Inmunología de los

Trasplantes
Dr. Sergio Alvizuri Pastor
 TRASPLANTE

“Es el proceso de tomar células,

tejidos u órganos, llamados
injertos, de un individuo y ubicarlos
dentro de un individuo diferente”
 Generalidades
• El éxito de todo transplante depende de la
capacidad para evitar rechazo debido a la
respuesta del hospedero contra el injerto.
• Una consideración aparte se debe tener
en el caso del transplante de médula ósea
en el que el injerto se puede volver contra
el hospedero (enfermedad injerto contra
huésped)
 Indicaciones
Órgano Trasplantado Enfermedades

Córnea Queratocono, distrofias, queratitis

Riñón Insuficiencia renal crónica terminal
Corazón Insuficiencia cardiaca
Pulmón – corazón Hipertensión pulmonar, fibrosis cística

Hígado Cáncer, cirrosis, atresia de vás biliares

Células stem cell Leucemia, inmunodeficiencias
Piel (autoinjerto) Quemaduras
 Clases de Injertos

• Injerto autógeno (Autoinjerto)

• Injerto singénico (Sininjerto)
• Injerto alogénico (Aloinjerto)
• Injerto xenogénico
(Xenoinjerto)
Tipos de
Injerto
 Mecanismos Inmunológicos
• Señalización antigénica
– Grupo sanguíneo ABO(H)
– Complejo Principal de Histocompatibilidad
• Estudios de compatibilidad HLA donante – receptor
• Evolución de las respuestas del hospedero
– Magnitud de las diferencias antigénicas
– Capacidad de reacción inmune del huésped
– Régimen inmunosupresor
– Condiciones del injerto
 Respuesta inmune al injerto
• La respuesta contra injerto es más fuerte
que frente a patógenos.
• La frecuencia de células T vírgenes
activadas después de exposición a virus
es menor a 1/100,000; en los casos de
aloinmunización la frecuencia es de 1/100
a 1/1,000.
 Aloreactividad
• La aloreactividad es la respuesta inmune
contra antígenos extraños de los
miembros de otra o de la misma especie.
• Los antígenos del complejo principal de
histocompatibilidad tienen una importancia
excepcional en la estimulación de la
alorespuesta, tanto in vivo como in vitro.
 Aloreconocimiento

• Vía de reconocimiento directa: las

células T reconocen las moléculas MHC
intactas del donante sobre células
estimuladoras en forma de complejos
con péptidos
• Vía de reconocimiento indirecta: cuando
las APC del receptor procesan las
moléculas MHC del donante antes de
presentarlas a las células T del
receptor.
Aloreconocimien
to
Vía Directa: Células Aloespecíficas
• El antígeno blanco en el rechazo es la
molécula HLA
• Modelo de la alta densidad de determinantes
– Los linfocitos T reconocen una concentración
alta de moléculas HLA alogénicas con
interacciones de baja afinidad.
• Modelo de las determinantes múltiples
– Las CPA alogénicas presentan péptidos del
hospedero que son desconocidas por las células
inmunes del huésped.
Alta densidad de determinantes
Modelo de determinantes
múltiples
 HLA menores
• La vía de presentación en el rechazo crónico
es la indirecta.
• Se puede presentar respuesta contra
antígenos HLA menores, su naturaleza no
está bien definida pero, se asume que son
péptidos polimórficos que pueden unirse a al
HLA del huésped e inducir respuesta inmune.
En algunos casos se pueden expresar como
antígenos específicos de tejidos.
Rechazo
 Rechazo
• El rechazo se puede producir en
momentos diferentes, los que estan
asociados a con diferentes mecanismos
efectores
– Rechazo hiperagudo
– Rechazo acelerado
– Rechazo agudo
– Rechazo crónico
 Tipos de Rechazo
Tipo Tiempo Síntomas Mecanismo
Hiperagudo Menos de 24 Fiebre, anuria Anticuerpos pre-formados
horas Infiltrado PMN y trombosis

