TB Vih

TUBERCULOSIS EN PACIENTES CON INFECCIÓN POR EL VIH
Fernando Lozano
Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas y Microbiología.
Hospital Universitario Virgen de Valme.
Sevilla, España.
GLOSARIO:
ADN: Ácido desoxirribonucleico

ATS: American Thoracic Society (EEUU)
BAAR: Bacilo ácido-alcohol resistente
CDC: Centers for Disease Control and Prevention (EEUU)
DTG: Dolutegravir
EFV: Efavirenz
ETB: Etambutol
18
F-FDG-PET: Tomografía de emisión de positrones con fluorin-18-fluorodexosiglucosa
FOD: Fiebre de origen desconocido
GESIDA: Grupo de Estudio del Sida (España)
IGRA: Prueba de liberación de gamma-interferón
IP: Inhibidores de la proteasa
INH: Isoniacida
ITINN: Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos
ITL: Infección tuberculosa latente
LAM: Lipoarabinomanano
LCR: Liquido cefalorraquídeo
MAC: Mycobacterium Avium complex
NVP: Nevirapina
OMS: Organización Mundial de la Salud
PCR: Reacción en cadena de la polimerasa
PZ: Pirazinamida
RAL: Raltegravir
RFB: Rifabutina
RFP: Rifapentina
RIF: Rifampicina
SIRI: Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune
SNC: Sistema nervioso central
TAR: Tratamiento antirretroviral
TAF y TDF: Tenofovir alafenamida y Tenofovir diproxil fumarato
TB: Tuberculosis
TB-MDR: Tuberculosis multirresistente
TB-XDR: Tuberculosis con resistencia extrema
TDO: Tratamiento directamente observado
VIH: Virus de la inmunodeficiencia humana
TUBERCULOSIS EN PACIENTES POR INFECCIÓN POR EL VIH

Dr. Fernando Lozano Página 2 de 53
INTRODUCCIÓN
La convergencia de la infección por el VIH y la tuberculosis (TB), las dos
mayores pandemias de la humanidad, ha tenido consecuencias devastadoras.
La infección por el VIH propició un aumento dramático en la incidencia de TB
en numerosas zonas del mundo, en algunas de las cuales es 10 veces mayor
en las personas con infección por el VIH que en la población general (1). En
España, por ejemplo, sendos análisis de la Cohorte de la Red de Investigación
en Sida (CoRIS), estimaron para los periodos 1997–2003 y 2004–2010 una
incidencia de TB en pacientes con infección por el VIH de 15,2 y 12,1–14,3
casos por 1.000 personas-año, respectivamente, lo que suponía una incidencia
100 veces superior a la de la población general (15 casos por 100.000
personas-año) (2,3). Aunque durante el último decenio se ha logrado disminuir
de forma considerable el número de nuevos casos de TB y de fallecimientos
asociados con la misma en las personas con infección por el VIH, la incidencia
de nuevos casos de TB continúa siendo muy importantes en ellas, estimándose
que 860.000 personas (8,6% de los 10 millones de personas que desarrollaron
TB en 2018) estaban infectadas por el VIH, aunque solo fueron declarados
477.461 casos o, lo que es lo mismo, que casi el 45% de todos los casos de TB
en pacientes con infección por el VIH no fueron diagnosticados ni tratados (4).
Asimismo, aunque el número de muertes debidas a TB en las personas con
VIH ha disminuido un 60% desde el año 2000, la mortalidad de esta
enfermedad sigue siendo muy importante puesto que en 2018 aun fallecieron a
causa de la TB 251.000 personas, lo que constituye la causa más importante
de mortalidad entre las personas que viven con el VIH (4).

El hecho de que la TB sea la principal causa de morbilidad y mortalidad
en los pacientes con VIH se debe a que existe una relación sinérgica entre
ambas enfermedades, que afecta a múltiples facetas (epidemiológica,
patogénica, clínica, diagnóstica, preventiva y terapéutica) de las mismas (5).
Así, la inmunodepresión celular causada por el VIH favorece enormemente el
desarrollo de TB activa en las personas con infección tuberculosa latente (ITL),
lo cual contribuye a diseminar la enfermedad tuberculosa, especialmente entre
la población infectada por el VIH, que es hasta 50 veces más susceptible de
padecerla (1). Esta especial susceptibilidad de los pacientes con sida a
padecer TB se debe a que los linfocitos T CD4+ producen γ-interferón, que
desempeña un papel central frente a Mycobacterium tuberculosis, activando los
macrófagos para inhibir el crecimiento intracelular de éste (6). Al haber un
menor número de linfocitos CD4+, y en particular de los que expresan
citoquinas Th1 y Th17, los cuales están encomendados de la respuesta
específica frente a M. tuberculosis (7), este mecanismo defensivo se ve
seriamente comprometido. Además, la infección por el VIH favorece la
reactivación de la ILT y aumenta la tasa de recurrencias de la TB (a lo cual
contribuye el daño provocado por el VIH en los macrófagos alveolares) (8) y
altera el patrón clínico de la misma, dificultando mucho su diagnóstico y
prevención. Por otro lado, la TB acelera la progresión de la infección por el VIH,
pues provoca la producción de citoquinas pro-inflamatorias que exacerban la
replicación vírica, y dificulta el tratamiento de la misma ya que la terapia
simultánea de ambas enfermedades implica importantes interacciones
farmacológicas, una elevada frecuencia de efectos adversos y un cumplimiento
terapéutico muy complicado. Por tanto, es crucial que los clínicos que atienden
a estos pacientes conozcan con detalle las peculiares características que la TB

muestra en ellos, evitando así retrasos diagnósticos innecesarios que
favorecen su contagio y aumentan su morbimortalidad.
Existen tres intervenciones cruciales para reducir la incidencia de TB
asociada a la infección por el VIH: 1ª) la realización de pruebas de detección
del VIH a todos los pacientes con TB; 2ª) el tratamiento antirretroviral (TAR) (9),
sin duda el factor más importante para disminuir la mortalidad de los pacientes
con infección por el VIH y TB; y 3ª) el tratamiento de la ITL o profilaxis de la TB.
No obstante, según la OMS, en 2018 solo el 64% de los pacientes con TB
confirmada se habían realizado la prueba diagnóstica de VIH, solo el 86% de
los pacientes con TB e infección por el VIH recibían TAR y solo el 49% de las
personas con VIH e ITL recibían tratamiento para esta (4). Por todo ello, y pese
a los notables avances logrados en los últimos años, es necesario intensificar
la colaboración en TB/VIH para poder alcanzar los objetivos anteriormente
mencionados (4).
CLÍNICA
La TB es considerada una de las enfermedades definitorias de sida por
el Center for Diseases Control (CDC) y otras instituciones internacionales. No
obstante, mientras que la mayoría de las demás infecciones oportunistas
aparecen cuando la infección por el VIH ya ha ocasionado una profunda
depleción de linfocitos CD4+ (menos de células 200 células/μL), la TB puede
hacerlo con cualquier cifra de los mismos, aunque su incidencia es, por el
motivo que se ha explicado anteriormente, más elevada cuanto más
inmunodeprimidos están los pacientes. Es por ello que en el contexto de la
infección por el VIH la presentación clínica de la TB depende principalmente del

grado de inmunodepresión subyacente. Si éste es leve o moderado, las
manifestaciones clínicas de la TB son similares a las que muestra en los
individuos sin infección por el VIH (predominio de la localización pulmonar,
patrón radiológico típico, reactividad frente a la tuberculina, formación de
granulomas, etc.). Por el contrario, cuando la disminución de linfocitos CD4+ es
más intensa, la TB se presenta con un cuadro clínico muy diferente,
caracterizado por la localización extra-pulmonar o diseminada de la misma y
por cursar con manifestaciones clínicas y radiológicas atípicas, negatividad de
la prueba de la tuberculina y ausencia de granulomas, todo lo cual le confiere
una mayor dificultad diagnóstica (6,10) (Tabla 1).
La presentación clínica de la TB en los pacientes con infección por el

VIH depende del grado de inmunodepresión celular subyacente:
 Si esta es leve o moderada, las manifestaciones clínicas,

radiológicas e histopatológicas y la reactividad a la
tuberculina no difieren de las de la TB de los individuos VIH-
negativos.
 Si la inmunodepresión es profunda, la TB se caracteriza por:

 Localización extra-pulmonar y diseminación.
 Manifestaciones clínicas atípicas (FOD, etc.).
 Manifestaciones radiológicas atípicas.
 Negatividad de la prueba de la tuberculina.
 Ausencia de granulomas en los especímenes histo-
patológicos.

