CAH
pérdida de la libido. La sustitución con andrógenos suprarrenales puede lograrse con la administración de 25 a 50 mg de DHEA una vez al día. El
tratamiento se supervisa con la cuantificación de DHEAS, androstenediona, testosterona y globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG,
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sex hormonebinding globulin), 24 h después de la última dosis de DHEA.
HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA
(Véase Cap. 390) La hiperplasia suprarrenal congénita (CAH, congenital adrenal hyperplasia) es ocasionada por mutaciones en genes que codifican
enzimas esteroidogénicas que participan en la biosíntesis de glucocorticoides (CYP21A2, CYP17A1, HSD3B2, CYP11B1) o en el cofactor enzimático P450
oxidorreductasa que sirve como un donador de electrones para CYP21A2 y CYP17A1 (fig. 386–1). Invariablemente, las personas afectadas por CAH
presentan deficiencia de glucocorticoides. De acuerdo con el paso exacto del bloqueo enzimático, también pueden ocasionar producción excesiva de
mineralocorticoides o deficiencia en la producción de esteroides sexuales (cuadro 386–10). Es fácil establecer el diagnóstico de CAH con la
cuantificación de los esteroides previos a los distintos bloqueos enzimáticos, ya sea en suero o en orina, de preferencia con el análisis basado en
espectrometría de masa (cuadro 386–10).
CUADRO 386–10
Variantes de hiperplasia suprarrenal congénita
ESTEROIDES EN SUERO (Y ORINA) COMO
VARIANTE GEN IMPACTO SOBRE LA BIOSÍNTESIS DE ESTEROIDES
MARCADORES DIAGNÓSTICOS
Deficiencia de 21 CYP21A2 Deficiencia de glucocorticoides, deficiencia de 17hidroxiprogesterona, 21 desoxicortisol

hidroxilasa (21OHD) mineralocorticoides, exceso de andrógenos suprarrenales (pregnanetriol, 17hidroxipregnenolona,
pregnanetriolona)
Deficiencia de 11β CYP11B1 Deficiencia de glucocorticoides, exceso de 11desoxicortisol, 11desoxicorticosterona (tetrahidro

hidroxilasa (11OHD) mineralocorticoides, exceso de andrógenos suprarrenales 11desoxicortisol, tetrahidro11desoxicorticosterona)
Deficiencia de 17α CYP17A1 (Deficiencia de glucocorticoides), exceso de 11desoxicorticosterona, corticosterona, pregnenolona,

hidroxilasa (17OHD) mineralocorticoides, deficiencia de andrógenos progesterona (tetrahidro11desoxicorticosterona,
tetrahidrocorticosterona, pregnenediol, pregnanediol)
Deficiencia de 3β HSD3B2 Deficiencia de glucocorticoides (deficiencia de 17hidroxipregnanolona (pregnanetriol)

hidroxiesteroide mineralocorticoides), exceso de andrógenos suprarrenales
deshidrogenasa (mujeres y varones), deficiencia de andrógenos gonadales
(3bHSDD) (varones)
Deficiencia de P450 POR Deficiencia de glucocorticoides (exceso de Pregnenolona, progesterona, 17hidroxiprogesterona

