PENICILINAS E INHIBIDORES DE BETA-LACTAMASAS

Dra. Gisela Riedel M.

Los betalactámicos son un amplio grupo de antibióticos que comparten estructuralmente el anillo
betalactámico. Se subclasifican en
 Penicilinas.
 Cefalosporinas.
 Carbapenémicos.
 Monobactámicos.

Disponibles además diversas combinaciones de betalactámico con inhibidores de betalactamasas. Entre sus
representantes se encuentran los antibióticos más usados en la práctica clínica

PENICILINAS

La penicilina fue descubierta en el año 1928 por Alexander Fleming, observando la lisis de colonias de S.
aureus en una placa contaminada por el hongo Penicillium notatum. Los químicos Ernst Chain y Howard
Florey, junto al biólogo Norman Heatley, lograron en la época de la Segunda Guerra Mundial los avances que
llevaron a la producción masiva del antibiótico. Las modificaciones de la molécula han llevado al
descubrimiento de varias penicilinas de tipo semisintético, tanto de amplio como reducido espectro.

Clasificación

 Penicilinas naturales y de reducido espectro

o Penicilina G sódica (bencilpenicilina) y las formas de acción prolongada (benzatina y procaína)
o Penicilina V (fenoximetilpenicilina) de absorción oral
 Penicilinas antiestafilocócicas
o Cloxacilina, flucloxacilina
 Aminopenicilinas
o Amoxicilina y ampicilina
 Penicilinas antipseudomónicas
o Carboxipenicilina (ticarcilina)
o Ureidopenicilinas (piperacilina)
 Combinaciones con inhibidores de betalactamasas
o Amoxicilina/ácido clavulánico, ampicilina/sulbactam y piperacilina/tazobactam

Mecanismo de acción

Inhibición de la síntesis del peptidoglicán (PG) en sus fases finales, llevando a pérdida de la resistencia
osmótica del microorganismo. Esta interferencia con la síntesis del PG se logra al inhibir las PBPs (Penicillin
Binding Protein), enzimas con función transpetidasa y carboxipeptidasa, encargadas de sintetizar y
entrecruzar las hebras del PG.

Existe una marcada similitud estructural entre las penicilinas y el dipéptido terminal D- alanina D-alanina,
sustrato natural de la PBP. De esta forma el betalactámico logra competir y unirse a la PBP.

Cada bacteria puede tener diferentes tipos de PBPs (con función predominante distinta), los distintos
betalactámicos pueden tener mayor o menor afinidad por cada una de éstas. De esta manera se explican las
variaciones en el espectro antibiótico.

Tabla 1. Tipos de PBP y efecto de su inhibición

PBP Función Efecto de su inhibición
 PBP 1a y 1b Elongación del cilindro celular Lisis rápida
PBP 2 Condiciona la forma de la célula La célula se redondea y muere
PBP 3 Formación del septo transversal Filamentación y muerte
PBP 4, 5 y 6 Eliminan la D-ala terminal del No letal
pentapéptido (maduración PG)

Mecanismos de resistencia a penicilinas

 Enzimáticos: hidrólisis de la molécula por la acción de betalactamasas
o Penicilinasas de S. aureus
 Modificación del sitio blanco (PBPs)
o Resistencia de S. pneumoniae a penicilina
o Resistencia de S. aureus a meticilina
 Impermeabilidad celular: mutación de porinas
o Habitualmente debe acompañarse de otro mecanismo, como sobreexpresión de alguna enzima
hidrolizante, para lograr resistencia clínicamente relevante

Farmacocinética y farmacodinámica

Desde el punto de vista farmacodinámico, las penicilinas ejercen una acción dependiente del tiempo sobre
la CMI: durante al menos el 50% del intervalo interdosis, la concentración plasmática en el sitio de infección
debe encontrarse por sobre la CMI del microorganismo

Reacciones adversas

 Reacciones de hipersensibilidad. El espectro de las reacciones de hipersensibilidad va desde un

exantema maculopapular sin compromiso sistémico hasta el shock anafiláctico.
o Dependientes de IgE
 Urticaria, angioedema, anafilaxia
 Tienden a decaer con el tiempo, se pueden evaluar con test cutáneo y efectuar
desensibilización si es necesario
o No dependientes de gE (mediadas por linfocitos T)
 Exantema maculopapular, síndrome Steven Johnson, nefritis intersticial, DRESS
 Ante antecedente de reacción alérgica grave no debe indicarse ningún Betalactámico

Tabla 2. Is it Really a Penicillin Allergy?