Tuberculosis pulmonar
Puede presentarse de forma aislada (con menor frecuencia), junto a la
afectación de otros órganos o formando parte de una TB diseminada (6). Como
se ha mencionado anteriormente, la presentación clínica de la TB pulmonar
varía considerablemente en función del estado inmunológico del paciente
(6,10).
Pacientes con inmunodepresión leve o moderada
En ellos suele aparecer de forma aislada y con manifestaciones clínicas
y radiológicas idénticas a las que presentan los individuos adultos sin infección
por el VIH. Éstas incluyen: síntomas generales (fiebre, sudoración nocturna,
astenia, anorexia y pérdida de peso), síntomas bronco-pulmonares (tos,
expectoración y, a veces, hemoptisis o dolor torácico) y el patrón radiológico
típico de la TB post-primaria (infiltrados, generalmente cavitados, en los
segmentos apicales de los lóbulos superiores) (11) (Figuras 1A y 1B). Por
tanto, en estos pacientes el diagnóstico no suele entrañar dificultades, pues,
aparte de que las mencionadas anomalías radiológicas son muy sugestivas de
TB pulmonar, la prueba de la tuberculina y la baciloscopia de esputo, en
especial si existen cavidades en los lóbulos superiores, suelen ser positivas
(6,10).
Pacientes con inmunodepresión importante
En contraste, los individuos con cifras de linfocitos CD4+ inferiores a 200
células/L a menudo no presentan los síntomas respiratorios anteriormente
mencionados ni muestran infiltrados o cavidades en los lóbulos superiores. Por
el contrario, suelen tener adenopatías hiliares o mediastínicas (como ocurre en

la TB primaria de los individuos inmunocompetentes) (Figura 2), un patrón
miliar o un derrame pleural (6,10). En los pacientes con una inmunodepresión
más profunda, la TB pulmonar puede presentarse también con un infiltrado
intersticial difuso o localizado en los lóbulos inferiores (lo que induce a
sospechar la existencia de otras infecciones oportunistas o de una neumonía
bacteriana), con nódulos pulmonares, o, incluso, con cierta frecuencia, una
radiografía absolutamente normal (6,10,11).
La tomografía computadorizada (TC) de tórax muestra hallazgos
similares a los que se observan en la radiografía simple y resulta
especialmente valiosa en el estudio de las adenopatías hiliares y mediastínicas,
ya que las de etiología tuberculosa, dada la necrosis caseosa característica de
la TB, suelen tener la zona central más atenuada que la periférica (Figura 3),
hecho que rara vez ocurre en las de otras causas como la infección por
Mycobacterium Avium complex (MAC), los linfomas o las infecciones
bacterianas o fúngicas, etc. (6,10,11).
En los pacientes con TB e infección por el VIH muy avanzada la prueba
de la tuberculina suele ser negativa, pues la reactividad frente a la misma, que
no es más que la manifestación cutánea de una reacción de hipersensibilidad
retardada, depende del estado de la inmunidad celular. Dado que los linfocitos
CD4+ son también necesarios para la formación de granulomas, éstos suelen
estar ausentes en los exámenes histopatológicos de los pacientes con TB y
sida (6) (Tabla 1).
Por todo ello, en el diagnóstico diferencial de la TB pulmonar de estos
pacientes hay que considerar a las micobacteriosis atípicas, como las
causadas por MAC y otras micobacterias atípicas (Tabla 2) (6).

En los pacientes con infección por VIH y menos de 200 linfocitos
CD4+/μL, la TB pulmonar se caracteriza radiológicamente por no mostrar
los típicos infiltrados cavitados en los segmentos apicales de los LL. SS.
y presentarse con:
 Adenopatías hiliares o mediastínicas, que, como consecuencia de la
caseosis, muestran en la TC de tórax una zona central más atenuada.
 Un infiltrado intersticial difuso o localizado en LL. II.
 Un derrame pleural.
 Una radiografía totalmente normal.
Tuberculosis extra-pulmonar
La infección por el VIH es el principal factor de riesgo para la aparición
de TB extra-pulmonar o diseminada, definida esta última como la localización
simultánea de TB en dos o más órganos, la presencia de un patrón miliar o el
aislamiento de M. tuberculosis en los hemocultivos. Así, en los pacientes con
VIH la frecuencia de TB extra-pulmonar es del 40-80% y la del aislamiento de
M. tuberculosis en sangre, circunstancia muy rara en pacientes sin infección
por el VIH, del 20-40% del total de los casos de TB (6,10,12,13).
Las manifestaciones clínicas de la TB extra-pulmonar y diseminada
suelen incluir casi siempre fiebre y síntomas constitucionales (astenia, anorexia
y pérdida de peso), a las que se unen signos y síntomas específicos de cada
localización particular. La TB extra-pulmonar de los pacientes con VIH difiere
de la de las personas no infectadas por el VIH por la elevada frecuencia con
que afecta a ciertos órganos o sistemas, como: sangre, ganglios linfáticos,
hígado, bazo y sistema nervioso central (SNC), así como por las peculiares
características con que afecta a algunos de dichos órganos (6,12).

Adenitis
Los ganglios linfáticos periféricos, en especial los de las cadenas
cervicales y supraclaviculares constituyen la localización extra-pulmonar más
frecuente de la TB (6,12,13). Además, es bastante común que estas
adenopatías periféricas coexistan con otras localizadas en el interior del tórax o
del abdomen, las cuales son extraordinariamente frecuentes en los pacientes
con inmunodepresión más profunda (6,12,13). A esta especial predisposición
de M. tuberculosis por los ganglios linfáticos en los pacientes con VIH
contribuye la menor presencia de linfocitos CD4+ y la concentración elevada de
interleucina-10 que hay en ellos (14). Las adenopatías tuberculosas periféricas
suelen ser grandes y dolorosas (Figura 4) y, en comparación con las de los
pacientes sin infección por el VIH, se caracterizan por la mayor frecuencia con
que coexisten con TB en otras localizaciones (Figura 5), cursan con síntomas
generales y se caseifican y fistulizan (6,13). Aunque la infección por MAC
también puede originar adenopatías, éstas no suelen ser dolorosas ni tan
grandes como las de la TB (6). El diagnóstico suele hacerse por visualización
de bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR) en el examen microscópico o por
aislamiento de M. tuberculosis en el aspirado obtenido de la punción con aguja
fina. En caso contrario, es preciso realizar una biopsia ganglionar con escisión
quirúrgica de uno de los ganglios afectados.
Tuberculosis abdominal
No sólo es muy frecuente sino también muy característica, pues
presenta diversas peculiaridades que la diferencian de la que tienen los
individuos sin infección por el VIH, como la elevada frecuencia de adenopatías
y lesiones focales en distintos órganos, especialmente en el hígado y el bazo, y

la escasez de afectación peritoneal o mesentérica así como de ascitis e
ictericia (6,12,13). Además, generalmente ocurre en el contexto de una TB
diseminada, lo cual también es inusual en ausencia de infección por el VIH. Las
adenopatías abdominales (mesentéricas y retro-peritoneales), al igual que las
torácicas, con las que coexisten en muchas ocasiones, suelen ser de gran
tamaño y se manifiestan en la TC con una zona central de menor densidad que
traduce la existencia de necrosis caseosa (6,13,14). (Figura 6).
También es muy típica la existencia de lesiones focales hepáticas y
esplénicas (6,12,15,16). En el bazo pueden observarse múltiples abscesos de
pequeño tamaño mediante ultrasonografía o TC (Figura 7). El rendimiento
diagnóstico de la primera de dichas técnicas de imagen para visualizar estas
lesiones mejora considerablemente si se usa un transductor de 7,5 MHz en vez
del convencional de 3,5 MHz (17) (Figura 8). En el hígado se observan
también micro-abscesos o nódulos hiperecóicos en la ultrasonografía así como
pequeñas lesiones hiperdensas en la TC. El diagnóstico se realiza por
baciloscopia y/o cultivo de los aspirados de las adenopatías o los abscesos
viscerales obtenidos mediante punción con aguja fina. La biopsia hepática
suele tener un alto rendimiento diagnóstico en estos casos. La afectación
pancreática es mucho más rara, y similar a la de los individuos inmuno-
competentes, presentándose con un cuadro clínico de fiebre, dolor abdominal y
abscesos o lesiones quísticas en la TC.
Tuberculosis meníngea y del sistema nervioso central
La incidencia de TB del SNC en los pacientes con infección por el VIH es cinco
veces mayor que en la población general, llegando a constituir hasta el 5-10%
de los casos totales de TB en ellos (6). Su forma más común es la meningitis

