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Humberto Antonio Metta



TUBERCULOSIS EXTRAPULMONAR EN PACIENTES CON SIDA


Introduccin

En la actualidad la tuberculosis (TBC) ocupa el primer o segundo lugar entre las
infecciones oportunistas (Ios) del sida, segn el medio que se considere (1, 2, 3, 4).
La incidencia de la tuberculosis extrapulmonar (TBC EP) se halla en aumento en pases
desarrollados, siendo la linfadenitis la forma de presentacin ms frecuente (4, 5).
En nuestro pas, se acepta clsicamente que la TBC EP constituye aproximadamente el
10% de los casos de tuberculosis de la poblacin general(6).

En el ao 1987 se la incluye como enfermedad marcadora, en la revisin de la
Clasificacin de la Infeccin por el VIH y el Sistema de Vigilancia Expandido para la
Definicin de Caso, de los Centros de Control de Enfermedades (CDC). En ese
momento y en los Estados Unidos de Amrica, la TBC EP predominaba entre personas
de raza negra e hispanos (7).

Epidemiologia

Durante la dcada de 1990, en los paises desarrollados se observ un resurgimiento de
la TBC a expensas de formas EP. Entre infectados por VIH-1 predominaron las formas
diseminadas con alta mortalidad(8).

Entre los coinfectados, la proporcin de TBC EP vara desde 4,6% hasta un 80% del
total de casos de TBC (9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,18, 19).

Respecto de los individuos VIH-negativos, en los pacientes con sida predominan:
formas EP, en especial linfoganglionares y urogenitales, que se asocian con
poblaciones ms jvenes (menores de 30 aos) de sexo masculino, con residencia en
reas de alta prevalencia de TBC, con mayor porcentaje de multirresistencia, con
antecedentes de tratamientos previos, adiccin a drogas endovenosas (ADEV),
transmisin heterosexual del VIH-1 y permanencia en prisin. La orquitis TBC fue
descripta como enfermedad de presentacin del Sida (3, 8, 20, 15, 16, 21). Tambin se
han observado formas EP en mayores de 60 aos(22).

En reas geogrficas con baja prevalencia de TBC, la pleuritis por reactivacin de
infecciones tuberculosas previas representa el sitio de localizacin ms frecuente de las
TBC EP, entre los individuos VIH-positivos(23).

En Europa se ha observado un patrn de distribucin discriminado de enfermedades
marcadoras de Sida, que se expresan en 4 regiones(norte, central, sudeste y sudoeste).
La TBC EP predomina en la regin sudoeste. La explicacin posible de este fenmeno
sera el diferente grado de exposicin a los diversos patgenos en dichas reas(24).
Garca Ordez y cols. realizaron un estudio controlado, con el fin de evaluar la
rentabilidad del catastro epidemiolgico para TBC, entre los contactos de coinfectados.
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Se observ un mayor porcentaje de TBC EP en los coinfectados y consecuentemente
menor proporcin de formas bacilferas; lo que determin una menor tasa de infeccin
entre los contactos de los pacientes VIH-positivos con respecto a los contactos de
enfermos VIH-negativos. Los autores sealan como otras causas determinantes un
menor grado de hacinamiento y una mayor proteccin frente al bacilo entre los
contactos de los individuos serorreactivos para el VIH-1(25).

Sin embargo, en nuestro medio, la frecuencia de TBC EP durante el brote hospitalario
de tuberculosis multirresistente(TBC MR) registrado en el Hospital F.J. Muiz a partir
de 1993, fue de 6,9%, mientras que las tuberculosis pulmonares(TBC P) constituyeron
el 49,3% y las formas diseminadas el 43,8%(26). Esta proporcin podra explicarse por
la va aergena de transmisin desde el caso ndice a los contactos; mientras que el
predominio de fomas de TBC EP que prevalecen en los coinfectados expresaran
reactivaciones de infecciones preexistentes. Asimismo deben considerarse diferencias
socioeconmicas entre las poblaciones mencionadas. Fuera del contexto de los brotes
nosocomiales, la predominancia de formas P o EP vara, cuando se considera la
totalidad de personas infectadas por el VIH en pases de alta prevalencia de TBC (2,
27).

