Arch Toxicol
DOI 10.1007 / s00204-016-1843-3
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Factores de riesgo para el síndrome de Down
Fabio Coppedè 1
Recibido: 2 de agosto de 2016 / Aceptado: 29 de agosto de 2016 ©
Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016
Resumen El síndrome de Down (SD) se origina, en la mayoría de los casos (95%), de una
trisomía completa del cromosoma 21. Los casos restantes se deben al mosaicismo del
cromosoma 21 o a la herencia de un reordenamiento estructural que conduce a una
trisomía parcial de la mayoría. de su contenido. La trisomía 21 completa y el mosaicismo
no se heredan, sino que se originan a partir de errores en las divisiones celulares durante
el desarrollo del óvulo, el esperma o el embrión. Además, la trisomía completa para el
cromosoma 21 debe dividirse aún más en casos de origen materno, la mayoría, y casos
de origen paterno, menos del 10%. Entre los casos de origen materno, se debe realizar
una estratificación adicional en errores que ocurrieron u originaron durante la primera
división meiótica en el cuerpo de la abuela materna y errores que ocurrieron más adelante
en la vida durante la segunda división meiótica materna. Este escenario complejo sugiere
que nuestra comprensión de los factores de riesgo para la trisomía 21 debe tener en
cuenta la estratificación anterior, ya que refleja diferentes individuos y generaciones en los
que se ha producido el primer error. Desafortunadamente, la mayor parte de la literatura
disponible se centra en los factores de riesgo maternos, y los únicos factores de riesgo
determinados para el nacimiento de un niño con SD son la edad materna avanzada en la
concepción y los errores de recombinación, a pesar de que los mecanismos moleculares
que conducen a la no disyunción del cromosoma 21 todavía están Una cuestión de
debate. Este artículo revisa críticamente las hipótesis y los factores de riesgo que se han
sugerido para contribuir al nacimiento de un niño con SD, incluido el metabolismo del
folato, la dieta, el estilo de vida, el medio ambiente, el trabajo, la genética y La mayor parte
de la literatura disponible se centra en los factores de riesgo maternos, y los únicos
factores de riesgo determinados para el nacimiento de un niño con SD son la edad
materna avanzada en la concepción y los errores de recombinación, a pesar de que los
mecanismos moleculares que conducen a la no disyunción del cromosoma 21 siguen
siendo importantes. de debate Este artículo revisa críticamente las hipótesis y los factores
de riesgo que se han sugerido para contribuir al nacimiento de un niño con SD, incluido el
metabolismo del folato, la dieta, el estilo de vida, el medio ambiente, el trabajo, la genética y La mayor parte de lade
** Fabio Coppedè
fabio.coppede@med.unipi.it
1 Sección de Genética Médica, Medical Genetics Lab.,
Departamento de Investigación Traslacional y Nuevas Tecnologías en Medicina y
Cirugía, Universidad de Pisa, Facultad de Medicina, Via Roma 55, 56126 Pisa,
Italia.
factores epigenéticos, con enfoque en los factores de riesgo maternos y
paternos, y teniendo en cuenta la posible contribución de la abuela materna y
la del embrión trisómico en desarrollo, en un escenario complejo que
representa el nacimiento de un niño con SD como resultado de un gen
complejo: interacciones ambientales y procesos de selección que involucran a
diferentes generaciones.
Palabras clave Síndrome de Down · Factores de riesgo ·
Recombinación · Folato · Edad · Madre · Padre · Abuela ·
Epigenética
Introducción
El síndrome de Down (SD) es el trastorno del desarrollo neurológico más común
con una causa genética conocida y tiene una prevalencia de nacimientos de
aproximadamente 1: 700–1: 1000 nacidos vivos (Weijerman y de Winter 2010 ;
Oster-Granite y col. 2011 ) La enfermedad (OMIM 190685) resulta de la
presencia de una copia adicional del material genético del cromosoma 21, en la
mayoría de los casos, una trisomía completa para el cromosoma 21 (Patterson 2009
) La prevalencia de la enfermedad varía entre los países como resultado de
variables socioculturales y económicas, incluida la edad materna promedio en la
concepción, así como las pruebas de detección prenatal y las oportunidades de
aborto (Weijerman y de Winter 2010 ) Desde un punto de vista histórico, algunos
autores han sugerido que se pueden encontrar imágenes de individuos con
rasgos físicos de la enfermedad en el mundo grecorromano, en muchas culturas
precolombinas
América
literatura Centralsey centra
disponible del Sur, en factores
en los los templos jemer
de riesgo de Camboya,
maternos, y los únicos factores de r
así como en Europa. Pinturas renacentistas (Dobson 2003 ; Levitas y Reid 2003 ;
Martinez-Frias 2005 ; Stahl y Tourame
2013 ) Sin embargo, solo en la primera mitad del siglo XIX se
describieron algunos aspectos de la condición (Séguin
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1846 ), y la enfermedad lleva el nombre de John Langdon Down, el médico
británico que la describió por primera vez como una entidad clínica algunos
años después (Down 1866 ) Desde 1959, el fenotipo de DS se ha asociado
con la trisomía para el cromosoma 21 (Lejeune et al. 1959 ) Estudios
posteriores han revelado que la trisomía para el cromosoma 21 representa
aproximadamente el 90-95% de los casos, y el resto de DS se debe a un
mosaicismo (2-4%), una condición en la que los individuos tienen líneas
celulares trisómicas y euploides, o resultados de la herencia de un
reordenamiento cromosómico que involucra el cromosoma 21 (2-4% de los
casos) (Patterson 2009 ; Papavassiliou y col. 2015 )
La trisomía 21 (también conocida como trisomía 21 "libre", "completa" o
"primaria") resulta del fracaso de la segregación cromosómica normal durante la
meiosis, un evento llamado no disyunción meiótica que conduce a la producción
de un gameto que contiene dos copias del cromosoma 21, en lugar de una sola
copia como se esperaba de una meiosis normal. A pesar de que tal evento puede
ocurrir durante la formación del óvulo o del esperma, es de origen materno en la
mayoría de los casos y ocurre principalmente durante la primera división meiótica
en el ovocito en maduración; Como resultado, solo menos del 10% de la trisomía
primaria 21 es de origen paterno (Antonarakis 1998 ) El mosaicismo es la causa
del 2 al 4% de los casos de SD. Los individuos con Mosaic DS tienen algunas
células del cuerpo con trisomía
21, mientras que otros tienen una disposición cromosómica normal (46
cromosomas y dos copias del cromosoma 21). El mosaicismo para el
cromosoma 21 se informó por primera vez en 1961 (Clarke et al. 1961 ;
Fitzgerald y Lycette 1961 ) y puede ocurrir de una de las dos maneras: (a)
después de la fertilización, un cigoto normal con 46 cromosomas sufre un
error mitótico temprano, lo que resulta en una fracción de las células con
trisomía 21 y (b) a partir de un embrión DS con trisomía
21, un error mitótico temprano permite que algunas de las células vuelvan a
un cariotipo normal (Papavassiliou et al. 2015 ) El resto de DS se debe a
reordenamientos cromosómicos que involucran el brazo largo del cromosoma
21 (21q) y que resulta en una trisomía parcial para el cromosoma 21 en los
individuos afectados. La mayoría de esos reordenamientos son
translocaciones Robertsonianas entre el cromosoma 21 y otro cromosoma
acrocéntrico, con mayor frecuencia cromosoma
14, pero también el 21 en sí mismo (Flores-Ramírez et al. 2015 ) Para los padres
de un niño con SD con una translocación Robertsoniana, puede haber una
mayor probabilidad de SD en futuros embarazos, porque uno de los dos padres
puede ser un portador equilibrado de la reorganización cromosómica. También
se observan casos de isocromosomas 21q verdaderos, con la división del
centrómero mitótico transversal como el origen del isocromosoma 21q (Zhao et
al. 1994 ) Se han reportado anomalías cromosómicas más complejas que
involucran 21q en menos del 1% de los casos (Flores-Ramírez et al. 2015 ) En
resumen, la mayoría de los casos de DS no se heredan, sino que resultan de
errores en la división celular durante el desarrollo
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del huevo, esperma o embrión. Los eventos de no disyunción meiótica materna son
la principal causa de SD, y representan aproximadamente el 88% de los casos
(Karmiloff-Smith et al. 2016 ) Este es un punto muy importante que debe destacarse
para comprender por qué la mayor parte de la literatura que aborda los factores de
riesgo de DS se centra en los factores de riesgo maternos (Coppedè 2009 ,
2015 )
La correlación genotipo-fenotipo
Las manifestaciones clínicas de la enfermedad incluyen varias
características dismórficas y un desarrollo psicomotor retrasado, que se
han descrito en gran medida en la literatura (Roizen y Patterson 2003 ;
Weijerman y de Winter
2010 ) Los signos neonatales incluyen orejas pequeñas, braquicefalia, cara
plana, pliegues epicanticos, puente nasal plano, boca pequeña con una lengua
grande que sobresale, cuello corto con un bulto de grasa en la parte posterior,
manos anchas, una línea transversal en la palma de la mano llamada "Pliegue
simiesco", una brecha entre el primer y segundo dedo conocido como "brecha
de sandalia", hipotonía e hiperflexibilidad (Roizen y Patterson 2003 ; Weijerman y
de Winter 2010 ) Los defectos cardíacos congénitos (CHD), la pérdida auditiva y
los problemas oftalmológicos deben evaluarse en niños con SD poco después
del nacimiento (Roizen y Patterson 2003 ) De hecho, las CHD están presentes en