tuberculosa, la cual no difiere sustancialmente de la que sufren los pacientes
sin infección por el VIH en lo que respecta a la clínica, características del
líquido cefalorraquídeo (LCR) y anomalías en la TC craneal (18,19). La TB
meníngea suele ocurrir en pacientes con inmunodeficiencia avanzada, la
mayoría de las ocasiones junto a otras localizaciones extra-meníngeas de TB,
tanto pulmonares como no. En más de tres cuartas partes de los casos cursa
con fiebre, cefalea y alteraciones del estado mental (6,18,19). El examen del
LCR suele mostrar pleocitosis de predominio mononuclear, hipoglucorraquia y
aumento de la concentración de proteínas (6,19), pero puede faltar la
pleocitosis e, incluso, ser totalmente normal hasta en más del 40% de los
pacientes (18). Por regla general, la tinción de Ziehl-Nielsen no pone de
manifiesto la presencia de BAAR, pero el cultivo de micobacterias resulta
positivo casi siempre (19). También en más de tres cuartas partes de los casos,
proporción mucho mayor que la de la población general, se observan
anomalías en la TC craneal, como: realce de las meninges y cisternas,
hidrocefalia comunicante, infartos isquémicos, tuberculomas, etc. (19,20). En
su diagnóstico diferencial hay que incluir a todas las meningitis linfocitarias que
aparecen en los individuos no infectados por el VIH, junto a la meningitis
criptocócica y, en áreas endémicas o en viajeros procedentes de ellas, otras
meningitis fúngicas, como las debidas a histoplasmosis, coccidioidomicosis y
penicilinosis. A este respecto, la detección de ADN de M. tuberculosis, en
particular mediante la técnica GeneXpert MYD/RIF Ultra®, la detección
combinada de liberación de -interferon (IGRA) en sangre y LCR o la de
lipoarabinomanano específico de M. tuberculosis (LAM) en el LCR (ver más
adelante en el apartado de “Diagnóstico”) (21,22) puede contribuir a la
realización del mismo. La mortalidad de la TB meníngea en los pacientes con

VIH es elevada (6,18,19), en algunos estudios mayor que la observada en los
individuos inmunocompetentes, y, como en éstos, depende del control de sus
complicaciones (ver el siguiente párrafo) y de la hipertensión intracraneal (20).
A la meningitis le siguen en frecuencia otras manifestaciones del SNC,
tales como tuberculomas y abscesos cerebrales, que ocurren en el 4% de los
pacientes coinfectados por VIH y M. tuberculosis (19). Los tuberculomas son
lesiones nodulares o anulares, únicas o múltiples, generalmente de tamaño
inferior a 1 cm de diámetro, que apenas causan efecto masa o edema
circundante (20) (Figuras 9 y 10). Habitualmente cursan con fiebre, confusión,
cefalea y, en menor medida, convulsiones. En contraposición, los abscesos,
que captan el contraste en forma de anillo y siempre provocan efecto masa y
edema cerebral, suelen ser solitarios, multilobulados y de mayor tamaño que
los tuberculomas (20) (Figura 11). La mayoría de los pacientes que presentan
estas lesiones cerebrales tienen también una TB en otra localización,
especialmente pulmonar (6,20). El LCR muestra las características bioquímicas
de una meningitis linfocitaria. Aunque en bastantes ocasiones el diagnóstico se
sospecha por la asociación de las mencionadas anomalías con una TB
pulmonar o extra-pulmonar, en otras requiere la realización de una biopsia
cerebral estereo-atáxica, la cual casi siempre pone de manifiesto la existencia
de BAAR en aquéllas. En el diagnóstico diferencial de dichas lesiones hay que
considerar, entre otros procesos: toxoplasmosis cerebral, abscesos piógenos,
nocardiosis y linfomas, tanto primarios del SNC como metastásicos (20).
La TB es la causa más frecuente de mielopatía y radiculopatía en áreas
geográficas en las que la infección por el VIH es prevalente (23,24), por lo que
se deben sospechar y efectuar una resonancia magnética espinal ante la triada
de fiebre, dolor de miembros y síntomas neurológicos.

Otras localizaciones
Son más raras, aunque, pese a ello, algunas como la pericárdica y la
cutánea, son mucho más frecuentes que en los pacientes no infectados por el
VIH (6,13). La TB cutánea suele ocurrir durante una diseminación hematógena
y presentarse como múltiples y pequeñas pápulas rojizas “en cabeza de alfiler”,
que evolucionan a pústulas y costras, semejando una foliculitis (TB cutánea
miliar aguda) También se han descrito abscesos subcutáneos y de partes
blandas. La TB osteoarticular es más rara (13), aunque se han comunicado
casos de espondilitis (“mal de Pott”), cuyas manifestaciones clínicas y
evolución no se diferencian en nada de las de los individuos inmuno-
competentes. La TB renal, de vías urinarias y próstata tampoco es
especialmente frecuente en estos pacientes y otras localizaciones son
anecdóticas (13).
Fiebre de origen desconocido
Las peculiares características de la TB en los pacientes con VIH, entre
las que destaca el predominio de sus formas extra-pulmonar y diseminada y el
que la TB pulmonar se presente en ocasiones con radiografías de tórax
normales y con baciloscopias de esputo negativas favorecen que esta
enfermedad se manifieste en forma de fiebre de origen desconocido (FOD), de
la que constituye su causa más frecuente en la mayoría de las zonas
geográficas (ver el capítulo de fiebre y FOD).

 En los pacientes con infección por el VIH, la TB extra-pulmonar se
caracteriza por la afección predominante y peculiar de ganglios
linfáticos, bazo, hígado y SNC.
 Las adenopatías periféricas, especialmente frecuentes en las
cadenas cervicales, son grandes y dolorosas y se caseifican y
fistulizan al exterior (escrófula).
 En el abdomen la TB se manifiesta por adenopatías mesentéricas y
retroperitoneales de gran tamaño e hipodensas en su centro, así
como por pequeñas lesiones focales (micro-abscesos) en el hígado
y/o el bazo.
 En el SNC la TB se presenta como meningitis, tuberculomas
(pequeñas y múltiples lesiones nodulares o anulares) o abscesos
(lesiones de mayor tamaño, multilobuladas y, por lo general,
únicas).
DIAGNÓSTICO
Diagnóstico de la enfermedad tuberculosa activa
Al igual que en los pacientes sin infección por el VIH, se basa en las
manifestaciones clínicas y radiológicas así como en estudios microbiológicos e
histopatológicos, aunque el único diagnóstico de certeza es el que se basa en
el crecimiento de M. tuberculosis en los cultivos. Las manifestaciones clínicas y
radiológicas de cada una de las formas clínicas de TB han sido comentadas en
sus correspondientes apartados. A este respecto, no obstante, la tomografía
por emisión de positrones con fluorin-18-fluorodeoxiglucosa (18F-FDG PET),
además de servir para detectar lesiones de TB pulmonar y extra-pulmonar (en
particular espondilitis), para diferenciar adenitis tuberculosas de adenopatías

linfomatosas o neoplásicas y para elegir potenciales dianas de biopsias, sobre
todo es útil para distinguir las lesiones tuberculosas activas de las latentes o
inactivas así como para monitorizar la respuesta terapéutica (25,26).
Pruebas microbiológicas
Ante la sospecha de TB pulmonar deben recogerse tres muestras de
esputos en días consecutivos para someterlos a exámenes microscópicos y
cultivos en medios específicos de micobacterias. En los pacientes infectados
por el VIH con más de 200 células CD4+/μL el porcentaje de visualizaciones de
BAAR en esputos teñidos por el método de Ziehl-Nielsen es similar al de la
población general mientras que dicho porcentaje es muy inferior en los
pacientes con menos 200 linfocitos CD4+/μL, lo que implica que, en general, la
sensibilidad de la microscopía de esputo sea sensiblemente menor en los
pacientes infectados por el VIH que en los que no lo están, en los cuales es
inferior al 60%. Dicha sensibilidad aumenta un 10% si el examen se hace con
fluorescencia bajo luz ultravioleta y un 10-30% si el esputo se somete a
filtración, centrifugación prolongada, sedimentación en lejía, etc. (22). Así pues,
en los pacientes con VIH es preciso realizar fibrobroncoscopias con mayor
frecuencia para, con los exámenes microscópicos y cultivos de las secreciones
bronquiales y del lavado broncoalveolar obtenidos mediante la misma, intentar
llegar al diagnóstico. La fibrobroncoscopia, que puede servir también para
tomar biopsias bronquiales y transbronquiales, debe realizarse siempre que los
exámenes de esputo hayan sido negativos y persista una alta sospecha de TB
pulmonar.
Para el diagnóstico de TB extra-pulmonar debe intentarse, siempre que
sea posible, la obtención de muestras biológicas y/o de biopsias tisulares, en

todas las cuales se realizarán tinciones de Ziehl-Nielsen para investigar la
presencia de BAAR y cultivos en medios específicos para micobacterias.
Respecto a las biopsias, ya se ha comentado anteriormente que en los
pacientes con inmunodepresión más profunda pueden estar ausentes los
granulomas.
Detección de ácidos nucleicos:
En determinadas muestras biológicas extra-pulmonares, tales como LCR,
pericárdico y pleural, en las que los exámenes microscópicos habitualmente
resultan negativos y en las que se requiere un diagnóstico rápido, puede ser
muy útil la detección de M. tuberculosis por amplificación de ácidos nucléicos
del mismo mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), pero,
aunque su especificidad es muy alta (hasta del 98%), tiene una escasa
sensibilidad (menos del 50%) y requiere instalaciones costosas y personal con
experiencia que no están al alcance de todos (22). La técnica comercial
GeneXpert MTB/RIF Ultra® (Cepheid, Sunnyvale, California, USA), que detecta
a la vez secuencias de ADN de M. tuberculosis y resistencia a la rifampicina
(RIF) en alrededor de dos horas, soslaya estos inconvenientes y tiene una
sensibilidad de hasta el 90% en pacientes con infección por el VIH. Un estudio
reciente ha mostrado, además de su mayor sensibilidad y de la concomitante
detección de resistencia a RIF, que obtiene resultados más rápidos que
cualquier otra prueba microbiológica. (27) Por todo ello, la OMS recomienda el
uso de GeneXpert MTB/RIF Ultra® para el diagnóstico de la meningitis
tuberculosa en países con recursos limitados y endemia de TB (28).