Fisiopatogenia

La patogenia en las TBC EP depende de la localizacin de la lesin. As, para las
formas linfoganglionares, la va de llegada es la linftica a partir de un foco
intratorcico, cutneo o mucoso; para la meningoenceflica, la osteoarticular y la
urogenital es la hemtica. El bacilo puede acceder a la pleura, al pericardio o a la piel
por via hemtica, linftica o por contigidad y en el compromiso digestivo se describen
las vas canalicular, hemtica y linftica (6, 28).

En los infectados por el VIH-1, la reactivacin de una infeccin bacilar latente es el
principal mecanismo patognico de la TBC activa, constituyendo la infeccin por el
retrovirus el factor de riesgo ms importante para dicha la reactivacin (4, 29).

La respuesta inmunitaria celular frente a Mycobacterium tuberculosis se basa
principalmente en la produccin de interleukina 12 (IL12) e interfern gama (INF ),
los que contribuyen a la formacin de granulomas. Perturbaciones en la expresin de
citoquinas, como la reduccin de respuesta tipo-1 contribuye para la susceptibilidad a la
micobacteria. La alteracin en el balance entre citoquinas proinflamatorias /
antiinflamatorias y la deplecin apopttica de clulas inmunes efectoras contribuiran
para la diseminacin del patgeno y una pobre reaccin granulomatosa en los
coinfectados(30).

Por medio de esta desregulacin, la alteracin inmunolgica inducida por el VIH-1
determina la prevalencia de localizaciones extrapulmonares(31).

Como expresin del mecanismo inmunopatognico citado, las formas EP muestran
menores recuentos de linfocitos T (LT) CD4+ que los casos de TBC P(15).

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Las manifestaciones atpicas y las formas EP de TBC se asocian a una
inmunodeficiencia profunda del husped, que se evidencia por micobacteriemia y por la
modificacin del patrn histolgico de las lesiones (6. 30).

Cuadro Clinico

La coinfeccin con el HIV-1 altera las formas de presentacin clnica de la TBC.

El compromiso de dos o ms localizaciones EP con o sin afectacin P llega casi al 40%
de coinfectados, observndose un aumento de frecuencia de formas EP de una sola
localizacin y mixtas (TBC P y EP). Se debe destacar el prolongado tiempo promedio
entre el inicio de los sntomas y el momento en que los pacientes concurren en busca de
asistencia mdica (58 das)(17, 32, 33).

Entre pacientes coinfectados fallecidos por TBC, se observa un predominio de formas
diseminadas y EP, con mayor proporcin de placas radiogrficas normales y toxicidad
a los antifmicos(34)..

Las manifestaciones clnico radiolgicas se correlacionan con el deterioro del estado
inmunitario. Las formas EP, con radiografa de trax normal y hemocultivo positivo se
observan en pacientes que muestran recuentos de LT CD4+ inferiores a 200/mm
3
.
Adems, estas ltimas caractersticas son las que generalmente se hallan en los casos de
TBC MR(35).

La presentacin clnica de la TBC entre los pacientes con sida no se ha modificado en
los ltimos 5 aos. Las formas EP, entre las que prevalecen las linfoganglionares
(principalmente cervicales); no se diferencian de las halladas en los pacientes no
infectados por el retrovirus(14, 29, 36, 37). Los pacientes con Sida y TBC EP presentan
mayores complicaciones e infecciones oportunistas comparados con aquellos que
padecen TBC P(38).

Sus manifestaciones incluyen: linfadenitis, lesiones intraparenquimatosas
hepatoesplnicas, poliserositis -pleural-, genitourinaria, meningoencefalitis,
osteoarticular y cutneas, en ese rden de frecuencia y con ligeras variaciones segn
las distintas series(15, 19, 22, 39). Las formas genitourinarias y pleurales predominan en
pacientes VIH-negativos mientras que las diseminadas lo hacen en personas VIH-
positivas (40).

