Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

com

CEBADOR

Coagulación intravascular diseminada

Satoshi Gando1, Marcel Levi2y Cheng-Hock Toh3
Resumen | La coagulación intravascular diseminada (CID) es un síndrome adquirido caracterizado por una activación
intravascular generalizada de la coagulación que puede ser causada por agresiones infecciosas (como la sepsis) y no
infecciosas (como un traumatismo). Los principales mecanismos fisiopatológicos de la CID son la activación de la
coagulación dependiente del factor tisular iniciada por citoquinas inflamatorias, el control insuficiente de las vías
anticoagulantes y la supresión de la fibrinólisis mediada por el inhibidor del activador del plasminógeno 1. Juntos, estos
cambios dan lugar a disfunción endotelial y trombosis microvascular, que pueden causar disfunción orgánica y afectar
gravemente el pronóstico del paciente. Observaciones recientes han señalado un papel importante del ADN extracelular y
de las proteínas de unión al ADN, como las histonas, en la patogénesis de la CID. La Sociedad Internacional de Trombosis
y Hemostasia (ISTH) estableció un sistema de puntuación de diagnóstico de CID que consta de parámetros de pruebas
hemostáticas globales. Este sistema de puntuación ahora ha sido bien validado en diversos entornos clínicos. La piedra
angular teórica del tratamiento de la CID es el tratamiento específico y enérgico de las afecciones subyacentes, y la CID
debe controlarse simultáneamente para mejorar los resultados de los pacientes. La guía de la ISTH para el tratamiento de
la CID recomienda estrategias de tratamiento que se basan en la evidencia actual. En este manual, proporcionamos una
descripción general actualizada de la fisiopatología, el diagnóstico y el tratamiento de la CID y analizamos las direcciones
futuras de la investigación básica y clínica en este campo.

Correspondencia a SG
Departamento de
Anestesiología y Medicina de
Cuidados Intensivos, Facultad de
Medicina de la Universidad de
Hokkaido, N15W7, Kita-ku,
Sapporo, 060-8638, Japón.
gando@med.hokudai.ac.jp
Número de artículo: 16037
doi:10.1038/nrdp.2016.37 Publicado
en línea el 2 de junio de 2016
Desde que fue descrito hace medio siglo, el concepto de
coagulación intravascular diseminada (CID) y su patogénesis
subyacente han ido tomando forma de acuerdo con la
comprensión de los mecanismos de la coagulación
sanguínea y el avance de las pruebas de laboratorio.1. A
principios de los años 1980, Spero y sus colegas2
Proclamó correctamente que la CID es una señal de que “la
muerte se acerca”. Desde entonces, la CID ha sido reconocida
como una afección grave, bien definida y potencialmente mortal,
provocada por diversas agresiones infecciosas y no infecciosas.
El Comité Científico y de Normalización (SSC) sobre CID de la
Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH) definió
la CID como un síndrome adquirido caracterizado por la
activación intravascular de la coagulación con pérdida de
localización derivada de diferentes causas. Puede originarse y
causar daño a la microvasculatura que, si es lo suficientemente
grave, puede producir disfunción orgánica.3. Es importante
destacar que esta definición resalta que las características
centrales de la CID son indicativas de la generación sistémica de
trombina que no se limita al sitio de la agresión y la lesión de las
células endoteliales, lo que da lugar a la disfunción orgánica.
Combinada con estos cambios, la inhibición de la fibrinólisis da
como resultado sinérgicamente una trombosis microvascular
que, junto con trastornos hemodinámicos y metabólicos,
contribuye a la disfunción orgánica. Por tanto, la CID es un
predictor independiente de mortalidad en enfermedades críticas.
3 . A partir de estas ideas sobre
la patogénesis de la CID, la ISTH ha contribuido aún más al
establecimiento de criterios de diagnóstico y mejores
estrategias para el manejo clínico de la CID.3,4.
La CID es un concepto antiguo que todavía atrae mucha
atención entre los médicos de todo el mundo. En este manual,
proporcionamos una descripción general actualizada de la
fisiopatología, el diagnóstico y el tratamiento de la CID y
analizamos las direcciones futuras de la investigación básica y
clínica en este campo.
Epidemiología
La CID es una complicación frecuente del síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica (SRIS)5,6. El SRIS puede ser causado por
agresiones infecciosas (por ejemplo, sepsis, que es una disfunción
orgánica potencialmente mortal causada por una respuesta
desregulada del huésped a la infección) y agresiones no infecciosas
(por ejemplo, un trauma); de hecho, la sepsis y el trauma son dos
condiciones clínicas predominantes asociadas con la CID2,3. Por
ejemplo, dos estudios de validación de los criterios de diagnóstico de
CID de la ISTH y la Asociación Japonesa de Medicina Intensiva (JAAM)
revelaron la prevalencia de sepsis o infección (30-51% de los pacientes)
y traumatismo o cirugía mayor (45% de los pacientes) como factores
subyacentes. condiciones de CID7,8. Otros trastornos subyacentes
importantes asociados con la CID incluyen destrucción de órganos
(como pancreatitis grave), malignidad (tumores sólidos y cánceres
hematológicos), calamidades obstétricas (como embolia de líquido
amniótico,

RESEÑAS DE NATURALEZA |PRIMERES DE ENFERMEDADES VOLUMEN 2 | 2016 |1

©2016MacmillanPublishersLimited.Todos los derechos reservados.

CEBADOR

pero disminuyó al 56% en 1998(REFERENCIAS 9,10). Además, un

Direcciones de autor
1Departamento de Anestesiología y Medicina de Cuidados
Intensivos, Facultad de Medicina de la Universidad de
Hokkaido, N15W7, Kita-ku, Sapporo, 060-8638, Japón.
2 Departamento de Medicina, Centro Médico Académico,
Universidad de Ámsterdam, Ámsterdam, Países Bajos.
3Instituto de Infecciones y Salud Global, Universidad de
Liverpool, Liverpool, Reino Unido.
desprendimiento de placenta, preeclampsia grave y
hemorragia posparto), insuficiencia hepática fulminante y
reacciones tóxicas o inmunológicas graves2,3,8.
La incidencia y mortalidad de la CID varían según el período,
país, lugar de tratamiento (sala o unidad de cuidados intensivos),
criterios diagnósticos y trastornos subyacentes.
(TABLA 1). Las diferencias en la mortalidad entre pacientes
diagnosticados según el sistema de puntuación ISTH (una tasa de
mortalidad del 46%) y el JAAM (una tasa de mortalidad del 22%)
dependen de las diferencias en la naturaleza de los dos criterios
de diagnóstico.7,8. Los criterios ISTH diagnostican CID en toda
regla, mientras que los criterios JAAM diagnostican CID que aún
no ha alcanzado la etapa de descompensación.8. Las estimaciones
aproximadas muestran una mejora en la mortalidad por CID en
las últimas dos décadas. Por ejemplo, una encuesta
epidemiológica a nivel nacional realizada por el Ministerio de
Salud, Trabajo y Bienestar de Japón mostró que la mortalidad de
los pacientes con CID llegaba al 65% en 1992.
estudio basado en la base de datos administrativa nacional
japonesa demostró que la mortalidad por CID disminuyó aún
más hasta el 46% entre 2010 y 2012.(ÁRBITRO. 11). Este estudio
también mostró una disminución significativa de la
mortalidad por CID en pacientes con enfermedades
infecciosas en el mismo período. La misma tendencia se
observó en estudios poblacionales en los Estados Unidos,
donde la mortalidad por CID disminuyó del 76% al 51% entre
2006 y 2004-2010.(REFERENCIAS 12,13). Sin embargo, no está
claro si estos mejores resultados se deben a una mejor
comprensión de la CID o a mejoras en el tratamiento general
de los pacientes en estado crítico.
Se ha reconocido que la progresión clínica del SRIS a la sepsis,
a la sepsis grave y al shock séptico va acompañada de un
aumento en la incidencia de CID. La progresión a CID, a su vez,
conduce a una disfunción orgánica, que se asocia con una mayor
mortalidad.14. De hecho, la CID es un predictor independiente de
morbilidad, mortalidad a 28 días y mortalidad hospitalaria en
pacientes con sepsis grave.15. Los análisis de subgrupos de
estudios grandes en pacientes con sepsis grave, como los
ensayos PROWESS y KyberSept, mostraron que cuando no se
asignaron tratamientos con proteína C activada (APC) o
antitrombina, la incidencia de CID fue del 28,9% y el 40,7%, y la
mortalidad fue 43% y 40%, respectivamente16,17. Un estudio de
validación prospectivo multicéntrico del sistema de puntuación
JAAM DIC en pacientes con sepsis grave demostró que la
incidencia de CID era

Tabla 1 |Epidemiología de la CID

Periodo de tiempo* Diseño Configuración Centro norte Criterios Incidencia Mortalidad Evaluación Árbitros

(%) (%)
Varios trastornos subyacentes
1992 Encuesta Pabellón Multicéntrico 123,231 JMHW 1.04 65.2 Hospital 9
1998 Encuesta Pabellón Multicéntrico 108.792 JMHW 1,87 56 Hospital 10
2010-2012 Retrospectivo Varios Multicéntrico 34.717‡ Varios N/A 46 Hospital 11
2006 Retrospectivo UCI centro único 1.461 ISTH 18§ 76 Hospital 12
2004-2010 Retrospectivo UCI centro único 8.089 ISTH 1.9 50,6 Hospital 13
2004 Futuro UCI centro único 217 ISTH 32 46|| 28 días 7
2005 Futuro UCI Multicéntrico 3.864 JAAM 8.5 21.9 28 días 8
sepsis grave
1998-2000 Retrospectivo Varios Multicéntrico 1.568 ISTH modificado 28,9 30,5–43# 28 días dieciséis

1997-2000 Retrospectivo Varios Multicéntrico 563 ISTH modificado 40,7 25,4–40# 28 días 17
2010-2011 Futuro UCI Multicéntrico 624 JAAM 46,8 38.4 Hospital 18
ISTH 18.1 38.1
Trauma severo
2000-2007 Retrospectivo Emergencia o UCI centro único 314 JAAM 44,9 34 Emergencia o UCI 19
ISTH 8.9 71,4
2014 Retrospectivo Emergencia o UCI Multicéntrico 562 JAAM 54.2 25.2 Hospital 20
ISTH 16.9 43.2
Calamidades obstétricas

1980-2009 Retrospectivo Pabellón centro único 151.678 ISTH 0,03 6.1 Hospital 21
CID: coagulación intravascular diseminada; DE, departamento de urgencias; Unidad de cuidados intensivos; ISTH, Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia; JAAM,
Asociación Japonesa de Medicina Intensiva; JMHW, Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón; NA, no disponible. *Cuándo se realizaron o publicaron los estudios.‡Sólo
se incluyeron pacientes diagnosticados de CID.§Por 100.000 habitantes.||Calculado utilizando la figura presentada.#Medicamento de prueba y placebo.

2|2016 | VOLUMEN 2 www.nature.com/nrdp

©2016MacmillanPublishersLimited.Todos los derechos reservados.

 CEBADOR

factor tisular factor tisular

Factor VIIa ruta Factor X
inhibidor
Factor VII +
factor tisular antitrombina

Factor IX Factor IXa factor II

+ (protrombina)

Factor VIII Factor VIIIa

Activado
proteína C
Factor Xa
+
Factor XIa FactorV
Plaquetas

Factor IIa antitrombina

(trombina)
+ Activado
FactorVa proteína C

Factor XI fibrinógeno Fibrina

Figura 1 |Representación esquemática de la fisiología de la coagulación.La activación de la coagulación comienza a través de la vía del factor
tisular VII (flechas verdes). Aunque el factor tisular es una glicoproteína asociada a la membrana presente en sitios subendoteliales que no está en
contacto con la sangre en condiciones fisiológicas, la alteración de la estructura de los vasos sanguíneos puede exponerlo a la sangre. Además, el
factor tisular puede estar presente en la sangre a través de la expresión por células mononucleares o células endoteliales en respuesta a
estímulos, como mediadores inflamatorios. Una vez expuesto, el factor tisular puede formar un complejo con el factor VII. La formación de este
complejo da como resultado la conversión del factor VII a su forma activa (factor VIIa). Posteriormente, el complejo factor tisular-factor VIIa se
une al factor X y lo activa, lo que da como resultado el factor Xa. A continuación, el factor Xa, junto con el cofactor factor V, convierte la
protrombina (factor II) en trombina (factor IIa) (flechas negras). Este paso es más eficaz en presencia de una superficie fosfolípida adecuada,
como la proporcionada por las plaquetas activadas. Alternativamente, el factor Xa puede generarse mediante el factor IXa en combinación con el
factor VIIIa. La generación de factor IXa requiere el complejo factor tisular-factor VIIa (flechas naranjas). Una tercera vía amplificadora del sistema
de coagulación sanguínea implica la retroalimentación positiva de la generación de trombina, de modo que la trombina activa el factor XI.
Posteriormente, el factor XIa activa el factor IX, lo que da como resultado una mayor generación de factor Xa y trombina. Además, el factor Va
puede activar el factor XI, que amplifica la producción de factor IXa (flechas azules). La regulación de la activación de la coagulación (líneas
inhibidoras rojas) se produce mediante tres vías anticoagulantes naturales distintas: antitrombina (que bloquea el factor Xa y la trombina),
inhibidor de la vía del factor tisular (que inhibe el complejo factor tisular-factor VIIa) y proteína C activada (que degrada proteolíticamente factor
Va y factor VIIIa).

46,8% y la mortalidad en pacientes con sepsis grave y CID fue del
38,4%, una tasa que fue casi dos veces mayor que la de los pacientes
sin CID.18. Además, otros estudios han demostrado que, en pacientes
con traumatismos graves, la incidencia de CID fue del 45 al 54% en
pacientes diagnosticados con los criterios JAAM.19y 9-17% en pacientes
diagnosticados mediante los criterios ISTH20. Estos estudios también
mostraron que la mortalidad de los pacientes traumatizados con CID
osciló entre 25% y 34%; estas tasas se duplicaron en pacientes que
cumplían con los criterios ISTH para CID19,20. Finalmente, un estudio
canadiense que utilizó los criterios ISTH encontró que la incidencia de
CID en calamidades obstétricas fue tan baja como 0,03% entre 1980 y
2009, mientras que la tasa de mortalidad materna relacionada con CID
fue del 3%.21. Los nuevos datos sobre la incidencia de la CID en otras
afecciones subyacentes han sido insuficientes.
Mecanismos/fisiopatología
Los trombos (coágulos de sangre) se forman como resultado de la
coagulación y están compuestos de fibrina y plaquetas activadas. La
cascada de coagulación implica una serie de reacciones proteolíticas
en las que las serina proteasas inactivas se convierten en
activadas y, a su vez, activan proteasas posteriores en la vía.
Según conocimientos recientes, la división tradicional del sistema
de coagulación en vía intrínseca y extrínseca parece obsoleta. Un
esquema abreviado que demuestra el modelo contemporáneo de
activación de la coagulación.en vivose muestra enHIGO. 1. El inicio
de la activación de la coagulación sanguínea se produce a través
de la vía del factor tisular-factor VII (antes conocida como
"sistema extrínseco") y, en última instancia, da como resultado la
generación de trombina. La trombina es la proteasa central en la
activación de la coagulación. La generación de trombina no sólo
es crucial para la conversión de fibrinógeno en fibrina, sino que la
trombina también aumenta su propia generación activando otras
enzimas y cofactores coagulantes (como el factor VIII, el factor IX
y el factor XI). Además, la trombina es un potente agonista de la
agregación plaquetaria. La creación de fibrina reticulada es el
paso final en la activación de la coagulación. La escisión de
pequeños fragmentos de fibrinógeno inducida por trombina
conduce a la formación de monómeros de fibrina y,
sucesivamente, polímeros. Para fortalecer aún más el coágulo, la
reticulación de la fibrina está mediada por

RESEÑAS DE NATURALEZA |PRIMERES DE ENFERMEDADES VOLUMEN 2 | 2016 |3

©2016MacmillanPublishersLimited.Todos los derechos reservados.