Acelerado 3 a 5 días Fiebre, edema Daño vascular con hemorragia

del injerto,
oliguria, dolor
Agudo 6 a 90 días Disminución de Por activación de LT aloreactivas
la diuresis, Tubulitis
retención de Por anticuerpos
sales, edema del
injerto, dolor, a Endovasculitis
veces fiebre
Crónico > De 60 días Edema periférico, Respuesta celular lenta, reacción del
hipertensión, órgano a la lesión, otras causas
proteinuria, Lesión vascular en “hojas de cebolla”
hematuria
ocasional
 Rechazo hiperagudo
• Se produce por la presencia de anticuerpos pre-
formados, que reaccionan con el tejido
trasplantado. Causas:
– Anticuerpos anti HLA (transplantes previos,
transfusiones sanguíneas, gestaciones)
– Anticuerpos pre-existentes (ej. grupo ABO)
• Los anticuerpos se fijan a las células
endoteliales del tejido iniciando la respuesta
inmune
• Posteriormente se activa el complemento lo que
produce una rápida destrucción del tejido.
 Rechazo Unión Ag – Ac
Activación de Complemento
Hiperagudo

Célula Endotelial Células Endoteliales Lesión de endotelio

Secreción de factor de VW Pérdida de proteoglucanos Expos de prots de m. basal
(heparán sulfato)

Activación plaquetaria Pérdida de control de ATIII Activación plaquetaria

Inicio de la cascada de coag

Trombosis y oclusión tisular

Rechazo Hiperagudo
Necrosis extensa del capilar glomerular con hemorragia intersticial
masiva estas alteraciones se presentan 24 a 48 horas después de
iniciado el rechazo. Se caracteriza por la presencia de infilttrado
PMN.
 Rechazo Agudo
• Se produce en días o semanas
posteriores al trasplante, por la activación
de células T alo-especificas.
• Las células dendríticas (llamadas
leucocitos pasajero), tienen el rol más
importante en este tipo de rechazo
• Las CD del órgano trasplantado migran a
los ganglios linfáticos y activan una
respuesta alo-específica.
 Rechazo Agudo

• La vía de presentación antigénica que

predomina es la directa.
• La lesión vascular y parenquimatosa está
mediada por células T CD4+ y CD8
citotóxicas, macrófagos, y los anticuerpos,
suele comenzar tras la primera semana del
trasplante
Rechazo Transplante
Procesamiento antigénico
Agudo

Diferenciación de células T Diferenciación de células

efectoras (CTL) productoras de Acs

Lisis celular directa y Producción de anticuerpos

Reclutamiento de células
inflamatorias

Endotelialitis, lesión del

parénquima (tubulitis),
inflamación intersticial
Rechazo Agudo
Se produce acumulación de linfocitos en el intersticio del injerto, la
infiltración es característica de rechazo agudo y se produce antes
de las manifestaciones clínicas.
Rechazo Agudo
En los vasos sanguíneos se puede apreciar obstrucción vascular
(endotelialitis).
 Rechazo Crónico
• En órganos vascularizados el rechazo
crónico se manifiesta como un
engrosamiento de la íntima similar a la
que se ve en la ateroesclerosis.
• Se observa proliferación de la musculatura
lisa junto con infiltrado de macrófagos y
linfocitos. Esto provoca isquemia.
Rechazo Crónico
Se aprecia engrosamiento de la pared vascular.
 Control del Rechazo
• Compatibilidad HLA donante – receptor
– De importancia HLA Clase I (A, B) y Clase II (DR)
• Uso de drogas inmunosupresoras
– inhibidores la síntesis de purinas, 6-mercaptopurina
(6-MP), azatioprina, ácido micofenólico (MPA).
– inhibidores de los linfocitos T, Ciclosporina,
tacrolimus, sirolimus,.
• Ciclosporina, inhibe la producción de IL-2
• Tacrolimus, se une a la FKBP12, inhibe la calcineurina con
un efecto similar a la ciclosporina
• Sirolimus (rapamicina), inhibe la respuesta a la IL-2
bloqueando las señales la unión de IL-2 a su receptor.
 Enfermedad Injerto contra
Huésped
• Se presenta en los casos de transplante de
médula ósea en la cual los linfocitos T del
donante reconocen los antígenos HLA del
receptor como extraños y generan una
respuesta inmune contra el receptor.
• El trastorno puede ser fatal el daño se
produce particularmente en piel e intestino.
La prevención depende de:
– Un estudio de compatibilidad bien realizado
– Remover de las células T del injerto
– inmunosupresión
Inmunología de los
Trasplantes
Dr. Sergio Alvizuri Pastor
 TRASPLANTE