La localizacin linfoganglionar puede ser profunda (peritraqueobronquial,
retroperitoneal) o superficial (cervical, supraclavicular y con menor frecuencia inguinal
y axilar). Las adenopatas mediastinales son hallazgos frecuentes entre los individuos
con recuentos de LT CD4+ inferiores a 200/mm
3
. Esta localizacin no indica una TBC
primaria en los pacientes VIH-positivos, sino que probablemente refleje una respuesta
inmune ineficaz. Los pacientes bajo tratamiento antirretroviral de alta eficacia
(HAART por sus siglas en ingls) pueden presentar reacciones paradjicas con
extendida inflamacin tisular(6, 36).

Las formas serosas son frecuentes, siendo la ms grave la meningoenceflica. La
pleuritis tuberculosa se presenta con lquido serofibrinoso, serohemtico o purulento.
4
Asimismo pueden observarse el compromiso simultaneo de varias serosas (poliserositis
de Concato). La pericarditis bacilar se manifiesta por dolor retrosternal, disnea, tos seca,
frote pericrdico, febrcula, sudoracin nocturna. Las patentes radiolgica,
electrocardiogrfica y ecocardiogrfica corroboran el diagnstico sindromtico. La
secuela ms importante es la pericarditis constrictiva.

La forma osteoarticular asienta preferentemente en columna vertebral y grandes
articulaciones. Las caractersticas clinicas orientadoras son el dolor sin traumatismo
previo y el hallazgo de abscesos fros con necrosis sea y exudados.

El compromiso del aparato urinario puede sospecharse ante la presencia de una piuria
cida sin hallazgo de grmenes en medios comunes, en presencia de sntomas locales e
hipertermia. Puede conducir a la insuficiencia renal. Las localizaciones genitales ms
frecuentes son la epididimitis y la tubaria y pueden generar esterilidad(6, 28, 41).

La afeccin abdominal diferencia a los pacientes VIH-positivos. Se halla caracterizada
por lesiones viscerales y linfadenopatas intraabdominales con necrosis, mientras que la
ascitis y el uraco palpable son comunes en los pacientes VIH-negativos (18).

En el aparato digestivo la localizacin ms frecuente es la ileocecal. Se presenta como
enterocolitis con dolor, hipertermia, descenso ponderal y en ocasiones como abdomen
agudo mdico. La falta de respuesta a la terapia especfica y/o la demora en el
diagnstico, pueden conducir a la perforacin intestinal que, entonces s; requiere de
resolucin quirrgica adems del tratamiento antifmico. A pesar de ser una
complicacin infrecuente de la TBC EP; la resolucin quirrgica de perforaciones
ileales mltiples asociada al tratamiento antibacilar logran, en casos aislados, salvar la
vida del paciente. En general tienen mal pronstico. La TBC del pncreas se presenta
con fiebre, dolor en abdomen superior y descenso ponderal de varios meses de
evolucin(6, 42, 43, 44).

A nivel de glndulas suprarrenales, Mycobacterium tuberculosis afecta corteza y
mdula. En estos casos la expresin clnica de dficit suprarrenal se superpone con el
que pueden provocar el propio VIH-1, CMV, otras micobacterias u hongos (
Cryptococcus neoformans, Cndida spp., Histoplasma capsulatum). Asimismo, el
estrs, la severidad del compromiso vital del paciente y el uso de diversos frmacos
(vg.: ketoconazol, rifampicina, anticonvulsivantes) modifican las pruebas para la
funcin suprarrenal en estos casos(6, 28, 45)

En el sistema nervioso central (SNC) se observan meningoencefalitis a lquido claro con
igual perfil en el exmen fsico-qumico que en los no infectados por el VIH-1.
Dependiendo del grado de compromiso inmunolgico, pueden identificarse lesiones
intraparenquimatosas que incluyen la afectacin bacilar cerebelosa, con formacin de
granuloma; lo que impone el diagnstico diferencial con otros patgenos del SNC(46).