CEBADOR

factor XIII activado por trombina (factor XIIIa). La activación de la
coagulación está regulada por tres vías anticoagulantes
principales: la antitrombina, el sistema de la proteína C y el
inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI).
Vías patogenéticas en la CID.
La inmunidad innata y la coagulación están estrechamente
relacionadas y se regulan entre sí cuando se activan ante diversas
agresiones.22. Estos procesos, que consisten en inflamación,
hemostasia e inmunotrombosis, mantienen la homeostasis del
cuerpo y promueven la recuperación de las agresiones.22,23. Sin
embargo, las agresiones graves perturban estos mecanismos de
control, lo que lleva a la activación sistémica de la coagulación y
la cascada inflamatoria, seguida de CID. A su vez, la CID da lugar
a disfunción orgánica múltiple y afecta los resultados de los
pacientes. Los mecanismos implicados en el trastorno patológico
de la coagulación.
Caja 1 |Condiciones clínicas asociadas con la CID
Sepsis o infección grave.
• Potencialmente de cualquier microorganismo, incluida la malaria.
Trauma
en pacientes con CID se han vuelto cada vez más claros en las
últimas décadas. Específicamente, parece que varios mecanismos
en diferentes sitios del equilibrio hemostático actúan
simultáneamente hacia un estado procoagulante. Aunque la CID
es una complicación de varios trastornos subyacentes
(CAJA 1), una vez iniciados, los mecanismos que conducen a esta
coagulopatía siguen líneas similares.
Desencadenantes de la activación de la coagulación en DIC.En la
sepsis y el trauma, la patogénesis de la CID se desencadena por la
respuesta inflamatoria sistémica, en la que las citocinas inflamatorias
son los mediadores más importantes.24. Cada vez hay más pruebas que
respaldan que se produce una amplia interferencia entre la
inflamación y la coagulación, de modo que la inflamación conduce a la
activación de la coagulación y la coagulación también afecta
considerablemente a la actividad inflamatoria.25
(FIGURA 2). Curiosamente, algunas disfunciones orgánicas en la CID
son específicas de la sepsis grave debido a la activación sistémica
de la coagulación y la inflamación que se produce en la sepsis.26.
En otros trastornos subyacentes específicos que causan CID, la
activación de la coagulación puede desencadenarse inicialmente
por otras vías, como la expresión de factores procoagulantes
(incluido el factor tisular o la cisteína proteasa activadora del
factor X) en pacientes con cáncer.27o la liberación de moléculas

• Lesión tisular grave que inician la coagulación en calamidades obstétricas, como el

desprendimiento de placenta o la embolia de líquido amniótico28.
• Lesión craneal
El principal iniciador de la generación de trombina en la CID es el
• embolia grasa
factor tisular. Por ejemplo, se ha demostrado que una provocación
• quemaduras
inflamatoria sistémica moderada, como la endotoxemia en dosis bajas
Enfermedades del HIGADO
en humanos, produce un aumento de 125 veces en los niveles de
• Hepatitis fulminante ARNm del factor tisular en los monocitos sanguíneos y la consiguiente
• Cirrosis hepática grave activación de la coagulación.29. Además, la expresión del factor tisular
en monocitos humanos puede inducirse en respuesta a la exposición
Golpe de calor
sistémica experimental a microorganismos.30. De acuerdo con este
Destrucción de órganos
hallazgo, en animales expuestos a microorganismos o
• Pancreatitis severa lipopolisacáridos (que se encuentran en la superficie de bacterias
Malignidad Gram-negativas), la inhibición de la vía del factor tisular-factor VIIa por

• Tumores sólidos anticuerpos específicos o agentes que bloquean la actividad del factor

• Cánceres hematológicos tisular o del factor VIIa. VIIa atenuó tanto la formación de trombina
como la coagulopatía, disminuyendo así la mortalidad31,32. De manera
Calamidades obstétricas
similar, en pacientes con traumatismos graves o cáncer, los estudios
• Preeclampsia o eclampsia
han demostrado que la CID se desencadena por la vía del factor tisular-
• Desprendimiento de la placenta
factor VIIa.33,34. Además de los monocitos, las células epiteliales
• Embolia de líquido amniótico perturbadas podrían ser una fuente de factor tisular35,36. Además, el
• Síndrome HELLP (hemólisis, enzimas hepáticas elevadas y factor tisular puede estar presente en la superficie de otros leucocitos,
recuento bajo de plaquetas) particularmente los neutrófilos.37, aunque es dudoso que estas células
• Hígado graso agudo sean capaces de producir factor tisular38. Es más probable que otros
• Sepsis durante el embarazo leucocitos adquieran factor tisular adherido a la superficie de forma
exógena, como a partir de micropartículas que se desprenden de
anomalías vasculares
células mononucleares activadas y posiblemente de células
• Hemangioma
endoteliales.39.
• Aneurisma con fuga o rotura (como en la aorta)
• Aneurisma aortico
Las plaquetas tienen un papel fundamental en la patogénesis de
• Síndrome de Kasabach-Merritt las anomalías de la coagulación en la CID36. Las plaquetas pueden
• Otras malformaciones vasculares activarse directamente, por ejemplo, mediante mediadores

Reacciones tóxicas o inmunológicas graves. proinflamatorios como el factor activador de plaquetas.40. Además, la

• mordedura de serpiente
expresión del factor tisular da como resultado la generación de
trombina, que puede activar aún más las plaquetas. La membrana
• Uso de drogas recreativas
plaquetaria activada forma entonces un armazón perfecto sobre el que
• Reacción transfusional grave
puede producirse una mayor activación de la coagulación.41. Otra vía
• Rechazo de trasplante
por la cual las plaquetas activadas pueden estimular la trombina

4|2016 | VOLUMEN 2 www.nature.com/nrdp

©2016MacmillanPublishersLimited.Todos los derechos reservados.


Fibrina-plaquetas
Activado coágulo
plaqueta
Inflamatorio
células
Vaso plaquetario
interacción con la pared Fibrinógeno a fibrina
conversión
TLR4
P-selectina
generación de trombina
mononuclear PAR1
celúla PAR3
PAR4
Mediada por factor tisular
activación de la coagulación
PAR2
Proinflamatorio
citocinas y quimiocinas
Vascular
endotelio
Deterioro de la naturaleza Cerrar
vías anticoagulantes de fibrinólisis
Figura 2 |Interacción de inflamación y coagulación en CID.La expresión del factor tisular por células
mononucleares y la posterior exposición a la sangre da como resultado la generación de trombina
seguida de la conversión de fibrinógeno en fibrina. Al mismo tiempo, las interacciones entre las paredes
de los vasos y las plaquetas y la activación de las plaquetas contribuyen a la formación de coágulos
vasculares (o microvasculares). La selectina P derivada de plaquetas mejora aún más la expresión del
factor tisular. La unión del factor tisular, la trombina y otras proteasas coagulantes activadas a receptores
activados por proteasas (PAR) específicos y la unión de la fibrina al receptor tipo Toll 4 (TLR4) en las células
inflamatorias afectan la inflamación mediante la consiguiente liberación de citoquinas proinflamatorias y
quimiocinas, que modulan aún más la coagulación y la fibrinólisis.
La generación implica P-selectina. Las plaquetas expresan
selectina P en su superficie, que regula la adhesión de las
plaquetas a los leucocitos y al endotelio vascular y también
aumenta la expresión del factor tisular en las células
mononucleares.42. Este aumento de expresión es causado por la
unión de las plaquetas a las células mononucleares y la posterior
activación del factor nuclear κB (NF-κB). La selectina P se libera de
la superficie de las plaquetas y la selectina P soluble es un
marcador preciso de inflamación sistémica.42. Además, la
alteración del endotelio mejora las interacciones entre las
plaquetas y la pared de los vasos e implica la liberación sustancial
de multímeros ultragrandes del factor von Willebrand (vWF) del
endotelio. El vWF es un mediador importante de la adhesión y
coagulación de las plaquetas, y su degradación suele estar
catalizada por una desintegrina y una metaloproteinasa con
motivos de trombospondina 13 (ADAMTS13). La escisión
relativamente insuficiente de los multímeros del vWF debido al
consumo de ADAMTS13 podría contribuir a la CID43. De hecho, se
han detectado multímeros de vWF ultragrandes en pacientes con
DIC y deficiencia de ADAMTS13, y se ha confirmado la asociación
entre niveles bajos de ADAMTS13 y la gravedad de la DIC en la
sepsis.44–46.
RESEÑAS DE NATURALEZA |PRIMERES DE ENFERMEDADES
©2016MacmillanPublishersLimited.Todos los derechos reservados.
CEBADOR
Propagación de la activación de la coagulación.Durante la activación
de la coagulación inducida por la sepsis, la función de las tres vías
anticoagulantes fisiológicas puede verse afectada. Primero, la
antitrombina, que forma complejos con la trombina y el factor Xa e los
inhibe.(HIGO. 1), es uno de los inhibidores de la coagulación más
importantes y los niveles reducidos de antitrombina son un rasgo
característico de la CID. Las reducciones en los niveles de antitrombina
son causadas por una combinación de procesos, incluida la reducción
de la síntesis de proteínas, el aumento del aclaramiento mediante la
formación de complejos proteasa-antitrombina, la pérdida
extravascular debido al aumento de la permeabilidad vascular y la
degradación por la elastasa de neutrófilos.36. Además, el sulfato de
heparina aumenta la actividad de la antitrombina y, en la CID, las
citoquinas podrían alterar la síntesis de proteoglicanos en la pared del
vaso y, por lo tanto, reducir la disponibilidad de sulfato de heparina.47.
En segundo lugar, la APC y su cofactor proteína S forman una
línea de defensa adicional contra la activación excesiva de la
coagulación. La trombina forma un complejo con la molécula
trombomodulina asociada a la membrana de las células
endoteliales, y este complejo convierte la proteína C a su forma
activa, APC.48. Además, después de unirse a la trombina, la
trombomodulina estimula la activación del inhibidor de la
fibrinólisis activable por trombina (TAFI), que altera la fibrinólisis
endógena y estimula la deposición sostenida de fibrina. APC
degrada proteolíticamente el factor Va y el factor VIIIa,
atenuando la generación de trombina y la formación de fibrina.(
HIGO. 1). Las células endoteliales vasculares expresan el receptor
de proteína C endotelial (EPCR), que se une y mejora la activación
de la proteína C en la superficie celular.49. Además de su actividad
anticoagulante, la APC ejerce efectos antiinflamatorios sobre los
leucocitos. Varios estudios han demostrado efectos
antiinflamatorios de APC.en vivo50. Por el contrario, el deterioro
del sistema de proteína C aumenta la gravedad de la inflamación
sistémica y la CID. En estudios clínicos, los niveles reducidos de
proteína C y proteína S se asocian con una supervivencia
reducida.51. Además, la anulación de la actividad de la proteína C
mediante la administración de la proteína de unión a C4 convirtió
un modelo de sepsis subletal en babuinos en un modelo fatal.52.
La inhibición de EPCR por anticuerpos específicos también redujo
la supervivencia en este modelo de babuino séptico53. Por el
contrario, la administración de proteína C en este modelo de
sepsis previno la CID y la mortalidad. Por lo tanto, parece que la
vía de la proteína C es de crucial importancia en la respuesta de
defensa del huésped que causa la CID.
Un tercer sistema de regulación de la coagulación se basa en
TFPI. Este inhibidor está presente en la superficie del endotelio
vascular o está unido a lipoproteínas en la circulación e inhibe el
factor tisular que está en complejo con el factor VIIa. Las
observaciones en pacientes con sepsis no han generado
resultados concluyentes sobre la relevancia de este sistema
inhibidor en la CID, ya que las concentraciones plasmáticas de
TFPI no fueron más bajas en la mayoría de los pacientes que en
los controles normales.54. A pesar de este hallazgo, dos líneas de
evidencia de modelos animales demuestran la relevancia del TFPI
en la CID. Primero, la deficiencia de TFPI aumentó la sensibilidad
de los conejos a la CID inducida por el factor tisular.55. En
segundo lugar, la administración de TFPI disminuyó los efectos
perjudiciales de la bacteriemia experimental en babuinos. En este
ensayo, TFPI no sólo previno la CID sino que, en todos
VOLUMEN 2 | 2016 |5
CEBADOR
animales que habían recibido una dosis letal deEscherichia coli, el
tratamiento con TFPI también resultó en una marcada mejora de las
funciones vitales y la supervivencia del desafío bacteriano.56. Para
respaldar aún más el papel del TFPI en la CID, un estudio en humanos
sanos mostró la capacidad del TFPI para bloquear la coagulación
inducida por endotoxinas.57.
Los estudios experimentales y clínicos han demostrado que,
en el pico de generación de trombina en la sepsis, la fibrinólisis
endógena se desactiva casi por completo.58. El plasminógeno es
la forma inactiva de la plasmina, que es una enzima que degrada
proteolíticamente los coágulos de fibrina. La reacción fibrinolítica
inmediata a los mediadores inflamatorios es un fuerte aumento
de los activadores del plasminógeno (principalmente el activador
del plasminógeno de tipo tisular (t-PA) y el activador del
plasminógeno de tipo uroquinasa (u-PA)) debido a su liberación
del endotelio. Sin embargo, esta intensificación de la activación
del plasminógeno y la posterior generación de plasmina es
seguida por un aumento persistente en los niveles del inhibidor
del activador del plasminógeno 1 (PAI-1).59. Este aumento da
como resultado un deterioro sostenido de la fibrinólisis en la
sepsis. Importantes estudios experimentales han confirmado el
papel de la fibrinólisis en la eliminación de fibrina de diversos
órganos. En modelos experimentales de sepsis, la deposición de
fibrina en los riñones, los pulmones, el hígado y las glándulas
suprarrenales dependía en gran medida de una reducción en la
actividad del activador del plasminógeno.60.
Inflamación y coagulación en DIC.El trastorno de la
coagulación y la fibrinólisis en la CID está mediado por varias
citoquinas. Se han detectado altas concentraciones de
citocinas en la circulación de pacientes con sepsis y
coagulopatía y, en modelos experimentales de sepsis, los
niveles séricos de estas citocinas están aumentados.36. En el
curso de la sepsis, el factor de necrosis tumoral (TNF) alcanza
primero un pico, al que sigue un aumento de los niveles
séricos de IL-6 e IL-1. Se han realizado varios estudios para
dilucidar el papel de estas citocinas en la patogénesis de la
CID.
Como el TNF es la primera citocina que alcanza su punto máximo
en la bacteriemia o endotoxemia experimental y tiene potentes
propiedades procoagulantes.in vitroInicialmente se planteó la
hipótesis de que la activación de la coagulación era causada por el TNF.
Sin embargo, un ensayo que utilizó varias estrategias para inhibir la
actividad del TNF demostró que, aunque los efectos de la sepsis sobre
los inhibidores de la coagulación y la actividad fibrinolítica parecían
estar mediados por el TNF, el bloqueo completo de la potenciación del
TNF inducida por la sepsis no afectó la activación del TNF. coagulación
36. Además, en un modelo de bacteriemia letal en babuinos, un
anticuerpo anti-TNF tuvo sólo un efecto marginal sobre el consumo de
fibrinógeno.61. Además, los estudios en pacientes con sepsis a los que
se les administró un anticuerpo monoclonal anti-TNF no mostraron
ningún efecto de este tratamiento sobre la supervivencia.62. Por el
contrario, la administración de un anticuerpo anti-IL-6 específico dio
como resultado la inhibición completa de la activación de la
coagulación inducida por lipopolisacáridos en primates.63. De manera
similar, los pacientes con cáncer que recibieron IL-6 recombinante
mostraron un marcado aumento en los niveles de trombina.64. En
conjunto, estos resultados indican que la IL-6, más que el TNF, es
importante para mediar la respuesta procoagulante en la CID. IL-1
también es un potente estimulador de la expresión del factor tisular.in
vitro; sin embargo,
6|2016 | VOLUMEN 2
©2016MacmillanPublishersLimited.Todos los derechos reservados.
su papelen vivono ha sido dilucidado. En apoyo del papel de la IL-1 en
la mediación de la CID en la sepsis, la infusión de un antagonista del
receptor de IL-1 inhibió parcialmente la respuesta procoagulante en un
modelo experimental de sepsis. Además, la administración de un
inhibidor del receptor de IL-1 a pacientes con sepsis redujo la
generación de trombina.sesenta y cinco. Sin embargo, como los efectos
inducidos por las endotoxinas sobre la coagulación ocurren mucho
antes de que los niveles de IL-1 aumenten en la circulación, la cuestión
de si la IL-1 tiene un papel directo en la coagulopatía asociada con la
sepsis sigue sin resolverse.
Los factores coagulantes activados y los inhibidores de la
coagulación no solo interactúan con otras proteínas de la
coagulación sino también con receptores celulares específicos
que posteriormente activan vías de señalización. En particular, la
unión de proteasas a receptores que influyen en la activación de
la inflamación podría ser importante en la sepsis y la CID. La vía
más relevante por la cual las proteasas coagulantes afectan la
actividad inflamatoria es mediante la unión a receptores
activados por proteasas (PAR), que son receptores acoplados a
proteína G de dominio transmembrana.66. Una propiedad inusual
de los PAR es que actúan como su propio ligando, a diferencia de
la mayoría de los demás receptores. La unión y la escisión por
una proteasa coagulante activada dan como resultado la
exposición de un extremo neoamino que a su vez activa el mismo
receptor (y posiblemente los receptores vecinos), provocando
señalización transmembrana. Hay cuatro PAR diferentes: PAR1,
PAR3 y PAR4 son receptores de trombina, mientras que PAR2 se
activa por el factor Xa, el complejo factor tisular-factor VIIa y la
tripsina. PAR1 también puede actuar como receptor del factor Xa
y del complejo factor tisular-factor VIIa.
Observaciones recientes han señalado un papel importante del
ADN extracelular y de las proteínas de unión al ADN (como las histonas
y la proteína del grupo de alta movilidad B1 (HMGB1)) en la
patogénesis de la CID. Este ADN libre de células y los componentes de
unión al ADN se liberan de los nucleosomas de las células degradadas
y podrían formar una superficie en la que se podría facilitar en gran
medida el ensamblaje de complejos de factores coagulantes activados.
67. Además, las histonas activan las plaquetas y estimulan la generación
de trombina.68. La activación y unión de los neutrófilos por los
componentes del ADN dan como resultado la formación de trampas
extracelulares de neutrófilos (NET), que recientemente se han
identificado como importantes contribuyentes a la trombosis vascular
y la inflamación.69. Los NET atrapan y matan principalmente patógenos
70,71
utilizando su contenido: histonas, ADN y potentes proteasas. Sin
embargo, se ha descubierto que los NET promueven una trombosis
excesiva mediante múltiples mecanismos, incluida la activación del
factor XII.72, inactivación de TFPI73y provisión de una malla para la
unión y agregación de plaquetas.74. Los NET también podrían
proporcionar la disponibilidad de células inflamatorias que expresan el
factor tisular72. La activación de la coagulación se ve reforzada aún más
por la escisión proteolítica de los anticoagulantes fisiológicos por la
elastasa de neutrófilos, que abunda en los NET.75. Los NET también
podrían inducir la muerte de las células endoteliales y una actividad
inflamatoria perjudicial, efectos que probablemente estén mediados
por proteasas asociadas a NET o proteínas catiónicas, como las
histonas.69,76.
Además del papel de la inflamación en la promoción de la
coagulación, existe una considerable interferencia entre los sistemas
anticoagulantes reguladores y los mediadores inflamatorios.
www.nature.com/nrdp