casi la mitad de los recién nacidos con SD (44-58%), principalmente en forma de
defectos del tabique auriculoventricular (ASV) y defectos del tabique ventricular
(VSD). Los trastornos de la visión son comunes en personas con SD (38–80%),
incluidos estrabismo, nistagmo, cataratas, errores de refracción y glaucoma. Del
mismo modo, la pérdida auditiva se encuentra entre el 38 y el 78% de las
personas con SD (Roizen y Patterson 2003 ; Weijerman y de Winter 2010 ) Otras
manifestaciones clínicas incluyen trastornos del sueño (encontrados en más del
50%), trastornos respiratorios (hasta 36%), defectos congénitos del tracto
gastrointestinal (4–10%), endocrino (28–40%) y tracto urinario (3% ) trastornos,
complicaciones ortopédicas (hasta 30%) y problemas dermatológicos (hasta
39%) (Weijerman y de Winter 2010 ) La prevención de la obesidad y la
enfermedad periodontal es una tarea importante en el SD (Roizen y Patterson 2003
) Además, los niños con SD tienen un mayor riesgo de leucemia, y en particular
leucemia megacarioblástica aguda y leucemia linfoblástica aguda. De hecho,
una preleucemia llamada trastorno mieloproliferativo transitorio afecta hasta el
30% de los recién nacidos con SD (Mateos et al. 2015 ) Las personas con SD
también poseen perfiles neurocognitivos y neuroconductuales únicos que
emergen dentro de períodos de desarrollo específicos. Por ejemplo, los déficits
verbales emergen y persisten en la edad escolar, y los déficits en la atención /
funciones ejecutivas están presentes en la infancia y se vuelven más
pronunciados con la edad (Grieco et al. 2015 ) Las personas con SD también
tienen un gran riesgo aumentado de enfermedad de Alzheimer de aparición
temprana (EA) por
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su quinta década de vida, y dos tercios de ellos desarrollan demencia a la edad
de 60 años. Es probable que este riesgo sea conferido por la presencia de tres
copias del APP ( gen de la proteína precursora amiloide), un gen causante de la
EA familiar que se asigna al cromosoma 21 y codifica la proteína precursora
amiloide, aunque otros genes del cromosoma 21 también pueden desempeñar
un papel (Wiseman et al. 2015 ) En este contexto, los síntomas conductuales y
psicológicos pueden observarse mucho antes del diagnóstico clínico de
demencia y podrían representar indicadores tempranos de progresión hacia la
EA (Dekker et al. 2015 )
La hipótesis de un desequilibrio en la dosificación de genes, que sugiere
que los niveles de expresión de genes triplicados son 1,5 veces los de las
células euploides, se ha sugerido para explicar el fenotipo DS (Asim et al. 2015
) Esta hipótesis podría explicar parcialmente el hecho de que las
manifestaciones clínicas del mosaicismo para la trisomía 21 son muy
variables, desde presentaciones fenotípicas comparables a las de la trisomía
primaria 21 hasta un fenotipo casi normal (Papavassiliou et al. 2015 ) Sin
embargo, no se ha observado universalmente una relación clara entre el
porcentaje de células trisómicas y el grado de manifestaciones clínicas para
todos los rasgos en el caso del mosaicismo de la trisomía 21 (Papavassiliou
et al.
2015 ) Además, a pesar de que todas las personas con trisomía 21 completa
tienen tres copias de los genes en el cromosoma
21, se reconoce cada vez más que existen grandes diferencias fenotípicas
individuales entre ellos (Karmiloff-Smith et al. 2016 ) Por ejemplo, las
enfermedades del corazón solo ocurren en aproximadamente el 50% de los
recién nacidos con SD, no todos los individuos con SD desarrollan leucemia,
existen grandes diferencias individuales en el resultado cognitivo y, a pesar de
las tres copias de APP gen, solo alrededor del 70% de las personas con SD
desarrollan EA a la edad de 60 años (Karmiloff-Smith et al. 2016 ) Debido a esto,
KarmiloffSmith et al. ( 2016 ) recientemente han señalado que no se concede que
una copia adicional del cromosoma 21 dará como resultado un aumento de 1.5
veces en el nivel de expresión génica para todos los genes que se le asignan.
Además, diferentes alelos de los genes en el cromosoma 21 y diferencias en
otros cromosomas, como las variaciones en el número de copias (CNV), los
polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y de novo mutaciones, pueden explicar
la variabilidad individual en el fenotipo DS, de modo que, como lo afirman los
autores: "pensar en DS simplemente en términos de una copia extra del
cromosoma 21 sería simplista" (Karmiloff-Smith et al. 2016 ) Además, varios
genes en el cromosoma 21 están involucrados en el metabolismo de un carbono
y en los procesos epigenéticos, por lo que muchos investigadores están
sugiriendo cada vez más que parte de la variabilidad del fenotipo DS podría
explicarse por las diferencias epigenéticas entre los individuos con SD (Dekker et
al. 2014 ; Bacalini y col. 2015 ; Coppedè 2015 ; Sailani y col. 2015 ; Lu y col. 2016 )
Factores de riesgo para el síndrome de Down
Edad materna
La gran mayoría de la trisomía 21 resulta de errores en la ovogénesis durante la
primera división meiótica materna, y el principal factor de riesgo para tener un
nacimiento con SD es la edad materna avanzada en la concepción. De hecho,
después de la edad materna de 35 años, el riesgo de un embarazo con SD
aumenta, durante varios años, proporcionalmente al aumento de la edad materna
(Morris et al. 2002 ) La asociación entre la edad materna en la concepción y la
trisomía 21 completa se ha replicado en varias poblaciones diferentes y durante
diferentes períodos de tiempo, por lo que la edad materna avanzada es el único
factor de riesgo seguro para la gran mayoría de los embarazos con SD (Morris et
al.
2003 ) No solo la trisomía 21, sino que la mayoría de las aneuploidías se derivan
de errores en la ovogénesis, y se espera que esto aumente su incidencia entre los
embarazos clínicamente reconocidos en países desarrollados como Europa o los
EE. UU., Debido al hecho de que la edad materna promedio en el parto ha
aumentado notablemente en las últimas décadas (Martin et al. 2012 ; Loane y col. 2013
) Desafortunadamente, los mecanismos celulares y moleculares que vinculan la
edad materna con los eventos de no disyunción meiótica todavía no se
comprenden completamente, a pesar de que se han formulado al menos cuatro
hipótesis principales, basadas en la etapa de desarrollo de la ovogénesis en la
que se postula que ocurre el evento principal (Rowsey et al Alabama.
2013 ) En humanos, los ovocitos primordiales ingresan a la meiosis I (MI)
aproximadamente a las 10-13 semanas de gestación, se someten a la replicación del
ADN y la recombinación homóloga y luego permanecen detenidos en la profase I
(etapa de dicitoteno) durante varios años hasta la ovulación que puede ocurrir de casi
13 a más 40 años después en el ovario adulto. La meiosis II (MII) se completa solo
después de la fertilización (Rowsey et al. 2013 ) Rowsey et al. Resumieron muy bien los
principales mecanismos que se han postulado para explicar el aumento de la
aneuploidía relacionado con la edad en las mujeres. ( 2013 ) e incluyen: (a) eventos que
ocurren en el ovario fetal cuando los ovocitos entran en la profase meiótica, como
errores de recombinación; (b) eventos que ocurren durante el paro prolongado del
dicitato, como la acumulación de daño en el ADN relacionada con la edad o la
degradación de las proteínas cohesinas necesarias para la separación adecuada de
los cromosomas homólogos o las cromátidas hermanas durante la meiosis; (c) eventos
que ocurren en o alrededor del tiempo de las divisiones de células meióticas, tales
como variaciones hormonales relacionadas con la edad, o una disminución
relacionada con la edad en la capacidad del punto de control del ciclo celular para
monitorear errores; (d) una combinación de eventos "golpes" que ocurren en diferentes
etapas de la meiosis, como errores de recombinación en las etapas fetales de la
ovogénesis que harían que los cromosomas sean más susceptibles a la no unión
después de un segundo "golpe" que ocurra varios años después en el envejecimiento
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Figura 1 Factores de riesgo para el síndrome de Down. una La dieta, el genotipo, los estilos de vida,
las exposiciones ambientales y laborales de la abuela materna en la peri-concepción pueden
favorecer los errores de recombinación que conducen a la no disyunción del cromosoma 21 en la
meiosis materna I (que ocurre durante el desarrollo fetal en el cuerpo de la abuela materna) o los
primeros eventos en la meiosis secuencial I y errores de meiosis II. si La edad materna en la
concepción y la dieta materna, el genotipo, los estilos de vida, las exposiciones ambientales y
ocupacionales pueden favorecer los errores meióticos en la meiosis materna II o el segundo evento
en la meiosis secuencial I y II que conducen a la no disyunción del cromosoma 21. C Hábitos
dietéticos paternos, vida-
ovario (Rowsey et al. 2013 ) Otras hipótesis no evocan errores en la meiosis, sino que
se ha propuesto que el mosaicismo de la trisomía 21 germinal, que surge durante las
primeras etapas de la ovogénesis materna con la acumulación de células germinales
de la trisomía 21 a medida que proliferan mitóticamente, puede ser el principal factor
predisponente (Hultén et al. 2008 ) Según los autores, estas células se ovularían más
tarde que los huevos euploides en la vida reproductiva, lo que daría como resultado
un aumento dependiente de la edad en los huevos aneuploides (Hultén et al. 2008 )
Sin embargo, también para esta hipótesis los datos son contradictorios (Rowsey et al.