oxidorreductasa mineralocorticoides), exceso de andrógenos prenatales y (pregnanediol, pregnanetriol)
(PORD) deficiencia de andrógenos posnatales, malformaciones
esqueléticas
Las mutaciones en CYP21A2 son la causa más prevalente de CAH y causan 90% a 95% de los casos. La deficiencia de 21 hidroxilasa altera la biosíntesis
de glucocorticoides y mineralocorticoides (fig. 386–1), con disminución de la retroalimentación negativa a través del eje HPA. Esto lleva a una mayor
liberación hipofisaria de ACTH, que dirige el aumento de la biosíntesis de precursores de andrógenos suprarrenales y el consiguiente exceso de
andrógenos. El grado de alteración en la secreción de glucocorticoides y mineralocorticoides depende de la gravedad de las mutaciones. Las
principales mutaciones de pérdida de función resultan en deficiencia combinada de glucocorticoides y mineralocorticoides (CAH clásica, de
presentación neonatal), en tanto que las mutaciones menos graves solo afectan la biosíntesis de glucocorticoides (CAH virilizante simple, de
presentación neonatal o en la infancia temprana). Las mutaciones más leves ocasionan el fenotipo clínico menos grave, la hiperplasia suprarrenal
congénita no clásica, que suele manifestarse en la adolescencia y el comienzo de la vida adulta, con producción de glucocorticoides conservada.
El exceso de andrógenos está presente en todos los pacientes y se manifiesta con una amplia variedad fenotípica, que va de virilización grave de los
genitales externos en niñas recién nacidas (p. ej., trastorno de desarrollo sexual 46,XX [DSD]) a hirsutismo y oligomenorrea que simula el fenotipo de
síndrome de ovarios poliquísticos en mujeres jóvenes con CAH no clásica. En países que no realizan detección neonatal de CAH, los varones con CAH
clásica por lo general se presentan con crisis suprarrenales que ponen en riesgo la vida, en las primeras semanas de vida (crisis de pérdida de sal); un
genotipo virilizante simple se manifiesta en la infancia temprana con pseudopubertad precoz y edad ósea avanzada, mientras los varones con CAH no
clásica por lo general se detectan solo con estudios familiares.
El tratamiento con glucocorticoides es más complejo que para otras causas de insuficiencia suprarrenal primaria, porque no solo se necesita sustituir
congénita no clásica, que suele manifestarse en la adolescencia y el comienzo de la vida adulta, con producción de glucocorticoides conservada.
El exceso de andrógenos está presente en todos los pacientes y se manifiesta con una amplia variedad fenotípica, que va de virilización grave de los
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genitales externos en niñas recién nacidas (p. ej., trastorno de desarrollo sexual 46,XX [DSD]) a hirsutismo y oligomenorrea que simula el fenotipo de
síndrome de ovarios poliquísticos en mujeres jóvenes con CAH no clásica. En países que no realizan detección neonatal de CAH, los varones con CAH
clásica por lo general se presentan con crisis suprarrenales que ponen en riesgo la vida, en las primeras semanas de vida (crisis de pérdida de sal); un
genotipo virilizante simple se manifiesta en la infancia temprana con pseudopubertad precoz y edad ósea avanzada, mientras los varones con CAH no
clásica por lo general se detectan solo con estudios familiares.
El tratamiento con glucocorticoides es más complejo que para otras causas de insuficiencia suprarrenal primaria, porque no solo se necesita sustituir
los glucocorticoides faltantes, sino también controlar la ACTH aumentada y el consiguiente exceso de andrógenos. El tratamiento actual se dificulta
ante la falta de preparaciones de glucocorticoides que imiten el perfil de secreción diurna de cortisol, lo que resulta en un periodo prolongado de
estimulación con ACTH y la producción subsecuente de andrógenos durante las primeras horas de la mañana. En la infancia, son metas importantes
del tratamiento con glucocorticoides optimizar el desarrollo puberal y el crecimiento, además de prevenir las crisis suprarrenales y tratar el trastorno
de desarrollo sexual 46,XX DSD. En adultos, el objetivo cambia a preservar la fertilidad y prevenir los efectos secundarios del exceso de tratamiento con
glucocorticoides, sobre todo el síndrome metabólico y la osteoporosis. La fertilidad puede afectarse en mujeres por la oligomenorrea/amenorrea con
anovulación crónica como consecuencia del exceso de andrógenos. Los varones pueden presentar los denominados tumores testiculares de restos
suprarrenales (fig. 386–17). Estos consisten en células hiperplásicas con características suprarrenocorticales y gonadales localizadas en la red
testicular y no deben confundirse con tumores testiculares. Los tumores testiculares de restos suprarrenales pueden alterar la producción de
espermatozoides e inducir fibrosis que puede ser irreversible.
FIGURA 386–17
Imágenes de hiperplasia suprarrenal congénita (CAH). CT de suprarrenales que muestra hiperplasia bilateral homogénea en un paciente joven
con CAH clásica (A ) e hiperplasia macronodular bilateral (B ) en un paciente de edad madura con CAH clásica y mal control de la enfermedad a largo
plazo. MRI ponderada en T1 (C ) y ponderada en T2 (D ) con imágenes que muestran tumores testiculares bilaterales de restos suprarrenales (flechas)
en un paciente joven con hiperplasia suprarrenal congénita perdedora de sal. (Con autorización de N. Reisch.)
TRATAMIENTO
Hiperplasia suprarrenal congénita
La hidrocortisona es una buena opción de tratamiento para evitar las crisis suprarrenales, pero puede necesitarse prednisolona de acción
prolongada para controlar el exceso de andrógenos. En niños, la hidrocortisona se administra en dosis divididas de 1 a 1.5 veces la tasa de