trombina
procoagulante Antifibrinolítico Anticoagulante Profibrinolítico
Trombosis Sangrado
Figura 3 |Efectos diversos y opuestos de la trombina.El exceso de generación de trombina en
la coagulación intravascular diseminada conduce a hemorragia y/o trombosis dependiendo del
cambio dominante que afecta el equilibrio dinámico tanto en las consecuencias coagulantes
como fibrinolíticas.
puede ocurrir. Por ejemplo, la antitrombina puede actuar como
mediador antiinflamatorio uniéndose directamente a los
leucocitos y reduciendo su expresión de receptores de citocinas y
quimiocinas.77. De hecho, en modelos animales experimentales,
la administración de antitrombina puede reducir la intensidad de
la CID y la mortalidad, y estos efectos van acompañados de una
disminución de los niveles de IL-6 e IL-8. Además, hay pruebas
convincentes que respaldan que el sistema de proteína C
desempeña un papel crucial en la modulación de la inflamación.78
. Se ha demostrado que la APC bloquea los aumentos inducidos
por endotoxinas en los niveles de TNF, IL-1β, IL-6 e IL-8. in vitroy
en vivo79,80. De acuerdo con estos resultados, se ha demostrado
que la inhibición de APC en animales con sepsis experimental
agrava la respuesta inflamatoria sistémica del huésped, como lo
indican los niveles elevados de citocinas proinflamatorias, el
aumento de la infiltración de leucocitos y la destrucción de tejido
en varios órganos.81. Además, un estudio demostró que la
alteración dirigida del gen que codifica la proteína C en ratones
(que causa una deficiencia de proteína C heterocigótica) daba
como resultado una coagulopatía más grave después de la
administración de endotoxina que en ratones de tipo salvaje y
que este aumento en la gravedad de la coagulopatía estaba
asociado con una respuesta inflamatoria notablemente
aumentada, como lo demuestran los niveles elevados de varias
citocinas proinflamatorias82.
Fisiopatología de la disfunción orgánica.
Como la CID es una afección intermedia que surge en el contexto de
otros trastornos (como sepsis, traumatismos, calamidades obstétricas
y cáncer), con frecuencia se ha clasificado como una "complicación
hemostática" de estos trastornos subyacentes.83. No obstante, las
observaciones de que la CID aumenta el riesgo de mortalidad a niveles
superiores a los del trastorno iniciador y que la CID es un predictor
independiente de mortalidad independientemente de la afección
subyacente84,85sugieren que el desencadenamiento de distintos
procesos que culminan en una disfunción orgánica múltiple como
preludio a la muerte representan una entidad patológica distinta. En la
sepsis que no se complica con CID, por ejemplo, la CID aumenta el
riesgo de muerte del 27% al 43%.86. Por lo tanto, la CID es un
desarrollo que tiene una responsabilidad neta para el paciente,
independientemente de los factores que lo desencadenan. Este
concepto se demuestra y fortalece aún más por el hecho de que la
eliminación o el tratamiento de la enfermedad primaria no
necesariamente da como resultado un mejor resultado o incluso la
resolución de la CID.87. En conjunto, estos puntos indican que, aunque
el proceso de CID puede ser desencadenado y moldeado por
RESEÑAS DE NATURALEZA |PRIMERES DE ENFERMEDADES
©2016MacmillanPublishersLimited.Todos los derechos reservados.
CEBADOR
Como proceso subyacente específico de la enfermedad, sus
efectos patogénicos y diseminación sistémica que conducen a
disfunción orgánica múltiple y muerte probablemente estén
gobernados por mediadores y vías fisiopatológicas algo
independientes. Tales vías podrían incluir, por ejemplo, reactivos
de fase aguda del hígado que a menudo están relacionados
remotamente con la coagulación o con los efectores incitadores y
desencadenantes. Por lo tanto, a menudo es un desafío
importante identificar el mecanismo predominante que provoca
la CID a partir de los efectos heterogéneos y superpuestos de la
afección que pueden variar con el tiempo. La patología asociada
con la CID se complica aún más por la presencia de varios
circuitos de retroalimentación entrelazados entre la coagulación,
la inflamación, el complemento y los sistemas inmunológicos.
Esta interacción entre mecanismos tiende a variar a lo largo de la
presentación clínica y puede verse exacerbada aún más por el
proceso específico de la enfermedad subyacente. La evidencia
emergente también sugiere un papel fundamental para la
activación y muerte celular sistémica a través de la liberación de
patrones moleculares asociados al daño (DAMP), incluidos
productos de degradación nuclear como el ADN y las histonas
que se pueden encontrar en los NET, entre otros lugares, lo que
hace que el manejo de esta condición devastadora es
particularmente desafiante.
Para comprender los mecanismos de las disfunciones
orgánicas múltiples en la CID, se requiere una apreciación
clara de los temas principales de la fisiopatología de la CID
en el abordaje del paciente con CID. Estos temas deben
explicar la patología mixta, que incluye trombosis
microvascular, hemorragias y edemas causados por fuga
vascular (que se resumen a continuación).
Consecuencias multifacéticas de la generación de trombina
en vivo.Independientemente del proceso específico de la
enfermedad subyacente, la generación excesiva de trombina y su
diseminación sistémica suele ser el sello distintivo del desarrollo
de CID.88. Esto se relaciona principalmente con el papel fisiológico
central de la trombina y los múltiples coagulantes bien
orquestados.89,90, anticoagulante89,91, profibrinolítico92y
antifibrinolítico93,94Funciones de la trombina en la cascada de la
coagulación.(HIGO. 3). El tema principal en la fisiopatología de la
CID es la pérdida de estos efectos opuestos debido a la
generación excesiva de trombina, que no sólo altera este
equilibrio sino que también resulta en el consumo
desproporcionado de estos diferentes componentes a tasas que
son difíciles de predecir y que tienden a variar a lo largo del
tiempo. el curso de la enfermedad y puede estar determinado
por la patología subyacente que la provoca95. Un ejemplo de
adaptación de la CID a una enfermedad específica es la pérdida
de los receptores de la proteína C (trombomodulina y EPCR) de
las superficies endoteliales en sitios vasculares vulnerables, como
se ha demostrado en el caso de la CID en la malaria cerebral, que
implica la citoadherencia dePlasmodium falciparum-eritrocitos
infectados en microvasos dentro del cerebro96. La malaria
cerebral puede provocar una trombosis microvascular cerebral
localizada, especialmente cuando los eritrocitos infectados se
unen al EPCR, reduciendo así la generación de APC.97,98. La
pérdida de EPCR también puede contribuir a comprometer la
función de la barrera endotelial vascular, fuga vascular, edema y
microhemorragias debido a la pérdida de señalización
citoprotectora a través de la vía APC-EPCR-PAR1.99.
VOLUMEN 2 | 2016 |7
CEBADOR

a b

Figura 4 |Púrpura fulminante en un paciente con CID por septicemia meningocócica.Hombro (partea) y mano (parte
b). CID: coagulación intravascular diseminada. Reproducido de Coagulación intravascular diseminada: vieja enfermedad,
nueva esperanza, Toh, CH y Dennis, M.,327, 974–977, 2003 con permiso de BMJ Publishing Group Ltd.

La generación excesiva de trombina en la CID puede
manifestarse como fenotipos variables, que no necesariamente
se limitan a una trombosis excesiva.(Figuras 3,4). Esto se ejemplifica
con una fase hiperfibrinolítica (hemorrágica) temprana, que es
una respuesta al aumento de trombina en las primeras etapas
después de un traumatismo grave.100,101. A la fase hemorrágica le
sigue una fase procoagulante (trombótica) después de 24 a 48
horas.102, que es atribuible principalmente a la expresión excesiva
de PAI-1 en la superficie de las plaquetas y células endoteliales
activadas, así como a la supresión de la vía anticoagulante de la
proteína C101.
Mecanismos que diseminan la generación de trombina. En la
CID, la disfunción orgánica suele ocurrir distante del sitio de la
lesión, por ejemplo, lesión pulmonar aguda en traumatismos
graves y pancreatitis necrotizante. Como tales, son
particularmente importantes los factores que diseminan y
aumentan la generación de trombina. Estos factores incluyen la
expresión anormal y excesiva del factor tisular en las superficies
de las células activadas y las micropartículas derivadas.103,104,
activación del factor XI dependiente de polifosfato plaquetario
68.105, aumento del consumo (y reducción de la producción) de
factores anticoagulantes (proteína C y antitrombina), aumento de
la exposición de superficies cargadas negativamente que
mejoran drásticamente la generación de trombina106,107y,
finalmente, el papel recientemente reconocido de los DAMP en la
promoción e impulso de la generación de trombina.68.108. Los
DAMP se analizan con más detalle a continuación.
La generación y diseminación de trombos microvasculares en
la CID conduce a isquemia de órganos y lesión por isquemia-
reperfusión, lo que a su vez resulta en respuestas corporales
inespecíficas con inflamación y mayor activación de la
coagulación, alimentando un círculo vicioso que contribuye
sustancialmente a la disfunción de múltiples órganos.109. Por lo
tanto, el desarrollo de disfunción orgánica múltiple en el curso de
la CID está directamente relacionado con la diseminación
sistémica de la generación de trombina que anula el fino
equilibrio entre los efectos fisiológicos opuestos controlados por
la trombina y el fenotipo (trombótico o
hemorrágico) que sigue a la generación de trombina durante
el proceso de CID. Este fenotipo se basa en la vía
predominante que anula el equilibrio hemostático y puede
estar determinado en parte, pero no completamente, por la
patología subyacente.
Inmunotrombosis y DAMP en disfunción multiorgánica.
Aunque la formación de coágulos se describía clásicamente
como una función de los factores de coagulación activados,
el colágeno subendotelial y las plaquetas, la evidencia
reciente sugiere que el panorama es mucho más amplio e
involucra neutrófilos y monocitos activados, lo que se conoce
como "inmunotrombosis".(REFERENCIAS 22,23). Como se
describió anteriormente, se cree que la expresión del factor
tisular derivado de monocitos es un mediador importante de
la inmunotrombosis.103,104. Además, las interacciones entre
neutrófilos, monocitos y plaquetas para generar y propagar
la trombosis.en vivoes cada vez más convincente72.110.
La evidencia emergente también destaca el papel
fundamental que desempeñan los DAMP, como los componentes
individuales de los NET (histonas y ADN) en la mediación no solo
de la inmunotrombosis74.108pero también toxicidad celular directa
que contribuye a la lesión de órganos y a disfunciones orgánicas
múltiples111-114. Por ejemplo, se ha descubierto que las histonas
circulantes inducen directamente características de trombosis y
CID.en vivo111,115y para mediar lesiones de órganos específicos,
como el pulmón111, cardíaco112,116, hígado113, renal117y lesión
endotelial111,114. Las consecuencias funcionales específicas de las
histonas circulantes incluyen agregación plaquetaria y
trombocitopenia.118, trombos que son particularmente
resistentes a la lisis119, fuga vascular y liberación de citocinas
proinflamatorias y trampas extracelulares por parte de los
leucocitos, especialmente los neutrófilos.111. Además, la evidencia
sugiere que se observan niveles elevados de histonas circulantes
en pacientes con CID.115y que los complejos histona-ADN
(nucleosomas) podrían ser importantes marcadores de
pronóstico clínico y predictores de disfunciones orgánicas
múltiples y mortalidad en pacientes con CID120.