2013 ; Hultén y col. 2014 ) Teniendo en cuenta la compleja interacción entre los
factores genéticos y ambientales que probablemente contribuyen a los
eventos de no disyunción (Coppedè
2009 ), y la hipótesis de múltiples golpes que sugiere que pueden ocurrir
errores en diferentes etapas durante la ovogénesis (Hassold y Sherman 2000
), se ha formulado una hipótesis más compleja que sugiere que la
formación, el desarrollo y
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Los estilos, el genotipo y la exposición ambiental y ocupacional pueden favorecer la disomía del
cromosoma 21 en los espermatozoides, contribuyendo así a los casos de trisomía 21 de origen
paterno. re Las interacciones complejas entre el genoma del embrión trisómico en desarrollo y la
dieta materna, las exposiciones ambientales y el genotipo pueden contribuir al aborto espontáneo de
los embarazos de trisomía 21 o a la supervivencia hasta el nacimiento. Del mismo modo, las
variantes genéticas heredadas de ambos padres y las modificaciones epigenéticas inducidas por el
medio ambiente durante el desarrollo temprano podrían contribuir a la supervivencia al nacimiento,
los trastornos congénitos o predisponer al desarrollo de enfermedades relacionadas con la edad en
personas con SD.
la supervivencia hasta el nacimiento de un individuo con trisomía 21 debe
verse como un evento complejo que involucra modificaciones epigenéticas
inducidas por el medio ambiente, factores genéticos, interacciones
gen-ambiente y gen-nutrientes, y procesos de selección que abarcan al
menos tres generaciones diferentes: la abuela materna, la madre y el
individuo trisómico en desarrollo (Martínez-Frías et al. 2006 ; Coppedè
2009 , 2015 ) Figura 1 proporciona una visión general de los principales pasos y factores
que probablemente contribuyen al nacimiento de un niño con SD. Se proporcionan
más detalles en las siguientes secciones de este artículo.
Para lo que concierne al mosaicismo de la trisomía 21, Morris ( 2012 )
estimaron que dos tercios de los casos dependen de la edad materna. Sin
embargo, casi el 33% del mosaicismo de la trisomía 21 no depende de la edad
materna, lo que sugiere la existencia de factores de riesgo adicionales que aún
deben aclararse (Morris 2012 )
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Errores de recombinación
Se reconoce cada vez más que la recombinación deteriorada del cromosoma
21 representa otro factor de riesgo materno para su no disyunción durante la
meiosis (Lamb et al. 1997 ; Oliver y col. 2008 ) En particular, los errores de MI se
han relacionado con la ausencia de recombinación o con la presencia de un
solo evento cerca del telómero de 21q (Warren et al. 1987 ; Lamb et al. 1997 )
que no dependen de la edad del ovocito (Oliver et al. 2012 ) Por el contrario, los
errores de MII se han asociado con la recombinación que ocurre cerca del
centrómero de 21q y se correlacionan con el aumento de la edad del ovocito
(Lamb et al. 1997 ; Oliver y col. 2012 ) En este sentido, el examen de más de
20,000 ovocitos señaló que la mayoría de los casos de trisomía 21 se deben a
errores ocurridos en el IM materno o errores secuenciales de IM y MI, ambos
relacionados con un deterioro de la recombinación que ocurrió o se inició
durante el desarrollo fetal de la madre (Kuliev et al. 2011 ) Sin embargo, el
mismo estudio reveló que aproximadamente un tercio de los casos se debieron
a errores maternos de MII, ocurriendo en la vida adulta, y sugirió que el origen
meiótico del error podría influir en la probabilidad de sobrevivir hasta el
nacimiento de los portadores de trisomía 21 (Kuliev y col. 2011 ) La búsqueda
de los mecanismos biológicos en la base de esas alteraciones de la
recombinación sugiere que los factores característicos del ADN
peri-centromérico, como la estructura de la cromatina y la metilación del ADN,
pueden afectar la accesibilidad de una región cromosómica específica a la
recombinación, particularmente en las regiones proximales (Oliver et al.
Alabama. 2014 )
Inestabilidad genómica en madres de individuos con síndrome de Down
El límite principal para la investigación de los mecanismos moleculares que
conducen a la mala agregación del cromosoma 21 es la escasa disponibilidad
de ovocitos de madres de bebés con SD, por lo que se han llevado a cabo
varios estudios destinados a abordar los factores de riesgo maternos para la
mala agregación del cromosoma 21, además de la edad materna. en células y
tejidos sustitutos, incluidos los linfocitos periféricos de mujeres que dieron a luz
a un niño con SD en edad temprana, generalmente antes de los 35 años
(Migliore et al. 2009 ) Colectivamente, esas investigaciones revelaron que los
linfocitos periféricos de madres jóvenes de bebés con SD se caracterizan por
varios marcadores de inestabilidad genómica y envejecimiento prematuro,
incluida una mayor frecuencia de micronúcleos, telómeros cortos y cambios
globales en los patrones de metilación del ADN (Migliore et al. 2006 ; Albizua y
col. 2015 ; Božovi C et al. 2015 ) Los micronúcleos representan un biomarcador
ampliamente utilizado de daño cromosómico y aneuploidía, ya que pueden
originarse en fragmentos cromosómicos o cromosomas completos perdidos
durante la división celular (Migliore et al. 2011 ) La aplicación del ensayo de
micronúcleos, junto con fluorescentes in situ.
La hibridación (FISH) con sondas para cromosomas acrocéntricos, reveló que
los linfocitos periféricos de madres jóvenes de individuos con SD tienen una
mayor susceptibilidad al daño cromosómico y eventos de malsegregación que
las madres control (Migliore et al. 2006 ; Abdel Hady y col. 2015 ) Además, el
análisis de la longitud de los telómeros en los linfocitos periféricos reveló que
las mujeres que concibieron un niño con trisomía 21 en la edad temprana tienen
telómeros más cortos que las madres control emparejadas, lo que sugiere que
podrían ser "biológicamente mayores" que las madres de bebés euploides en el
mismo grupo de edad. (Albizua y col. 2015 ) Otro hallazgo interesante en madres
de personas con SD es que tienen un riesgo cinco veces mayor de desarrollar
la enfermedad de Alzheimer más tarde en la vida que otras mujeres (Schupf et
al. 2001 ), y muchos autores han sugerido que esto podría deberse a un
aumento de la inestabilidad genómica en las neuronas (Migliore et al. 2009 )
Recientemente, el análisis de los niveles de metilación de nucleótidos elemento
1 (LINE1) intercalados durante mucho tiempo en el ADN extraído de los
linfocitos de sangre periférica, un biomarcador aplicado en gran medida de la
metilación global del ADN, reveló niveles más bajos de metilación global del
ADN en madres de personas con SD que en madres control que se redujeron
aún más con el avance de la edad materna (Božovi C et al.
2015 ) La mayoría de los marcadores de inestabilidad genómica observados
en las células de mujeres que dieron a luz a un niño con trisomía 21 son
resultado de un metabolismo o disponibilidad de folato deteriorado (Coppedè 2015
), apoyando una hipótesis original que se remonta a 1999 y vincula esta vía
metabólica (Fig. 2 ) al riesgo materno de tener un parto con SD (James et al. 1999
)
Metabolismo de folato y riesgo materno de nacimiento de un niño con síndrome
de Down
Los folatos dietéticos son vitaminas esenciales del grupo B que funcionan como
donantes y aceptores de unidades de un carbono durante la síntesis de
precursores de ácidos nucleicos, aminoácidos y S-adenosilmetionina (SAM), el
principal agente de metilación intracelular (Fig. 2 ) Después de la absorción
intestinal, los folatos dietéticos se reducen y se metilan en el hígado para formar
5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF), que es la principal forma circulante de folatos
absorbidos por las células por medio de portadores o receptores, como los
reducidos expresados ​de forma ubicua portador de folato (familia de portador de
soluto 19 miembro 1, comúnmente conocido como portador de folato reducido:
RFC-1). Dentro de las células, el 5-MTHF funciona como un donante de metilo
para la remetilación de la homocisteína (hcy), en una reacción catalizada por el
complejo de metionina sintasa / metionina sintasa reductasa (MTR / MTRR) que
produce metionina y tetrahidrofolato (THF). La metionina se puede convertir en
SAM y el THF funciona como cofactor para la síntesis de precursores de ácido
nucleico (Fig. 2 ) Un artículo muy interesante, publicado en el American Journal
of Clinical Nutrition por James
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Figura 2 Descripción general de la vía

metabólica del folato (adaptado de Coppedè 2015
) Los folatos dietéticos proporcionan unidades de
un carbono para la síntesis de ADN y las
reacciones de metilación. Enzimas: RFC1

portador de folato reducido; DNMT

ADN metiltransferasas; MTR
metionina sintasa; MTRR
metionina sintasa reductasa;
MTHFR metilenetetrahidrofolato
reductasa; TYMS timidilato sintasa.
