RESUMEN

El síndrome de Cowden, tambien denominado como hamartomatosis múltiple, se caracteriza

por la presencia de tricolemomas mútliples, poliposis del tubo digestivo, tumores de fosa
posterior en sistema nervioso central, macrocefalia y carcinoma mamario. En relación a ésta
útlima neoplasia, se ha demostrado a través de décadas de reportes de casos, un riesgo
aumentado en la incidencia tanto de los tumores mamarios como los cambios benignos,
relacionados a la mutación del gen PTEN. El presente trabajo tiene como objetivo reportar un
caso con confirmación genética, además de revisar la asociación de cáncer de mama con el
Síndrome de Cowden.

PRESENTACIÓN DE CASO

Se presenta el caso de una paciente de 38 años, eumoenorreica, con antecedentes famliares

desconocidos (paciente con familia adoptiva) quien inicialmente consulta por nódulo en mama
derecha de dos años de evolución. Al examen físico se constatan además lesiones
mucocutáneas faciales de décadas de evolución según refiere la paciente. Se realiza biopsia
incisional por trucut con diagnóstico inicial de carcinoma de tipo no específico infiltrante
sincrónico bilateral de mama derecha e izquierda, estadios IIA y I A respectivamente. Mediante
técnicas de inmunohistoquímica se establece la tipificación Luminal B para el tumor derecho
(dominante en tamaño) y Luminal A para el izquierdo, con un índice de proliferación celular de
67%. Posteriormente, previa neoadyuvancia, se lleva a cabo ambas cuadrantectomías con
vaciamento axilar bilateral por compromiso de ganglio centinela.

En el contexto del hallazgo de patología mamaria a edad temprana, la sincronicidad de ambas

neoplasias y la presencia de alteraciones mucocutáneas aisladas de la paciente, se decide
efectuar panel genético mediante asesoría. El panel génico realizado por técnica de
secuenciación masiva evalúa mutaciones en los genes BRCA1, BRCA2, PTEN, TP53, ATM, CDH1,
CHECK2, NBN, PALB2, RAD51c; con resultados patogénicos para PTEN.

La variante detectada en PTEN era de caracter heterocigota, con una única duplicación en el
exón 7c. Dicha condición de heterocigosis fue atribuída como causal de la baja
representatividad de las alteraciones mucocutáneas en la paciente. Con los hallazgos descritos
se deciden llevar a cabo medidas de seguimiento y reducción de riesgo, con resultados
pendientes.

En base a lo expuesto se interpreta caso como Síndrome de Cowden probable, al cumplir con
un criterio diagnóstico mayor y uno menor.

DISCUSION

El síndrome de Cowden fue descrito inicialmente en 1963 por Loyd et al (1) a partir de un
reporte de caso, nombrado en honor a la paciente. Actualmente se utiliza el término más
apropiado de Hamartomatosis múltiple, resaltando la principal característica histológica de los
hallazgos mucocutáneos. Se lo ha caracterizado como un desorden genético de transmisión
autosómica dominante (9).
En 1972, Weary et al (2) reporta las primeras asociaciones con neoplasias diversas,
particularmente el carcinoma mamario. En el transcurso de las posteriores décadas se logró
identificar la alteración genética asociada a dichas manifestaciones. Una mutación del gen
PTEN (codifica la 3,4,5 trifosfato fosfatidil inositol 3 fosfatasa).

El producto del gen PTEN, localizado en el cromosoma 10 q23.31 posee actividad de fosfatasa ,
actuando como supresor de tumores con roles en la regulación del ciclo celular, aún no
determinados por completo. La acción dual de dicho gen es llevada a cabo mediante actividad
fosfatasa lipida involucrada como antagonista en la via PI3k/Akt (arresto del ciclo celular) y en
la via MAPK, en donde controla la mitosis. Se encuentra implicada también en la expresión de
moléculas de adhesión y migración celular. Se han postulado además potenciales roles en la
apoptosis y regulación del crecimiento celular (stokoe 2007 9, 10 frontiers). Las alteraciones en
la estructura y función del gen PTEN impiden su correcta funcionalidad en la fase G1 del ciclo
celular, Las mutaciones en los locii del PTEN tienen distintas expresiones fenotípicas además
del comentado síndrome de Cowden, siendo las más conocidas el síndrome de Gardner
(poliposis adenomatosa asociada a tumores desmoides) y Bannayan- Riley -Ruvalcaba.