8|2016 | VOLUMEN 2 www.nature.com/nrdp

©2016MacmillanPublishersLimited.Todos los derechos reservados.


Diagnóstico, cribado y prevención. Clínicamente, los
trastornos de la coagulación asociados con la CID pueden
manifestarse en cualquier punto del espectro entre sangrado y
trombosis.(HIGO. 3). Aunque el sangrado (que va desde supuración
en los sitios de venopunción hasta hemorragia de órganos
importantes) es una manifestación de la CID, la disfunción
orgánica por trombosis microvascular suele ser evidente. La
expresión arquetípica de esta disfunción orgánica es la
manifestación cutánea de la púrpura fulminante, que aparece
amoratada por el sangrado bajo la superficie, pero también
isquémica por la reducción del riego sanguíneo.(HIGO. 4). Del
mismo modo, es probable que la condición clínica subyacente y
predisponente influya en el equilibrio entre la trombosis y el
sangrado y afecte el fenotipo resultante.(CUADRO 1).
Como tal, el diagnóstico de CID siempre se realiza en el
contexto de la condición clínica subyacente.121y esto suele ocurrir
en el contexto de un deterioro clínico agudo. Por lo tanto, las
pruebas de diagnóstico deben ser simples, sólidas y rápidas para
seguir el ritmo del proceso de CID. A medida que aumentaen vivo
La generación de trombina es fundamental para la patogénesis
de la CID, los ensayos pueden detectar su generación (como el
ensayo de generación de trombina y la detección de niveles
elevados de complejos trombina-antitrombina), la activación de la
vía de la proteína C (como la medición de niveles elevados de APC
y detectar complejos APC-inhibidor) y su actividad sobre el
fibrinógeno (como medir los niveles de fibrinopéptido A o
monómero de fibrina soluble). Sin embargo, ninguno de estos
indicadores sensibles de la generación de trombina cumple con
los desafíos prácticos presentes en el laboratorio de diagnóstico
agudo de obtener tales resultados rápidamente. Además, es poco
probable que las pruebas seriadas de estos marcadores
moleculares para monitorear la evolución de la CID sean costosas
y clínicamente efectivas.
Dado que la caída de los niveles de anticoagulantes endógenos
(proteína C y antitrombina) se ha relacionado con el resultado clínico
en la CID51.122, medir los niveles de anticoagulantes podría ofrecer un
enfoque más práctico para establecer la activación de la coagulación a
nivel molecular. Ahora los resultados se pueden generar en tiempo
real, pero la sensibilidad de este enfoque para la CID no manifiesta no
está del todo clara. Además, es posible que la CID manifiesta ya sea
evidente.
Cuadro 2 |Los criterios de puntuación ISTH para CID
1. En un paciente con un trastorno subyacente asociado con coagulación intravascular diseminada (CID)
manifiesta, obtenga los resultados de las pruebas de coagulación globales (tiempo de protrombina,
recuento de plaquetas, fibrinógeno y niveles de marcadores relacionados con la fibrina).
2. Califique los resultados de la prueba
• Recuento de plaquetas (>100=0 puntos, <100=1 punto y <50=2 puntos)
• Aumento de los niveles de marcadores de fibrina (como el dímero D y los productos de degradación de la
fibrina; sin aumento = 0 puntos, aumento moderado = 2 puntos y aumento fuerte = 3 puntos)
• Tiempo de protrombina prolongado (<3 segundos=0 puntos, >3 y <6 segundos=1 punto y
> 6 segundos = 2 puntos)
• Nivel de fibrinógeno (>1g por l =0 puntos y <1g por l =1 punto)
3. Calcular puntuación
• Una puntuación ≥5 puntos es compatible con CID manifiesta: repetir la puntuación diariamente
• Una puntuación <5 puntos sugiere CID no manifiesta: repetir la puntuación diariamente
ISTH, Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia. Adaptado con permiso de Taylor Jr. FB, Toh
CH, Hoots WK, et al. Hacia una definición, criterios clínicos y de laboratorio y un sistema de puntuación
para la coagulación intravascular diseminada. Trombo Haemost 2001; 86: 1327–30.
RESEÑAS DE NATURALEZA |PRIMERES DE ENFERMEDADES
©2016MacmillanPublishersLimited.Todos los derechos reservados.
CEBADOR
a través de pruebas de coagulación global disponibles de forma
rutinaria (tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial
activada) en el momento en que los niveles de proteína C y
antitrombina caen a <50% de lo normal2. Desde el punto de vista del
pronóstico, los estudios han demostrado que las medidas más
fácilmente disponibles del tiempo de protrombina (una medida global
de la vía extrínseca de la coagulación que puede aumentar en la CID) y
los cambios del dímero D (una medida de la lisis de la fibrina reticulada
y un aumento de la CID) ), en lugar de los niveles de proteína C y
antitrombina, se relacionan significativamente con la mortalidad en
CID cuando se analizan como variables continuas123.
Como tal, el diagnóstico de la CID todavía depende en gran
medida de una combinación de pruebas simples, rápidas y
prácticas de coagulación global, como el tiempo de protrombina,
el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT, que es una
medida global de la vía intrínseca de la coagulación) y el número
de plaquetas en circulación (que puede disminuir como parte del
consumo de DIC) junto con los niveles de fibrinógeno y los
marcadores de formación de fibrina y su lisis, como el dímero D.
Ninguno de estos marcadores es suficientemente sensible o
específico de forma aislada, y una combinación de resultados en
diferentes momentos es particularmente útil para determinar la
presencia de CID. Sin embargo, el tiempo de protrombina normal
o el aPTT no excluyen la activación de la coagulación.124
y es más útil buscar cambios longitudinales dependientes del
tiempo para capturar la naturaleza típicamente evolutiva de la
CID. No obstante, está bien validado que el grado de anomalía en
las pruebas de coagulación global tiene relevancia patogénica al
indicar el grado de insuficiencia orgánica múltiple y la
probabilidad de muerte, lo que ha llevado al ISTH SSC sobre CID a
desarrollar y armonizar un marco de puntuación compuesto de
pruebas globales. Pruebas hemostáticas, en las que una
puntuación ≥5 es indicativa de CID manifiesta.3,125(RECUADRO 2).
Una vez que se puede identificar la CID manifiesta, es posible que
la afección ya se encuentre en una etapa de descompensación
irreversible y, por lo tanto, tardía desde una perspectiva terapéutica.
Teniendo esto en cuenta, un método estandarizado para identificar la
CID no manifiesta en un punto en el que la disfunción hemostática es
sutil pero comienza a descompensarse sería importante desde el
punto de vista clínico y para los criterios de inclusión en los ensayos
clínicos. La detección de esto se ha propuesto dentro de las pautas de
ISTH DIC mediante la puntuación de tendencias anormales y
resultados anormales en pruebas de coagulación globales.3. Aunque
este enfoque necesita validación prospectiva, se ha demostrado que
enfoques similares para capturar el empeoramiento de la coagulopatía
se correlacionan con el deterioro clínico, el aumento del número y la
gravedad de las disfunciones orgánicas y los resultados adversos en
general. Como tal, un alto índice de sospecha de cambios anormales
en las pruebas de coagulación globales es el pilar para alertar al
médico para identificar el desencadenante, de modo que su
eliminación pueda prevenir la transformación manifiesta de la CID.
Las pruebas en el lugar de atención que puedan evaluar el
efecto combinado de los diferentes componentes hemostáticos,
incluidas las plaquetas y el sistema fibrinolítico, serían ventajosas
si fueran verdaderamente indicativas del efecto predominante de
la generación multifacética de trombina.en vivo. En este sentido,
las técnicas tromboelastográficas automatizadas tienen el
potencial de capturar en tiempo real la evolución del proceso DIC.
126 ; No se han realizado estudios prospectivos sobre su
sensibilidad o especificidad en la CID. La única evidencia de la
VOLUMEN 2 | 2016 |9
CEBADOR
El costo y la efectividad clínica de estas técnicas se relacionan con la
predicción de la pérdida de sangre en la cirugía cardiovascular.127,128.
Además de las pruebas basadas en la coagulación, existe la posibilidad
de mejorar el diagnóstico de CID mediante la incorporación de
biomarcadores de la interacción entre la coagulación, la inflamación y
la activación inmune innata, como los DAMP, que tienen un vínculo
patogénico con el aumento de la generación de trombina. en vivo111,115
. Sin embargo, ninguno de estos ensayos es lo suficientemente simple
y rápido, y es necesario evaluar exhaustivamente su solidez en la CID.
Gestión
Razón fundamental
Como se presenta enHIGO. 5, la piedra angular teórica del
tratamiento de la CID es el tratamiento específico y vigoroso de
las condiciones subyacentes (las agresiones)4. La CID debe
gestionarse bien al mismo tiempo para mejorar el resultado del
paciente. Es importante discriminar entre CID controlada y no
controlada. En la CID controlada, la red reguladora endotelial
para el control de la coagulación se anula temporalmente y la CID
se revertirá rápidamente cuando se elimine o detenga la
condición predisponente (como en casos de reacciones
transfusionales o desprendimiento de placenta). Por el contrario,
la CID no controlada se caracteriza por la anulación de los
factores reguladores y la degradación de la red endotelial (que
ocurre, por ejemplo, en la sepsis y el trauma).3. Así, en casos de
CID no controlada, además del manejo de los trastornos
subyacentes, es fundamental instalar un tratamiento de apoyo
dirigido a la propia CID. El momento de inicio del tratamiento
también es importante. El tratamiento temprano, antes de que se
diagnostique la CID, podría deteriorar la hemostasia fisiológica y
la inmunotrombosis contra lesiones y patógenos y exacerbar las
condiciones subyacentes. De hecho, Fourrier129demostraron que
los concentrados de factor anticoagulante solo mejoran el
resultado de la sepsis grave cuando se administran a pacientes
con CID.
Insultos Tratamiento
Inmunidad innata Inflamación sistémica
CID
• Inflamación
• inmunotrombosis
Disfunción de órganos
Resultado Resultado
Recuperación Muerte
Figura 5 |Estrategias de manejo de la CID.Diversas agresiones
inducen reacciones patológicas de inflamación sistémica y
coagulación intravascular diseminada (CID), que sinérgicamente
dan lugar a múltiples disfunciones orgánicas que afectan
gravemente los resultados de los pacientes.
Para mejorar los resultados, la CID y las agresiones
subyacentes deben tratarse simultáneamente.
10|2016 | VOLUMEN 2
©2016MacmillanPublishersLimited.Todos los derechos reservados.
Se obtuvieron los mismos resultados de los análisis de subgrupos
de dos ensayos a gran escala en los que se utilizaron
concentrados de factor anticoagulante para el tratamiento de la
sepsis grave.16,17. Estos resultados sugieren que el objetivo de
estos concentrados no es la sepsis grave, sino la sepsis grave con
CID establecida y que la CID debe tratarse después de su
diagnóstico definitivo.(HIGO. 6). Finalmente, durante el tratamiento,
se requiere una evaluación repetida de la puntuación DIC para
monitorear el estado de la DIC, lo que mejorará la precisión del
diagnóstico y la capacidad del sistema de puntuación DIC para
predecir resultados clínicos.3,18,100.
Terapia de sustitución
Aunque los beneficios basados en la evidencia de la
transfusión de plaquetas, plasma fresco congelado (PFC) y
concentrados de factor coagulante aún no se han
establecido en ensayos controlados aleatorios, estas terapias
parecen estar respaldadas en pacientes con riesgo de
hemorragia o en aquellos con hemorragia. por coagulopatía
de consumo. Los umbrales de tratamiento recomendados
para transfusión de plaquetas, PFC, concentrados de
fibrinógeno o crioprecipitados se presentan en la guía de la
ISTH para el tratamiento de la CID.4.
La guía ISTH recomienda el uso de concentrado de complejo
de protrombina (PCC) en pacientes con hemorragia activa para
promover la coagulación; sin embargo, se debe considerar lo
siguiente: El PCC es un producto concentrado compuesto de tres
o cuatro factores coagulantes dependientes de la vitamina K y no
contiene (o contiene cantidades muy pequeñas) de proteínas
anticoagulantes, como la proteína C, la proteína S y la
antitrombina.130. Esto significa que, al menos en teoría, la
proporción extremadamente alta de procoagulantes y
anticoagulantes en el PCC podría inducir tanto tromboembolismo
como CID.130-132. De hecho, el PCC aumenta la generación de
trombina y esto se acompaña de una disminución en el recuento
de plaquetas, una disminución en los niveles de antitrombina y
un tiempo de protrombina prolongado, que son características
del desarrollo de CID.132,133. Como tal, la PCC debe utilizarse con
cuidado junto con la monitorización de la puntuación DIC y la
medición de los niveles de antitrombina y/o proteína C.
Finalmente, se desconoce el efecto del factor VII humano
recombinante activado (rhFVIIa) en la CID con hemorragia grave.
Un recienteCochranerevisar134concluyeron que el uso de rhFVIIa
para promover la hemostasia no tiene eficacia comprobada y que
aumenta el riesgo de eventos arteriales. Sobre la base de estos
hallazgos, la revisión concluyó que rhFVIIa no debe usarse fuera
de sus indicaciones autorizadas actuales, excepto en ensayos
clínicos.134.
Anticoagulantes
El tratamiento anticoagulante es un enfoque apropiado
basado en la definición de CID de la ISTH, en la que la CID se
caracteriza por una activación extensa de la coagulación
debido a la generación sistémica de trombina. Sin embargo,
el uso de anticoagulantes en pacientes con hemorragia por
coagulopatía de consumo o aumento de la fibrinólisis (o
fibrinogenólisis) es controvertido. Los anticoagulantes están
contraindicados en la CID causada por traumatismo grave y
shock traumático acompañado de hemorragia crítica debido
tanto a coagulopatía por consumo como a hiperfibrinólisis (o
hiperfibrinogenólisis).101.
www.nature.com/nrdp

