Unidad 9. Clínica.

FARMACODERMIA
Alteraciones en piel, mucosas o tegumentos, secundarias al uso de una sustancia exógena a dosis
normales con fines profilácticos, terapeúticos o con intención de alterar una función fisiológica.
En ocasiones, los fármacos suscitan reacciones no por si mismos sino por acción de metabolito derivado de
su interacción con el organismo. Cuando se habla de efectos adversos de una droga se los incluye. Las
reacciones adversas pueden ser de naturaleza alérgica tóxica (no alérgica). Cuando se trata de reacciones
adversas inmunológicas, los medicamentos actúan como haptenos, por lo que requieren una previa
sensibilización para manifestarlas.
Pueden estar limitadas a solo la piel, ya que se presentan como simples exantemas morbiliformes urticarias,
o pueden ser parte de una reacción sistémica de mayor trascendencia, como un choque anafilactico,
eritrodermias, vasculitis como la necrolisis epidérmica toxica. (NET).
Diagnostico. Hacer el diagnóstico certero de una reacción medicamentosa en si ya es difícil por:
- Falta de hallazgos específicos
- Dificultad para suplantar el fármaco
- Desconocimiento por parte del paciente de que medicamentos recibió.
- La reacción puede aparecer días después de haber terminado el medicamento causante de la reacción,
Los métodos para llegar un diagnostico se basarán en una buena historia clínica, se recogerán datos sobre
todos los medicamentos previamente administrados, la relación temporal entre el medicamento, la
aparición de la reacción adversa al mismo, vía y frecuencia de su administración, su posible ingesta y
erupciones con el mismo fármaco en el pasado.
Las pruebas de contacto epicutáneas, las pruebas cutáneas (Prick test) intradermoreacciones, las pruebas
de provocación controlada, las pruebas in vitro, investigaciones de laboratorio pueden ser de utilidad en
algunos casos.
Fisiopatogenia
Respuestas inmunológicas
Muchas reacciones cutáneas medicamentos son expresiones inmunológicas de hipersensibilidad, generadas
por muchos fármacos cuyos metabolitos pueden comportarse como haptenos, por lo que ocasionan una
respuesta celular humoral especificas. Pueden ser de distintos tipos, descritos continuación.
• Tipo I o IgE dependientes. En estas reacciones el antígeno completo induce, durante la fase subclinica de
sensibilización, la formación de anticuerpos que habitualmente son IgE específicos. La reacción puede ser
inmediata, al ocurrir los pocos minutos de la ingesta del fármaco, que provoca en las reacciones aceleradas
broncoespasmo, angioedema, prurito, urticaria. Las reacciones en fase latente suceden horas días despues
y, en ocasiones, producen cuadros de urticarias y angioedemas.
La aparición de una reacción inmediata latente depende de que las moléculas de IgE hayan estado
presentes antes de la introducción del fármaco se formaran durante la exposición al mismo.
• Tipo II citotoxica. Es una reacción rara, peculiarmente inducida por fármacos. Aquí, en sujetos
sensibilizados, los anticuerpos de tipo IgG e IgM se dirigen contra antígenos localizados en la superficie de la
membrana celular, forman complejos inmunes que llevan la activación de la cascada del complemento y a
la destrucción de la célula. En el sujeto sensibilizado la reacción puede producirse en horas (por ejemplo,
purpura trombocitopenica por adrenalina, anemia hemolítica por penicilinas).
• Tipo III o por complejos inmunes. Es la reacción de anticuerpos de tipo IgG e IgM con antígenos
circulantes solubles, que conduce una reacción inflamatoria (por ejemplo, urticaria, cuadros de anafilaxia
vasculitis).
• Tipo IV mediadas por células. No participan los anticuerpos circulantes. Son reacciones de
hipersensibilidad retardada; después de la sensibilización con el antígeno, la reacción inflamatoria no se
produce hasta doce a cuarenta horas de la reexposición (por ejemplo, erupciones fijas, eccemas por
autoinmunidad).