Did You Know? 5 Facts About Penicillin Allergy (Type 1, Immunoglobulin E (IgE)-mediated)
1. Approximately 10% of all U.S. patients report having an allergic reaction to a penicillin class
antibiotic in their past.
2. However, many patients who report penicillin allergies do not have true IgE-mediated reactions.
When evaluated, fewer than 1% of the population are truly allergic to penicillins.
3. Approximately 80% of patients with IgE-mediated penicillin allergy lose their sensitivity after 10
years.
4. Broad-spectrum antibiotics are often used as an alternative to penicillins. The use of broad-
spectrum antibiotics in patients labeled “penicillin-allergic” is associated with higher healthcare
costs, increased risk for antibiotic resistance, and suboptimal antibiotic therapy.
5. Correctly identifying those who are not truly penicillin-allergic can decrease unnecessary use of
broad-spectrum antibiotics.1
10% of the population reports a penicillin allergy but <1% of the whole population is truly allergic. Before
prescribing broad-spectrum antibiotics to a patient thought to be penicillin-allergic, evaluate the patient
for true penicillin allergy (IgE-mediated) by conducting a history and physical, and, when appropriate, a
skin test and challenge dose.
https://www.cdc.gov/antibiotic-use/community/for-hcp/Penicillin-Allergy.html
Si efectivamente hubo una reacción adversa a penicilina, y esta reacción adversa no fue grave, pudiera
utilizarse en forma controlada otro tipo de antibiótico beta-lactámico, como cefalosporina o carbapenémico,
ya que la tasa de reacción cruzada entre penicilinas y otros beta-lactámicos no es alta (tabla 3)

Reacciones adversas

 Convulsiones. Especial precaución con la sobredosificación en pacientes con insuficiencia renal.

 Sobrecarga de sodio. Penicilina sódica aporta 2mEq de sodio por gramo.
 Citopenias. Principalmente neutropenia.
 Intolerancia gastrointestinal.
 Alteración de la microbiota intestinal. Común a todos los antimicrobianos, mayor efecto a mayor
espectro de acción

Penicilinas naturales

Penicilina G
 Penicilina natural de reducido espectro.
 Espectro antimicrobiano útil:
o Especies de Streptococcus, incluyendo Streptococcus grupo viridans, S. pyogenes y cepas
susceptibles de S. neumoniae
o Algunas especies de Enterococcus, especialmente E. faecalis
o Especies de anaerobios: Peptostreptococcus, Clostridium perfringens, C. septicum, C. novyi, C.
tetani, Propionibacterium acnés
o Actinomyces israelii
o Treponema pallidum
o Borrelia burgdorferi (Enfermedad de Lyme)
o Leptospira spp.
 Indicaciones:
o Tratamiento de infecciones estreptocócicas: faringoamigdalitis estreptocóccica, escarlatina,
erisipela, neumonía neumocóccica (cepas susceptibles), endocarditis infecciosas por especies de
Streptococcus
o Excelente actividad sobre Streptococcus pyogenes incluyendo infecciones necrosantes, en las
cuales puede asociarse a clindamicina.
o Antibiótico de primera elección para el tratamiento de sífilis en todos sus estados, incluyendo
neurosifilis.
o Infecciones (incluyendo perinatales) por Streptococcus agalactiae.
o En esquemas combinados para el tratamiento de infecciones polimicrobianas como absceso
cerebral, infecciones puerperales e infecciones cervicales de origen odontogénico.
o Leptospirosis y actinomicosis.
 Dosificación
o Penicilina sódica: 300.000 U/Kg/día endovenosas divididas cada 4-6 horas.
o Penicilina benzatina: 1.200.000 a 2.400.000 U intramuscular
 o Requiere ajuste en insuficiencia renal:
 reducción dosis al 75% con clearence de creatinina entre 10-50 mL/min, y al 20-50% con
clearence <10 mL/min. Mantener la frecuencia de la dosificación.
o Considerar el contenido de sodio en el fármaco (2 mEq por gramo)
o Convulsiones en pacientes con falla renal que son sobredosificados
o Categoría B en el embarazo