producción normal de cortisol (casi 10 a 13 mg/m2 por día). En adultos, si no es suficiente la hidrocortisona, los glucocorticoides de acción
intermedia (p. ej., la prednisona) pueden administrarse en la menor dosis necesaria para suprimir el exceso de producción de andrógenos. Para
lograr la fertilidad, a veces se necesita tratamiento con dexametasona, pero solo deberá administrarse durante el periodo más corto posible, para
limitar los efectos metabólicos secundarios adversos. La introducción reciente de hidrocortisona modificada y de liberación prolongada, que
simula el patrón endógeno fisiológico de liberación de cortisol, es prometedora, puesto que permite contener el exceso de precursores de los
esteroides mientras que la dosis diaria de hidrocortisona es menor que la necesaria para la hidrocortisona de liberación inmediata.
La vigilancia bioquímica debe incluir androstenediona y testosterona, con la meta de alcanzar el intervalo de referencia normal específico para cada
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TRATAMIENTO
Hiperplasia suprarrenal congénita
La hidrocortisona es una buena opción de tratamiento para evitar las crisis suprarrenales, pero puede necesitarse prednisolona de acción
prolongada para controlar el exceso de andrógenos. En niños, la hidrocortisona se administra en dosis divididas de 1 a 1.5 veces la tasa de
producción normal de cortisol (casi 10 a 13 mg/m2 por día). En adultos, si no es suficiente la hidrocortisona, los glucocorticoides de acción
intermedia (p. ej., la prednisona) pueden administrarse en la menor dosis necesaria para suprimir el exceso de producción de andrógenos. Para
lograr la fertilidad, a veces se necesita tratamiento con dexametasona, pero solo deberá administrarse durante el periodo más corto posible, para
limitar los efectos metabólicos secundarios adversos. La introducción reciente de hidrocortisona modificada y de liberación prolongada, que
simula el patrón endógeno fisiológico de liberación de cortisol, es prometedora, puesto que permite contener el exceso de precursores de los
esteroides mientras que la dosis diaria de hidrocortisona es menor que la necesaria para la hidrocortisona de liberación inmediata.
La vigilancia bioquímica debe incluir androstenediona y testosterona, con la meta de alcanzar el intervalo de referencia normal específico para cada
sexo. La 17hidroxiprogesterona (17OHP, 17hydroxyprogesterone) es un marcador útil de tratamiento excesivo, señalado por concentraciones de
17OHP dentro del intervalo normal de individuos sanos. El tratamiento excesivo con glucocorticoides puede suprimir el eje hipotálamohipófisis
gónada. Por tanto, el tratamiento necesita ajustarse con cuidado para controlar las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Las dosis de estrés
de glucocorticoides deben ser del doble o el triple de la dosis diaria en casos de cirugía, enfermedad aguda o traumatismo grave. La CAH mal
controlada puede ocasionar hiperplasia corticosuprarrenal, que le da el nombre a la enfermedad y puede presentarse como hiperplasia
macronodular posterior al exceso de ACTH de larga duración (fig. 386–17). Las áreas nodulares pueden desarrollar producción autónoma de
andrógenos suprarrenales y no responder al tratamiento con glucocorticoides. La prevalencia de adrenomielolipomas es mayor en la CAH; estas
son benignas pero requieren de cirugía puesto que su crecimiento no es autolimitado.
Las necesidades de mineralocorticoides cambian durante la vida y son mayores en los niños, lo que se explica por la resistencia relativa a los
mineralocorticoides que disminuye con la maduración continua del riñón. En general, los niños con CAH reciben sustitución con
mineralocorticoides y sal. Sin embargo, en los adultos jóvenes con CAH debe revalorarse la reserva de mineralocorticoides. La renina en plasma
debe vigilarse de manera periódica y mantenerse en la mitad superior del intervalo de referencia normal.
LECTURAS ADICIONALES
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BORNSTEIN SR et al: Diagnosis and treatment of primary adrenal insufficiency: An Endocrine Society Clinical Practice guideline. J Clin Endocrinol
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CLAAHSENVAN DER GRINTEN HL et al: Congenital adrenal hyperplasia: Current insights in pathophysiology, diagnostics and management. Endocr Rev
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EBBEHOJ A et al: Epidemiology of adrenal tumours in Olmsted County, Minnesota, USA: A populationbased cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol
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HAHNER S et al: Adrenal insufficiency. Nat Rev Dis Primers 7:19, 2021. [PubMed: 33707469]
LODISH M, STRATAKIS CA: A genetic and molecular update on adrenocortical causes of Cushing syndrome. Nat Rev Endocrinol 12:255, 2016.
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LORIAUX DL: Diagnosis and differential diagnosis of Cushing’s syndrome. N Engl J Med 376:1451, 2017. [PubMed: 28402781]
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MERKE DP et al: Modifiedrelease hydrocortisone in congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab 106:e2063, 2021. [PubMed: 33527139]
MULATERO P et al: Genetics, prevalence, screening and confirmation of primary aldosteronism: Position statement and consensus of the Working
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NANBA K, RAINEY WE: Genetics in endocrinology: Impact of race and sex on genetic causes of aldosteroneproducing adenomas. Eur J Endocrinol
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PRETE A et al: Prevention of adrenal crisis: Cortisol responses to major stress compared to stress dose hydrocortisone delivery. J Clin Endocrinol
Metab 105:2262, 2020.