Mecanismos no inmunológicos
Entre ellos se encuentran el efecto farmacológico colateral, el efecto parafarmacolögico y la exacerbación
de una dermatosis preexistente. Además existen otros mecanismos que incluyen las reacciones por dosis
excesiva, intolerancia, toxicidad acumulativa, reacción de Jarisch-Herxheimer, reacción símil inmunitaria.
Tambien existen las "interacciones medicamentosas adversas" (ADI) que son reacciones farmacológicas no
deseadas ni esperadas, por la administración simultánea de dos mas drogas cuyos mecanismos de acción
difieren; se las clasifica en farmacocineticas (por alteraciones en la absorción, distribución, metabolismo
eliminación de algunos de los fármacos) farmacodinámicas (por efectos farmacológicos aditivos
antagonistas).
Otros factores afectan los mecanismos previamente referidos, dentro de los cuales se encuentran la
reducción de la absorción nivel gastrointestinal (por alteraciones de pH, motilidad, formación de complejos
quelatos insolubles), anomalías en la eliminación del medicamento (inadecuado vaciamiento gástrico
circulación enterohepätica, estimulación o inhibición de enzimas hepáticas tasa de metabolizaciön del
fármaco, alteraciones renales), variaciones en las concentraciones sericas de albúmina y lipoproteinas,
como parte de la acción de la propia droga.
Variantes clinicas de las farmacodermias
Erupciones cutáneas maculopapulosas, exantemáticas y exfoliativas
Son las erupciones medicamentosas mas frecuentes en la práctica clínica, cualquier medicamento puede
ocasionarlas, por lo que su morfología es de poca ayuda la hora de investigar el fármaco responsable en
pacientes multimedicados.
El cuadro clínico se caracteriza por la aparición de múltiples máculas y pápulas que suelen iniciarse en el
centro del tronco, pero rápidamente se extienden y se distribuyen de manera simétrica, abarcando
prácticamente toda la superficie corporal, aunque suelen afectar mas intensamente al tronco y las raíces de
los miembros. En general, dichas lesiones son de inicio brusco, a los pocos días de recibir el medicamento,
se resuelven prontamente luego de la suspensión del mismo. Rara vez, aunque no se suspenda el fármaco,
la erupción puede evolucionar cuadros mas graves.
En ciertos casos, existe un mayor riesgo de desarrollar esta erupción en pacientes con mononucleosis
infecciosa, VIH (+) multimedicados, donde parecería que el aumento de los TCD8 en sangre periférica de
estos pacientes seria responsable de esta predisposición.
- MORBILIFORMES. Remedan el exantema del sarampión, ya que comienza por pápulas que se transforman
en placas, por la tendencia a coalescer y dar lugar a patrones concéntricos irregulares y lesiones
confluentes. A diferencia del sarampión, no se observan conjuntivitis ni enantema oral.
- ESCARLATINIFORMES. Remedan al exantema de la escarlatina, se caracterizan por máculas y pápulas
rodeadas de un halo pálido, que afectan con mayor frecuencia los grandes pliegues cutáneos y se resuelven
con descamación lamelar (grandes escamas).
- ROSEOLIFORMES. Se caracterizan por la presencia de máculas rosadas de pequeño tamaño, aisladas sin
tendencia a confuir.
- ERITRODERMICAS. Se caracteriza por eritema y descamación, asociados en ocasiones a vesículas y
exudación, que comprometen la casi totalidad de la superficie corporal. Cuando la descamación es fina se la
llama "dermatitis exfoliativa". El prurito es constante y en ocasiones Intenso. Con frecuencia, estos
pacientes presentan síntomas generales, poliadenopatias hepatoesplenomegalia.
Urticaria y angioedema medicamentoso
Se caracterizan por la súbita aparición de ronchas o de placas eritematopapulosas, muy pruriginosas; son
característicamente fugaces, ya que desaparecen en algunas horas, aunque la recurrencia de las lesiones
puede perpetuar el cuadro. Los determinantes mas frecuentes son los analgésicos, antipiréticos,
antiinflamatorios no esteroides, penicilinas, cefalosporinas sulfas.