La afectacin cutnea: se evidencia como ppulas eritematosas, placas induradas y
costrosas que pueden asentar en tronco y extremidades. El exmen histolgico de la
lesin se halla modificado de acuerdo a la inmunodeficiencia que presente el paciente
(6, 28, 47)

5
La lesin oftlmica se expresa por una coroiditis uni o multifocal, uni o bilateral, con o
sin invasin retiniana secundaria(48).

M. tuberculosis es una causa comn de fiebre de origen desconocido en los
coinfectados. El tipo de curva febril o su persistencia no permiten distinguir entre cepas
sensibles o resistentes. Es comn que la hipertermia persista ms de una semana luego
del inicio del tratamiento si la cepa es resistente, aunque la rpida defervescencia de la
fiebre en la primer semana de tratamiento especfico de la TBC EP, no indica
necesariamente que las cepas no sean resistentes a alguna de las drogas. Este patrn es
similar para otras localizaciones (49).

Se ha demostrado la asociacin significativa entre la infeccin diseminada por el
complejo MAC y la TBC EP u otras infecciones oportunistas. Asimismo personas con
TBC EP, particularmente aquellos con bajo recuento de linfocitos T (LT)CD4+; tienen
riesgo incrementado de presentar una infeccin diseminada por MAC(50).

Diagnstico

La demora en la confirmacin diagnstica en los casos de TBC EP de la poblacin
coinfectada (promedio 59 dias) es menor que en los pacientes sin enfermedades
subyacentes o sin factores de riesgo; lo que se debe al alto ndice de sospecha de TBC
multifocal entre los pacientes inmunocomprometidos. La afectacin del SNC o las
formas miliares son diagnosticadas con mayor precocidad respecto de las localizaciones
seas o linfoganglionares(32, 51).

Para el diagnstico deben considerarse por un lado las pruebas que sugieran fuertemente
la presencia del Mycobacterium tuberculosis y por otro, los mtodos que certifiquen
dicha etiologa.

Entre los primeros, la elevacin de la lcticodehidrogenasa (LDH - mayor de 200 U/L)
en el lquido pleural, contribuye a orientar el diagnstico hacia la etiologa bacilar. El
mismo significado tiene el aumento de la adenosinadeaminasa(ADA mayor de 45U/L)
en el lquido obtenido por puncin; ante la ausencia de otras patologas (empiema,
artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistmico)(28).

Los mtodos de diagnstico por imgenes brindan una valiosa ayuda en el diagnstico
presuntivo de la TBC EP y su tratamiento oportuno; teniendo en cuenta la demora para
la confirmacin etiolgica con los medios de cultivo habituales o la imposibilidad de
aislamiento en muchos casos.

La ultrasonografa resulta particularmente til en la evaluacin del compromiso bacilar
a nivel abdominopelviano. Este mtodo tiene una sensibilidad global de 37% y una
especificidad de 79% para detectar TBC EP. Las lesiones hepatoesplnicas focales
hipoecoicas mltiples tienen un alto valor predictivo de TBC EP. Otros hallazgos
incluyen adenopatas retroperitoneales(52). En nuestro medio, Mndez N., Di Lonardo
M y cols. lograron certificar la etiologa por M. tuberculosis en el 60% de las
adenopatas retroperitoneales diagnosticadas por ultrasonografa. Asimismo
demostraron un alto ndice de presuncin diagnstica ante el hallazgo de mltiples
6
lesiones focales hipoecoicas esplnicas y hepticas, ascitis, abscesos del pncreas, del
psoas y retroperitoneales(53)

De igual modo es de valor el exmen ecogrfico a nivel del aparato urogenital,
asociado segn el caso, con imgenes radiogrficas con contraste endovenoso. Se
pueden observar as, reduccin del tamao calicial, retardo o anulacin de la
eliminacin de la sustancia de contraste, seudoquistes y cavernas renales, estrechez de la
va excretora y reduccin del volumen vesical (6, 28)

La tomografa computarizada y la resonancia magntica nuclear brindan mayor
resolucin en las imgenes, aunque la accesibilidad y simplicidad para su realizacin
que ofrece la ultrasonografa, la colocan como mtodo electivo en este contexto.

