AGENTE ETIOLOGICO: La Criptococosis es una micosis sistémica, generalmente oportunista.

Es
producida por Cryptococcus neoformans la mayoría de las veces, aunque también puede ser
producida por Cryptococcus gattii.

FASE SAPROFÍTICA: EPIDEMIOLOGIA

La criptococosis es una infección micótica de distribución mundial, producida principalmente

por el complejo Cryptococcus neoformans/Cryptococcus gattii (C. neoformans/C. gattii), ambos
se encuentran ampliamente distribuidos en la naturaleza. C. neoformans afecta principalmente
a personas inmunocomprometidas y C. gattii a pacientes inmunocompetentes expuestos a al
nicho ecológico del hongo.

C. gattii es encontrado principalmente en climas tropicales y subtropicales, sin embargo, un

brote de C. gattii en América del Norte indica un cambio drástico en la adaptación de este
microorganismo a otros ambientes. C. gattii se ha aislado de una gran variedad de fuentes
naturales, se le ha asociado a Eucaliptos de la variedad Eucalyptus camaldulensis y Eucalyptus
tereticornis, pero en la actualidad se ha demostrado que más de 32 especies de árboles de
diversos géneros y familias pueden albergar a una o más variedades del complejo C.
neoformans/ C. gattii.

La incidencia de la criptococosis aumentó con el inicio del síndrome de inmunodeficiencia

adquirida (SIDA) en la década de 1980. Tras el advenimiento de la terapia antirretroviral
altamente efectiva (TARGA) desde mediados de 1990, su frecuencia comenzó a disminuir en los
países desarrollados. De esta manera un estudio realizado en EEUU (Atlanta, Georgia, y
Houston, Texas) demuestra que la incidencia de criptococosis disminuyó de 2,4 - 6,6 % (1992-
1993) a 0,2-0,7% (2000), así mismo otro estudio realizado en Francia demuestra una
disminución del 46% en la incidencia de criptococosis.

Sin embargo, en países sin acceso a TARGA la incidencia de criptococosis es aún alta. Así
mismo, se reporta que hasta el 6 % de las personas con deterioro de la función de la inmunidad
celular debido a otras causas (como neoplasias, lupus eritematoso sistémico, trasplante de
órgano sólido o médula ósea, diabetes, sarcoidosis, tratamiento con corticoides u otra
medicación inmunosupresora) se encuentran en riesgo de presentar criptococosis. Se estima
que actualmente a nivel mundial se presentan más de 1.000.000 de casos anuales de
neurocriptococosis con un total de 625.000 fallecidos, la mayoría de los casos provienen de
África Subsahariana (Figura 2).

Estudios genéticos demuestran que los brotes ocurridos la costa occidental Canadá y EE.UU.
fueron producidos principalmente por el genotipo AFLP5/VGII, a su vez estos aislamientos
presentan tres linajes clonales distintos que han sido designados como VGIIa (mayor), VGIIb
(menor) y VGIIc (emergente).

Estos genotipos ocasionan mayor letalidad en los animales de experimentación, a su vez,

muestran valores de concentración inhibitoria mínima más elevados frente a diversos
antifúngicos. Desde finales de 1990 hasta la actualidad cerca de 300 personas han sido
afectadas las cuales presentan por lo general cuadros clínicos más tórpidos con pobre
respuesta al tratamiento.

FORMA SAPROFÍTICA:

En su fase anamorfa los Cryptococcus son levaduras redondas u ovales (4-6 μm), rodeadas de
una cápsula polisacárida de tamaño variable (Figura 1). Los aislamientos de fuentes
ambientales, son por lo general pequeños [4 μm) con cápsula prácticamente inaparente
mientras que en los de origen clínico sucede lo contrario (≥ 30 μm) [9]. Basado en las
diferencias antigénicas de la capsula se identificaron cinco serotipos: A, B, C, D y AD. Entre los
factores de patogenecidad de Cryptococcus se encuentra la cápsula, la capacidad de
adherencia y las proteínas con actividad enzimática como las proteinasas, las fosfolipasas las
fenoxilasas y las ureasas.

MECANISMO DE INFECCION:

El hongo ingresa al organismo principalmente por la inhalación de esporas (Figura 3), la

infección pulmonar es usualmente asintomática o puede resultar en una neumonía
autolimitada que se puede resolver en algunas semanas o meses aún en ausencia de
tratamiento. Posteriormente se puede diseminar por vía hematógena al sistema nervioso
central, hueso, próstata y la piel. La meningitis o las lesiones focales cerebrales constituyen el
cuadro clínico más típico. La respuesta del organismo ante la infección depende principalmente
de la inmunidad celular. A continuación, se describen las principales manifestaciones clínicas
de la criptococosis.
VIA DE INFECCION:

PULMONAR: El tracto respiratorio es la puerta de entrada más común y las manifestaciones

pulmonares abarcan un amplio espectro que va desde hallazgos radiológicos asintomáticos
hasta trastornos respiratorios agudos. Pueden presentarse como nódulos, infiltrados lobares,
intersticiales, patrón miliar, masas Endo bronquiales y cavitaciones. La forma localizada
pulmonar puede afectar a personas normales o inmunosuprimidas siendo poco frecuente en
las primeras.