Penicilinas anti-estafilocóccicas

 Espectro antimicrobiano e indicaciones

o Agente de reducido espectro que constituye el antibiótico de elección para el tratamiento de
infecciones producidas por cepas de Staphylococcus aureus susceptibles a meticilina (SAMS)
 Uso clínico: tratamiento infecciones con sospecha o documentación de etiología estafilocócica:
o Celulitis
o Infección de sitio quirúrgico
o Bacteriemia
o Endocarditis infecciosa
o Artritis séptica
o Osteomielitis y espondilodiscitis.
 Dosificación
o Cloxacilina: 500 mg a 1 g cada 6 horas vía oral, administrar una hora después de las comidas
 En caso de flucloxacilina, la administración es cada 8 horas
 Considerar tratamientos alternativos por vía oral para infecciones estafilocócicas, dada la
baja biodisponibilidad de estas drogas (como ejemplo cefadroxilo)
o 1 a 2 g cada 6 a 4 horas por vía intravenosa
 En casos de bacteriemia documentada la dosis óptima es de 2 g cada 4 horas (12 gramos en
total).
o No requiere ajuste en insuficiencia renal
o Recordar posibilidad de desarrollo de flebitis
 Ante tratamientos prolongados corresponde instalación de acceso venoso central.

Aminopenicilinas

 Ampicilina:
o Espectro antimicrobiano: agente de elección para el tratamiento de infecciones producidas por
 Listeria monocytogenes
 Enterococcus spp.
o Indicaciones
 Tratamiento de infecciones enterocócicas
 En endocarditis asociar a un aminoglicósido o ceftriaxona.
 Cobertura de Enterococcus spp en cuadros biliares o abdominales, cuando es
necesario
 Tratamiento de meningitis y bacteriemia por Listeria monocytogenes
o Dosificación
 En infecciones graves la dosis habitual va de 6 a 12 g endovenosos al día, fraccionado cada
4-6 horas
 Requiere de ajuste del intervalo de dosificación ante insuficiencia renal
 Ante requerimiento de terapia secuencial oral optar por amoxicilina

 Amoxicilina
o Betalactámico que se administra de forma oral
o Indicaciones
  Tratamiento oral, de inicio o secuencial, de infecciones producidas por Listeria
monocytogenes, Enterococcus spp., Streptococcus spp y cepas de Haemophilus spp no
productoras de betalactamasas
 Tratamiento de infecciones bacterianas del tracto respiratorio superior e inferior
susceptibles de tratamiento oral
 Es ineficaz contra las infecciones estafilocócicas.
 Infecciones del tracto genitourinario producidas por cepas susceptibles de Escherichia coli,
Proteus mirabilis y Enterococcus faecalis
 Profilaxis de endocarditis infecciosa en pacientes de riesgo ante procedimientos dentarios

PENICILINAS ASOCIADOS A INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS

Inhibidores de betalactamasas

Compuestos que tienen la capacidad de inhibir las enzimas hidrolizantes de betalactámicos Tienen mayor
afinidad por la enzima que el antibiótico al cual se asocian. La mayoría de estos inhibidores corresponden
estructuralmente a betalactámicos. La farmacocinética debe ser similar a la del antibiótico con el cual se
combinan. Deben tener actividad contra un amplio espectro de betalactamasas y baja actividad antibiótica
intrínseca.

En combinación con penicilinas:

 Acido clávulanico
 Sulbactam
 Tazobactam

Todos estos corresponden a betalactámicos y son "inhibidores suicidas" ya que son hidrolizados en
reemplazo del antibiótico al cual van asociados

A) Amoxicilina - ácido clavulánico

 El ácido clavulánico posee escasa actividad antibacteriana intrínseca.