Con menos frecuencia se desarrolla angioedema, el cual es una urticaria profunda (afecta la dermis
reticular profunda y/o a la hipodermis) acompañado por una sensación dolorosa en vez de prurito. El
denominado "angioedema de Quincke" es un angioedema que afecta las mucosas de labios, párpados,
lengua y laringe. Generalmente, la urticaria y el angioedema aparece con la primera toma del fármaco y se
desarrolla a las pocas horas o días de su administración.
Erupciones cutáneas medicamentosas fotoalergicas y fototóxicas
La erupción se distribuye en zonas fotoexpuestas. Aquí el mecanismo puede ser por fototoxicidad por
fotoalergia.
En la reacción fototóxica, las reacciones cutáneas son el resultado de un daño celular directo ocasionado
por una sustancia que daña fotoquimicamente la piel
En las reacciones por fotoalergia se deben la sensibilización inmunológica producida por una droga que
justifica una reacción anormal frente la luz.
- REACCIONES FOTOTOXICAS. Aparecen unas horas después de la exposición a la luz ultravioleta, con
eritema, edema, en ocasiones ampollas, seguidas de descamación y pigmentación residual en zonas
fotoexpuestas. Un aspecto muy peculiar es la fotoonicolisis resultante de una reacción fototoxica en la cual
la placa ungueal funciona como una lupa y provoca el desprendimiento del lecho ungueal conjuntamente
con la placa. Los medicamentos mas frecuentemente involucrados son: tetraciclinas, antiinflamatorios,
fenotiacinas, clorpromacina, carbazina, psoralenos.
- REACCIONES FOTOALERGICAS. Se manifiestan en pacientes previamente sensibilizados y se presentan con
una erupción eritematosa, edematosa y eccematosa en zonas fotoexpuestas. Pueden ser provocadas por
productos tópicos como prometacina, ácido paraaminobenzoico, salicilatos halógenos, por la
administración sistémica de AINE, tiacidas, sulfamidas.
Liquen plano medicamentoso y erupciones liquenoides
Son clínica morfológicamente indistinguibles del liquen plano, pero la falta de compromiso mucoso y
ungueal ayuda al diagnostico diferencial. En algunos casos, el estudio histopatológico es útil para hacer la
distinción. La isoniacida, beta bloqueantes, penicilamina inhibidores de la ECA, en especial el captopril,
pueden producir esta reacción.
Pigmentaciones
Los medicamentos producen preferentemente hipercromias antes que hipocromias. Estos trastornos son
bastante comunes y los provoca una amplia variedad de medicamentos o sustancias usadas como tales. Es
destacable el melasma producido por anticonceptivos anabólicos, por lo general asociados fotoexposicion.
Probablemente por acción directa sobre los melanocitos, aunque también asociada la exposición solar,
aparecen pigmentaciones azulinas provocadas por tetraciclinas, minociclina, ademas de otros fármacos
como amiodarona, cloroquina, clorpromacina, fenotiacina, hidantoinas; estas alteraciones pigmentarias se
producen sin fenómenos inflamatorios en sitios expuestos.
Algunas pigmentaciones no se deben una alteración en la melanina sino otros pigmentos depositados en la
piel. Se manifiestan pigmentaciones cobrizas amarillentas con los depósitos microcristalinos de la
clofacimina. La plata (argiria) el oro (crisiasis) provocan pigmentaciones grisáceas por deposito de sus sales
como también otros metales.
Un mecanismo parecido a las lesiones pigmentarias lo tendría la pigmentación ungueal debida a la
ciclofosfamida, la amlodipina y el AZT; las lesiones clínicas son indistinguibles de las del liquen plano
idiopatico. En general, no hay compromiso de la mucosa oral de las uñas; este detalle puede ayudar al
diagnostico diferencial. Los medicamentos que pueden producir este tipo de reacción son: beta
bloqueantes, penicilamina inhibidores de la ECA.