SISTEMA NERVIOSO CENTRAL: Estudios en ratones demuestran que Cryptococcus neoformans

cruza la barrera hematoencefálica por migración transcelular a través del endotelio cerebral y
posteriormente prolifera en el espacio subaracnoideo. Los pacientes pueden presentar
meningitis o meningoencefalitis, que se pueden presentar de manera aguda, subaguda o
crónica.

EN PACIENTES INMUNODEPRIMIDOS: la respuesta inflamatoria meníngea es escasa, por lo que

las formas de presentación son menos sintomáticas que en pacientes inmunocompetentes. Por
esta razón frente a un paciente VIH positivo con fiebre, sin foco clínico o escazas
manifestaciones clínicas, uno de los planteaminentos diagnósticos es la meningoencefalitis por
C. neoformans. En estos pacientes el líquido céfalo raquídeo (LCR) presenta alteraciones
inespecíficas y la presión de apertura está elevada con frecuencia.

EN CASO DE LOS PACIENTES INMUNOCOMPETENTES: la presentación clínica es severa, ellos se

ven afectados principalmente por C. gattii. Estas manifestaciones se deben a la reacción
inflamatoria producida por los pacientes inmunocompetentes, es habitual la presencia de
lesiones granulomatosas denominados “criptococomas”, las cuales se localizan principalmente
a nivel de hemisferios cerebrales, aunque también pueden ser vistos en cerebelo o la medula
espinal con menor frecuencia. Estos pacientes tienen usualmente presión intracraneal elevada,
signos de focalización, y una mala respuesta a la terapia antifúngica, además el tiempo de
presentación de la enfermedad es mucho más largo.

PIEL

La criptococosis cutánea puede ser primaria o secundaria, la criptococosis cutánea primaria

(CCP) ha sido definida en la literatura como la identificación del Cryptococcus en la biopsia o el
cultivo de la piel en ausencia de enfermedad diseminada. La criptococosis cutánea secundaria
(CCS) se presenta por diseminación hematógena del hongo a la piel, lo que ocurre entre el 10-
20% de los casos. La criptococosis primaria ocurre usualmente en áreas de trauma previo como
una lesión por un cuerpo extraño o la mordedura de algún animal. Las personas con hobbies u
ocupaciones que las exponen a lesionarse en áreas donde existen excrementos de palomas o
detritus de árboles tienen mayor probabilidad de presentar CCP.

ELEMENTO INFECTANTE: La infección se adquiere por inhalación de las levaduras desecadas

(<3 µm) existentes en la naturaleza. La patogenicidad viene determinada por la cápsula que
impide la fagocitosis y la actuación del complemento y por la enzima fenil-oxidasa que
contribuye al especial neurotropismo del hongo. Cuando el criptococo llega a los alveolos
pulmonares se desencadena una respuesta de la inmunidad celular y humoral del huésped,
que en condiciones normales es suficiente para controlar la infección. Según los modelos
experimentales, la resistencia a la infección parece que depende de la activación de los
macrófagos y neutrófilos por los linfocitos más sensibilizados, siendo además necesaria una
buena respuesta humoral con anticuerpos opsonizantes.

FASE PARASITARIA: Debido a que los pacientes más susceptibles a la infección por este hongo
presentan una alteración de la inmunidad celular o humoral, el microorganismo no es
eliminado por los mecanismos de defensa apropiados cuando penetra en las vías respiratorias.
Así, progresa hacia el pulmón y se disemina por vía hematógena hasta el sistema nervioso
central (SNC), siendo ésta la localización más frecuente, produciendo cuadros de meningitis o
meningoencefalitis. Las manifestaciones clínicas variarán en función del tipo de enfermo. La
aparición de la enfermedad suele ser aguda en pacientes con sida, en tratamiento con
corticoides o que sufren neoplasias hematológicas, mientras que en los restantes suele
presentarse de una forma más crónica.

FORMA PARASITARIA:
Cryptococcus neoformans var. neoformans es un hongo levaduriforme perteneciente al filo
Basidiomycota. Las células, de 4-6 micras (µm) de tamaño, son esféricas o elipsoides y están
rodeadas de una cápsula polisacarídica gruesa que aumenta de tamaño hasta los 25 µm.