Cofactores: B2
vitamina B2; B12 vitamina B12.
Metabolitos: SAH S-adenosilhomocisteína;
SAM S-adenosilmetionina; 5,10-MTHF

5,10-metilenetetrahidrofolato;
THF tetrahidrofolato; DHF
dihidrofolato; 10-formil-THF
10-formil-tetrahidrofolato;
5-MTHF 5-metiltetrahidrofolato; tugurio
monofosfato de desoxiuridina; dTMP monofosfato
de desoxitimidina

et al. ( 1999 ), proporcionaron la primera evidencia de una posible asociación
entre los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en los genes de la vía
metabólica del folato y el riesgo materno de nacimiento de un niño con SD
(James et al. 1999 ) En particular, los autores observaron un aumento de la
frecuencia de la metilenetetrahidrofolato reductasa ( MTHFR) 677C> T
polimorfismo (rs1801133) en madres de individuos con SD que en madres
control, junto con niveles de hcy aumentados en el primer grupo (James et al. 1999 (rs1979227), timidilato sintasa ( TYMS) Repeticiones de 28 pb
) Como se muestra en la Fig. 2 , MTHFR se requiere para la producción de
5-MTHF, que es el sustrato de MTR durante la remetilación de hcy a metionina.
los MTHFR El alelo 677T, especialmente en portadores homocigotos, altera la
estabilidad de la proteína MTHFR, lo que limita la tasa de conversión de hcy a
metionina, lo que resulta en la acumulación de hcy, la producción reducida de
SAM y el consiguiente potencial reducido de reacciones de metilación del ADN
(James et al. 1999 ) Por lo tanto, James y sus colegas concluyeron que los
polimorfismos funcionales en los genes de la vía metabólica del folato podrían
resultar en niveles de metilación deteriorados de las regiones peri-centroméricas
del cromosoma 21, favoreciendo su no disyunción durante la meiosis y actuando
MTRR 66A> G (rs1801394) y 524C> T (rs1532268),
RFC1 80A> G (rs1051266), así como SNP en cistationina β- sintasa CBS)
844ins68 y 833T> C (rs5742905), metilenetetrahidrofolato
deshidrogenasa ( MTHFD1)
1958G> A (rs2236225), transcobalamina ( TCN2) 776C> G (rs1801198) y
67A> G (rs9606756), serina hidroximetiltransferasa ( SHMT) 1420C> T
(rs34743033) y 1494 ins / del (rs34489327), betaína-homocisteína
metiltransferasa ( BHMT) 742G> A (rs3733890) y ADN metiltransferasa 3B
( DNMT3B) - 149C> T (rs2424913) y -579G> T (rs1569686) polimorfismos
(Coppedè 2015 ) Los metaanálisis de esos documentos sugieren que al
menos tres SNP en los genes de la vía del folato están nominalmente
asociados con un mayor riesgo materno de trisomía 21, a saber MTHFR
677C> T, MTRR 66A> G y RFC1 80A> G (Coppedè et al.
2013 , 2014 ; Yang y col. 2013 ; Victorino y col. 2014 ) Particularmente, el MTHFR El

como factores de riesgo maternos para el nacimiento de un niño con SD (James polimorfismo 677C> T da como resultado una razón de probabilidades general de

y col. 1999 ) A ese documento le siguieron más de 50 estudios de casos y aproximadamente 1.2-1.3, alcanzando un máximo de 1.5-1.7 en las poblaciones asiáticas

controles destinados a abordar este problema, que recientemente se revisaron (Yang et al. 2013 ; Victorino y col.

sistemáticamente (Coppedè 2015 ) En conjunto, se han investigado varios 2014 ) Además, el MTHFR El alelo 677T se relacionó con un mayor riesgo
polimorfismos en los genes relacionados con el folato y la hcy como factores de materno de un nacimiento con SD en mujeres con una ingesta dietética
riesgo maternos para el nacimiento de un niño con SD, que incluyen: MTHFR 677C> reducida de folato (Sukla et al. 2015 ) los
T (rs1801133) y 1298A> C (rs1801131), MTR 2756A> G (rs1805087), MTRR El polimorfismo 66A> G resultó en un odds ratio general de
aproximadamente 1.2-1.3 para el riesgo materno de nacimiento de un niño con
trisomía 21 en metaanálisis recientes, particularmente en caucásicos (Yang et al. 2013
; Coppedè y col. 2014 ), y otro SNP en el mismo gen, MTRR 524C> T, se relacionó
con la reducción del riesgo materno en los asiáticos (Wang et al. 2013 ) Dos

13
Arch Toxicol
metaanálisis independientes señalaron que también el RFC1
El polimorfismo 80A> G podría aumentar ligeramente el riesgo materno de tener un parto
con SD, con una razón de probabilidades de aproximadamente
1.1, pero los estudios de casos y controles disponibles incluidos en los
metaanálisis son todavía pocos y se requieren más estudios para confirmar estos
hallazgos (Coppedè et al. 2013 ; Yang y col.
2013 ) Para todos los otros SNP investigados en folato o genes metabólicos
hcy, los resultados aún son escasos, no concluyentes o negativos (Coppedè 20152015 ) En conjunto, esos datos sugieren que las alteraciones en el metabolismo del
) Sin embargo, existe evidencia acumulada que indica que la presencia
combinada de tres o más alelos variantes entre MTHFR, MTR, MTRR, RFC1
y CBS los genes pueden dar como resultado un mayor riesgo materno de un
nacimiento de SD, que varía de dos a siete veces según el número de alelos de
riesgo portados (Biselli et al. 2008 ; Brandalize y col. 2010 ) También hay indicios
de interacciones entre genes y nutrientes, lo que sugiere que el tamaño del efecto
de riesgo podría ser mayor en mujeres con una ingesta reducida de folato de la
dieta, pero los datos sobre cuestionarios dietéticos en la peri-concepción aún son
escasos para llegar a una conclusión general (Coppedè 2015 ) Muy interesante, un
número creciente de estudios está vinculando el metabolismo del folato con los
marcadores moleculares de inestabilidad del genoma observados en madres de
bebés con SD. Por ejemplo, varios estudios in vitro revelaron que las células bajo
privación de folato aumentan la tasa de malsegregación del cromosoma 21
(Wang et al. 2004 ; Beetstra y col. 2005 ) Observamos que los SNP en los genes de otros factores de riesgo potenciales, incluido el peso materno durante el
la vía del folato, y particularmente MTHFR 677C> T y 1298A> C, se correlacionan
con la frecuencia de micronúcleos en linfocitos de madres de personas con SD y
personas sanas (Coppedè et al. 2007 ,
2009 ) Un gran estudio realizado en los EE. UU. Reveló que la falta de suplementos
de folato en la dieta en el período de la concepción se relacionó con un mayor
riesgo de casos de SD debido a errores maternos de MII en mujeres mayores de
35 años (Hollis et al.
2013 ) Además, la metilación del ADN en regiones peri-centroméricas puede
explicar los errores de recombinación que conducen a la no disyunción
meiótica (Oliver et al. 2014 ), y recientemente se demostró que la disponibilidad
de folato en la dieta y la
MTHFR El polimorfismo 677C> T se correlaciona con los niveles globales de
metilación del ADN en linfocitos de madres de niños con SD (Božovi C et al. 2015 )
Varios investigadores revelaron que MTHFR La metilación del promotor se
correlaciona con los marcadores de deterioro del folato, como el tabaquismo
intenso, la hiperhomocisteinemia o los niveles de folato en suero (Vineis et al. 2011 ;
Tannorella y col. 2015 ) De hecho, observamos un aumento MTHFR
niveles de metilación del promotor en linfocitos de madres de individuos con
SD que de madres de niños euploides que se correlacionaron con un mayor
número de micronúcleos (Coppedè et al. 2016 ) También hay evidencia de
que la falta de suplementos de folato en la peri-concepción se correlaciona
con una mayor probabilidad de CHD entre los recién nacidos con SD (Bean
et al. 2011 ), y algunos investigadores han sugerido
que los SNP en los genes de la vía del folato podrían aumentar el
riesgo materno de CHD en niños con SD (Brandalize et al. 2009 ; Locke
y col. 2010 ) Además, aumenta la evidencia de cambios de metilación
globales o específicos de genes en niños con SD y CHD, con respecto
a individuos con SD sin CHD o con individuos con un cariotipo normal
(Obermann-Borst et al. 2011 ; Serra-Juhé y col.