sepsis grave
inmunotrombosis CID Anticoagulante
• Respuestas fisiológicas • Respuestas patológicas factor
• Homeostasis • Disfunción de órganos concentrados
Figura 6 |Tratamiento con concentrado de factor anticoagulante para la CID.Los concentrados de
factor anticoagulante no atacan únicamente la sepsis grave; más bien, se dirigen a la sepsis grave con
coagulación intravascular diseminada (CID) establecida. El tratamiento de la sepsis grave antes de la
aparición de la CID puede provocar el deterioro de las respuestas fisiológicas que mantienen la
homeostasis corporal. Por lo tanto, la CID debe tratarse después de que se diagnostique definitivamente
utilizando los criterios de diagnóstico de la CID.
La guía ISTH recomienda el uso de heparina no fraccionada o
heparina de bajo peso molecular (HBPM) en la CID con fenotipo
trombótico.4. Sin embargo, no se han realizado ensayos
controlados aleatorios que demuestren un resultado
clínicamente relevante para los pacientes con CID tratados con
heparina. En un ensayo aleatorizado fallido se descubrió que la
heparina no fraccionada actúa contra la sepsis, pero no contra la
sepsis con CID.135. En un pequeño ensayo aleatorizado no se
observaron diferencias significativas en las puntuaciones de CID
ni en la mortalidad de los pacientes con CID que recibieron
heparina no fraccionada o HBPM.136. Es importante destacar que
se recomienda la profilaxis del tromboembolismo venoso con
heparina no fraccionada o HBPM en pacientes con CID en estado
crítico y sin hemorragias.4,137.
Concentrados de factor anticoagulante
El escape de trombina desde el lugar de la agresión hacia la
circulación es inhibido por mecanismos anticoagulantes,
incluidos TFPI, antitrombina y los sistemas de
trombomodulinaproteína C del endotelio. Cuando los
mecanismos anticoagulantes se ven abrumados por agresiones
graves, se produce la generación sistémica de trombina.138. En la
CID, la lesión endotelial, así como el consumo y la disfunción de
estas proteínas anticoagulantes mejoran la diseminación de la
generación de trombina; por lo tanto, se recomienda el uso de
agentes que sean capaces de restaurar las vías anticoagulantes
alteradas.4,139. Tres grandes ensayos de antitrombina140, TFPI141y
APC142para la sepsis grave han fracasado. Sin embargo, es
importante señalar que, en estos ensayos, aunque los pacientes
tratados tenían sepsis grave, la mayoría no tenía sepsis grave ni
CID. Además, los análisis de subgrupos de pacientes con o sin
CID16,17y los análisis en todo el subgrupo al que se le diagnosticó
CID al inicio129mostraron una eficacia significativa de la
antitrombina y la APC para disminuir la mortalidad en pacientes
con sepsis grave asociada con CID. En consecuencia, se requieren
estudios que se centren en el tratamiento de concentrados de
factor anticoagulante para la sepsis grave con CID, pero no para
la sepsis grave sin coagulopatía significativa.
El APC recombinante ha sido retirado del mercado según
los resultados del estudio PROWESS-SHOCK142. La APC
derivada de plasma todavía está disponible y se ha realizado
un ensayo aleatorio, doble ciego, del uso de APC y heparina
no fraccionada en el tratamiento de la CID.143. APC mejoró
significativamente la mortalidad a 28 días (20,4% para APC
versus 40% para placebo;PAG<0,05) sin aumentar el
sangrado. Sin embargo, este medicamento está aprobado
localmente y no puede usarse en todo el mundo.
RESEÑAS DE NATURALEZA |PRIMERES DE ENFERMEDADES
©2016MacmillanPublishersLimited.Todos los derechos reservados.
CEBADOR
ACochranerevisar144concluyó que la antitrombina no redujo
significativamente la mortalidad general en comparación con un
grupo de control de pacientes que estaban críticamente
enfermos con diversas afecciones subyacentes. Varios análisis de
subgrupos no investigaron los efectos de la antitrombina en
pacientes con CID; para esta revisión no hubo datos disponibles
sobre los efectos de la antitrombina en la CID. Por el contrario, un
metanálisis sobre la mortalidad en pacientes con CID y sepsis, y
una revisión sistemática y un metanálisis sobre la mortalidad por
CID en sepsis grave mostraron una reducción significativa de la
mortalidad con el tratamiento con antitrombina.145,146. La revisión
sistemática y el metanálisis.146incluyó un análisis de subgrupos
del ensayo KyberSept, que demostró la eficacia de la
antitrombina en el tratamiento de la CID17. Además, un estudio
controlado aleatorio de los efectos de la antitrombina sobre la
CID en pacientes con sepsis que tenían niveles iniciales de
antitrombina del 50 al 80% de lo normal mostró que la
antitrombina mejoró significativamente las puntuaciones de la
CID y duplicó la tasa de recuperación de la CID sin ningún riesgo
de hemorragia.147. Los pequeños tamaños de muestra y la baja
mortalidad en los grupos de control (13,3%) y antitrombina (10%)
explican por qué no hubo mejora en la mortalidad a los 28 días.
Además, una encuesta multicéntrica mostró que los pacientes
con sepsis y CID que tenían un nivel inicial de antitrombina <40%
de lo normal y habían recibido una dosis alta de antitrombina
(3000 UI por día) tenían una tasa de recuperación de CID y una
tasa de supervivencia a 28 días más altas. que los pacientes que
recibieron una dosis más baja de antitrombina (1.500 UI por día),
sin un aumento en el riesgo de hemorragia148. Además, se han
publicado dos grandes estudios de bases de datos a nivel
nacional.149.150, el primero con 2.194 pacientes y el segundo con
518 pacientes, que utilizó puntuaciones de propensión y análisis
de variables instrumentales. En estos estudios, la administración
de antitrombina se asoció con reducciones significativas en la
mortalidad a 28 días en pacientes con neumonía grave y CID
inducida por sepsis y en pacientes con CID inducida por sepsis
después de una laparotomía de emergencia por perforación
intestinal. En conjunto, estos resultados sugieren la necesidad de
un ensayo controlado aleatorio de antitrombina sin heparina
adyuvante y una buena protección contra el sesgo en pacientes
que cumplen criterios preespecificados para CID.144.
Aunque algo variados, los datos sobre la eficacia del uso de
trombomodulina soluble humana recombinante (rhTM) para
tratar la CID son generalmente positivos. Tras el estudio que
demostró la eficacia y seguridad de rhTM en CID151, muchos
estudios confirmaron estos resultados; sin embargo, los
resultados de estos estudios posteriores han sido heterogéneos.
Por ejemplo, un estudio mostró poca o ninguna asociación entre
el uso de rhTM y la mortalidad en pacientes con neumonía grave
y CID asociada a sepsis.152. Por el contrario, un estudio de control
histórico y un estudio multicéntrico emparejado por puntaje de
propensión sobre CID inducida por sepsis mostraron que rhTM
condujo a mejoras significativas en la disfunción orgánica, CID y
mortalidad hospitalaria.153,154. Además, se ha demostrado que
rhTM mejora los tiempos de ventilación mecánica y la duración
de la estancia en la unidad de cuidados intensivos. Una revisión
sistemática y un metanálisis encontraron efectos beneficiosos de
rhTM sobre la mortalidad a los 28 a 30 días y la resolución de la
CID en pacientes con CID inducida por sepsis.155. En tono
rimbombante,
VOLUMEN 2 | 2016 |11
CEBADOR

Tabla 2 |Estudios sobre concentrados de factor anticoagulante

Droga Ensayo Diseño Sujeto Resultado Árbitros

antitrombina Kyberseptiembre Doble ciego, placebo- sepsis grave Fallido 140

controlado, multicéntrico

Kyberseptiembre Subgrupo retrospectivo CID en sepsis grave Reducción significativa de la mortalidad (PAG=0,024) 17
análisis de la
Prueba de KyberSept

JAAMDICAT Multicéntrico prospectivo CID en sepsis y Mejora significativa de DIC (PAG=0,015) y duplicar 147
sepsis grave la tasa de recuperación de la CID sin riesgo de
hemorragia

factor tisular OPTIMISTA Doble ciego, placebo- sepsis grave Fallido 141
inhibidor de la vía controlado, multicéntrico

recombinante VALOR- Doble ciego, placebo- Shock séptico Fallido 142

proteína C activada CHOQUE controlado, multicéntrico

VALOR Subgrupo retrospectivo CID en sepsis grave Una tendencia hacia una mayor reducción del riesgo de mortalidad dieciséis

análisis de la
prueba PROWESS

Derivado de plasma N/A Aleatorizado, prospectivo, DIC en varios Reducción significativa de la mortalidad sin aumentar el 143
proteína C activada doble ciego, multicéntrico enfermedades subyacentes sangrado (PAG<0,05)

recombinante N/A Aleatorizado, prospectivo, DIC en hematología Mejora significativa de la CID sin riesgo de 151
soluble doble ciego, multicéntrico malignidad o hemorragia (PAGno se proporciona el valor, pero
trombomodulina infección se describió la tasa de resolución con IC del 95%)

N/A Doble ciego, placebo- Sospecha de CID en Evidencia que sugiere una eficacia que respalda un mayor 157
controlado, multicéntrico septicemia desarrollo de este fármaco en la CID asociada a sepsis

N/A Doble ciego, placebo- Sepsis severa y En curso 177

controlado, multicéntrico coagulopatía
CID: coagulación intravascular diseminada; NA, no disponible.

Ningún estudio ha encontrado una mayor incidencia de
hemorragias graves o transfusiones asociadas con el uso de
rhTM.151-155. Un análisis de metarregresión indicó que había una
relación positiva significativa entre la probabilidad de beneficio
de rhTM y el mayor riesgo de muerte en pacientes de control.155.
El mismo grupo de autores confirmó que el tratamiento con rhTM
solo tuvo beneficios en la supervivencia entre pacientes con CID
inducida por sepsis en un subconjunto de pacientes de alto
riesgo con puntuaciones de fisiología aguda y evaluación de
salud crónica II (APACHE II) de >24 o evaluación de insuficiencia
orgánica relacionada con sepsis. (SOFA) puntuaciones >11(ÁRBITRO.
156). Los resultados sugieren que el beneficio de supervivencia de
rhTM solo puede ser experimentado por pacientes con CID
inducida por sepsis que implica un alto riesgo de muerte. Los
resultados también apoyan indirectamente el concepto de que el
objetivo de los concentrados de factor anticoagulante no es la
sepsis grave, sino la sepsis grave con CID establecida. Sobre la
base de los resultados de un estudio de fase IIb aleatorizado,
doble ciego y controlado con placebo, se desarrolló y está en
curso un ensayo de fase III de rhTM en pacientes con sepsis
grave y coagulopatía.157. Los estudios sobre concentrados de
factor anticoagulante se resumen enTABLA 2.
Tratamiento antifibrinolítico
En la CID, la fibrinólisis se bloquea principalmente por aumentos
en los niveles de PAI-1. Por lo tanto, la CID no debe tratarse con
agentes antifibrinolíticos que, de hecho, pueden causar deterioro
de la trombosis microvascular.4. En algunos casos, la CID y la
hiperfibrinólisis sistémica patológica (o hiperfibrinogenolisis)
pueden coexistir, lo que se conoce como CID con el fenotipo
hiperfibrinolítico.158,159. Ejemplos de
Esta condición clínica incluye leucemia promielocítica aguda
(APL) y carcinoma de próstata. En estos casos puede ser
aplicable un tratamiento antifibrinolítico.4.
Leucemia promielocítica aguda.La plasmina masiva se forma
en el ensamblaje de plasminógeno y t-PA en la anexina II
asociada a la superficie celular. Su formación conduce al
consumo de inhibidor de plasmina α2 por el complejo plasmina-
inhibidor de plasmina α2 en el plasma, lo que da como resultado
un exceso de plasmina. A su vez, el exceso de plasmina induce
trastorno hemorrágico en pacientes con APL160. Un pequeño
estudio doble ciego demostró que el ácido tranexámico (un
agente antifibrinolítico que inhibe la degradación de la fibrina
mediada por plasmina) era eficaz para el control de la
hemorragia sin complicaciones tromboembólicas en la LPA.161.
Sin embargo, después de la introducción de todo-transácido
retinoico (ATLA) como terapia de primera línea para la APL, un
estudio de control histórico reciente no mostró ningún beneficio
potencial del uso profiláctico de ácido tranexámico en pacientes
con APL que fueron tratados con ATLA.162. Debido a la
complicación de la trombosis fatal cuando se combinan los
tratamientos con ATLA y ácido tranexámico.163, los agentes
antifibrinolíticos sólo deben considerarse en casos de hemorragia
potencialmente mortal4,164.
Trauma.Los cuerpos de Weibel-Palade son gránulos de
almacenamiento de células endoteliales. Tras la hipoperfusión
inducida por un shock traumático, estos cuerpos liberan t-PA a la
circulación, lo que da como resultado una fibrinólisis sistémica (o
fibrinogenolisis) además de la fibrinólisis secundaria inducida por
DIC.33.158.165. En contraste con la liberación inmediata de t-PA

12|2016 | VOLUMEN 2 www.nature.com/nrdp

©2016MacmillanPublishersLimited.Todos los derechos reservados.