Pruebas de la tuberculina y de liberación de interferón-gamma
Sirven para establecer la existencia de ITL así como para apoyar el
diagnóstico de TB activa. Por ello, se recomienda realizar una de dichas
pruebas en todos los pacientes con VIH (29-33). La American Thoracic Society
(ATS) considera que la prueba de la tuberculina es positiva en los pacientes
con infección por el VIH cuando su induración es mayor de 5 mm y en la
población general sin otros factores de riesgo cuando es mayor de 15 mm,
dado el elevado riesgo que tienen aquéllos de desarrollar TB activa (29). En
España se considera que en los pacientes con VIH y en los que presentan
otros tipos de inmunodepresión celular la prueba de la tuberculina es positiva
ante una induración de cualquier tamaño, mientras que en la población general
se considera como tal a una induración igual o mayor de 5 mm (30). No
obstante, como se ha señalado previamente, los pacientes con
inmunodeficiencia celular avanzada pueden ser incapaces de tener una
respuesta cutánea de hipersensibilidad retardada frente a los antígenos de
recuerdo (anergia cutánea), entre los que se incluye la tuberculina. Por tanto,
en los pacientes con infección por el VIH una prueba de la tuberculina negativa
no descarta la existencia de ITL (falsos negativos). Con el fin de diferenciar a
los pacientes que realmente no tienen una ITL de los falsos negativos se
recomendaba hace años efectuar pruebas de anergia cutánea con diversos
antígenos (toxoide tetánico, candidina, parotiditis, etc.), ya que los individuos
anérgicos deben tener todas las citadas pruebas, y no solo la tuberculina,
negativas. No obstante, actualmente no se recomienda la realización de tales
pruebas (31), ya que diversos estudios han mostrado que son poco fiables y que
carecen de utilidad clínica, pues la quimioprofilaxis antituberculosa no aporta
ningún beneficio en dichos pacientes y menos aún si realizan TAR. Cuando es

negativa, la prueba de la tuberculina debe repetirse en personas de zonas con
alto riesgo de transmisión de TB activa (30-33).
En los últimos años se han desarrollado dos métodos IGRA (Interferon-
Gamma Release Assais): ELISA (QuantiFERON-Gold-in-tube Test®) y ELISPOT
(T-SPOT-TB Test®), que detectan la secreción de interferón-γ por las células
mononucleares de la sangre periférica inducida por antígenos específicos de M.
tuberculosis. Dichos métodos son más específicos (98%) y sensibles que la
prueba de la tuberculina para detectar ITL, ya que evitan tanto los falsos positivos
debidos a la BCG y a las micobacterias ambientales como los falsos negativos
provocados por el fenómeno de la anergia cutánea, ya que son menos afectados
por la depleción de linfocitos CD4+. Tienen una mayor sensibilidad (78-90%) que
la prueba de la tuberculina cuando la cifra de linfocitos CD4+ es inferior a 200
células/µL, por lo que se considera de elección frente a la tuberculina en dicha
situación (34,35). Los datos de sendos meta-análisis mostraron que los métodos
IGRA tienen una capacidad similar a la prueba de la tuberculina para identificar
individuos con VIH e ITL (36,37), concluyendo los autores del citado en primer
lugar que la decisión de usar una u otros debe basarse en protocolos locales y
en consideraciones de recursos y logísticas (36). En España, el panel de
expertos de GEIM, SEIMC y SEPAR aconseja usar ambas pruebas, tuberculina
e IGRA, en el cribado de la TB en personas con infección por el VIH, excepto
en las que tienen una cifra de linfocitos CD4+ inferior a 200 células/µL, en las
que recomienda usar sólo un método IGRA (35). En EEUU se recomiendan
preferentemente los métodos IGRA sobre la prueba de la tuberculina para la
mayoría de las personas con o sin infección por el VIH (38).
Durante la última década, diversos estudios han investigado la utilidad
de las técnicas de IGRA en el diagnóstico de la meningitis tuberculosa,

habiéndose publicado un meta-análisis que incluyó ocho de ellos que usaron
IGRA en sangre y otros seis en LCR (39). La sensibilidad de los mismos en
sangre y LCR fue del 78 y 77%, respectivamente, mientras que la especificidad
fue del 61 y 88% (39), por lo cual los expertos consideran que no aporta
ninguna ventaja en relación al Gene-Xpert® (21).
Otros procedimientos
La detección de lipoarabinomanano (LAM) específico de M. tuberculosis
en el LCR mediante análisis de flujo lateral ha mostrado una especificidad del
75% en muestras histopatológicas de pacientes fallecidos por meningitis
tuberculosa, aunque tal resultado requiere una comprobación in vivo para
valorar su posible aplicabilidad clínica (20,21). Además, sendos estudios han
mostrado que el cribado de TB con LAM en la orina de pacientes con VIH
hospitalizados por cualquier motivo incrementa el número de diagnósticos de
TB y disminuye la mortalidad de los mismos (40) y que el uso combinado de
LAM y antígenos específicos de M. tuberculosis es útil como método de cribado
de TB en pacientes con VIH (41).
Por último, otras investigaciones han mostrado que la actividad
plasmática de la indolamina 2, 3-dioxigenasa constituye un buen biomarcador
de TB activa en pacientes con infección por el VIH (21,42), lo que puede ser
muy útil en la práctica clínica en un futuro próximo.
Además de las guías antes referidas sobre aspectos particulares del
diagnóstico de la TB, existe una elaborada por la ATS, la Infectious Diseases
Society of America (IDSA) y el CDC que engloba tanto los referentes a la ITL
como a la TB activa, la cual se aconseja consultar al lector interesado (38).

En los pacientes con infección por el VIH;
 La rentabilidad diagnóstica de la microscopía de esputo es baja, por

lo que hay que recurrir con mayor frecuencia a pruebas invasoras
para obtención de muestras respiratorias.
 Ante la sospecha de TB extra-pulmonar deben obtenerse muestras

biológicas y/o biopsias en las que realizar tinciones de Ziehl-
Nielsen y cultivos específicos de micobacterias.
 En el LCR y los fluidos serosos es muy útil la realización de una

PCR para M. Tuberculosis, pues los cultivos de micobacterias
suelen ser sistemáticamente negativos en ellos.
 La prueba de la tuberculina se considera positiva cuando hay una

induración cutánea de 5 mm o más.
 Ante una inmunodepresión celular avanzada, una prueba de la

tuberculina negativa no descarta la existencia de ITL, ya que tal
negatividad puede deberse a anergia (falso negativo).
TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS ACTIVA
Sus fundamentos y objetivos son idénticos a los del tratamiento de las
personas no infectadas por el VIH y las pautas estándares tiene la misma eficacia
que en éstas, por lo que también son las utilizadas. No obstante, conviene
comentar los siguientes aspectos del tratamiento:
1º) Tipo y número de fármacos: Igual que para los pacientes no
infectados por el VIH (43), el tratamiento de la TB en las personas con VIH debe
efectuarse con fármacos antituberculosos de primera línea (isoniacida INH,
rifampicina RIF, pirazinamida PZ) y etambutol ETB (43,44). Aunque en áreas
geográficas cuyas tasas de resistencia primaria frente a la INH sea inferior al 4%