PATOLOGIA MAMARIA MALIGNA Y SINDROME DE COWDEN

Se postularon criterios diagnósticos (NCCN 2008 8) que comprenden las diversas

manifestaciones desarrolladas en diferentes sistemas, las cuales se han clasificado entre
criterios absolutos o patognomónicos, mayores y menores (tabla 1). El carcinoma mamario
figura entre los criterios mayores, con principal preponderancia entre las manifestaciones
neoplásicas malignas que integran este síndrome. El riesgo de desarrollar carcinoma mamario
en el contexto del síndrome de cowden es de 20 a 50% según las series, comparado con el 10-
12% de la población general (ries et al 2008 9). La edad mediana de diagnóstico es a los 40
años, en el caso presentado la paciente tenía 38 años de edad.

Las primeras asociaciones del cáncer mamario con el Síndrome de Cowden (inicialmente
denominado "Enfermedad de Cowden") se reportaron en la serie de Weary et al, no obstante
es en la serie de Brownstein cuando finalmente se describe el carcinoma mamario como rasgo
componente del síndrome en 1978 (3). En la actualidad está reconocido como el principal
tumor maligno (con un estimativo de hasta 50% según la serie de Wolf y Bilowski4), y podría
considerarse una incidencia aún mayor entre casos no reportados y antecedentes familiares
directos. Una de las mayores series (starnik 1986), compuesta de 18 casos, demostró una
incidencia del 22%(5). En base a un análisis de datos de ambas series puede realizarse una
proyección de incidencia del 28%. El reporte conjunto de series mas reciente (Hanssen 1995)
compuesta de un total de 65 casos totales recolectados desde la literatura, demostró una
incidencia de 18%. (6)

La incidencia del carcinoma mamario en la población masculina ha sido subreportada (dos

casos según la serie de fackenthal 2001 y marsh 1999), con presencia de mutaciones en el gen
PTEN en ambos casos.

Con respecto a la edad promedio de incidencia del carcinoma mamario en pacientes con
síndrome de Cowden , reportada previamente, podría ser considerada como una extrapolación
de las series iniciales (3,4) y mas recientes (schrager y starnik, 1997 5,7). En base a los datos
recaudados de ambas series, puede notarse un aumento en la incidencia acorde a la edad,
posterior a los 50 años.

No se econtraron diferencias en los tipos histológicos de las biopsias reportadas, siendo la

variedad de tipo no específico (reportada como ductal) la más frecuente.

PATOLOGIA MAMARIA BENIGNA

De presentación amplia y variada, su incidencia ha sido reportada de hasta 75%. La mastopatía

fibroquística, papilomatosis intraductal y los fibroadenomas representan la mayor incidencia
en el marco de la patología benigna. El reporte inicial de brownstein (1978) y las posteriores
series de salem, steck y starnik (1983, 1984) informaron incidencias de 59%, 52% y 75% global
respectivamente (4,5,6).

Diferentes series (5,67) han reportado una amplia variedad de hallazgos histopatológicos,
hiperplasia ductal simple y compleja, papilomatosis, metaplasia apocrina, adenosis, cambios
fibroquísticos y fibroadenomas. Se describió además asociación de mayor incidencia de
lesiones hamaromatosas extramamarias con la mencionada mastopatía benigna, con
compromiso bilateral en la mayoría de los casos. Observándose dicha correlación clínica en
pacientes con mayor cantidad de tricolemomas y mastopatía fibroquística.

Sin embargo, debe notarse que dicha asociación entre ambas patologías podría verse sesgada
debido a la alta incidencia global de la patología mamaria benigna en la población general.

CONCLUSION

El síndrome de Cowden presenta baja prevalencia en la población local, empero su riesgo

aumentado de neoplasias malignas, y patología mamaria en particular como ha sido
ampliamente demostrada acorde a las series revisadas en el actual artículo, destacan la
importancia de su sospecha diagnóstica, con implicancias en sobrevida y oportunidades de
tratamiento y segumiento como así también el valor de la pesquisa genética.