desde el endotelio, la inducción y expresión de PAI1(también
conocido comoSERPINA1) el ARNm suele tardar varias horas
166. De hecho, inmediatamente después del trauma, un
estudio demostró que los pacientes con CID tenían niveles
significativamente más altos de t-PA y plasmina que aquellos
sin CID, mientras que los niveles de PAI-1 eran casi idénticos
entre los pacientes con y sin CID.33. Estos estudios sugieren
que un desequilibrio extremo entre los niveles de t-PA y
PAI-1 es la principal causa de hiperfibrinólisis en pacientes
con CID durante las primeras horas después del trauma. El
ácido tranexámico puede reducir el riesgo de muerte en
pacientes con traumatismo hemorrágico167y debe
administrarse lo antes posible porque cualquier retraso
reduce su eficacia y podría ser perjudicial168. Aunque existen
algunos debates169, estos estudios proporcionan la base
teórica para la terapia antifibrinolítica en la CID con fenotipo
hiperfibrinolítico en la fase temprana del trauma.
En resumen, el tratamiento de las disfunciones orgánicas
múltiples en general y de la CID en particular ha tenido
muchos inicios terapéuticos fallidos.140–142,170. Su complejidad
– como se describió anteriormente – probablemente requiera enfoques de
tratamiento combinados que estén guiados por biomarcadores para apuntar
a vías y fases específicas en el proceso de CID.
Calidad de vida
La calidad de vida de los pacientes que desarrollan CID depende
en gran medida de las condiciones y pronósticos de los
trastornos subyacentes de la CID. De manera similar, la aparición
de CID influye notablemente en el pronóstico de los diversos
trastornos que subyacen a la CID y al desarrollo de múltiples
disfunciones orgánicas.8.
Un análisis de regresión logística demostró que, el día del
diagnóstico de sepsis grave, la complicación de la CID era un
predictor independiente de la mortalidad hospitalaria y a los 28
días y que la puntuación de la CID también podía predecir el
pronóstico de un paciente.15,18,100. Es importante destacar que el
método de Kaplan-Meier demostró que la tasa de supervivencia a
1 año de los pacientes con sepsis grave y CID era
significativamente menor que la de los pacientes con sepsis grave
sin CID.18. Otro estudio ha demostrado que, el día de la lesión, la
complicación de la CID resultó ser un predictor independiente de
muerte de los pacientes con traumatismo.19.171.
Además, la CID podía predecir la necesidad de transfusiones
masivas, y se encontró que las puntuaciones de la CID al ingreso
al servicio de urgencias estaban significativamente
correlacionadas con el volumen de transfusión de concentrados
de plaquetas, concentrados de glóbulos rojos y PFC.20.171. Estos
hallazgos indican claramente que la calidad de vida de los
pacientes con CID puede verse favorecida por la mejora tanto de
la enfermedad subyacente como de la propia CID.
panorama
Aunque la comprensión de los mecanismos subyacentes al desarrollo
de la CID en diversos entornos ha mejorado considerablemente en las
últimas décadas, aún quedan preguntas importantes. Por ejemplo,
como es probable que la activación de la coagulación en la CID se
produzca en la superficie del endotelio que interactúa con las células y
mediadores inflamatorios, debemos adquirir más conocimientos sobre
las interacciones exactas entre estos componentes en esta superficie.
en vivo. Como la mayoría de nuestros conocimientos actuales se basan
en
RESEÑAS DE NATURALEZA |PRIMERES DE ENFERMEDADES
©2016MacmillanPublishersLimited.Todos los derechos reservados.
CEBADOR
in vitroobservaciones (por ejemplo, mediante el uso de células
cultivadas y moléculas aisladas), que a veces pueden conducir a
resultados espurios, y los estudios en animales de
experimentación y humanos se basan principalmente enex-vivo
observaciones, el verdadero desafío puede ser poder analizar de
manera más directa e incisiva la activación de la coagulación
impulsada por la inflamación en la superficie de la pared vascular
en vivo. Este enfoque podría generar nuevos objetivos para
mejorar las estrategias de tratamiento de la CID.
Las intervenciones terapéuticas actuales son en su mayoría
de apoyo y sólo parcialmente efectivas. Aunque estas
intervenciones pueden conducir a una mejora de la coagulopatía
o una resolución más rápida de la CID, no afectan resultados
clínicamente relevantes, como la disfunción orgánica o la
mortalidad. Un mayor refinamiento del tratamiento (de apoyo)
podría provenir de la noción de que el efecto de la coagulopatía
en la CID podría variar de un órgano a otro.172,173.
Hipotéticamente, se podría argumentar que la terapia debería
adaptarse a los órganos más afectados. Por ejemplo, si la lesión
pulmonar aguda es la característica más destacada de la CID, el
tratamiento debe apuntar a la restauración de las vías
anticoagulantes fisiológicas, como la antitrombina o la
trombomodulina. En la CID que se presenta con púrpura
fulminante, existen amplios indicios de que la restauración de la
vía APC podría ser más eficaz. Por el contrario, en la insuficiencia
renal aguda, las intervenciones dirigidas a la interacción alterada
entre las plaquetas y la pared del vaso (por ejemplo, restaurar los
niveles de ADAMTS13) pueden ser de gran ayuda.
El tratamiento de la CID también podría beneficiarse de una
mejora en la identificación temprana de los pacientes y la
estratificación del riesgo. Aunque el diagnóstico de la CID ha mejorado
y se ha facilitado mucho después de la introducción de algoritmos de
puntuación de diagnóstico, estos sistemas son particularmente
eficaces para establecer la CID manifiesta y menos sensibles y
específicos para la CID en su etapa inicial. Además, las pruebas que
pueden usarse para evaluar la perturbación de las células endoteliales
en combinación con la coagulopatía sistémica en etapa temprana
serían útiles para identificar a los pacientes con alto riesgo de
desarrollar CID no controlada y facilitarían un tratamiento temprano (y
por lo tanto potencialmente más efectivo).
Además, la variación genética entre pacientes podría
ser importante en la vulnerabilidad al desarrollo de CID y
la gravedad de la coagulopatía.174. Por ejemplo, se ha
demostrado que las mutaciones y polimorfismos
genéticos afectan la coagulación y la fibrinólisis en la
CID. Los ratones con alteración dirigida de un alelo del
gen que codifica la proteína C, que causa la deficiencia
de proteína C heterocigota, exhibieron una CID más
grave y una respuesta inflamatoria asociada.82. Además,
la heterocigosidad del factor V Leiden se ha asociado con
la incidencia y el resultado de CID en la sepsis.175.
Además, una mutación funcional enPAI1
(el polimorfismo 4G/5G) no solo influye en los niveles plasmáticos
de PAI-1 sino que también se ha relacionado con el resultado
clínico de la sepsis meningocócica y la CID.176. Una mayor
comprensión de la variación genética que influye en la respuesta
del huésped a las condiciones subyacentes de la CID podría ser
útil para identificar a los pacientes que son más susceptibles a la
CID y para adaptar individualmente la terapia a los pacientes más
vulnerables.
VOLUMEN 2 | 2016 |13
CEBADOR
1. Lasch, HG, Heene, DL, Huth, K. & Sandritter, W.
Fisiopatología, manifestaciones clínicas y terapia de la
coagulopatía por consumo
(“Verbrauchskoagulopathie”).Soy. J. Cardiol.20,
381–391 (1967).
2. Spero, JA, Lewis, JH y Hasiba, U. Coagulación
intravascular diseminada. Hallazgos en 346 pacientes.
Trombo. Hemosto.43, 28–33 (1980).
3. Taylor, FB Jr.et al.Hacia una definición, criterios
clínicos y de laboratorio y un sistema de puntuación
para la coagulación intravascular diseminada.
Trombo. Hemosto.86, 1327-1330 (2001).
4. Wada, H.et al.Guía para el diagnóstico y tratamiento de
la CID a partir de la armonización de las
recomendaciones de tres guías.J. Trombo. Hemosto.11,
761–767 (2013).
Junto con la referencia 3, estos fueron hitos
importantes en la estandarización y armonización
del diagnóstico de CID.
5. [No se enumeran autores.] Conferencia de consenso del Colegio
Americano de Médicos del Tórax/Sociedad de Medicina de Cuidados
Críticos: definiciones de sepsis e insuficiencia orgánica y pautas para
el uso de terapias innovadoras en la sepsis.Crítico. Cuidado médico.20
, 864–874 (1992).
6. Gando, S., Kameue, T., Nanzaki, S. y Nakanishi, Y. La
coagulación intravascular diseminada es una complicación
frecuente del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.
Trombo. Hemosto.75, 224–228 (1996). Este artículo vincula
la CID con el estado inflamatorio sistémico.
7. Bakhtiari, K., Meijers, JCM, de Jonge, E. y Levi, M. Validación
prospectiva del sistema de puntuación de la Sociedad
Internacional de Trombosis y Hemostasia para la coagulación
intravascular diseminada.Crítico. Cuidado médico.32, 2416–
2421 (2004).
8. Gando, S.et al.Historia natural de la coagulación intravascular
diseminada diagnosticada según los criterios diagnósticos
recientemente establecidos para pacientes críticamente enfermos:
resultados de una encuesta prospectiva multicéntrica. Crítico.
Cuidado médico.36, 145-150 (2008).
9. Matsuda, T.et al.en Informe anual del Comité de
Investigación sobre DIC 1992. (ed. Matsuda, T.) 17–30
(Ministerio de Salud y Bienestar de Japón,1993).
10.Nakagawa, M. en Informe anual del Comité de
Investigación sobre DIC 1998. (ed. Nakagawa, M.) 57–64
(Ministerio de Salud y Bienestar de Japón,1999).
11.Murata, A., Okamoto, K., Mayumi, T., Muramatsu, K. y
Matsuda, S. La tendencia reciente de los resultados de
la coagulación intravascular diseminada en Japón:
un estudio observacional basado en una base de datos
administrativa nacional.J. Trombo. Tromblisis38, 364–371
(2014).
12.Cartín-Ceba, R.et al.Epidemiología de los síndromes de
cuidados críticos, fallos orgánicos y soporte vital
Intervenciones en una comunidad suburbana de Estados
Unidos.Pecho 140, 1447-1445 (2011).
13.Singh, B.et al.Tendencias en la incidencia y los resultados
de la coagulación intravascular diseminada en
pacientes críticos (2004-2010): un estudio poblacional.
Pecho143, 1235-1242 (2013).
14.Rangel-Frausto, MSet al.La historia natural del síndrome de
respuesta inflamatoria sistémica (SRIS). Un estudio
prospectivo.JAMA273, 117-123 (1995). Un estudio
clínico que dilucida la interacción entre inflamación
y coagulación.
15.Ogura, H.et al.Epidemiología de la sepsis grave en las unidades
de cuidados intensivos japonesas: un estudio multicéntrico
prospectivo.J. Infectar. Chemadre.20, 157-162 (2014).
dieciséis.Dhainaut, J.F.et al.Efectos del tratamiento de drotrecogina
alfa (activada) en pacientes con sepsis grave con o sin
coagulación intravascular diseminada manifiesta.
J. Trombo. Hemosto.2, 1924-1933 (2004).
17.Kienast, J.et al.Efectos del tratamiento de antitrombina en
dosis altas sin heparina concomitante en pacientes con
sepsis grave con o sin coagulación intravascular
diseminada.J. Trombo. Hemostasia4, 90–97 (2006).
18.Gando, S.et al.Un estudio de validación prospectivo multicéntrico
de la asociación japonesa de medicina aguda difundió el
sistema de puntuación de la coagulación intravascular en
pacientes con sepsis grave.Crítico. Cuidado17, R111 (2013).
19.Sawamura, A.et al.La aplicación de la Asociación Japonesa de
Medicina Intensiva difundió criterios de diagnóstico de
coagulación intravascular para pacientes en una fase
temprana del trauma.Trombo. Res. 124, 706–710 (2009).
20.Oshiro, A.et al.Hemostasia durante la etapa temprana del
trauma: comparación con la coagulación intravascular
diseminada.Crítico. Cuidado18, R61 (2014).
14|2016 | VOLUMEN 2
21.Rattray, D., O'Connell, CM y Baskett, TF Coagulación
intravascular diseminada aguda en obstetricia: una revisión
de la población de centros terciarios (1980 a 2009).
J. Obstet. Ginecólogo. Poder.34, 341–347 (2012).
22.Esmon, CT, Xu, J. & Lupu, F. Inmunidad innata y
coagulación.J. Trombo. Hemosto.9(Supl. 1), 182–188
(2011).
23.Engelmann, B. & Massberg, S. Trombosis como efector
intravascular de la inmunidad innata.Nat. Rev.
Immunol.13, 34–45 (2013).
24.Levi, M., van der Poll, T., ten Cate, H. y
van Deventer, SJ El desequilibrio mediado por citocinas
entre los mecanismos coagulantes y anticoagulantes en
la sepsis y la endotoxemia.EUR. J.Clin. Invertir.27, 3–9
(1997).
25.Levi, M., van der Poll, T. & Buller, HR La relación
bidireccional entre coagulación e inflamación.
Circulación109, 2698–2704 (2004).
26.Aird, WC Hemostasia vascular específica del lecho: papel del
endotelio en la patogénesis de la sepsis.Crítico. Cuidado
médico. 29, T28-S34 (2001).
27.Falanga, A., Schieppati, F. & Russo, D. Mecanismos
procoagulantes del tejido canceroso y estado de
hipercoagulabilidad de pacientes con cáncer.Semín.
Trombo. Hemost. 41, 756–764 (2015).
28.Levi, M. Patogenia y tratamiento de las calamidades
coagulopáticas periparto (coagulación intravascular
diseminada y embolia de líquido amniótico).
Trombo. Res.131, T32-S34 (2013).
29.Franco, RFet al.Elen vivoCinética de la expresión del ARN
mensajero del factor tisular en humanos.
Endotoxemia: relación con la activación de la
coagulación.Sangre96, 554–559 (2000).
30.Osterud, B. & Flaegstad, T. Aumento de la actividad de la
tromboplastina tisular en monocitos de pacientes con
infección meningocócica: relacionado con un pronóstico
desfavorable.Trombo. Hemosto.49, 5–7 (1983).
31.Taylor, FB Jr.et al.LetalE. coliEl shock séptico se previene
bloqueando el factor tisular con anticuerpos
monoclonales.Circo. Choque33, 127-134 (1991).
32.Levi, M.et al.Inhibición de la activación de la coagulación y
fibrinólisis inducida por endotoxinas por pentoxifilina o por un
anticuerpo monoclonal antifactor tisular en chimpancés.
J.Clin. Invertir.93, 114-120 (1994).
33.Gando, S. Hemostasia y trombosis en pacientes
traumatizados.Semín. Trombo. Hemost.41, 26–34 (2015).
34.Falanga, A., Marchetti, M. & Vignoli, A. Coagulación y
cáncer: aspectos biológicos y clínicos.J. Trombo.
Hemosto.11, 223–233 (2013).
35.Delabranche, X.et al.Las micropartículas son nuevos
biomarcadores de la coagulopatía intravascular diseminada
inducida por shock séptico.Medicina de Cuidados Intensivos.
39, 1695-1703 (2013).
36.Levi, M. & van der Poll, T. Inflamación y coagulación.
Crítico. Cuidado médico.38, T26-S34 (2010).
37.Giesen, PLet al.Factor tisular de transmisión sanguínea: otra
visión de la trombosis.Proc. Acad. Nacional. Ciencia. EE.UU96,
2311–2315 (1999).
38.Osterud, B., Rao, LV y Olsen, JO Inducción de la expresión del
factor tisular en sangre completa: falta de evidencia de la
presencia de expresión del factor tisular en los granulocitos.
Trombo. Hemosto.83, 861–867 (2000).
39.Rauch, U.et al.La transferencia de factor tisular de los
leucocitos a las plaquetas está mediada por CD15 y el
factor tisular.Sangre96, 170-175 (2000).
40.Zimmerman, GA, McIntyre, TM, Prescott, SM y Stafforini,
DM El sistema de señalización del factor activador de
plaquetas y sus reguladores en síndromes de
inflamación y trombosis.Crítico. Cuidado médico.30,
S294–S301 (2002).
41.Versteeg, HH, Heemskerk, JW, Levi, M.
& Reitsma, PH Nuevos fundamentos en hemostasia.
Fisiol. Rdo.93, 327–358 (2013).
Un artículo completo que proporciona nuevos conocimientos
sobre fisiología y patología de la coagulación.
42.Shebuski, RJ y Kilgore, KS Papel de los mediadores
inflamatorios en la trombogénesis.J. Farmacol. Exp. El
r.300, 729–735 (2002).
43.Eerenberg, ES y Levi, M. El beneficio terapéutico potencial
de apuntar a la actividad ADAMTS13.
Semín. Trombo. Hemost.40, 28–33 (2014).
44.Bockmeyer, CLet al.La deficiencia de ADAMTS13 asociada
a la inflamación promueve la formación de un factor
von Willebrand ultragrande.hematológica93, 137-140
(2008).
45.Stand, KK, Terrell, DR, Vesely, SK
& George, JN Infecciones sistémicas que imitan la
púrpura trombocitopénica trombótica.
Soy. J. Hematol.86, 743–751 (2011).
46.Kremer Hovinga, JAet al.ADAMTS-13, factor von
Willebrand y parámetros relacionados en
©2016MacmillanPublishersLimited.Todos los derechos reservados.
sepsis grave y shock séptico.J. Trombo. Hemosto. 5,
2284–2290 (2007).
47.Bartlett, AH, Hayashida, K. & Park, PW Mecanismos moleculares
y celulares de los sindecanos en la lesión e inflamación de los
tejidos.Mol. Células24, 153-166 (2007).
48.Esmon, CT La regulación de las vías anticoagulantes
naturales.Ciencia235, 1348-1352 (1987).
49.Griffin, JH, Fernández, JA, Gale, AJ
& Mosnier, LO Proteína C activada.J. Trombo.
Hemosto.5(Supl. 1), 73–80 (2007).
50.Esmon, CT Inflamación y la vía anticoagulante de la
proteína C activada.Semín. Trombo. hemostático 32(
Supl. 1), 49–60 (2006).
51.Fijnvandraat, K.et al.Activación de la coagulación y necrosis tisular
en el shock séptico meningocócico: los niveles de proteína C
muy reducidos predicen una alta mortalidad. Trombo.
Hemosto.73, 15-20 (1995).
52.Taylor, FB Jr.et al.Papel de la proteína libre S y la proteína de
unión C4b en la regulación de la respuesta coagulante a
Escherichia coli. Sangre86, 2642–2652 (1995).
53.Taylor, Facebooket al.El receptor de proteína C de las células
endoteliales juega un papel importante en la activación de la
proteína Cen vivo. Sangre97, 1685-1688 (2001).
54.Levi, M. & van der Poll, T. Coagulación en pacientes con
sepsis grave.Semín. Trombo. Hemost.41, 9-15 (2015).
55.Sandset, PM, Warn-Cramer, BJ, Rao, LV, Maki, SL y Rapaport, SI
El agotamiento del inhibidor de la vía extrínseca (EPI)
sensibiliza a los conejos a la coagulación intravascular
diseminada inducida con factor tisular: evidencia que
respalda un papel fisiológico de la EPI como agente natural
anticoagulante.Proc. Acad. Nacional. Ciencia. EE.UU88, 708–
712 (1991).
56.Creasey, AAet al.El inhibidor de la vía del factor tisular
reduce la mortalidad porEscherichia colishock séptico.
J.Clin. Invertir.91, 2850–2856 (1993).
57.de Jonge, E.et al.El inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI)
inhibe de forma dosis-dependiente la actividad de la
coagulación sin influir en la respuesta fibrinolítica y de
citoquinas durante la endotoxemia humana.Sangre95,
1124-1129 (2000).
58.Levi, M. & van der Poll, T. Una breve historia contemporánea
de la coagulación intravascular diseminada. Semín.
Trombo. Hemost.40, 874–880 (2014).
59.Biemond, BJet al.Activador de plasminógeno e inhibidor del
activador de plasminógeno que libero durante la
endotoxemia experimental en chimpancés: efecto de las
intervenciones en las cascadas de citocinas y coagulación.
Clínico. Ciencia. (Londres.)88, 587–594 (1995).
60.Hack, CE Fibrinólisis en la coagulación intravascular
diseminada.Semín. Trombo. Hemost.27, 633–638
(2001).
61.Hinshaw, LBet al.Supervivencia de primates en shock séptico
LD100 después de la terapia con anticuerpos contra el factor
de necrosis tumoral (TNF alfa).Circo. Choque30, 279–292
(1990).
62.Abrahán, E.et al.Eficacia y seguridad del anticuerpo monoclonal
contra el factor de necrosis tumoral α humano en pacientes
con síndrome de sepsis. Un ensayo clínico multicéntrico,
aleatorizado, controlado, doble ciego. Grupo de estudio de
sepsis MAb TNF-α.JAMA273, 934–941 (1995).
63.Van der Poll, T.et al.La eliminación de la interleucina 6
atenúa la activación de la coagulación en endotoxemia
experimental en chimpancés.J. Exp. Medicina.179,
1253-1259 (1994).
64.Stouthard, J.M.et al.La interleucina-6 estimula la
coagulación, no la fibrinólisis, en humanos.
Trombo. Hemosto.76, 738–742 (1996).
sesenta y cinco.Boermeester, Massachusetts, EE.UU.et al.El bloqueo de
la interleucina-1 atenúa la liberación de mediadores y la
desregulación del mecanismo hemostático durante la sepsis
humana. Arco. Cirugía.130, 739–748 (1995).
66.Coughlin, SR Señalización de trombina y receptores activados
por proteasas.Naturaleza407, 258–264 (2000).
67.Kannemeier, C.et al.El ARN extracelular constituye un cofactor
procoagulante natural en la coagulación sanguínea. Proc.
Acad. Nacional. Ciencia. EE.UU104, 6388–6393 (2007).
68.Semeraro, F.et al.Las histonas extracelulares promueven la
generación de trombina a través de mecanismos
dependientes de plaquetas: participación de TLR2 y TLR4
plaquetarios. Sangre118, 1952-1961 (2011).
69.Fuchs, TA, Brill, A. & Wagner, DD Impacto de la trampa
extracelular de neutrófilos (NET) en la trombosis venosa
profunda.Arterioscler. Trombo. Vasc. Biol.32, 1777-1783
(2012).
70.Brinkman, V.et al.Las trampas extracelulares de neutrófilos matan
las bacterias.Ciencia303, 1532-1535 (2004). Este estudio
destacó la importancia de la activación inmune innata y su
acoplamiento a la CID. El estudio describió importantes
funciones fisiopatológicas de los NET.
www.nature.com/nrdp