folato podrían explicar no solo un mayor riesgo materno de no disyunción del
cromosoma 21, sino también modificaciones epigenéticas durante el desarrollo de
fetos con trisomía 21, que probablemente contribuyan a su aborto espontáneo o
supervivencia hasta el nacimiento, así como a la aparición de trastornos congénitos
relacionados con el SD u otros trastornos más adelante en la vida (Coppedè 2015 )
Otros factores de riesgo maternos para tener un hijo con
trisomía 21
A pesar de que la mayor parte de la literatura que aborda el riesgo materno de la
trisomía 21 se centra en la edad materna, los patrones de recombinación
cromosómica y el metabolismo deteriorado del folato, se han investigado algunos
embarazo, el uso de píldoras anticonceptivas, condiciones socioeconómicas ,
tabaquismo y exposición a la radiación (Yang et al. 1999 ; Ghosh y col. 2011 ;
Sperling y col. 2012 ; Hunter y col. 2013 ; Hildebrand y col. 2014 ) La obesidad
materna se ha relacionado con un mayor riesgo materno de nacimiento de un
niño con SD por varios autores, y las concentraciones de marcadores séricos
maternos cambian con el peso materno, por lo que los marcadores séricos para
la detección de una posible trisomía 21 deben ajustarse para la madre. peso para
mejorar la precisión de las pruebas de detección (Huang et al. 2013 ; Hildebrand y
col. 2014 ) El aumento del peso materno también es un indicador del bajo nivel
socioeconómico, y el bajo nivel socioeconómico materno se ha asociado con la
no disyunción del cromosoma 21 (Hunter et al. 2013 ; Ghosh y col. 2014 ) Dos
artículos sugieren que el uso de productos de tabaco, como fumar cigarrillos o
masticar tabaco, puede verse exacerbado por el uso de píldoras anticonceptivas
orales en la peri-concepción, actuando sobre tipos específicos de errores que
conducen a una mala agregación del cromosoma 21 durante la meiosis (Yang et
al. . 1999 ; Ghosh y col. 2011 ), y cada vez hay más pruebas de que el tabaquismo
materno, que influye en las modificaciones epigenéticas en la descendencia,
puede estar relacionado con un mayor riesgo de CHD también en los lactantes
con SD (Alverson et al. 2011 ; Bergström y col. 2016 ) También hay evidencia de
un aumento en los casos de trisomía 21 en Europa después del accidente del
reactor de Chernobyl, probablemente debido a la irradiación de baja dosis en
regiones contaminadas por nubes radiactivas (Sperling et al. 2012 )
13

Un escenario más complejo que involucra a tres generaciones diferentes.
Figura 1 representa un escenario más complejo de posibles factores de riesgo
para el nacimiento de un niño con SD. En primer lugar, no debemos olvidar que
en casi dos tercios de los casos de trisomía 21 primaria, la predisposición a los
errores de recombinación del cromosoma 21 se establece durante la profase de
la primera división meiótica, durante el desarrollo fetal de la futura madre del SD
infante en el cuerpo de la abuela materna (Kuliev et al. 2011 ; Coppedè 2015 ) Por
lo tanto, es probable que la dieta, los estilos de vida, la ingesta de folato, los
hábitos de fumar y beber de la abuela materna, así como la exposición
ambiental a los agentes genotóxicos en la peri-concepción, en interacción con
el genotipo de la abuela materna, puedan predisponer al primer responsable
"golpe" para la no disyunción del cromosoma 21, pero aún faltan datos sobre
los factores de riesgo de la abuela (Coppedè 2015 ) Para aquellos errores que
ocurren en la concepción peri en la vida adulta de la madre, incluidos los
errores secuenciales de MI y MII y los errores meióticos en MII, es la edad
materna, la dieta, el estilo de vida, la exposición ambiental y el genotipo lo que
puede predisponer a errores de no disyunción durante la MII. o el segundo "hit"
para errores secuenciales de MI y MII (Hassold y Sherman 2000 ; Coppedè 2015 )
De acuerdo con esta hipótesis, se observó que la falta de suplementos de ácido
fólico durante el embarazo aumenta el riesgo de errores maternos de MII en la
edad materna avanzada (Hollis et al. 2013 ) Los factores que explican el
mosaicismo de la trisomía 21 son menos claros, pero deberíamos esperar que
al menos para aquellos casos que se originan en un embrión trisómico con
algunas de las células que revierten a un cariotipo normal durante las primeras
divisiones mitóticas, los mecanismos moleculares que conducen a la formación
de Los embriones trisómicos de DS son los mismos que en el caso de la
trisomía primaria 21 (Morris 2012 ) Sin embargo, la edad materna, la dieta, la
exposición ambiental y el genotipo podrían favorecer la formación de
mosaicismo en un embrión en desarrollo poco después de la concepción
(Morris 2012 ; Coppedè 2015 )
Más compleja es nuestra comprensión del mecanismo que conduce al aborto
espontáneo o la supervivencia hasta el nacimiento de bebés aneuploides con
trisomía 21, así como al inicio o no de complicaciones congénitas como las
enfermedades coronarias en recién nacidos con SD. En este sentido, se ha
propuesto una interacción compleja entre la madre y el niño aneuploide en
desarrollo, lo que sugiere que los embriones con trisomía 21 podrían tener
diferentes demandas nutricionales que los embriones normales, por lo que la dieta
materna, la ingesta de ácido fólico, las exposiciones ambientales y la capacidad
metabólica podrían interactuar con El genoma del embrión DS para determinar la
muerte en el útero o la supervivencia hasta el nacimiento (Martínez-Frías et al. 2006 )
Esta es una hipótesis muy interesante, que debe ser confirmada por datos
epidemiológicos y genómicos que comparan a madres de trisomía 21 con individuos
y mujeres que experimentaron pérdida de trisomía 21.
13
Arch Toxicol
embarazos (Coppedè 2015 ) En este contexto, existe evidencia de que la falta de
suplementos de ácido fólico en la peri-concepción, los polimorfismos maternos
en los genes de la vía del folato y una transmisión preferencial de ciertos alelos
maternos a la descendencia podrían contribuir a CHD en recién nacidos con SD,
lo que sugiere la existencia de una interacción entre la dieta materna y el
genoma, y ​el genoma del individuo con SD en desarrollo (Brandalize et al. 2009 ;
Locke y col. 2010 ; Bean y col. 2011 ) Por lo tanto, no podemos excluir que ciertos
alelos transmitidos de la madre al embrión DS, en interacción con las
modificaciones epigenéticas inducidas en el embrión aneuploide por el estado
nutricional materno y la exposición ambiental durante las primeras fases de
desarrollo, podrían favorecer o no un aborto espontáneo o predisponer a
desarrollo de trastornos congénitos o relacionados con la edad en aquellos que
sobreviven hasta después del nacimiento (Coppedè 2015 ) Otra pregunta
importante es cuál es la contribución paterna al riesgo de nacimiento de un niño
con trisomía 21. Desafortunadamente, los casos de trisomía 21 debido a errores
meióticos paternos son menos del 10% del total de casos de SD (KarmiloffSmith
et al. 2016 ), de modo que nuestra comprensión de la contribución paterna al
riesgo de SD todavía está lejos de ser completamente aclarada. Como se
muestra en la Fig. 1 , no podemos excluir que los hábitos alimenticios paternos,
las condiciones de trabajo, los estilos de vida y la exposición ambiental puedan
contribuir a la formación de aneuploidía en los espermatozoides. Del mismo
modo, ciertos alelos de transmisión paterna podrían contribuir a abortos
espontáneos o trastornos congénitos en la descendencia. El conocimiento actual
de los factores de riesgo paternos para el SD se discute en detalle en la
siguiente sección.
Factores de riesgo paterno
Los datos sobre el efecto de la edad paterna en las tasas de aneuploidía, y
particularmente con respecto a los pocos casos de SD que resultan de
anomalías cromosómicas numéricas en los espermatozoides humanos, aún no
son concluyentes o controvertidos, y los mecanismos moleculares que
conducen a esos eventos aún se debaten, por lo que el La contribución paterna
al nacimiento de un niño con SD es menos clara que la materna (Oliver et al. 2009
; Hultén y col. 2010 ; Steiner y col. 2015 ; Done y cols. 2016 ; Ren y col. 2016 )
Varios autores no lograron encontrar un mayor riesgo paterno de trisomía 21
relacionado con la edad, o se informó un aumento moderado del riesgo solo
para hombres mayores de 40 años (Erickson y Bjerkedal 1981 ; Stene y col.