podría usarse una pauta con solo los tres primeros de dichos fármacos, dado que
dicha tasa no siempre es conocida o está actualizada y que el promedio de
resistencia a INH entre los nuevos diagnósticos de TB, excluyendo los casos de
tuberculosis multirresistente (TB-MDR), es del 7,3% (45), en pacientes con VIH
se recomienda siempre iniciar el tratamiento de la TB con cuatro fármacos (INH,
RIF, PZ, ETB) (43,44), pauta que también es la preferente para el tratamiento de
la TB en la población general (43). No obstante, la administración de ETB puede
suspenderse si se demuestra la sensibilidad de la cepa a INH y RIF (43,44).
Además, debe administrarse vitamina B6 a dosis de 25-50 mg/día ó 300
mg/semana (43,44), especialmente en pacientes con riesgo de neuropatía (43).
Solo en el infrecuente caso de que sea absolutamente imprescindible el
uso de inhibidores de la proteasa (IP) en el TAR y, por tanto, sea imposible utilizar
RIF, ésta puede sustituirse por rifabutina (RFB), ajustando la dosis en función de
sus concentraciones plasmáticas y supervisando directamente su toma (44). Ello
es debido a la escasa evidencia científica disponible con este fármaco y que, al
no estar incluido en coformulaciones a dosis fijas, favorece la falta de adherencia
terapéutica y la selección de resistencia. Por las mismas razones, esta
consideración es válida también para rifapentina (RFP) y moxifloxacino, pese a
los prometedores resultados de ambos fármacos en algunos estudios con
pacientes sin infección por el VIH.
2º) Duración: Hasta hace pocos años se aconsejaba mantener el
tratamiento antituberculoso durante nueve meses en los pacientes con VIH frente
a seis meses en las personas no coinfectadas, pero actualmente, en base a los
resultados de diversos estudios y de un meta-análisis (46) que han mostrado que
tanto las tasas de respuesta al tratamiento antituberculoso como las de recidiva
de la TB en los pacientes que realizan TAR son similares con ambas pautas de

tratamiento, se recomienda mantenerlo solo seis meses (43,44), lo mismo que en
la población general (43), excepto en los pacientes que: a) mantengan los cultivos
positivos tras dos meses de tratamiento, siempre que se haya descartado
resistencia farmacológica; b) no puedan asegurar la toma de todas las dosis; c)
presenten cifras de linfocitos CD4+ inferiores a 100 células/µL; y d) tengan TB con
afectación del SNC u ósea (44). En los pacientes que, por cualquier motivo, no
puedan tomar INH o RIF, la duración del tratamiento debe prolongarse de 12 a 18
meses (44). Es probable que con dosis de 35 mg/kg/día de RIF pueda acortarse
el tratamiento de la TB, pues tanto un estudio en pacientes con VIH (47) como
otros similares en la población general han constatado que el uso de dichas dosis
altas de RIF se asocia con una mayor rapidez de la conversión de los esputos sin
aumentar la frecuencia de efectos adversos, aunque aun no son oficialmente
recomendadas. Por último, en el caso de TB pericárdica o meníngea se
recomienda añadir corticoides (6,43,44).
3º) Forma de administración: Tanto las directrices de ATS/CDC/IDSA
(43) como las guías de GESIDA (44) recomiendan la administración diaria frente
a la intermitente debido a que tanto las tasas de fracaso y recidiva de la TB como
de resistencia a la RIF en los pacientes con y sin infección por el VIH son más
altas en los que realizan pautas intermitentes que en los que las toman a diario
(48,49). Ambas guías recomiendan también administrar el tratamiento
antituberculoso en formulaciones que contengan combinaciones a dosis fijas de
los fármacos de primera línea, pues con ello se facilita el cumplimiento y se evitan
errores y monoterapias encubiertas que conllevan al desarrollo de resistencia
adquirida (43,44). Asimismo, recomiendan la administración directamente
observada del tratamiento (TDO) ante la concomitancia de toxicomanía,

alcoholismo, trastornos psiquiátricos y antecedentes de mala adherencia
terapéutica (43,44).
4º) Seguimiento: Es muy importante que, además de revisar al paciente
con frecuencia para investigar el cumplimiento terapéutico y detectar posibles
efectos adversos, se realicen periódicamente controles microbiológicos y
radiológicos (43,44). La primera revisión debe efectuarse a las dos semanas del
inicio del tratamiento, continuando luego con una revisión mensual hasta
comprobar la estabilidad clínica del paciente, a partir de lo cual se harán cada dos
meses (44). Se deben cursar baciloscopias y cultivos de esputo para M.
tuberculosis en cada una de las revisiones hasta constatar la negatividad de los
mismos en dos muestras consecutivas o hasta que cese la expectoración del
paciente (43,44). Igualmente, en cada revisión debe investigarse la existencia de
una eventual toxicidad hepática o hematológica (43,44).
En resumen, salvo en las circunstancias especiales antedichas, y al igual
que para la población general, el esquema terapéutico de la TB recomendado
para pacientes con VIH es: dos meses con INH, RIF, PZ y ETB (fase de
inducción) seguidos de otros cuatro meses con INH y RIF (fase de
mantenimiento), administrados diariamente.
Tuberculosis multirresistente (TB-MDR) y con resistencia extensa (TB-XDR)
La TB-MDR, que es la que al menos presenta resistencia a RIF e INH,
tiene una alta mortalidad y constituye una epidemia emergente que afecta a un
gran número de personas de países de todas las regiones del mundo (4,50). En
2018 se diagnosticaron en el mundo alrededor de 450.000 nuevos casos de TB-
MDR, muchos de ellos correspondientes a personas con VIH (4). Los retrasos en

el diagnóstico, los tratamientos inadecuados y la ausencia de medidas para evitar
el contagio, como el aislamiento de los pacientes con TB activa, son los
principales factores favorecedores de la TB-MDR, entre los que no se incluye la
infección por el VIH por si misma (50). Los pacientes con TB-MDR necesitan
fármacos antituberculosos de segunda línea, más tóxicos y en pautas más
prolongadas, o de nuevo desarrollo, que son más costosos y algunos de ellos
(como la bedaliquina) con un potencial mucho mayor de interacciones
farmacológicas con los antirretrovirales (51), factores todos los cuales
favorecen una menor adherencia e implican una menor tasa de éxito
terapéutico. El gravísimo problema de la TB-MDR requiere mejorar la vigilancia
epidemiológica, el diagnóstico precoz, la continuidad asistencial y el apego
terapéutico de la TB, así como expandir el uso de técnicas moleculares rápidas
para determinar la susceptibilidad y nuevos fármacos antituberculosos que
aumenten sus tasas de curación.
La TB-XDR, que, además de a RIF e INH, presenta también resistencia a
cualquier fluoroquinolona y al menos a uno de los tres fármacos antituberculosos
inyectables de segunda línea (amikacina, kanamicina y capreomicina) (50), se ha
observado en numerosos países, en algunos de ellos en forma de amplios brotes
nosocomiales. Puesto que la TB-XDR es una consecuencia del manejo
inadecuado de la TB-MDR y tiene una altísima mortalidad en los pacientes con
VIH, el tratamiento de ésta, que a menudo es la última posibilidad de curación y
supervivencia para el paciente, debe ser realizado siempre por un experto y
supervisarse directamente su cumplimiento.

Problemas derivados del tratamiento simultáneo de TB e infección por VIH
Son básicamente tres: las interacciones entre los fármacos anti-
tuberculosos y los antirretrovirales, la mayor frecuencia y superposición de
efectos tóxicos y la elección del momento más adecuado para iniciar el TAR
(43,44,52). Estas circunstancias confieren al tratamiento de la TB en los pacientes
con VIH una mayor complejidad, implicando una mayor frecuencia de
interrupciones y abandonos terapéuticos, una mayor necesidad de reingresos
hospitalarios y una mayor duración del tratamiento que en las personas no
coinfectadas (53).
1º) Interacciones: La RIF, que es un inductor muy potente del sistema
enzimático CYPA3, y la RFB que es inductor a la vez que sustrato del mismo,
tienen interacciones farmacológicas relevantes con los IP y los ITINN, todos los
cuales se metabolizan por esta vía. Así, por ejemplo, RIF reduce en un 75-95%
las concentraciones plasmáticas de IP. Por ello, junto a RIF no puede
administrarse ningún IP y los ITINN requieren ajustes de dosis (44). RFB es una
alternativa a la RIF para usar junto con los IP, pero para ello hay que ajustar su
dosis y administrarla sólo dos veces por semana, lo cual, junto a que depende por
completo de la toma adecuada de los antirretrovirales para alcanzar
concentraciones terapéuticas y de que aumenta la complejidad del tratamiento
antituberculoso al impedir la utilización de coformulaciones a dosis fijas, la
convierte en un fármaco menos fiable que la RIF (43,44). Por ello, siempre que
sea posible, hay que mantener la pauta antituberculosa estándar y usar efavirenz
(EFV) a dosis de 600 mg/día, antirretroviral con el que se dispone de una gran
experiencia en este contexto, en el que es muy eficaz y seguro. En su defecto se
puede usar raltegravir (RAL; pues pese a que RFP disminuye su AUC un 55%, su
eficacia ha quedado demostrada en un ensayo clínico administrando la dosis