Se encuentra en forma de levadura, tanto en el medio ambiente como en el huésped durante

la infección.

La forma teleomorfa, perfecta o micelial, se denomina Filobasidiella neoformans var.

neoformans. Esta forma sólo ha podido encontrarse en el laboratorio bajo ciertas condiciones.

Las colonias pueden crecer a 37ºC y tienen un aspecto mucoso, típico de las cepas
encapsuladas.

Aunque existen más de 30 especies de Cryptococcus, la mayoría de las infecciones en humanos

son causadas por C. neoformans y C. gattii. Existen cuatro tipos en función de los antígenos
capsulares (A, B, C, D). C. neoformans comprende los serotipos A y D, y se divide en dos
variedades: C. neoformans var. grubii (serotipo A) y C. neoformans var. neoformans (serotipo D)

PATOGENIA:

C. neoformans es un patógeno oportunista capaz de causar una meningitis potencialmente

mortal, comúnmente en pacientes inmuno- comprometidos. Se trata de un hongo encapsulado
tipo levadura con tropismo hacia sistema nervioso central (SNC) presente principalmente en
suelos contaminados con excretas.

Los principales factores de virulencia de Cryptococcus neoformans que han sido estudiados
independientemente son: la cápsula, producción de melanina, tipo de apareamiento y
producción de manitol

CLÍNICA:

En cuanto a las manifestaciones clínicas, los pacientes con criptococosis del SNC presentan:
cefalea, alteración del estado mental, fiebre, náuseas, vómito, deterioro visual, deterioro
auditivo, parálisis del sexto nervio craneal (con frecuencia por aumento de la presión de
apertura de líquido cefalorraquídeo (LCR)) y signos de irritación meníngea. Los síntomas se
desarrollan en un periodo de varias semanas, en algunas ocasiones los pacientes se presentan
con síntomas más agudos, o bien sin síntomas característicos como la cefalea.

La pérdida visual se asocia con la presencia de lesiones asociadas con criptococosis en la

neuroimagen, así como la ceguera con aumento de presión intracraneana.

DIAGNÓSTICO:
La enfermedad por criptococo puede ser diagnosticada por cultivo, microscopía de LCR o por
detección de antígeno de criptococo.

El análisis del LCR muestra elevación leve de las proteínas, las concentraciones de glucosa
normales o bajas y pleocitosis de predominio linfocitaria. Algunos pacientes infectados por el
VIH tendrán muy pocas células inflamatorias en el LCR, pero en la tinción de tinta china se
pueden demostrar numerosas estructuras levaduriformes. La presión de apertura del LCR suele
estar elevada, con presiones ≥ 25 cm H2O en el 60-80 % de los pacientes.

El método más rápido para el diagnóstico de criptococosis meníngea es el examen

microscópico directo con coloración de tinta china del LCR y observación de levaduras
encapsuladas, cuya sensibilidad depende de la carga fúngica, la cual se reporta del 30-50 % en
casos no relacionados con VIH/SIDA y del 60-80 % en aquellos casos relacionados con dicha
entidad. El cultivo se considera el patrón de oro para el diagnóstico de la meningitis por
criptococo, pero tiene varias desventajas, entre ellas el que los cultivos para los hongos
requieren infraestructura de laboratorio, electricidad y personal entrenado, todo lo cual puede
no estar disponible en los lugares de bajos recursos.

Por lo tanto, en la actualidad ante la sospecha de primer episodio de meningitis por criptococo
en adultos, adolescentes y niños con VIH, se debe realizar una punción lumbar con la medición
de apertura de la presión intracraneana y un examen de detección rápida de antígeno de
criptococo (figura 1). Hoy se dispone de tres técnicas de detección de antígeno: aglutinación en
látex (AL), con sensibilidad del 98,2 % y especificidad del 96,8 %; inmunoensayo enzimático
(IEE), con sensibilidad del 100 % y especificidad del 98,3 %; y ensayo de flujo lateral (EFL), con
sensibilidad del 94,0 y especificidad del 100 %. La Organización Mundial de la Salud (OMS)
recomienda realizar el EFL y la AL. No se recomienda el IEE debido a su costo y los
requerimientos de infraestructura del laboratorio.

Para el diagnóstico de la criptococosis también se usan otros métodos como la histopatología

de los tejidos infectados y los métodos serológicos. Los métodos moleculares, aunque
disponibles y ampliamente usados en investigación, no son de uso rutinario en la práctica
clínica.

Figura. 1 Diagnóstico en criptococosis meníngea PL: punción lumbar; LCR: líquido

cefalorraquídeo; RM: resonancia magnética; Tac: tomografía.
Tabla 1 Técnicas de detección de antígenos para criptococo