“Es el proceso de tomar células,

tejidos u órganos, llamados
injertos, de un individuo y ubicarlos
dentro de un individuo diferente”
 Generalidades
• El éxito de todo transplante depende de la
capacidad para evitar rechazo debido a la
respuesta del hospedero contra el injerto.
• Una consideración aparte se debe tener
en el caso del transplante de médula ósea
en el que el injerto se puede volver contra
el hospedero (enfermedad injerto contra
huésped)
 Indicaciones
Órgano Trasplantado Enfermedades

Córnea Queratocono, distrofias, queratitis

Riñón Insuficiencia renal crónica terminal
Corazón Insuficiencia cardiaca
Pulmón – corazón Hipertensión pulmonar, fibrosis cística

Hígado Cáncer, cirrosis, atresia de vás biliares

Células stem cell Leucemia, inmunodeficiencias
Piel (autoinjerto) Quemaduras
 Clases de Injertos

• Injerto autógeno (Autoinjerto)

• Injerto singénico (Sininjerto)
• Injerto alogénico (Aloinjerto)
• Injerto xenogénico
(Xenoinjerto)
Tipos de
Injerto
 Mecanismos Inmunológicos
• Señalización antigénica
– Grupo sanguíneo ABO(H)
– Complejo Principal de Histocompatibilidad
• Estudios de compatibilidad HLA donante – receptor
• Evolución de las respuestas del hospedero
– Magnitud de las diferencias antigénicas
– Capacidad de reacción inmune del huésped
– Régimen inmunosupresor
– Condiciones del injerto
 Respuesta inmune al injerto
• La respuesta contra injerto es más fuerte
que frente a patógenos.
• La frecuencia de células T vírgenes
activadas después de exposición a virus
es menor a 1/100,000; en los casos de
aloinmunización la frecuencia es de 1/100
a 1/1,000.
 Aloreactividad
• La aloreactividad es la respuesta inmune
contra antígenos extraños de los
miembros de otra o de la misma especie.
• Los antígenos del complejo principal de
histocompatibilidad tienen una importancia
excepcional en la estimulación de la
alorespuesta, tanto in vivo como in vitro.
 Aloreconocimiento

• Vía de reconocimiento directa: las

células T reconocen las moléculas MHC
intactas del donante sobre células
estimuladoras en forma de complejos
con péptidos
• Vía de reconocimiento indirecta: cuando
las APC del receptor procesan las
moléculas MHC del donante antes de
presentarlas a las células T del
receptor.
Aloreconocimien
to
Vía Directa: Células Aloespecíficas
• El antígeno blanco en el rechazo es la
molécula HLA
• Modelo de la alta densidad de determinantes
– Los linfocitos T reconocen una concentración
alta de moléculas HLA alogénicas con
interacciones de baja afinidad.
• Modelo de las determinantes múltiples
– Las CPA alogénicas presentan péptidos del
hospedero que son desconocidas por las células
inmunes del huésped.
Alta densidad de determinantes
Modelo de determinantes
múltiples
 HLA menores
• La vía de presentación en el rechazo crónico
es la indirecta.
• Se puede presentar respuesta contra
antígenos HLA menores, su naturaleza no
está bien definida pero, se asume que son
péptidos polimórficos que pueden unirse a al
HLA del huésped e inducir respuesta inmune.
En algunos casos se pueden expresar como
antígenos específicos de tejidos.
Rechazo
 Rechazo
• El rechazo se puede producir en
momentos diferentes, los que estan
asociados a con diferentes mecanismos
efectores
– Rechazo hiperagudo
– Rechazo acelerado
– Rechazo agudo
– Rechazo crónico
 Tipos de Rechazo
Tipo Tiempo Síntomas Mecanismo
Hiperagudo Menos de 24 Fiebre, anuria Anticuerpos pre-formados
horas Infiltrado PMN y trombosis