CAPÃ TULO 386 Enfermedades de La Corteza Suprarrenal

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Hiperaldosteronismo que El entrecruzamiento entre los genes CYP11B1 y CYP11B2 ocasiona la producción de aldosterona impulsada por < 1

FÁRMACO EFECTO SOBRE RENINA EFECTO SOBRE ALDOSTERONA EFECTO NETO SOBRE ARR

Diuréticos (↑) (↑) →/(↓)

FÁRMACO EFECTO SOBRE RENINA EFECTO SOBRE ALDOSTERONA EFECTO NETO SOBRE ARR

Diuréticos (↑) (↑) →/(↓)

ETAPA ENSAT ETAPA TNM DEFINICIONES TNM

III T1­T2,N1,M0 N1, ganglio(s) linfáticos positivos

Estudios de imagen en el carcinoma corticosuprarrenal. MRI con proyecciones (A ) frontal y (B ) lateral, de un carcinoma corticosuprarrenal

DIAGNÓSTICO GEN CARACTERÍSTICAS ASOCIADAS

Síndrome poliglandular AIRE Hipoparatiroidismo, candidiasis mucocutánea crónica, otras enfermedades

Síndrome poliglandular Asociaciones con Hipotiroidismo, hipertiroidismo, insuficiencia ovárica primaria, vitiligo, diabetes mellitus

Hiperplasia suprarrenal congénita CYP21A2, Véase cuadro 386–10 (cap. 390)

Hiperplasia suprarrenal congénita STAR, CYP11A1 Trastorno de desarrollo sexual 46,XY, insuficiencia gonadal (cap. 390)