La certificacin microbiolgica se logra aproximadamente en las tres cuartas partes de
los casos de TBC EP(51).

Es ms frecuente el aislamiento a partir de muestras extrapulmonares entre los
coinfectados por el HIV-1 comparado con pacientes seronegativos(54).
Entre las TBC EP la localizacin ganglionar es el lugar del cual se logr el mayor
nmero de aislamientos(55). El procedimiento diagnstico de eleccin es la puncin
con aguja fina y el estudio de la muestra con coloracin de Ziehl-Neelsen, exmen
citolgico y cultivo. La sensibilidad de este mtodo oscila entre el 46% y 78%. Ante el
fracaso de aislamiento mediante la puncin se impone la exresis del ganglio con el
estudio histopatolgico ms la tincin y cultivo mencionados. El exmen
histopatolgico revela granulomas caseosos en el 87% de los casos de acuerdo al estado
inmunitario del paciente (5, 11, 14).

Las pleuritis tuberculosas requieren para su diagnstico de la puncin biopsia, cuya
sensibilidad llega al 80% (6, 23, 28).

En las formas intraabdominales, incluyendo la pancretica, el diagnstico puede
realizarse mediante el exmen directo y cultivo del lquido asctico o peripancretico
obtenido por paracentesis con control tomogrfico(44).
En el compromiso del SNC, el LCR presenta semejantes caractersticas a la de los
individuos seronegativos. Se impone la biopsia cerebral estereotxica, cuando el
diagnstico es incierto utilizando otros procedimientos (6, 28, 46).

Los medios de cultivo tradicionales (Lwenstein-Jensen) son superados actualmente
por el mtodo radiomtrico (BACTEC); el que demostr ser til en la relacin costo-
beneficio, en poblaciones con alta incidencia de TBC, particularmente en casos EP y
paucibacilares (56).

La reaccin de cadena de polimerasa (PCR) utilizada en muestras de material
extrapulmonar tiene una especificidad del 92% y una sensibilidad superior al exmen
bacterioscpico, por lo cual esta herramienta diagnstica facilita las decisiones
teraputicas en casos de TBC EP(57). Los resultados de la PCR para M. tuberculosis a
partir de muestras extrapulmonares conservadas en preparados citolgicos, deben ser
evaluados correctamente ya que pueden ser positivos an en ausencia de enfermedad
activa, debido a su alta sensibilidad(58).
7

Finalmente, fueron sealados como marcadores tiles de actividad bacilar y como
parmetros de control del tratamiento, las concentraciones del inhibidor soluble
circulante para el receptor del factor de necrosis tumoral tipo I (Is FNT I) y tipo II (Is
FNT II) y del antagonista para el receptor de interleukina 1 (ar IL-1). Sin embargo
estas determinaciones no permiten la diferenciacin entre formas P y EP(59).

Pronstico

La localizacin extrapulmonar, expresin clnica ms destacada de la TBC MR (40-80% de
los casos), constituye un predictor independiente de mala evolucin (18, 19, 60). En otras
series de pacientes hospitalizados por TBC, se incluyen como predictores clnicos de
mortalidad temprana (primera semana de admisin)a los siguientes factores: anemia, sexo
femenino, adelgazamiento y gran extensin del compromiso pulmonar. Sorprendentemente
la multirresistencia, la coinfeccin con el HIV-1 y las localizaciones EP no resultaron
factores significativos (61).

El pronstico es en general favorable salvo en las formas menngeas y neurolgicas
(51).

Una baja condicin socioeconmica, antecedentes de TBC o el diagnstico reciente de TBC
son predictores significativos de mala adherencia al tratamiento entre los pacientes
infectados por el VIH-1 (12, 14).