estándar cada 12 en vez de cada 24 horas), dolutegravir (DTG; con
farmacocinética similar a RAL, cuyos datos preliminares de eficacia de un ensayo
clínico en el que se administró a dosis de 50 mg/12 horas, doble de la estándar,
apuntan a que pueda ser una alternativa a EFV), o nevirapina (NVP) a la dosis
estándar, con las limitaciones habituales de uso que tiene este fármaco) (44,54-
56). El uso de maraviroc, a dosis de 600 mg/12 horas solo se recomienda en
situaciones especiales en las que no se puede utilizar ninguno de los fármacos
anteriores (44). No deben usarse etravirina, rilpivirina, elvitegravir, ni tampoco el
potenciador cobicistat, que es un potente inhibidor del CYP3A4 (44). Por último,
aunque las rifamicinas disminuyan la concentración plasmática de tenofovir
alafenamida (TAF), por ser transportado por la glicoproteína P (P-gp), hasta en
un 55%, no parece que esta sea una interacción relevante al ser compensada
por el hecho de que las concentraciones intracelulares de TAF sean un 76%
mayores que las de tenofovir diproxil fumarato (TDF) (44). No existen
problemas con ninguno de los otros cuatro ITIAN usados en la actualidad
(abacavir, emtricitabina, lamivudina y TDF), que sí pueden utilizarse junto con
las rifamicinas. Por último, en los casos de TB-MDR y TB-XDR este problema
es aun mayor pues la bedaliquina, al ser metabolizada por el sistema CYP3A4,
está expuesta a interacciones con numerosos antirretrovirales.
2º) Toxicidad: Los pacientes con VIH, y en particular los que realizan
TAR, presentan efectos adversos de los fármacos antituberculosos (neuropatía
periférica, trastornos digestivos, erupciones cutáneas, hepatitis, etc.), con mayor
frecuencia que los no coinfectados (52,44), debido a la suma y superposición de
los de ambos tratamientos. Aunque el manejo clínico de los mismos no difiere del
de los que presentan los individuos sin infección por el VIH, un problema adicional
es identificar cuál es el fármaco causante de la toxicidad que presenta el

paciente, pues muchos de dichos efectos pueden ser provocados tanto por los
tuberculostáticos como por los antirretrovirales.
3º) Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune por TB (SIRI-TB): Este
síndrome engloba tanto al empeoramiento clínico o radiológico de lesiones
tuberculosas preexistentes o a la adición de otras nuevas en un paciente que
ya realizaba tratamiento antituberculoso (SIRI-TB paradójico), como a la
presentación aguda de una TB previamente no conocida (SIRI-TB
desenmascarador), que ocurren tras la instauración del TAR (57-59). Con el fin
de facilitar la estandarización del diagnóstico del SIRI-TB y la comparabilidad
de los estudios sobre el mismo, la International Network for the Study of HIV-
associated IRIS elaboró un documento de consenso para la definición de caso
de SIRI-TB, que ha sido convenientemente validado (58,59). El SIRI-TB, que
afecta especialmente a pacientes muy inmunodeprimidos (con menos de 100
linfocitos CD4+/μL) y carga viral elevada, casi siempre durante los tres primeros
meses tras al inicio del TAR (57,60,61), es la consecuencia de una rápida
restauración de la inmunidad celular inducida por el TAR con una respuesta
exagerada a los antígenos de M. tuberculosis (57). Su incidencia general es del
18-19%, pero en los pacientes con mayor riesgo ha llegado al 57% en algunos
estudios (49,57,61). Su espectro clínico es potencialmente el mismo que el de
la TB con una presentación más aguda, siendo sus manifestaciones más
frecuentes: fiebre, aumento del tamaño o aparición de adenopatías periféricas
o torácicas, empeoramiento de las lesiones pulmonares preexistentes, derrame
pleural, hepatitis, meningitis, tuberculomas del SNC, abscesos de partes
blandas, etc. (6,52,57-61).
No existe una prueba diagnóstica específica para el SIRI-TB y aunque
se han propuesto diversos marcadores biológicos potencialmente útiles,

ninguno de ellos ha sido aun validado (57). Por ello, su diagnóstico es
exclusivamente clínico y se realiza por exclusión, debiendo sospecharse ante
cualquiera de las antedichas manifestaciones en pacientes con VIH
profundamente inmunodeprimidos que presentan una rápida caída de la carga
viral y un incremento de la cifra de linfocitos CD4+ tras la instauración del TAR.
Debe diferenciarse del empeoramiento de la TB debido al desarrollo de
resistencia a los fármacos antituberculosos, de las reacciones de
hipersensibilidad frente a éstos y de las infecciones oportunistas y las
neoplasias que pueden causar cuadros clínicos similares (6,60). Es
característico de este síndrome que los pacientes que previamente tenían la
prueba de la tuberculina negativa presenten una positivización de la misma y
que los cultivos para micobacterias sean negativos, a pesar de que en las
tinciones de Ziehl-Nielsen se visualicen BAAR (60).
En lo que respecta a su prevención, aparte del momento más adecuado
para iniciar el TAR en pacientes con VIH y TB, que se abordará en el siguiente
apartado, y de señalar que el riesgo de SIRI-TB no se asocia con el uso de
inhibidores de la integrasa ni con ningún otro grupo de antirretrovirales en
concreto, un reciente ensayo clínico aleatorizado con placebo (estudio PRED-
ART), efectuado en pacientes con menos de 100 linfocitos CD4+/L, la
administración de prednisona (40 mg/día durante dos semanas y luego 20
mg/día durante otras dos semanas más) redujo el riesgo y la incidencia de
SIRI-TB un 30% y un 14,2%, respectivamente (62). Ante la aparición de una
RPT no debe interrumpirse el tratamiento antituberculoso ni el TAR, ni tampoco
añadirse más fármacos antituberculosos (44). En los casos leves pueden
usarse antiinflamatorios no-esteroideos mientras que en los de intensidad
moderada y grave deben usarse corticoides (44). A este respecto, otro ensayo

clínico aleatorizado a doble ciego con placebo demostró que la administración
de prednisona a dosis de 1,5 mg/kg/día durante dos semanas y posteriormente
de 0,75 mg/kg/día durante otras dos semanas se asoció con: una mejoría más
rápida de los síntomas y de las lesiones radiológicas, una menor necesidad de
hospitalización y una mejora de la calidad de vida (63).
7º) ¿Cuál es el momento más adecuado para iniciar el TAR?: El tratamiento
de la TB tiene siempre prioridad sobre el TAR (44). La realización simultánea
de TAR y tratamiento antituberculoso tiene “pros” y “contras”. Entre los
primeros cabe destacar que en los pacientes muy inmunodeprimidos, si no se
instaura el TAR, el riesgo de eventos oportunistas y de muerte es muy elevado.
En el lado opuesto, el TAR aumenta considerablemente las posibilidades de
que se desarrolle toxicidad (con el problema adicional de identificar el fármaco
causante de la misma) y, aún más, de que aparezca un SIRI-TB. En los últimos
años los resultados de diversos ensayos clínicos aleatorizados diseñados
específicamente para resolver este dilema han demostrado que iniciar el TAR
durante la realización del tratamiento antituberculoso reduce el riesgo de
muerte en los pacientes con infección por el VIH y que especialmente en los
que tienen una cifra de linfocitos CD4+ inferior a 50 células/µL la mortalidad es
significativamente menor si aquél se comienza durante las primeras cuatro
semanas de tratamiento antituberculoso que si se hace más tarde, así como
que este inicio precoz del TAR se asocia con un mayor riesgo de SIRI-TB (64-
67). No obstante, el beneficio del inicio precoz del TAR sobre la mortalidad no
fue observado en un ensayo clínico en el que solo se incluyeron pacientes con
más de 220 linfocitos CD4+/ µL (68). Resultados muy similares se obtuvieron en
tres meta-análisis de ensayos clínicos, dos de los cuales asociaron una
disminución de la mortalidad con el inicio temprano del TAR en todos los

pacientes (69,70) mientras que el otro solo lo hizo en los pacientes con menos
de 50 linfocitos CD4+/µL (71). En todos ellos el inicio precoz del TAR se asoció
con un mayor riesgo de SIRI-TB (69-71). Por último, tampoco se ha observado
una reducción de la mortalidad con el inicio temprano del TAR en un estudio de
pacientes con meningitis tuberculosa y profunda inmunodepresión (72), aunque
los resultados de dicho estudio vietnamita probablemente no sean
extrapolables a otros ámbitos geográficos por el contexto (recursos sanitarios
limitados) ni las circunstancias (pacientes en situación muy grave y con inicio
muy tardío del tratamiento antituberculoso) en que fue efectuado.
En base a todos estos datos, actualmente se recomienda iniciar siempre
el TAR durante el tratamiento de la TB, si bien el momento de hacerlo varía en
función del grado de inmunodepresión del paciente: a) si la cifra de linfocitos
CD4+ es inferior a 50 células/μL, se recomienda iniciar el TAR lo antes posible,
no más tarde de dos semanas después de haber iniciado el tratamiento de la
TB, una vez comprobada la tolerabilidad de éste; b) si la cifra de linfocitos CD4+
es superior a 50/μL se recomienda empezar el TAR una vez que finalicen las
primeras ocho semanas de la fase de inducción del tratamiento antituberculoso
(43,44). Aunque no existen datos fehacientes respecto al inicio del TAR en la
meningitis tuberculosa, se recomiendan las mismas reglas anteriores (44). Los
pacientes que desarrollen TB mientras realizan TAR, deben continuar éste,
aunque con las modificaciones oportunas para compatibilizarlo con el de la TB.
Para el tratamiento de la TB-MDR y la TB-XRD en los pacientes con
infección por el VIH, que, debido a su complejidad, requiere ser efectuado o
supervisado por un clínico experto, se remite al lector a la reciente guía
específica de la OMS (73) y al apartado concreto sobre tratamiento de la TB-
MDR de la de GESIDA (44).