 Inhibe in vitro a la mayoría de las ß-lactamasas del grupo A de Ambler (p.e. BLEE) pero no es capaz de
inhibir las cefalosporinasas del tipo AmpC, por el contrario, son potenciales inductores de estas últimas
o Recordar que la actividad in vitro no se correlaciona necesariamente con la actividad in vivo. Por
ej., la susceptibilidad a amoxicilina/clavulánico de una bacteria productora de BLEE en el
antibiograma no quiere decir que in vivo sea una opción terapéutica.
 Al asociar amoxicilina al ácido clavulánico se mantiene el espectro de la aminopenicilina, pero se
expande el espectro hacia S. aureus meticilino susceptible, H. influenzae, M. catarrhalis y algunas cepas
de E. coli, K. pneumoniae y P. mirabillis resistentes a amoxicilina por si sola.
 Además, se logra cobertura sobre anaerobios, como Bacteroides spp.
 Usos clínicos
o Infecciones respiratorias altas, en casos que se desee cobertura de H. influenzae y M. catarrhalis
o Infecciones polimicrobianas/mixtas: infecciones odontogénicas, intraabdominales o de piel y
partes blandas complicadas (ejemplo: pie diabético)
o Mordeduras de animales (p.e. gatos)
 Precaución con efecto adverso diarrea
 Presentaciones clínicas
o 500mg/125 mg uso cada 8 horas
o 875/125 mg uso cada 12 horas
o Presentaciones pediátricas

B) Ampicilina-sulbactam
 Sulbactam corresponde a un B-lactámico con actividad antimicrobiana intrínseca contra Acinetobacter
spp. y Bacteroides spp.
o Sulbactam es el antibiótico de primera elección ante infecciones con aislamiento de especies de
Acinetobacter susceptibles. No está disponible como fármaco no combinado, y la dosificación de
ampicilina/sulbactam (o cefoperazona/sulbactam) debe calcularse en base al IBL.
 Al asociar ampicilina con sulbactam se conserva el espectro del ATB primario, pero se agrega acción
sobre algunas cepas resistentes por acción de B-lactamasas.
o Se agrega acción sobre SAMS, H. influenzae, M. catarrhalis y algunas cepas de E. coli, K.
pneumoniae y P. mirabilis que son resistentes a la aminopenicilina por sí sola
o La asociación con el IBL permite alcanzar cobertura adecuada sobre anaerobios.
 Usos clínicos
o Infecciones del tracto respiratorio inferior que requieren hospitalización
o Infecciones polimicrobianas/mixtas como odontogénicas, piel y partes blandas complicadas,
intraabdominales, neumonía aspirativa
o Infecciones por Acinetobacter spp (sulbactam es el antibiótico efectivo)

C) Piperacilina-tazobactam

 Tazobactam carece de actividad antibiótica intrínseca y su espectro de actividad incluye algunas BLEE
(especialmente TEM) y actividad variable contra AmpC
 Piperacilina corresponde a una ureidopenicilina, de amplio espectro y uso parenteral, que se caracteriza
por la actividad antipseudomónica
 La asociación con tazobactam amplía su espectro de actividad, incluyendo Gramnegativos productores
de betalactamasas y anaerobios
 Uso en contexto hospitalario
o Infecciones polimicrobianas y mixtas; como ejemplo neumonía, infecciones de piel y partes
blandas, infecciones intraabominales
o Neutropenia febril (habitualmente no primera opción)
o "Escalón previo" al uso de carbapenémicos es infecciones hospitalarias
o Desde el punto farmacodinámico, su actividad en pacientes críticos se ve favorecida por el uso en
infusión prolongada
 Precauciones
o Se ha demostrado inferioridad versus carbapenémicos en infecciones graves por microorganismos
productores de BLEE, por lo cual no debe ser usado en este contexto
o Falla terapéutica en bacteriemia por Pseudomonas aeruginosa con CIM16-32 ug/mL
o Mayor riesgo de nefrotoxicidad de combinación pip/tazo y vancomicina (Am J Nephrol 2021; 52(2):
85-97)

MENSAJES FINALES

 Las penicilinas mantienen su rol como tratamiento de primera elección en el tratamiento de infecciones
frecuentes
o Infecciones por especies de Streptococcus, Staphylococcus y Enterococcus susceptibles, ya sea con
microorganismo documentado o sospechado (faringitis estreptocócica, celulitis, erisipela, sinusitis,
otitis media etc.)
o Sifilis
 Combinaciones con inhibidores de betalactamasas amplían su espectro y dan opciones terapéuticas en
infecciones nososcomiales