1981 ; Oliver y col. 2009 ) Sin embargo, no hay acuerdo en la literatura,
incluidos algunos hallazgos recientes que indican que los hombres más
jóvenes podrían tener un mayor riesgo de trisomía 21 que los padres
mayores (Steiner et al. 2015 ) Muy interesante, se observó que solo un tercio
de los errores meióticos paternos ocurren en la meiosis I y dos tercios en la
meiosis II (Oliver et al. 2009 ) Se observó falta de recombinación del
cromosoma 21, pero si los patrones alterados de
Arch Toxicol
La explicación de los errores de recombinación durante la meiosis paterna es
aún controvertida, y los mecanismos subyacentes a los casos de SD en los que
el cromosoma 21 adicional se origina en el padre aún no se han aclarado
(Oliver et al. 2009 ; Hultén y col. 2010 ; Ren y col. 2016 )
Entre los factores de estilo de vida que probablemente contribuyen a la
aneuploidía en los espermatozoides, el tabaquismo, el alcohol y la cafeína se han
estudiado ampliamente, pero los efectos combinados de los tres son difíciles de
separar porque son comportamientos de estilo de vida comunes (Templado et al. 2011
) La obesidad se ha asociado recientemente con la aneuploidía del cromosoma 21 en
los espermatozoides (Jurewicz et al. 2014 ) Además, los hombres con una alta ingesta
de folato tenían frecuencias más bajas de esperma con disomías X y 21, nulisomía
sexual y una medida agregada más baja de aneuploidía de esperma en comparación
con los hombres con menor ingesta (Young et al. 2008 ) Del mismo modo, los
patrones dietéticos caracterizados por un alto consumo de pescado, pollo, fruta,
vegetales crucíferos, tomates, vegetales de hoja verde, legumbres y granos enteros
disminuyen la disomía de los cromosomas X y 21, en comparación con los patrones
dietéticos occidentales caracterizados por un alto consumo de carne roja y
procesada. , grasas y azúcares (Jurewicz et al. 2016 )
La exposición ambiental a los insecticidas piretroides se relacionó con una mayor
tasa de aneuploidía en los espermatozoides, incluida la disomía del cromosoma 21
(Radwan et al. 2015a ), la exposición a contaminantes atmosféricos específicos
(PM2.5) se relacionó con una mayor disomía del cromosoma 21 y los cromosomas
sexuales (Jurewicz et al. 2015 ), y los factores ocupacionales existentes en un entorno
laboral contemporáneo, como la exposición a vibraciones mecánicas o estar sentado
durante más de seis horas en el trabajo, aumentaron la disomía de los cromosomas
sexuales (Radwan et al. 2015b )
Conclusiones y perspectivas.
Tres mecanismos principales pueden explicar un fenotipo DS, la trisomía
completa del cromosoma 21, el mosaicismo del cromosoma 21 y la herencia
de un reordenamiento estructural que conduce a la trisomía parcial del
cromosoma 21. Los primeros dos de estos eventos no se heredan, sino que se
originan a partir de errores en la célula. divisiones durante el desarrollo del
óvulo, esperma o embrión (Karmiloff-Smith et al. 2016 ) Además, la trisomía
completa para el cromosoma 21 debe dividirse aún más en casos de origen
materno, la mayoría, y casos de origen paterno, menos del 10%. Entre los
casos de origen materno, se debe realizar una estratificación adicional en
errores que ocurrieron u originaron durante la primera división meiótica en el
cuerpo de la abuela materna (casi dos tercios) y errores que ocurrieron más
tarde en la vida durante la segunda división meiótica materna (casi un tercio)
(Kuliev et al. 2011 ) Por el contrario, casi dos tercios de los errores que se
originan durante la meiosis paterna parecen ocurrir durante la segunda división
(Oliver et al. 2009 ) Por lo que respecta a los casos de DS vencidos
para el mosaicismo, deben dividirse en casos que se originan a partir de un
cigoto trisómico, cuyo origen es probablemente similar al de las trisomías
completas, y casos que se originan a partir de un cigoto euploide, que sufren
errores mitóticos durante las primeras divisiones (Morris 2012 ) Este escenario
complejo sugiere que nuestra comprensión de los factores de riesgo para la
trisomía 21 debe tener en cuenta la estratificación anterior, ya que refleja
diferentes individuos y generaciones en los que se ha producido el primer error,
es decir, la abuela materna, la madre, el padre o el desarrollo. embrión (Coppedè 2015
) Con esto en mente, no debemos olvidar que el nacimiento de un niño con SD
puede ser el resultado de un primer error ocurrido tres o cuatro décadas antes en
el cuerpo de la abuela materna, seguido de un segundo "golpe" resultante de un
problema materno relacionado con la edad. evento en la peri-concepción y
posteriores interacciones complejas y procesos de selección entre el entorno
materno y el genotipo del individuo con SD en desarrollo durante los nueve
meses anteriores al nacimiento (Martínez Frías et al. 2006 ; Hollis y col. 2013 ;
Coppedè 2015 ) Desafortunadamente, los principales límites para la comprensión
moderna de los factores de riesgo que conducen al SD son que la mayoría de la
literatura disponible se centra en los factores de riesgo maternos, por lo que los
únicos factores de riesgo determinados para el SD son la edad materna
avanzada en la concepción y los errores de recombinación (Morris et al.
2002 ; Lamb et al. 1997 ; Oliver y col. 2008 ; Morris 2012 ), pero los mecanismos
moleculares que conducen a la no disyunción del cromosoma 21 siguen siendo
motivo de debate (Rowsey et al.
2013 ; Hultén y col. 2014 )
Los estudios en madres de personas con SD revelaron marcadores globales
de envejecimiento prematuro e inestabilidad del genoma, probablemente como
resultado del deterioro del metabolismo del folato (Migliore et al. 2006 ; Albizua y
col. 2015 ; Božovi C et al. 2015 ) Además, los resultados de más de 50 estudios de
casos y controles sugieren que los SNP de los genes de la vía del folato, que
probablemente interactúan entre sí y con factores ambientales, podrían
aumentar el riesgo materno de nacimiento de un niño con SD (Coppedè 2015 )
Desafortunadamente, los límites principales de esos estudios son los siguientes:
(a) cada uno de ellos es muy pequeño en tamaño de muestra, a menudo incluye
alrededor de 100 madres de casos y controles o menos; (b) la ingesta dietética
de folato a menudo no se incluye o no es comparable entre diferentes estudios,
porque se usaron diferentes métodos para medirla o estimarla; (c) las madres
de casos y controles no se dividen con frecuencia en subgrupos de edad
materna, por lo que a menudo es difícil discriminar entre madres jóvenes y
viejas; (d) para la mayoría de la literatura disponible no se mencionan errores
ocurridos en el IM o MII maternos; (e) a menudo faltan datos sobre factores que
podrían interferir con el metabolismo del folato, como la ingesta de suplementos
dietéticos, el hábito de fumar o beber; (f) no hay datos sobre la dieta y el
genotipo de la abuela materna en la periconcepción. Por lo tanto, 2015 ), a pesar
de que cada vez hay más pruebas de una posible contribución del metabolismo
de folato deteriorado a la
13

riesgo materno de nacimiento de un niño con SD, solo estudios prospectivos bien
diseñados que abarquen al menos tres generaciones posteriores podrían ayudar a
aclarar este problema (Coppedè 2015 ) Otro límite de la literatura actual es que no hay
datos que vinculen los SNP en los genes relacionados con el folato a los casos paternos
de trisomía 21 o a los casos de DS debido a mosaicismo o translocaciones (Coppedè 2015
) Muy interesante, la evidencia acumulada sugiere que las alteraciones del metabolismo
del folato podrían conducir a modificaciones epigenéticas en el embrión en desarrollo de
DS, actuando como seleccionando factores de supervivencia o predisponiendo a la
aparición de fenotipos relacionados con la enfermedad más adelante en la vida
(Martínez-Frías et al. 2006 ; Brandalize y col. 2009 ; Locke y col. 2010 ; Bean y col. 2011 ;
Coppedè 2015 ), pero se requieren estudios prospectivos adicionales y bien diseñados
para aclarar este problema.
Tampoco debemos olvidar que, a pesar de que se han realizado varios
estudios buscando la asociación entre los SNP en los genes de la vía del
folato y el riesgo materno de nacimiento de un niño con SD, no se han
investigado otros genes o vías como factores de riesgo potenciales
(Coppedè
2015 ) En este sentido, según el conocimiento actual del autor, se ha sugerido la
creación de consorcios internacionales que comparten muestras de ADN (Coppedè 2009
), pero aún no se ha dado cuenta, por lo que faltan estudios de asociación del
genoma o del epigenoma en busca de otros factores de riesgo genéticos maternos
distintos de los SNP relacionados con el folato. Del mismo modo, carecemos de
estudios que aborden los factores de riesgo genéticos o epigenéticos para el origen
de la abuela paterna o materna. Se están dilucidando varios posibles factores de
riesgo ambiental que aumentan el riesgo de disomía del cromosoma 21 en los
espermatozoides humanos (Jurewicz et al. 2014 , 2015 , 2016 ; Radwan y col.
2015a , si ), pero el complejo escenario representado en la Fig. 1 aún está lejos
de ser aclarado.
En conclusión, puede ser que la disponibilidad actual de pruebas de detección
prenatales no invasivas, junto con las oportunidades de aborto en muchos países
desarrollados, haya reducido el interés en buscar factores de riesgo para la
trisomía 21 (Norwitz y Levy 2013 ), que actualmente es menos un campo de nicho
restringido a unos pocos grupos de investigación en el mundo. Sin embargo, como
se discutió en gran medida en este artículo, aún se requiere una gran cantidad de
investigación para aclarar este problema que solo podría lograrse mediante
proyectos de colaboración orientados internacionalmente y bien diseñados, que
son muy necesarios y alentados.