Erupciones medicamentosas pustulosas acneiformes
Son una manifestación sumamente común de toxicodermia, de las cuales el acné esteroide es el mas
frecuente. La vitamina B12, el litio, el magnesio, halógenos como el yodo, levotiroxina y el bromo, suelen
producir también erupciones acneiformes. Un efecto idéntico al acné cortisonico es causado por la ACTH,
los esteroides androgenos, incluidos los anabolicos la progesterona, por ello no es raro que el acné
cortisonico se asocie hirsutismo (incluso al melasma) .
Eritema fijo medicamentoso
Es una erupción constituida por máculas eritematosas, redondas ovales, de bordes netos, únicas o
múltiples, que se presentan luego de la exposición al fármaco. A veces pueden tener vesículas y ampollas.
Cuando el paciente deja de tomar la droga, la lesión se torna pardusca, apizarrada, para desaparecer
después de varios meses. Si el fármaco se administra nuevamente, la erupción se reactiva en el mismo sitio
o pueden aparecer otras nuevas. Los determinantes mas frecuentes son: sulfas, tetraciclinas, fenobarbital,
carbamacepinas, metronidazol ciertos colorantes conservantes de algunos alimentos
Eritema polimorfo (o multiforme)
Es un síndrome que se manifiesta por una erupción cutánea aguda autolimitada con tendencia a la
recurrencia, que afecta la piel y las mucosas; se caracteriza por la presencia de eritema, pápulas, vesículas
y/o ampollas. Constituye un cuadro que reacciona a fármacos, virus y otros antígenos, por deposito de
inmunocomplejos y complemento en los vasos dérmicos. Los fármacos implicados mas frecuentemente son
los anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoina, carbamacepina), los antiinflamatorios no esteroides (AINE)
los antibiöticos, como las penicilinas y sulfas. Clinicamente la lesión tiene aspecto de "escarapela' (o blanco
de tiro, diana), con una vesícula o ampolla en el centro del eritema periferico. Cuando varias lesiones
confluyen adquieren un aspecto policiclico. Además de la piel, puede afectar la boca, los genitales externos
y otras mucosas. Tiene una distribución simétrica; la cantidad gravedad de las lesiones es variable: desde
unas pocas a presentaciones profusas generalizadas.
Sindrome de Stevens Johnson
Es una forma más grave extensa que la anterior, con el compromiso mucoso predominando sobre el
cutáneo. Se considera una forma ampollar grave, con compromiso general. Estos síntomas generales
también pueden preceder las lesiones orales cutáneas, ya que se comportan como prodromos.
En las mucosas, las ampollas se rompen minutos u horas después de formadas y dejan una erosión
dolorosa que se cubre con una costra hemorragica. El compromiso oral se constata en más del 90% de los
casos y a menudo son las primeras lesiones en aparecer. Estas características explican el nombre que
también ha recibido: "ectodermosis erosiva”
Debido al dolor, se dificulta la deglución y en ocasiones la afectación se extiende hacia la faringe. Hay
también tendencia la deshidratación (por perdida de líquidos partir de las ampollas por ingesta disminuida).
Es característica la afectación de las conjuntivas y de la córnea; siempre existe por lo menos inyección
conjuntival.
También están afectadas las mucosas y semimucosas genitales: glande, vagina vulva. Se dice que esta
enfermedad es pluriorificial al afectar las semimucosas y mucosas adyacentes de los distintos orificios
naturales.
Las secuelas más importantes se producen en el ojo, donde puede provocar dificultad para la visión.
Hay antecedentes de ingesta de fármacos en estos pacientes (anticonvulsivantes, AINE, antibiöticos, etc.).
Pero ademas de la exposición drogas, puede estar implicada una etiología viral y suelen ser concurrentes
otros factores de riesgo como infección de VIH, colagenopatias cáncer.