Durante la dcada de 1990, la TBC EP ha aumentado notoriamente como causa de
bitos por TBC en los infectados por el VIH-1 (62).

La tasa de mortalidad en la TBC diseminada oscila entre 16 y 25% y en un tercio de los casos
se relaciona directamente con enfermedad bacilar (32). Sin embargo en otras comunicaciones
se seala que la causa de muerte est dada por la infeccin por VIH progresiva ms que por la
TBC. El riesgo de muerte entre estos pacientes coinfectados duplica al de los infectados por
el retrovirus que no padecen TBC, en grupos con recuento de LT CD4+ similares(36).

En una poblacin donde el 77% lo constituan individuos VIH-positivos; las tasas de
mortalidad (TM) ms altas se hallaron entre los serorreactivos para VIH y entre los
pacientes con TBC P que mostraban exmenes bacterioscpicos de esputo negativos(TM
=46% ); seguido por los pacientes con TBC EP(TM =37%), respecto de los pacientes con
TBC P con exmenes bacterioscpicos de esputo positivos (TM =19%). Asimismo se
observ que los pacientes con TBC P y EP con esputos negativos demostraron menor
adherencia al tratamiento y altos niveles de carga viral para el VIH-1. Asimismo se registr
un incremento de la TM proporcional al aumento de la edad (63).

Un interesante enfoque para identificar marcadores predictores de sobrevida en pacientes
serorreactivos y no serorreactivos para el VIH-1 con TBC EP, evidenci que, en los
individuos HIV-positivos las adenopatas perifricas, linfopenia (inferior a 1000 cel./L) y
micobacteriemia constituan factores independientes de riesgo para la disminucin de
probabilidad de sobrevida. La probabilidad de sobrevida a los 12 meses fue de 93%, 86%,
54% y 0% segn presentaran ninguno, 1, 2 o ms de 2 factores de riesgo, respectivamente.
8
As, es posible estimar las probabilidades de sobrevida de pacientes serorreactivos para VIH-
1 con TBC EP, sin determinar recuento de LT CD4+ (64).

Tratamiento

Las formas EP de TBC son pasibles de igual tratamiento que las P. Resultan efectivos
los esquemas abreviados que incluyan rifampicina, durante 6 a 9 meses,. Las
localizaciones menngeas, renales, seas y articulares requieren 12 meses de terapia. (5,
23, 32, 36, 65).

Luego del inicio del HAART se han observado reacciones paradjicas en los pacientes
tratados por TBC. La exacerbacin de los sntomas relacionados con la TBC se deben al
sndrome de reconstitucin inmune inducido por el HAART(47).

La utilizacin de corticosteroides no es recomendada rutinariamente. Su uso, con la
correspondiente proteccin de la mucosa gstrica; se halla indicado en aquellos
pacientes con afectacin de serosas y en aquellos casos de reacciones paradjicas luego
de desestimar otras causas del agravamiento. (6, 23, 47, 65).

El fallo del tratamiento antibacilar es poco frecuente en las formas EP(2).

En una serie se observ mayor nmero de formas EP en el grupo con resistencia a
alguna de las drogas especficas, comparado con el grupo de pacientes con bacilos
sensibles a los tuberculostticos (66).

En los casos donde no se logre la confirmacin diagnstica en plazos aceptables o
cuando las condiciones clnicas del paciente as lo impongan, debe iniciarse el
tratamiento especfico emprico para evitar una evolucin desfavorable(51).

La resolucin clnico-anatmica en los sitios afectados hacen difcil la comprobacin de
la eliminacin del bacilo a partir de los mismos, por lo que la eficacia teraputica debe
ser evaluada en base a los signos clnicos y los mtodos de estudio por imgenes. En la
actualidad, los procedimientos quirrgicos quedan relegados a los casos de emergencias
(vg.:pericarditis constrictiva y compresiones medulares), como medio para obtener
material para exmenes diagnsticos o para evacuar empiemas o abscesos fros y evitar
secuelas(6, 65).













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