Referencias
Abdel Hady S, Afifi HH, Abdel Ghany EA, Taher MB, Eid MM
(2015) Ensayo de micronúcleos como biomarcador para la mala agregación cromosómica
en madres jóvenes con niños con síndrome de Down. Genet Couns 26: 13–19
Albizua I, Rambo-Martin BL, Allen EG, He W, Amin AS, Sherman
SL (2015) Asociación entre la longitud de los telómeros y la no disyunción del
cromosoma 21 en el ovocito. Hum Genet 134: 1263–1270
13
Arch Toxicol
Alverson CJ, Strickland MJ, Gilboa SM, Correa A (2011) Maternal
tabaquismo y defectos cardíacos congénitos en el Baltimore-Washington Infant
Study. Pediatrics 127: e647 – e653 Antonarakis SE (1998) Síndrome de Down. En:
Jameson JL (ed) Prin-
principio de medicina molecular. Humana Press Inc, Totowa, págs. 1069–1078
Asim A, Kumar A, Muthuswamy S, Jain S, Agarwal S (2015) Abajo
Síndrome: una idea de la enfermedad. J Biomed Sci 22:41 Bacalini MG, Gentilini
D, Boattini A, Giampieri E, Pirazzini C, Giuliani
C, Fontanesi E, Scurti M, Remondini D, Capri M, Cocchi G, Ghezzo A, Del Rio A,
Luiselli D, Vitale G, Mari D, Castellani G, Fraga M, Di Blasio AM, Salvioli S,
Franceschi C, Garagnani P (2015) Identificación de una firma de metilación del ADN
en células sanguíneas de personas con síndrome de Down. Envejecimiento (Albany
NY) 7: 82–96 Bean LJ, Allen EG, Tinker SW, Hollis ND, Locke AE, Druschel C,
Hobbs CA, O'Leary L, Romitti PA, Royle MH, Torfs CP, Dooley KJ, Freeman SB,
Sherman SL (2011) La falta de suplementos de ácido fólico materno se asocia con
defectos cardíacos en el síndrome de Down: un informe del Síndrome de Down
Nacional Proyecto. Defectos de nacimiento Res A Clin Mol Teratol 91: 885–893
Beetstra S, Thomas P, Salisbury C, Turner J, Fenech M (2005) Folic
la deficiencia de ácido aumenta la inestabilidad cromosómica, la aneuploidía del cromosoma 21 y
la sensibilidad a los micronúcleos inducidos por la radiación. Mutat Res 578: 317–326
Bergström S, Carr H, Petersson G, Stephansson O, Bonamy AK,
Dahlström A, Halvorsen CP, Johansson S (2016) Tendencias en defectos cardíacos
congénitos en lactantes con síndrome de Down. Pediatría. doi: 10.1542 / peds.2016-0123
Biselli JM, Goloni-Bertollo EM, Zampieri BL, Haddad R, Eber-
lin MN, Pavarino-Bertelli EC (2008) Polimorfismos genéticos implicados en el
metabolismo del folato y las concentraciones plasmáticas elevadas de homocisteína:
factores de riesgo maternos para el síndrome de Down en Brasil. Genet Mol Res 7:
33–42 Božovi C IB, Stankovi C A, Živkovi C M, Vranekovi C J, Kapovi C M. Brajenovi C- Mili C B
(2015) Alteración de la metilación de LINE-1 en madres de niños con síndrome de
Down. PLoS One 10: e0127423 Brandalize AP, Bandinelli E, dos Santos PA,
Roisenberg I, Schüler-
Faccini L (2009) Evaluación de los polimorfismos C677T y A1298C del gen MTHFR
como factores de riesgo maternos para el síndrome de Down y defectos cardíacos
congénitos. Am J Med Genet A 149A: 2080–2087
Brandalize AP, Bandinelli E, Dos Santos PA, Schüler-Faccini L
(2010) Polimorfismos genéticos maternos involucrados en el metabolismo del folato como factores
de riesgo para la descendencia del síndrome de Down en el sur de Brasil. Dis Markers 29: 95-101
Clarke CM, Edwards JH, Smallpeice V (1961) 21-Trisomía / normal
mosaicismo en un niño inteligente con algunos personajes mongoloides. Lanceta 1:
1028–1030
Coppedè F (2009) La compleja relación entre folato / homo-
metabolismo de cisteína y riesgo de síndrome de Down. Mutat Res 682: 54–70
Coppedè F (2015) La genética del metabolismo del folato y la madre
riesgo de nacimiento de un niño con síndrome de Down y defectos cardíacos congénitos
asociados. Front Genet 6: 223 Coppedè F, Colognato R, Bonelli A, Astrea G, Bargagna S,
Siciliano
G, Migliore L (2007) Polimorfismos en los genes metabolizadores de folato y
homocisteína y daño cromosómico en madres de niños con síndrome de Down. Am
J Med Genet A 143A: 2006–2015 Coppedè F, Migheli F, Bargagna S, Siciliano G,
Antonucci I, Stuppia
L, Palka G, Migliore L (2009) Asociación de polimorfismos maternos en genes
metabolizadores de folato con daño cromosómico y riesgo de descendencia con
síndrome de Down. Neurosci Lett 449: 15–19 Coppedè F, Lorenzoni V, Migliore L (2013)
El automóvil de folato reducido
rier (RFC-1) 80A> G polimorfismo y riesgo materno de tener un hijo con
síndrome de Down: un metanálisis. Nutrientes 5: 2551–2563
Arch Toxicol
Coppedè F, Bosco P, Lorenzoni V, Denaro M, Anello G, Antonucci I,
Barone C, Stuppia L, Romano C, Migliore L (2014) El polimorfismo MTRR 66A> G y el
riesgo materno de nacimiento de un niño con síndrome de Down en mujeres
caucásicas: un estudio de casos y controles y un metanálisis. Mol Biol Rep 41:
5571–5583
Coppedè F, Denaro M, Tannorella P, Migliore L (2016) Aumento
La metilación del promotor MTHFR en madres de individuos con síndrome de Down.
Mutat Res 787: 1–6
Dekker AD, De Deyn PP, Rots MG (2014) Epigenética: los descuidados
clave para minimizar el aprendizaje y los déficits de memoria en el síndrome de Down.
Neurosci Biobehav Rev 45: 72–84
Dekker AD, Strydom A, Coppus AM, Nizetic D, Vermeiren Y, Naudé
PJ, Van Dam D, Potier MC, Fortea J, De Deyn PP (2015) Síntomas conductuales y
psicológicos de la demencia en el síndrome de Down: ¿indicadores tempranos de la
enfermedad de Alzheimer clínica? Corteza 73: 36–61
Dobson R (2003) La pintura es el primer ejemplo de representación de Down
síndrome. BMJ 326: 126
Done A, Estop AM, Giraldo J, Templado C (2016) Edad paterna y
anomalías cromosómicas numéricas en espermatozoides humanos. Cytogenet
Genome Res. doi: 10.1159 / 000446724
Down JLH (1866) Observaciones de una clasificación étnica de idiotas.
Lond Hosp Rep 3: 259–262
Erickson JD, Bjerkedal TO (1981) Síndrome de Down asociado con
edad del padre en Noruega. J Med Genet 18: 22–28
Fitzgerald PH, Lycette RR (1961) Mosaicismo en la participación del
autosoma asociado con mongolismo. Herencia 16: 509–512 Flores-Ramírez F,
Palacios-Guerrero C, García-Delgado C, Morales-
Jiménez AB, Arias-Villegas CM, Cervantes A, Morán-Barroso VF (2015) Perfil
citogenético en 1.921 casos de síndrome de trisomía 21. Arch Med Res 46:
484–489
Ghosh S, Hong CS, Feingold E, Ghosh P, Ghosh P, Bhaumik P,
Dey SK (2011) Epidemiología del síndrome de Down: una nueva visión de las
interacciones multidimensionales entre los factores de riesgo genéticos y
ambientales en el ovocito. Am J Epidemiol 174: 1009–1016
Ghosh S, Ghosh P, Dey SK (2014) Incidencia alterada de errores meióticos
y nacimiento con síndrome de Down bajo exposición socioeconómica extremadamente baja
en el área de Sundarban de India. J Community Genet 5: 119–124
Grieco J, Pulsifer M, Seligsohn K, Skotko B, Schwartz A (2015)
Síndrome de Down: funcionamiento cognitivo y conductual a lo largo de la vida. Am J
Med Genet C Semin Med Genet 169: 135–149 Hassold T, Sherman S (2000) Síndrome
de Down: recombinación genética
y el origen del cromosoma extra 21. Clin Genet 57: 95–100 Hildebrand E,
Källén B, Josefsson A, Gottvall T, Blomberg M (2014)
Obesidad materna y riesgo de síndrome de Down en la descendencia. Prenat Diagn 34:
310–315
Hollis ND, Allen EG, Oliver TR, Tinker SW, Druschel C, Hobbs CA,
O'Leary LA, Romitti PA, Royle MH, Torfs CP, Freeman SB, Sherman SL, Bean LJ
(2013) Suplemento de ácido fólico previo a la concepción y riesgo de no
disyunción del cromosoma 21: un informe del Proyecto Nacional de Síndrome de
Down. Am J Med Genet A 161A: 438–444
Huang T, Meschino WS, Okun N, Dennis A, Hoffman B, Lepage
N, Rashid S, Aul R, Farrell SA (2013) El impacto de las discrepancias de peso materno en
los resultados de detección prenatal para el síndrome de Down. Prenat Diagn 33: 471–476
Hultén MA, Patel SD, Tankimanova M, Westgren M, Papadogianna-
kis N, Jonsson AM, Iwarsson E (2008) Sobre el origen del síndrome de trisomía 21 de
Down. Mol Cytogenet 1:21
Hultén MA, Patel SD, Westgren M, Papadogiannakis N, Jonsson AM,
Jonasson J, Iwarsson E (2010) Sobre el origen paterno del síndrome de trisomía 21
Down. Mol Cytogenet 3: 4
Hultén MA, Öijerstedt L, Iwarsson E, Jonasson J (2014) Materna
trisomía germinal 21 en el síndrome de Down. J Clin Med 3: 167–175
Hunter JE, Allen EG, Shin M, Bean LJ, Correa A, Druschel C, Hobbs
CA, O'Leary LA, Romitti PA, Royle MH, Torfs CP, Freeman SB, Sherman SL
(2013) La asociación del bajo nivel socioeconómico y el riesgo de tener un hijo
con síndrome de Down: un informe del Proyecto Nacional de Síndrome de
Down. Genet Med 15: 698–705
James SJ, Pogribna M, Pogribny IP, Melnyk S, Hine RJ, Gibson JB,
Yi P, Tafoya DL, Swenson DH, Wilson VL, Gaylor DW (1999) El metabolismo
anormal de folato y la mutación en el gen de metilenetetrahidrofolato reductasa
pueden ser factores de riesgo maternos para el síndrome de Down. Am J Clin Nutr 70:
495–501 Jurewicz J, Radwan M, Sobala W, Radwan P, Jakubowski L, Hawuła
W, Ulan´ska A, Hanke W (2014) Factores de estilo de vida y aneuploidía de esperma.