Necrolisis epidérmica toxica (NET) o enfermedad de Lyell
Es la forma más grave y letal. Se inicia con un eritema cutáneo de comienzo brusco, a veces con lesiones
purpuricas. Poco después se desarrollan las ampollas. El gran compromiso ampollar, con despegamiento
cutáneo en colgajos, hacen de esta enfermedad un cuadro semejante a un gran quemado (de allí el nombre
"dermatitis combustiforme").
Las ampollas pueden tener un contenido hemorragico, seroso o serohemorragico. Luego de que estas se
rompen queda una erosion generalizada.
El signo de Nicolsky es positivo (al pasar un elemento romo sobre piel aparentemente sana, se forma una
ampolla).
La deshidratación es rápida causa de la perdida de líquidos por la gran superficie afectada. Las mucosas
tambien están comprometidas. EI paciente se halla febril con mal estado general y suele haber
antecedente de una droga como desencadenante del cuadro, pero a diferencia del SSJ, la posibilidad de
etiología viral es remota.
No es rara la concurrencia de otras enfermedades que alteran el estado inmunológico del paciente como
la infección por VIH, colagenopatias cáncer. La extensión afectada comprende un 30% más de la superficie
cutánea. Por ello mismo el riesgo de infección es alto y puede complicar la evolución de esta enfermedad.
Otras complicaciones son: el shock hipovolemico por la deshidratación, insuficiencia renal,
glomerulonefritis, bronconeumopatias, coagulación intravascular diseminada, insuficiencia hepática,
edema agudo de pulmón, sepsis y falla orgánica múltiple.
El porcentaje de mortalidad es alto: del 15% al 30% de los pacientes afectados.
Dermatitis de contacto por medicamentos tópicos
Constituye el 80% de las dermatitis por contacto. Muchas medicaciones locales (además de cosméticos)
pueden provocarla. Las manifestaciones varían desde un simple enrojecimiento con prurito y ardor hasta
lesiones ampollares incluso ulceraciones necroticas. Ocurre con el contacto de todos los ácidos y álcalis
fuertes, los cuales difícilmente se usan excepto como cáusticos de lesiones exfoliantes.
Existen, sin embargo, irritantes débiles que pueden ocasionar estos trastornos en algunas personas por su
contacto repetitivo o por su alta concentración. En tal situación, se hallan muchos excipientes que integran
las formulas de medicaciones tópicas (solventes, tensioactivos, aceites, etc.)T ambién algunos principios
activos como mercurio, yodo, azufre, nitrato de plata, peróxido de benzoilo, permanganato de potasio,
violeta de genciana, anilinas, hexaclorofeno, alquitranes, resina de podofilino, resorcina, 5-Auorouracilo,
entre otros muchos.
Debe recordarse además que las curas oclusivas las fomentaciones prolongadas, como así también
procedimientos irritantes tales como fricciones, además de producir por si mismos una dermatitis irritativa,
potencian los efectos de las medicaciones.
Lupus eritematoso medicamentoso
Se da como consecuencia del uso de determinados fármacos. El lupus eritematoso inducido por
medicamentos se presenta como resultado de una reacción de hipersensibilidad un medicamento, el cual
puede reaccionar con los materiales de la célula para formar anticuerpos antinucleares.
Los medicamentos que pueden causar este tipo de reacción en algunas personas son procainamida,
isoniazida, clorpromazina, penicilamina, sulfasalazina, hidralazina, metildopa, fenitoina.
El lupus medicamentoso representa del 2% al 4% de todos los lupus. Es característica la presentación de
artritis, síntomas sistémicos, manifestaciones cardíacas y pulmonares en el lupus eritematoso inducido por
fármacos.