Hipoplasia suprarrenal congénita (AHC, NR0B1 (DAX­1), Trastorno de desarrollo sexual 46,XY, insuficiencia gonadal (cap. 390)

Adrenoleucodistrofia (ALD), ABCD1 Desmielinización del sistema nervioso central (ALD) o médula espinal y nervios periféricos

Deficiencia familiar de glucocorticoides MC2R Talla baja

Síndrome triple A AAAS Alácrima, acalasia, deterioro neurológico

Síndrome de Smith­Lemli­Opitz SLOS Enfermedad de la biosíntesis de colesterol asociada a retraso mental, malformaciones

Síndrome de Kearns­Sayre Deleciones de Oftalmoplejía externa progresiva, degeneración retiniana pigmentaria, defectos de

Síndrome IMAGe CDKN1C Retraso del crecimiento intrauterino, displasia metafisaria, anomalías genitales

Síndrome MIRAGE SAMD9 Mielodisplasia, infección, restricción del crecimiento, fenotipos genitales, y enteropatía

Deficiencia de esfingosina­1­fosfato SGPL1 Síndrome nefrótico resistente a esteroides, inmunodeficiencia, defectos neurológicos,

DIAGNÓSTICO GEN CARACTERÍSTICAS ASOCIADAS

Deficiencia combinada de PROP­ Desarrollo progresivo de CPHD en el siguiente orden: GH, PRL, TSH, LH/FSH, ACTH

DIAGNÓSTICO GEN CARACTERÍSTICAS ASOCIADAS

Deficiencia combinada de PROP­ Desarrollo progresivo de CPHD en el siguiente orden: GH, PRL, TSH, LH/FSH, ACTH

Deficiencia de POMC Obesidad de inicio temprano, pigmentación roja del cabello

Deficiencia de 21 CYP21A2 Deficiencia de glucocorticoides, deficiencia de 17­hidroxiprogesterona, 21 desoxicortisol

Deficiencia de 11β­ CYP11B1 Deficiencia de glucocorticoides, exceso de 11­desoxicortisol, 11­desoxicorticosterona (tetrahidro­

Deficiencia de 17α­ CYP17A1 (Deficiencia de glucocorticoides), exceso de 11­desoxicorticosterona, corticosterona, pregnenolona,

Deficiencia de 3β­ HSD3B2 Deficiencia de glucocorticoides (deficiencia de 17­hidroxipregnanolona (pregnanetriol)

Deficiencia de P450 POR Deficiencia de glucocorticoides (exceso de Pregnenolona, progesterona, 17­hidroxiprogesterona

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Síndrome de KearnsSayre Deleciones de Oftalmoplejía externa progresiva, degeneración retiniana pigmentaria, defectos de

Deficiencia de esfingosina1fosfato SGPL1 Síndrome nefrótico resistente a esteroides, inmunodeficiencia, defectos neurológicos,

Deficiencia combinada de PROP Desarrollo progresivo de CPHD en el siguiente orden: GH, PRL, TSH, LH/FSH, ACTH

Deficiencia combinada de PROP Desarrollo progresivo de CPHD en el siguiente orden: GH, PRL, TSH, LH/FSH, ACTH

Deficiencia de 21 CYP21A2 Deficiencia de glucocorticoides, deficiencia de 17hidroxiprogesterona, 21 desoxicortisol

Deficiencia de 11β CYP11B1 Deficiencia de glucocorticoides, exceso de 11desoxicortisol, 11desoxicorticosterona (tetrahidro

Deficiencia de 17α CYP17A1 (Deficiencia de glucocorticoides), exceso de 11desoxicorticosterona, corticosterona, pregnenolona,

Deficiencia de 3β HSD3B2 Deficiencia de glucocorticoides (deficiencia de 17hidroxipregnanolona (pregnanetriol)

Deficiencia de P450 POR Deficiencia de glucocorticoides (exceso de Pregnenolona, progesterona, 17hidroxiprogesterona