Tratamiento empírico
La OMS recomienda el inicio de tratamiento antituberculoso empírico en
las personas no infectadas por VIH con alta sospecha clínica y radiológica de
TB pulmonar pese a la negatividad de la baciloscopia y el cultivo de M.
tuberculosis en esputo (43) y ya en 2007 lo recomendó en todos los pacientes
con VIH que presenten tos durante más de 2–3 semanas, especialmente si
ésta se acompaña de alteraciones radiológicas sugestivas de TB o signos
físicos indicadores de enfermedad grave (74). Desde entonces se han obtenido
nuevas evidencias acerca de que tal estrategia mejora la supervivencia en
pacientes con afectación clínica importante (75) o en situación de sepsis grave
(76). Asimismo, como existe un porcentaje no despreciable de casos de FOD-
VIH en los que no se logra el diagnóstico etiológico de la misma a pesar de
haberse efectuado un estudio adecuado, y puesto que la TB es la causa más
frecuente e la misma, en tales casos está justificada también la instauración de
un tratamiento antituberculoso empírico (véase el capítulo “FOD-VIH” de este
Máster.

El tratamiento de la TB en los pacientes con infección por el VIH:
 Consta de los mismos fármacos y el mismo número de ellos que
en las personas VIH-negativas.
 Su duración debe ser 6 meses, excepto en los pacientes con las
siguientes circunstancias, en los que se prolongará 9 meses:
 Positividad de los cultivos a los dos meses de tratamiento.
 Imposibilidad de asegurar la toma de todas las dosis.
 Cifra de linfocitos CD4+ inferior a 100 células/µL.
 TB del SNC u ósea.
 Debe administrase diariamente y en coformulaciones de fármacos
a dosis fijas, para facilitar su cumplimiento.
 Debe acompañarse de controles microbiológicos y radiológicos.
 Plantea problemas añadidos cuando se administra con
antirretrovirales:
 Interacciones relevantes con IP e ITINN.
 Mayor frecuencia de efectos adversos.
 Mayor frecuencia de reacciones paradójicas y SIRI.
 Uno de los objetivos constantes del mismo debe ser evitar el
desarrollo de TB multirresistente o con resistencia extensa.
TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN TUBERCULOSA LATENTE
El tratamiento de la ITL o quimioprofilaxis de la TB está indicado en dos
grupos de pacientes infectados por el VIH: 1º) los que tienen una prueba de la
tuberculina o de IGRA positivas y 2º) los que han estado en estrecho contacto
con una persona bacilífera (31,32). No obstante, puede considerarse también su
realización en los pacientes anérgicos que previamente hayan tenido una prueba
de la tuberculina positiva y en los que hayan estado recluidos durante un tiempo
prolongado en centros penitenciarios sin recibir profilaxis adecuada (31,32). En

cualquier caso, antes de iniciar la quimioprofilaxis es imprescindible descartar la
existencia de TB activa mediante una evaluación clínica y radiográfica (31,32). En
países con escasos recursos, la OMS recomienda una combinación de cuatro
síntomas (tos, fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso) en adultos y
adolescentes con VIH como cribado para excluir TB activa antes de iniciar el
tratamiento de la ITL (32). Un meta-análisis ha mostrado que dicha
combinación de síntomas tiene una menor sensibilidad en los pacientes que
realizan TAR (51%; IC 95%: 28,4–73,2) que en los que no toman éste (89,4%;
83,0–93,5), en los cuales, por el contrario, tiene una mayor especificidad
(70,7%; IC 95%: 47,8–86,4%] frente a 28,1% [18,6–40,1%], respectivamente)
(77). Otro estudio ha reportado que la proteína C reactiva muestra, para el
mismo fin, una sensibilidad de 89% (IC 95%: 83–93%) y una especificidad del
72% (IC 95%:69–75%) (78). En la comparación de ambos cribados, la proteína
C reactiva tuvo menos sensibilidad (∆: –7%; IC 95%: –12 a –2; p=0,002) pero
notablemente más especificidad (∆: 58%; IC 95%: 55–61; p<0,0001) (78). No
obstante, siempre que sea posible debe realizarse una radiografía de tórax y en
el caso de que dicha evaluación genere algún tipo de duda, deben realizarse
también estudios microbiológicos (31).
Un estudio realizado en España por la Cohorte VACH ha mostrado que el
tratamiento de la ITL es eficaz para prevenir la enfermedad tuberculosa en
pacientes con VIH, especialmente en los que tienen la prueba de la tuberculina
positiva, pues la incidencia de TB en los pacientes tuberculin-positivos que no
recibieron tratamiento para la ITL fue tres veces mayor (6 casos/100 personas-
año) que en los que sí lo realizaron (1,75 casos/100 personas-año) (79). Un
meta-análisis de ensayos clínicos sobre tratamiento de la ITL con INH ha
confirmado que esta intervención es muy eficaz, sobre todo en los pacientes

con la prueba de la tuberculina positiva (80), en los que un estudio brasileño ha
reportado que la ITL con INH reduce el riesgo de desarrollar TB un 83% (0,53
vs. 6,52 casos por 100 personas-año [hazard ratio ajustado: 0,17; IC 95%:
0,11–0,25] durante más de 7 años (81). Pese a ello, un estudio de la cohorte
CORIS ha mostrado que en España solo se prescribió tratamiento de la ITL al
62,7% de los pacientes que tenían indicación de hacerlo, de los cuales el
57,4% lo completó, el 32% lo abandonó y el 5,7% lo interrumpió por efectos
adversos, todo lo cual, dada la gran eficacia de esta intervención, aboga por la
necesidad de conocer y evitar las barreras que impiden su realización (82).
Autores muy reconocidos propugnan la realización de quimioprofilaxis
combinada con INH y trimetroprin-sulfametoxazol en los pacientes con VIH de
países con escasos recursos económicos, en los que habitualmente suele
iniciarse tarde el TAR, y reclaman la fabricación de formulaciones que incluyan
ambos fármacos en un solo comprimido (83).
Diversas pautas de tratamiento de la ITL, entre las que se incluyen las
de INH, administrada a diario o dos días a la semana durante 6-12 meses, las
de INH con RIF durante tres meses y las de RIF con PZ, administradas a diario
o en día alternos durante dos o tres meses, han resultado eficaces para
prevenir el desarrollo de TB activa en numerosos ensayos clínicos
aleatorizados (84). En la Tabla 3 se muestran las pautas recomendadas como
preferentes y alternativas por las directrices de la OMS y de GESIDA de
profilaxis de infecciones oportunistas (31,32).
Un estudio de cohorte taiwanés ha revelado que el riesgo de
recurrencias es significativamente menor cuando la INH se administra durante
9-12 meses que cuando se hace durante menos tiempo (85) y otro de la OMS
ha reportado que, en comparación con la pauta de seis meses, en los países

con alta incidencia de TB y transmisión de VIH, el mantenimiento de la
profilaxis con INH durante al 36 meses reduce significativamente el riesgo de
desarrollar TB (86). Por ello, en tales países la OMS recomienda tratar la ITL
con una pauta de INH durante 36 meses en adultos y adolescentes con VIH
que tengan una prueba de tuberculina positiva o desconocida (32). Respecto a
la toxicidad de la INH en este contexto, en el ensayo clínico REMEMBER,
efectuado con pacientes con profunda inmunodepresión (mediana de linfocitos
CD4+: 20 células/µL) y TAR, el riesgo de desarrollar hepatotoxicidad fue 3,5 y
casi 5 veces mayor entre los que mostraban previamente cifras elevadas de
transaminasas o positividad del HBsAg, respectivamente, por lo que sus
autores recomiendan realizar en ellos una vigilancia más estrecha al respecto
(87). Esto mismo se recomienda si se usa la pauta de RIF e INH, pues se han
comunicado casos de hepatotoxicidad grave con ella.
Respecto a las pautas que combinan RFP e INH, en un ensayo clínico
del CDC (PREVENT TB), efectuado con pacientes de EEUU, Brasil, España,
Perú, Canadá, y Hong Kong, la administración semanal durante tres meses de
RTP+INH resultó más eficaz que la de nueve meses de INH (0,39 vs 1,25
casos de TB por 100 personas-año, respectivamente) y se asoció con una
mayor tasa de realización completa de la ITL (89% vs. 64%), teniendo unas
tasas similares de efectos adversos (88), por lo que la OMS la incluye entre las
pautas alternativas (32). Otro ensayo más reciente (BRIEF-TB/A5279) ha
demostrado que una pauta de RPT+INH administrada diariamente durante un
mes fue no inferior a la de INH durante nueve meses en eficacia (incidencia de
TB: 0,65 y 0,67 por 100 personas-año, respectivamente) y toxicidad, pero fue
completada por un porcentaje mayor de pacientes que esta (97% vs. 90%; p