Purpura y vasculitis cutáneas medicamentosas
Las petequias y la púrpura franca se presentan en las extremidades inferiores, son palpables y no se
blanquean con la vitropresion, por lo que sugieren una vasculitis. Suelen comenzar con lesiones
eritematosas urticariformes que, en pocas horas y algunos dias, evolucionan hacia purpura. En ocasiones
pueden dar síntomas sistémicos como fiebre, malestar general, mialgias, artralgias, edema, disnea,
cefaleas, dolor abdominal, neuropatia periférica, y en casos más graves, insuficiencia renal hepática.
Se debe realizar diagnostico diferencial con otras vasculitis.
Gentamina, alopurinol, cimetidina, furosemida, penicilinas, fenilbutazona, yodo hidantoinas suelen suscitar
estas lesiones.
Eritema nudoso medicamentoso
Son nódulos eritematosos, dolorosos, de evolución "contusiforme" que se distribuyen en miembros
inferiores, desde la rodilla hacia abajo. Entre los fármacos. capaces de producirlo deben citarse
característicamente los anticonceptivos pero también sulfonamidas, penicilinas tetraciclinas.
Alopecias, hirsutismo e hipertricosis medicamentosa
- HIRSUTISMO. Es el crecimiento del pelo en zonas de distribución andrógeno. Ocasionalmente se observa
con el uso de anticonceptivos por su contenido progesteronico.
- HIPERTRICOSIS. Es el aumento en longitud grosor del vello en zonas donde normalmente crece; puede
aparecer por administración de progesterona o asociarse con el uso de ciclosporina otras drogas.
- ALOPECIA DIFUSA TRANSITORIA. Los quimioterapicos antineoplasicos afectan la actividad del bulbo
piloso, lo cual se manifiesta por este tipo de alopecia. Tambien pueden producirla la vitamina A y los
retinoides, al ser usados en altas dosis.
- EFLUVIO ANÁGENO. Es la caida inmediata del cabello como consecuencia de que un determinado
medicamento es capaz de actuar sobre los foliculos en anagen, es decir, en fase activa de crecimiento y se
las llama "alopecias töxicas".
- EFLUVIO TELÓGENO. Consiste en la caida de pelos en telogen como consecuencia de una sustancia
quimica medicamentosa que acelera el ciclo folicular.
Tratamiento
✔ Suspensión del fármaco sospechoso, si se lo detecta.
✔ Eliminar todos los medicamentos no indispensables y reincorporan paulatina de los mismos.
✔ Uso de antihistamínicos H1 y/o H2.
✔ Tratamiento tópico: uso de corticoesteroides, antibioticos, antisépticos hidratantes, según corresponda.
✔ Corticoesteroides y/o eventualmente, ciclofosfamida (300 mg/dia) son útiles para reacciones bullosas
graves.
✔ En el caso especifico de las diversas variantes de eritema polimorfo, existen algunas consideraciones
especiales. En consecuencia debemos identificar y suprimir al agente sospechoso. Conviene recordar, que
en el caso del eritema polimorfo leve, ademäs de los fármacos y el herpes, deberemos tener en cuenta
otros agentes: infecciosos, aditivos alimentarios, colagenopatias, etc. Pero las formas mayores casi siempre
se deben la administraciön de fármacos. Debe recordarse que este proceso no es dependiente de dosis.
Debemos incluir dentro de las indicaciones una dieta libre de aditivos, edulcorantes, conservantes
saborizantes. En las formas menores, suele bastar con administrar por via oral algún antihistamínico solo
asociado corticoides en dosis bajas. En las formas mayores se debe internar al paciente, controlar el grado
de deshidrataciön y, de ser necesario, rehidratarlo, reponer los electrolitos y restaurar la función renal. Se
pueden administrar dosis altas de corticoides por vía intravenosa y tambien antibiöticos. En el caso
especifico del síndrome de Lyell, es conveniente iniciar el tratamiento en un ámbito multidisciplinario. Se
basa en un correcto mantenimiento del medio interno yes discutida la utilización de los corticoesteroides.
Es una indicación el uso de inmunoglobulina humana endovenosa en pulsos. La rehabilitaciön del paciente
es similar al de un gran quemado.