71.Brinkmann, V. & Zychlinsky, A. Trampas extracelulares de
neutrófilos: ¿es la inmunidad la segunda función de la
cromatina?J. Biol celular.198, 773–783 (2012).
72.von Brühl, MLet al.Monocitos, neutrófilos y plaquetas
cooperan para iniciar y propagar la trombosis venosa
en ratonesen vivo. J. Exp. Medicina.209, 819–835 (2012).
73.Massberg, S.et al.Acoplamiento recíproco de la coagulación y la
inmunidad innata a través de serina proteasas de neutrófilos.
Nat. Medicina.dieciséis, 887–896 (2010).
74.Fuchs, Tennesseeet al.Las trampas de ADN extracelular promueven
la trombosis.Proc. Acad. Nacional. Ciencia. EE.UU107, 15880–
15885 (2010).
75.Iba, T., Miki, T., Hashiguchi, N., Tabe, Y. y Nagaoka, I.
Combinación de antitrombina y recombinante
La trombomodulina modula la muerte de las células de los
neutrófilos y disminuye los niveles circulantes de DAMP en ratas
endotoxémicas.Trombo. Res.134, 169-173 (2014).
76.Saffarzadeh, M.et al.Las trampas extracelulares de neutrófilos inducen
directamente la muerte de las células epiteliales y endoteliales:
un papel predominante de las histonas.Más uno7, e32366
(2012).
77.Kaneider, NC, Forster, E., Mosheimer, B., Sturn, DH y Wiedermann,
CJ Señalización dependiente de Syndecan-4 en la inhibición de
la adherencia endotelial de neutrófilos inducida por
endotoxinas por antitrombina.
Trombo. Hemosto.90, 1150-1157 (2003).
78.Esmon, CT Nuevos mecanismos para el control vascular de la
inflamación mediada por proteínas anticoagulantes
naturales.J. Exp. Medicina.196, 561–564 (2002).
79.Yuksel, M., Okajima, K., Uchiba, M., Horiuchi, S. y
Okabe, H. La proteína C activada inhibe
Producción de factor de necrosis tumoral alfa inducida por
lipopolisacáridos al inhibir la activación tanto del factor
nuclear kappa B como de la proteína activadora 1 en
monocitos humanos.Trombo. Hemosto.88, 267–273 (2002).
80.Murakami, K.et al.La proteína C activada atenúa la
lesión vascular pulmonar inducida por endotoxina al
inhibir los leucocitos activados en ratas.Sangre87,
642–647 (1996).
81.Taylor, FB Jr.et al.El receptor de proteína C de las células
endoteliales ayuda en la defensa del huésped contra
Escherichia coli septicemia.Sangre95, 1680-1686 (2000).
82.Levi, M.et al.Agravamiento de la coagulación intravascular
diseminada inducida por endotoxinas y la activación de
citocinas en ratones heterocigotos con deficiencia de
proteína C. Sangre101, 4823–4827 (2003).
83.Toh, CH & Hoots, WK & SSC sobre la coagulación
intravascular diseminada de la ISTH. El sistema de
puntuación del Comité Científico y de Normalización
sobre Coagulación Intravascular Diseminada de la
Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia: una
visión general de 5 años.J. Trombo. Hemosto. 5, 604–606
(2007).
84.Sivula, M., Tallgren, M. & Pettila, V. Puntuación modificada para la
coagulación intravascular diseminada en pacientes críticos.
Medicina de Cuidados Intensivos.31, 1209-1214 (2005).
85.Cauchie, P.et al.Diagnóstico y pronóstico de la coagulación
intravascular diseminada manifiesta en un hospital general:
significado del sistema de puntuación ISTH, monómeros de
fibrina y formación del complejo lipoproteína-proteína C
reactiva.Soy. J. Hematol.81, 414–419 (2006).
86.Venugopal, A. Coagulación intravascular diseminada. Indio
J. Anaesth.58, 603–608 (2014).
87.Toh, CH y Dennis, M. Coagulación intravascular
diseminada: vieja enfermedad, nueva esperanza.BMJ
327, 974–977 (2003).
88.Toh, CH & Alhamdi, Y. Consideración y tratamiento
actuales de la coagulación intravascular diseminada.
Hematología Am. Soc. Hematol. Educativo. Programa
2013, 286–291 (2013).
89.Narayanan, S. Funciones multifuncionales de la trombina. Ana.
Clínico. Laboratorio. Ciencia.29, 275–280 (1999).
90.Kjalke, M.et al.Los factores VIIa, Xa y IXa inactivados en el sitio
activo inhiben pasos individuales en un modelo celular de
coagulación iniciada por factor tisular.
Trombo. Hemosto.80, 578–584 (1998).
91.Rezaie, AR Regulación de las vías anticoagulante y
antiinflamatoria de la proteína C.actual. Medicina.
Química.17, 2059-2069 (2010).
92.Levin, EG, Marzec, U., Anderson, J. & Harker, LA La trombina
estimula la liberación del activador del plasminógeno tisular
a partir de células endoteliales humanas cultivadas.
J.Clin. Invertir.74, 1988–1995 (1984).
93.Gelehrter, TD y Sznycer-Laszuk, R. Inducción con trombina del
activador-inhibidor del plasminógeno en células
endoteliales humanas cultivadas.J.Clin. Invertir.77, 165-169
(1986).
94.Wang, W., Boffa, MB, Bajzar, L., Walker, JB y
Nesheim, ME Un estudio del mecanismo de
RESEÑAS DE NATURALEZA |PRIMERES DE ENFERMEDADES
inhibición de la fibrinólisis mediante un inhibidor de
fibrinólisis activable por trombina.J. Biol. Química.273,
27176–27181 (1998).
95.Satta, N.et al.La vesiculación de monocitos es un posible
mecanismo para la diseminación de actividades
procoagulantes asociadas a la membrana y moléculas de
adhesión después de la estimulación por lipopolisacárido.J.
Inmunol.153, 3245–3255 (1994).
96.Moxon, California, EE.UU.et al.La evidencia de laboratorio de
coagulación intravascular diseminada se asocia con un
desenlace fatal en niños con malaria cerebral a pesar de la
ausencia de trombosis o hemorragia clínicamente evidentes.J.
Trombo. Hemosto.13, 1653-1664 (2015).
97.Moxon, California, EE.UU.et al.La pérdida de receptores endoteliales
de la proteína C vincula la coagulación y la inflamación con el
secuestro de parásitos en la malaria cerebral en niños africanos.
Sangre122, 842–851 (2013).
98.Turner, L.et al.La malaria grave se asocia con la unión
del parásito al receptor de proteína C endotelial.
Naturaleza498, 502–505 (2013).
99.Mosnier, LO, Zlokovic, BV y Griffin, JH La vía de la
proteína C citoprotectora.Sangre109, 3161–3172
(2007).
100.Gando, S., Wada, H., Thachil, J. & Comité Científico y de
Normalización sobre CID de la Sociedad Internacional de
Trombosis y Hemostasia (ISTH). Diferenciar la
coagulación intravascular diseminada (CID) con el
fenotipo fibrinolítico de
coagulopatía del trauma y coagulopatía aguda del
trauma-shock (COT/ACOTS).J. Trombo. Hemosto.11,
826–835 (2013).
101.Gando, S., Sawamura, A. & Hayakawa, M. Trauma, shock
y coagulación intravascular diseminada: lecciones de la
literatura clásica.Ana. Cirugía.254, 10-19 (2011).
102.Geerts, WH, Code, KI, Jay, RM, Chen, E. y Szalai, JP
Un estudio prospectivo del tromboembolismo
venoso después de un traumatismo mayor.N.
inglés. J. Med.331, 1601-1606 (1994).
103.Osterud, B. & Bjorklid, E. La producción y disponibilidad de
tromboplastina tisular en poblaciones celulares de sangre total
expuestas a diversas concentraciones de endotoxina. Un
ensayo para la detección de endotoxinas.Escanear. J. hematol.
29, 175–184 (1982).
104.Hellum, M.et al.La actividad del factor tisular asociada a
micropartículas se correlaciona con los niveles plasmáticos de
lipopolisacáridos bacterianos en el shock séptico
meningocócico. Trombo. Res.133, 507–514 (2014).
105.Müller, F.et al.Los polifosfatos plaquetarios son
mediadores proinflamatorios y procoagulantes.en vivo.
Celúla139, 1143-1156 (2009).
106.Nesheim, ME, Tracy, RP y Mann, KG "Clotspeed",
una simulación matemática de las propiedades
funcionales de la protrombinasa.J. Biol. Química.
259, 1447-1453 (1984).
107.Giles, AR, Mann, KG y Nesheim, ME
Una combinación de factor Xa y vesículas de
fosfatidilcolinafosfatidilserina evita el factor VIII en
vivo. Hno. J. hematol.69, 491–497 (1988).
108.Barranco-Medina, S., Pozzi, N., Vogt, AD & Di Cera, E.
Histone H4 promueve la autoactivación de
protrombina.J. Biol. Química.288, 35749–35757
(2013).
109.Eltzschig, HK & Collard, CD Isquemia vascular y lesión
por reperfusión.Hno. Medicina. Toro.70, 71–86
(2004).
110.Darbousset, R.et al.P2X1 expresado en neutrófilos
polimorfonucleares y plaquetas es necesario para
la trombosis en ratones.Sangre124, 2575–2585
(2014).
111.Abrams, STet al.Las histonas circulantes son mediadores de la lesión
pulmonar asociada a traumatismos.Soy. J. Respirar. Crítico. Cuidado
médico.187, 160-169 (2013).
112.Alhamdi, Y.et al.Las histonas circulantes son los principales
mediadores de la lesión cardíaca en pacientes con sepsis.
Crítico. Cuidado médico.43, 2094-2103 (2015).
113.Xu, J., Zhang, X., Monestier, M., Esmon, NL y Esmon, CT Las
histonas extracelulares son mediadores de la muerte a
través de TLR2 y TLR4 en la lesión hepática mortal en
ratones.J. Inmunol.187, 2626–2631 (2011).
114.Xu, J.et al.Las histonas extracelulares son los principales
mediadores de la muerte en la sepsis.Nat. Medicina.15,
1318-1321 (2009). Este estudio destacó la importancia de la
activación inmune innata y su acoplamiento a la CID.
Además, el estudio describió importantes funciones
fisiopatológicas del ADN extracelular y las histonas en
la sepsis y la insuficiencia orgánica relacionada.
115.Nakahara, M.et al.La trombomodulina recombinante protege a los
ratones contra la letalidad inducida por histonas
tromboembolismo.Más uno8, e75961 (2013).
©2016MacmillanPublishersLimited.Todos los derechos reservados.
CEBADOR
116.Alhamdi, Y.et al.Las concentraciones de histonas circulantes afectan
de manera diferencial el predominio de la disfunción ventricular
izquierda o derecha en enfermedades críticas.Crítico. Cuidado
médico.44, e278–e288 (2016).
117.Allam, R.et al.Las histonas de las células renales moribundas
agravan la lesión renal a través de TLR2 y TLR4.
Mermelada. Soc. Nefrol.23, 1375-1388 (2012).
118.Fuchs, TA, Bhandari, AA & Wagner, DD Las histonas
inducen una respuesta rápida y profunda
Trombocitopenia en ratones.Sangre118, 3708–3714
(2011).
119.Longstaff, C.et al.Estabilidad mecánica y resistencia
fibrinolítica de coágulos que contienen fibrina, ADN e
histonas.J. Biol. Química.288, 6946–6956 (2013).
120.Kim, JE, Lee, N., Gu, JY, Yoo, HJ y Kim, HK Los niveles
circulantes de complejo ADN-histona y ADNds son
factores pronósticos independientes de la coagulación
intravascular diseminada.Trombo. Res.135, 1064–1069
(2015).
121.Levi, M., Toh, C., Thachil, J. y Watson, H. Directrices para
el diagnóstico y tratamiento de la coagulación
intravascular diseminada.Hno. J. hematol.145, 24–33
(2009).
122.Mesters, RMet al.Actividad del factor VIIa y antitrombina
III durante la sepsis grave y el shock séptico en
pacientes neutropénicos.Sangre88, 881–886 (1996).
123.Dhainaut, J.F.et al.Evolución dinámica de la coagulopatía
en el primer día de sepsis grave: relación con la
mortalidad y la falla orgánica.Crítico. Cuidado médico.33,
341–348 (2005).
124.Kobayashi, N., Maekawa, T., Takada, M., Tanaka, H. & Gonmori,
H. Criterios para el diagnóstico de CID basados en el
análisis de hallazgos clínicos y de laboratorio en 345
pacientes con CID recopilados por la Investigación
Comité de DIC en Japón.Biblia. Hematol.49, 265–
275 (1983).
125.Wada, H.et al.Resultado de la coagulación intravascular
diseminada en relación con la puntuación cuando se inició el
tratamiento. Grupo de Estudio Mie DIC.Trombo. Hemosto. 74,
848–852 (1995).
126.Dempfle, CE y Borggrefe, M. Pruebas de coagulación
en el lugar de atención en pacientes críticos.
Semín. Trombo. hemostático34, 445–450 (2008).
127.Levi, M. & Hunt, BJ Una evaluación crítica de las pruebas de
coagulación en el lugar de atención en pacientes críticos.
J. Trombo. Hemosto.13, 1960-1967 (2015).
128.Zuckerman, L., Cohen, E., Vagher, JP, Woodward, E. y