Acelerado 3 a 5 días Fiebre, edema Daño vascular con hemorragia

del injerto,
oliguria, dolor
Agudo 6 a 90 días Disminución de Por activación de LT aloreactivas
la diuresis, Tubulitis
retención de Por anticuerpos
sales, edema del
injerto, dolor, a Endovasculitis
veces fiebre
Crónico > De 60 días Edema periférico, Respuesta celular lenta, reacción del
hipertensión, órgano a la lesión, otras causas
proteinuria, Lesión vascular en “hojas de cebolla”
hematuria
ocasional
 Rechazo hiperagudo
• Se produce por la presencia de anticuerpos pre-
formados, que reaccionan con el tejido
trasplantado. Causas:
– Anticuerpos anti HLA (transplantes previos,
transfusiones sanguíneas, gestaciones)
– Anticuerpos pre-existentes (ej. grupo ABO)
• Los anticuerpos se fijan a las células
endoteliales del tejido iniciando la respuesta
inmune
• Posteriormente se activa el complemento lo que
produce una rápida destrucción del tejido.
 Rechazo Unión Ag – Ac
Activación de Complemento
Hiperagudo

Célula Endotelial Células Endoteliales Lesión de endotelio

Secreción de factor de VW Pérdida de proteoglucanos Expos de prots de m. basal
(heparán sulfato)

Activación plaquetaria Pérdida de control de ATIII Activación plaquetaria

Inicio de la cascada de coag

Trombosis y oclusión tisular

Rechazo Hiperagudo
Necrosis extensa del capilar glomerular con hemorragia intersticial
masiva estas alteraciones se presentan 24 a 48 horas después de
iniciado el rechazo. Se caracteriza por la presencia de infilttrado
PMN.
 Rechazo Agudo
• Se produce en días o semanas posteriores al
trasplante, por la activación de células T alo-
especificas.
• Las células dendríticas (llamadas leucocitos
pasajero), tienen el rol más importante en
este tipo de rechazo
• Las CD del órgano trasplantado migran a los
ganglios linfáticos y activan una respuesta
alo-específica.
 Rechazo Agudo

• La vía de presentación antigénica que

predomina es la directa.
• La lesión vascular y parenquimatosa está
mediada por células T CD4+ y CD8
citotóxicas, macrófagos, y los anticuerpos,
suele comenzar tras la primera semana del
trasplante
Rechazo Transplante
Procesamiento antigénico
Agudo

Diferenciación de células T Diferenciación de células

efectoras (CTL) productoras de Acs

Lisis celular directa y Producción de anticuerpos

Reclutamiento de células
inflamatorias

Endotelialitis, lesión del

parénquima (tubulitis),
inflamación intersticial
Rechazo Agudo
Se produce acumulación de linfocitos en el intersticio del injerto, la
infiltración es característica de rechazo agudo y se produce antes
de las manifestaciones clínicas.
Rechazo Agudo
En los vasos sanguíneos se puede apreciar obstrucción vascular
(endotelialitis).
 Rechazo Crónico
• En órganos vascularizados el rechazo
crónico se manifiesta como un
engrosamiento de la íntima similar a la
que se ve en la ateroesclerosis.
• Se observa proliferación de la musculatura
lisa junto con infiltrado de macrófagos y
linfocitos. Esto provoca isquemia.
Rechazo Crónico
Se aprecia engrosamiento de la pared vascular.
 Control del Rechazo
• Compatibilidad HLA donante – receptor
– De importancia HLA Clase I (A, B) y Clase II (DR)
• Uso de drogas inmunosupresoras
– inhibidores la síntesis de purinas, 6-mercaptopurina
(6-MP), azatioprina, ácido micofenólico (MPA).
– inhibidores de los linfocitos T, Ciclosporina,
tacrolimus, sirolimus,.
• Ciclosporina, inhibe la producción de IL-2
• Tacrolimus, se une a la FKBP12, inhibe la calcineurina con
un efecto similar a la ciclosporina
• Sirolimus (rapamicina), inhibe la respuesta a la IL-2
bloqueando las señales la unión de IL-2 a su receptor.
 Enfermedad Injerto contra
Huésped
• Se presenta en los casos de transplante de
médula ósea en la cual los linfocitos T del donante
reconocen los antígenos HLA del receptor como
extraños y generan una respuesta inmune contra
el receptor.
• El trastorno puede ser fatal el daño se produce
particularmente en piel e intestino. La prevención
depende de:
– Un estudio de compatibilidad bien realizado
– Remover de las células T del injerto
– inmunosupresión