<0,001) (89). Cabe esperar, pues, que esta pauta sea incluida también en las
próximas ediciones de las guías.
En caso de no poder usar INH por resistencia, intolerabilidad o toxicidad,
puede administrarse RIF sola durante cuatro meses, que en un meta-análisis
de estudios efectuados en pacientes no infectados por el VIH se ha asociado a
un menor riesgo de abandono y de hepatotoxicidad (90).
Para los casos que han tenido contacto con pacientes que tienen una TB-
MDR no existen recomendaciones firmemente establecidas, debiendo, pues,
basarse el tratamiento de la ITL en ellos en una evaluación individualizada del
riesgo y una sólida justificación clínica.

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Tabla 1. Características clínicas de la tuberculosis en pacientes con
infección por el VIH según el grado de inmunodepresión (Tomada de
Lozano, F. [10].
Inmunodepresión Inmunodepresión
leve o moderada avanzada
Localización más frecuente Pulmonar Extra-pulmonar o diseminada
Presentación clínica Típica Atípica (a menudo FOD)
Presentación radiológica Típica de TB post-primaria Atípica
Reacción a la tuberculina Positiva Más frecuentemente negativa
Evolución clínica/Pronóstico Más favorable Peor
FOD: Fiebre de origen desconocido

Tabla 2. Diferencias entre las manifestaciones clínicas de la
tuberculosis y las de la enfermedad por Mycobacterium avium
complex en pacientes infectados por el VIH [Tomada de Lozano, F.
[10].
Tuberculosis Enfermedad por MAC
Aparición Con cualquier cifra de CD4+ Con menos de 100 CD4+/L
Según cifra de CD4+. Adenitis Infiltrado intersticial. Adenitis

Afectación torácica
con necrosis muy común. infrecuente y sin necrosis.
Derrame pleural Relativamente frecuente Raro
Adenitis periférica Frecuente y dolorosa Rara e indolora
Abscesos viscerales y Hepatomegalia sin abscesos y

Afectación abdominal
adenopatías con necrosis adenopatías sin necrosis
Micobacteriemia Frecuente Muy frecuente
Raro y solo en pacientes Frecuente, incluso si no se

Aislamiento en heces
bacilíferos observan BAAR en esputo
MAC: Mycobacterium avium complex

BAAR: Bacilos ácido-alcohol resistentes

Tabla 3. Pautas de quimioprofilaxis antituberculosa recomendadas por las
directrices de la OMS [32] y las de GESIDA [31].
OMS GESIDA/PNS (España)
Preferidas: Preferidas:
- INH: 300mg/día, 9 meses - INH: 300 mg/día, 9 meses
- INH: 300 mg/día, al menos durante 36 meses - INH 300 mg/día + RIF 600 mg/día, 3 meses
en pacientes con VIH de países con alta
prevalencia de TB que tengan una prueba de
la tuberculina positiva o desconocida y escasa
probabilidad de tener una TB activa, con
independencia de que realicen o no TAR*
Alternativas: Alternativas:
- RIF + INH diariamente, 3 meses* - INH: 900 mg: 2 veces por semana, 9
- RFP: 600 mg/+ INH: 300 mg, meses
semanalmente, 3 meses* - RIF: 600 mg/día, 4 meses
- RIF: 600 mg/día, 3-4 meses&
- INH: 300 mg/día, 9 meses&
INH: Isoniacida. RIF: Rifampicina, RFP: Rifapentina.

* En países con alta prevalencia de TB.
&
En países con baja prevalencia de TB.
El uso conjunto de RIF e inhibidores de la proteasa o cobicistat está contraindicado por
interacciones farmacológicas relevantes (ver el apartado correspondiente).


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TUBERCULOSIS EN PACIENTES CON INFECCIÓN POR EL VIH

Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas y Microbiología.

Hospital Universitario Virgen de Valme.

ADN: Ácido desoxirribonucleico

TUBERCULOSIS EN PACIENTES POR INFECCIÓN POR EL VIH

La convergencia de la infección por el VIH y la tuberculosis (TB), las dos

mayores pandemias de la humanidad, ha tenido consecuencias devastadoras.

La infección por el VIH propició un aumento dramático en la incidencia de TB

en numerosas zonas del mundo, en algunas de las cuales es 10 veces mayor

España, por ejemplo, sendos análisis de la Cohorte de la Red de Investigación

en Sida (CoRIS), estimaron para los periodos 1997–2003 y 2004–2010 una

incidencia de TB en pacientes con infección por el VIH de 15,2 y 12,1–14,3

casos por 1.000 personas-año, respectivamente, lo que suponía una incidencia

100 veces superior a la de la población general (15 casos por 100.000

personas-año) (2,3). Aunque durante el último decenio se ha logrado disminuir

de forma considerable el número de nuevos casos de TB y de fallecimientos

de nuevos casos de TB continúa siendo muy importantes en ellas, estimándose

que 860.000 personas (8,6% de los 10 millones de personas que desarrollaron

TB en 2018) estaban infectadas por el VIH, aunque solo fueron declarados

en pacientes con infección por el VIH no fueron diagnosticados ni tratados (4).

Asimismo, aunque el número de muertes debidas a TB en las personas con

VIH ha disminuido un 60% desde el año 2000, la mortalidad de esta

causa de la TB 251.000 personas, lo que constituye la causa más importante

de mortalidad entre las personas que viven con el VIH (4).

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ambas enfermedades, que afecta a múltiples facetas (epidemiológica,

patogénica, clínica, diagnóstica, preventiva y terapéutica) de las mismas (5).

Así, la inmunodepresión celular causada por el VIH favorece enormemente el

desarrollo de TB activa en las personas con infección tuberculosa latente (ITL),

lo cual contribuye a diseminar la enfermedad tuberculosa, especialmente entre

la población infectada por el VIH, que es hasta 50 veces más susceptible de

padecerla (1). Esta especial susceptibilidad de los pacientes con sida a

padecer TB se debe a que los linfocitos T CD4+ producen γ-interferón, que

desempeña un papel central frente a Mycobacterium tuberculosis, activando los

macrófagos para inhibir el crecimiento intracelular de éste (6). Al haber un

menor número de linfocitos CD4+, y en particular de los que expresan

citoquinas Th1 y Th17, los cuales están encomendados de la respuesta

específica frente a M. tuberculosis (7), este mecanismo defensivo se ve

seriamente comprometido. Además, la infección por el VIH favorece la

reactivación de la ILT y aumenta la tasa de recurrencias de la TB (a lo cual

contribuye el daño provocado por el VIH en los macrófagos alveolares) (8) y

altera el patrón clínico de la misma, dificultando mucho su diagnóstico y

prevención. Por otro lado, la TB acelera la progresión de la infección por el VIH,

pues provoca la producción de citoquinas pro-inflamatorias que exacerban la

replicación vírica, y dificulta el tratamiento de la misma ya que la terapia

simultánea de ambas enfermedades implica importantes interacciones

farmacológicas, una elevada frecuencia de efectos adversos y un cumplimiento

a estos pacientes conozcan con detalle las peculiares características que la TB

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favorecen su contagio y aumentan su morbimortalidad.

Existen tres intervenciones cruciales para reducir la incidencia de TB

asociada a la infección por el VIH: 1ª) la realización de pruebas de detección

No obstante, según la OMS, en 2018 solo el 64% de los pacientes con TB

confirmada se habían realizado la prueba diagnóstica de VIH, solo el 86% de

a los notables avances logrados en los últimos años, es necesario intensificar

la colaboración en TB/VIH para poder alcanzar los objetivos anteriormente

La TB es considerada una de las enfermedades definitorias de sida por

el Center for Diseases Control (CDC) y otras instituciones internacionales. No

obstante, mientras que la mayoría de las demás infecciones oportunistas

aparecen cuando la infección por el VIH ya ha ocasionado una profunda

depleción de linfocitos CD4+ (menos de células 200 células/μL), la TB puede

motivo que se ha explicado anteriormente, más elevada cuanto más

inmunodeprimidos están los pacientes. Es por ello que en el contexto de la