Caprini, JA Comparación de la trombelastografía con
pruebas de coagulación comunes.Trombo. Hemosto. 46
, 752–756 (1981).
129.Fourrier, F. Sepsis grave, coagulación y fibrinólisis: ¿callejón sin
salida o unidireccional?Crítico. Cuidado médico.40, 2704–2708
(2012).
130.Grotke, O.et al.Capacidad de generación de trombina del
concentrado de complejo de protrombina en unin vitro
modelo dilucional.Más uno8, e64100 (2013).
131.Grundman, C.et al.La sobrecarga de protrombina provoca
complicaciones tromboembólicas en los concentrados de
complejo de protrombina:in vitroyen vivoevidencia.
Trombo. Hemosto.94, 1338-1339 (2005).
132.Grotke, O.et al.Las concentraciones crecientes de concentrado
de complejo de protrombina inducen la coagulación
intravascular diseminada en un modelo porcino de
coagulopatía con lesión hepática cerrada.Sangre118,
1943-1951 (2011).
133.Schochl, H., Voelckel, W., Maegele, M., Kirchmair, L. &
Schlimp, CJ Potencial de trombina endógena después
de la terapia hemostática con factor 4
concentrado de complejo de protrombina: un estudio observacional
de 7 días de pacientes traumatizados.Crítico. Cuidado18, R147
(2014).
134.Simpson, E.et al.Factor VIIa recombinante para la
prevención y tratamiento de hemorragias en pacientes
sin hemofilia.Sistema de base de datos Cochrane. Rdo.3,
CD005011 (2012).
135.Jaimes, F.et al.Heparina no fraccionada para el tratamiento
de la sepsis: un ensayo clínico aleatorizado (el estudio
HETRASE).Crítico. Cuidado médico.37, 1185-1196 (2009).
136.Sakuragawa, N., Hasegawa, H., Maki, M., Nakagawa, M.
y Nakashima, M. Evaluación clínica de heparina de
bajo peso molecular (FR-860) en la coagulación
intravascular diseminada (CID)
— un ensayo cooperativo multicéntrico doble ciego en
comparación con la heparina.Trombo. Res.72, 475–500 (1993).
137.Samama, MMet al.Una comparación de enoxaparina con placebo
para la prevención de enfermedades venosas
Tromboembolismo en pacientes médicos con enfermedades agudas.
Profilaxis en pacientes médicos con grupo de estudio de enoxaparina.
N. inglés. J. Med.341, 793–800 (1999).
VOLUMEN 2 | 2016 |15
CEBADOR
138.Hoffman, M. y Monroe, DM 3.º. Un modelo de hemostasia
basado en células.Trombo. Hemosto.85, 958–965 (2001).
139.Levi, M. & van der Poll, T. El papel de los anticoagulantes
naturales en la patogénesis y el tratamiento de la
activación sistémica de la coagulación y la inflamación en
pacientes críticos.Semín. Trombo. Hemost.34, 459–468
(2008).
140.Warren, BLet al.Atención al paciente crítico.
Antitrombina III en dosis altas en sepsis grave:
un ensayo controlado aleatorio.JAMA286,
1869–1878 (2001).
141.Abrahán, E.et al.Eficacia y seguridad de la tifacogina (inhibidor
de la vía del factor tisular recombinante) en la sepsis grave: un
ensayo controlado aleatorio.JAMA290, 238–247 (2003).
142.Ranieri, VMet al.Drotrecogina alfa (activada) en
adultos con shock séptico.N. inglés. J. Med.366,
2055-2064 (2012).
143.Aoki, N.et al.Un ensayo aleatorio comparativo, doble ciego, de
proteína C activada y heparina no fraccionada en el
tratamiento de la enfermedad intravascular diseminada
coagulación.En t. J. Hematol.75, 540–547 (2002).
144.Afshari, A., Wetterslev, J., Brok, J. & Moller, AM Antitrombina
III para pacientes críticamente enfermos.
Sistema de base de datos Cochrane. Rdo.3, CD005370 (2008).
145.Levi, M., de Jonge, E., van der Poll, T. y ten Cate, H.
Coagulación intravascular diseminada.
Trombo. Hemosto.82, 695–705 (1999).
146.Wiedermann, CJ y Kaneider, NC Una revisión sistemática del uso
de concentrado de antitrombina en pacientes con coagulación
intravascular diseminada de sepsis grave. Coagul de sangre.
fibrinólisis17, 521–526 (2006).
147.Gando, S.et al.Un ensayo multicéntrico, aleatorizado y
controlado sobre los efectos de la antitrombina sobre la
coagulación intravascular diseminada en pacientes con sepsis.
Crítico. Cuidado17, R297 (2013).
148.Iba, T., Saitoh, D., Wada, H. y Asakura, H. Eficacia y riesgo de
hemorragia de la suplementación con antitrombina en la
coagulación intravascular diseminada séptica:
una encuesta secundaria.Crítico. Cuidado18, 497 (2014).
149.Tagami, T., Matsui, H., Horiguchi, H., Fushimi, K. &
Yasunaga, H. Antitrombina y mortalidad en pacientes
con neumonía grave asociada a sepsis
Coagulación intravascular diseminada: un
estudio observacional a nivel nacional.J.
Trombo. Hemosto.12, 1470-1479 (2014).
150.Tagami, T., Matsui, H., Fushimi, K. y Yasunaga, H.
Dosis suplementaria de uso de antitrombina en
Pacientes con coagulación intravascular diseminada después
de sepsis abdominal.Trombo. Hemosto.114,537–545 (2015).
151.Saito, H.et al.Eficacia y seguridad de la trombomodulina
soluble humana recombinante (ART-123) en la coagulación
intravascular diseminada: resultados de un ensayo clínico de
fase III, aleatorizado y doble ciego.
J. Trombo. Hemosto.5, 31–41 (2007). Este fue el
primer estudio que demostró la eficacia y
seguridad de rhTM.
152.Tagami, T., Matsui, H., Horiguchi, H., Fushimi, K. &
Yasunaga, H. Trombomodulina soluble humana
recombinante y mortalidad en pacientes con
neumonía grave con sepsis diseminada asociada
dieciséis|2016 | VOLUMEN 2
Coagulación intravascular: un estudio observacional a
nivel nacional.J. Trombo. Hemosto.13, 31–40 (2015).
153.Yamakawa, K.et al.Efectos del tratamiento de la
trombomodulina soluble humana recombinante en pacientes
con sepsis grave: un estudio de control histórico.Crítico.
Cuidado15, R123 (2011).
154.Yamakawa, K.et al.Trombomodulina soluble humana recombinante
en la coagulación intravascular diseminada inducida por sepsis:
un análisis multicéntrico de puntuación de propensión.Medicina
de Cuidados Intensivos.39, 644–652 (2013).
155.Yamakawa, K.et al.Trombomodulina soluble humana
recombinante en sepsis grave: una revisión sistemática y
un metanálisis.J. Trombo. Hemosto.13, 508–519 (2015).
156.Yoshimura, J.et al.Perfil de beneficios de la trombomodulina soluble
humana recombinante en la coagulación intravascular diseminada
inducida por sepsis: un análisis multicéntrico de puntuación de
propensión.Crítico. Cuidado19, 78 (2015). Los resultados
reportados en este artículo apoyan indirectamente el concepto
de que el objetivo de los concentrados de factor anticoagulante
no es la sepsis grave, sino la sepsis grave con CID establecida.
157.Vicente, J.L.et al.Un estudio de fase 2b, aleatorizado, doble
ciego y controlado con placebo para evaluar la seguridad y
eficacia de la trombomodulina soluble humana
recombinante, ART-123, en pacientes con sepsis y
sospecha de enfermedad intravascular diseminada.
coagulación.Crítico. Cuidado médico.41, 2069-2079 (2013).
158.Marder, VJ, Feinstein, DI, Colman, RW y Levi, M. en
Hemostasia y Trombosis. Principios Básicos y Práctica
Clínica5.ª ed. (eds Colman, RW, Marder, VJ, Clowes, AW,
George, JN y Goldhaber, SZ) 1571–1600 (Lippincott
Williams y Wilkins, 2006).
159.Asakura, H. Clasificación de tipos de coagulación
intravascular diseminada: modelos clínicos y animales.
J. Cuidados Intensivos2, 20 (2014).
160.Menell, J.S.et al.Anexina II y sangrado en la leucemia
promielocítica aguda.N. inglés. J. Med.340, 994–1004
(1999).
161.Avvisati, G., ten Cate, JW, Buller, HR y Mandelli, F. Ácido
tranexámico para el control de la hemorragia en la
leucemia promielocítica aguda.Lanceta2, 122-124 (1989).
162.de la Serna, J.et al.Causas y factores pronósticos del fracaso de
la inducción de la remisión en pacientes con leucemia
promielocítica aguda tratados con todo-transácido retinoico
e idarrubicina.Sangre111, 3395–3402 (2008).
163.Marrón, J.E.et al.Todo-transÁcido retinoico (ATRA) y ácido
tranexámico: una combinación potencialmente mortal en la
leucemia promielocítica aguda.Hno. J. hematol.110, 1010–
1012 (2000).
164.Arbuthnot, C. & Wilde, JT Problemas hemostáticos en
la leucemia promielocítica aguda.Sangre Rev.20,
289–297 (2006).
165.Lowenstein, CJ, Morrell, CN y Yamakuchi, M. Regulación de
la exocitosis corporal de Weibel-Palade.
Tendencias Cardiovasc. Medicina.15, 302–308 (2005).
166.Suffredini, AF, Harpel, PC & Parrillo, JE Promoción y
posterior inhibición de la activación del plasminógeno
después de la administración de endotoxina
intravenosa a sujetos normales.N. inglés. J. Med.320,
1165-1172 (1989).
©2016MacmillanPublishersLimited.Todos los derechos reservados.
167.Shakur, H.et al.Efectos del ácido tranexámico sobre la muerte,
eventos vasculares oclusivos y transfusión de sangre en
pacientes traumatizados con hemorragia significativa
(CRASH-2): ensayo aleatorizado y controlado con placebo.
Lanceta376, 23–32 (2010).
168.Roberts, I.et al.La importancia del tratamiento temprano con ácido
tranexámico en pacientes con traumatismos hemorrágicos:
un análisis exploratorio del ensayo controlado
aleatorio CRASH-2.Lanceta377, 1096–1101, 1101.e1–
1101.e2 (2011).
Junto con la referencia 167, estos dos estudios consecutivos demostraron
claramente que el ácido tranexámico administrado dentro de las 3 horas
posteriores a la lesión puede reducir de manera segura el riesgo de
muerte en pacientes con traumatismo hemorrágico.
169.Roberts, I. y Prieto-Merino, D. Aplicación de resultados de ensayos
clínicos: ácido tranexámico en pacientes traumatizados.
J. Cuidados Intensivos2, 56 (2014).
170.Fourier, F.et al.Ensayo doble ciego controlado con placebo
de concentrados de antitrombina III en shock séptico
con coagulación intravascular diseminada.Pecho104,
882–888 (1993).
171.Sawamura, A.et al.La coagulación intravascular
diseminada con fenotipo fibrinolítico en una fase
temprana del trauma predice la mortalidad.Trombo. Res.
124, 608–613 (2009).
172.Levi, M., van der Poll, T. & Schultz, M. Activación de la
coagulación sistémica versus localizada que contribuye a la
insuficiencia orgánica en pacientes críticos.Semín.
Inmunopatol. 34, 167-179 (2012).
173.Rosenberg, RD & Aird, WC Hemostasia específica del
lecho vascular y estados de hipercoagulabilidad.N.
inglés. J. Med.340, 1555-1564 (1999).
174.Texereau, J., Pene, F., Chiche, JD, Rousseau, C. y Mira, JP
Importancia de los polimorfismos de genes
hemostáticos para la susceptibilidad y el resultado de la
sepsis grave.Crítico. Cuidado médico.32, S313–S319
(2004).
175.Schouten, M., van 't Veer, C., van der Poll, T. y Levi, M.
Efecto de la mutación del factor V Leiden sobre la
incidencia y el resultado de infecciones graves y sepsis.
Neth. J. Med.70, 306–310 (2012).
176.Hermans, P.W.et al.Polimorfismo del promotor 4G/5G en el gen
inhibidor-activador-1 del plasminógeno y resultado de la
enfermedad meningocócica. Grupo de Investigación
Meningocócica.Lanceta354, 556–560 (1999).
177.Biblioteca Nacional de Ciencias de EE. UU. Estudio de fase 3
de seguridad y eficacia de ART-123 en sujetos con sepsis
grave y coagulopatía.EnsayosClínicos.govhttps://
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01598831 (2012).
Agradecimientos
C.-HT ha recibido financiación del Instituto Nacional de Investigación en
Salud de EE. UU. Los autores agradecen a Y. Alhamdi (Universidad de
Liverpool, Reino Unido) por su ayuda en la preparación del manuscrito.
Contribuciones de autor
Introducción (SG); Epidemiología (SG); Mecanismos/
fisiopatología (C.-HT y ML); Diagnóstico, cribado y prevención
(C.-HT); Gestión (SG); Calidad de vida (SG); Outlook (ML);
Descripción general de Primer (SG).
Declaración de intereses en conflicto
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
www.nature.com/nrdp