Reprod Biol 14: 190–199 Jurewicz J, Radwan M, Sobala W, Polan´ska K, Radwan P,
Jakubowski
L, Ulan´ska A, Hanke W (2015) La relación entre la exposición a la contaminación del aire y la
disomía de los espermatozoides. Environ Mol Mutagen 56: 50–59
Jurewicz J, Radwan M, Sobala W, Gromadzin´ska J, Jabłon´ska E, Radwan
P, Jakubowski L, Wa˛sowicz W, Hanke W (2016) Patrones dietéticos y la frecuencia
de disomía en esperma humano. Urología 93: 86–91 Karmiloff-Smith A, Al-Janabi T,
D'Souza H, Groet J, Massand E,
Mok K, Startin C, Fisher E, Hardy J, Nizetic D, Tybulewicz V, Strydom A (2016) La
importancia de comprender las diferencias individuales en el síndrome de Down.
F1000 Res 23: 5. doi: 10.12688 / f1000research.7506.1
Kuliev A, Zlatopolsky Z, Kirillova I, Spivakova J, Cieslak Janzen J
(2011) Errores de meiosis en más de 20,000 ovocitos estudiados en la práctica de pruebas
de aneuploidía previa a la implantación. Reprod Biomed Online 22: 2–8
Cordero NE, Feingold E, Savage A, Avramopoulos D, Freeman S, Gu
Y, Hallberg A, Hersey J, Karadima G, Pettay D, Saker D, Shen
J, Taft L, Mikkelsen M, Petersen MB, Hassold T, Sherman SL (1997)
Caracterización de configuraciones de quiasma susceptibles que aumentan el
riesgo de no disyunción materna del cromosoma
21. Hum Mol Genet 6: 1391–1399
Lejeune J, Gautier M, Turpin R (1959) Estudio de cromosomas
somatiqaues de neuf enfants mongoliens. Compte Rendu d'Acad Sci 248:
1721–1722
Levitas AS, Reid CS (2003) Un ángel con síndrome de Down en seis
Belén flamenco del siglo XI. Am J Med Genet A 116A: 399–405
Loane M, Morris JK, Addor MC, Arriola L, Budd J, Doray B, Garne
E, Gatt M, Haeusler M, Khoshnood B, Klungsoyr Melve K, Latos-Bielenska A,
McDonnell B, Mullaney C, O'Mahony M, Queisser-Wahrendorf A, Rankin J,
Rissmann A, Rounding C, Salvador J, Tucker D , Wellesley D, Yevtushok L, Dolk
H (2013) Tendencias de veinte años en la prevalencia del síndrome de down y
otras trisomías en Europa: impacto de la edad materna y la detección prenatal.
Eur J Hum Genet 21: 27–33 Locke AE, Dooley KJ, Tinker SW, Cheong SY,
Feingold E, Allen EG,
Freeman SB, Torfs CP, Cua CL, Epstein MP, Wu MC, Lin X, Capone G, Sherman
SL, Bean LJ (2010) La variación en los genes de la vía del folato contribuye al riesgo
de defectos cardíacos congénitos entre las personas con síndrome de Down. Genet
Epidemiol 34: 613–623 Lu J, Mccarter M, Lian G, Esposito G, Capoccia E, Delli-Bovi
LC,
Hecht J, Sheen V (2016) Hipermetilación global en la corteza fetal del síndrome de
Down debido a la sobreexpresión de DNMT3L. Hum Mol Genet 25: 1714–1727
Martin JA, Hamilton BE, Ventura SJ, Osterman MJ, Wilson EC,
Mathews TJ (2012) Nacimientos: datos finales para 2010. Natl Vital Stat Rep 61: 1–71
Martinez-Frias ML (2005) La evidencia histórica más temprana real de
Síndrome de Down. Am J Med Genet A 132A: 231 Martínez-Frías ML, Pérez B,
Desviat LR, Castro M, Leal F, Rod-
ríguez L, Mansilla E, Martínez-Fernández ML, Bermejo E,
13

Rodríguez-Pinilla E, Prieto D, Ugarte M, ECEMC Working Group (2006)
Polimorfismos maternos 677C-T y 1298A-C de MTHFR, y genes 66A-G
MTRR: ¿hay alguna relación entre los polimorfismos de la vía del folato, los
niveles de homocisteína materna? y el riesgo de tener un hijo con síndrome de
Down? Am J Med Genet A 140: 987–997
Mateos MK, Barbaric D, Byatt SA, Sutton R, Marshall GM (2015)
Síndrome de Down y leucemia: información sobre la leucemogénesis y los objetivos de
traducción. Transl Pediatr 4: 76–92
Migliore L, Boni G, Bernardini R, Trippi F, Colognato R, Fontana
I, Coppedè F, Sbrana I (2006) Susceptibilidad a la malsegregación cromosómica en
linfocitos de mujeres que tuvieron un niño con síndrome de Down en edades tempranas.
Neurobiol Aging 27: 710–716 Migliore L, Migheli F, Coppedè F (2009) Susceptibilidad a la
aneuploidía
en madres jóvenes de niños con síndrome de Down. ScientificWorldJournal 9:
1052–1060
Migliore L, Coppedè F, Fenech M, Asociación Thomas P (2011)
de frecuencia de micronúcleos con enfermedades neurodegenerativas. Mutagénesis 26:
85–92
Morris JK (2012) Trisomía 21 mosaicismo y edad materna. Am J Med
Genet Parte A 158A: 2482–2484
Morris JK, Mutton DE, Alberman E (2002) Estimaciones revisadas de la
Prevalencia de nacimientos vivos específicos para la edad materna del síndrome de Down. J Med
Screen 9: 2–6
Morris JK, Wald NJ, Mutton DE, Alberman E (2003) Comparación de
modelos de riesgo materno específico para el síndrome de Down nacidos vivos. Prenat
Diagn 23: 252–258
Norwitz ER, Levy B (2013) Pruebas prenatales no invasivas: el futuro es
ahora. Rev Obstet Gynecol 6: 48–62
Obermann-Borst SA, van Driel LM, Helbing WA, de Jonge R, Wild-
hagen MF, Steegers EA, Steegers-Theunissen RP (2011) Defectos cardíacos
congénitos y biomarcadores de metilación en niños: un estudio de casos y controles.
Eur J Clin Invest 41: 143–150 Oliver TR, Feingold E, Yu K, Cheung V, Tinker S,
Yadav-Shah M,
Masse N, Sherman SL (2008) Nuevas ideas sobre la no disyunción humana del
cromosoma 21 en los ovocitos. PLoS Genet 4: e1000033 Oliver TR, Bhise A,
Feingold E, Tinker S, Masse N, Sherman
SL (2009) Investigación de factores asociados con la no disyunción paterna del
cromosoma 21. Am J Med Genet A 149A: 1685–1690
Oliver TR, Tinker SW, Allen EG, Hollis N, Locke AE, Bean LJ,
Chowdhury R, ​Begum F, Marazita M, Cheung V, Feingold E, Sherman SL (2012)
Los patrones alterados de múltiples eventos recombinantes están asociados con la
no disyunción del cromosoma 21. Hum Genet 131: 1039–1046
Oliver TR, Middlebrooks CD, Tinker SW, Allen EG, Bean LJ, Begum
F, Feingold E, Chowdhury R, ​Cheung V, Sherman SL (2014) Un examen de la
relación entre los puntos críticos y la recombinación asociada con la no
disyunción del cromosoma 21. PLoS One 9: e99560
Oster-Granite ML, Parisi MA, Abbeduto L, Berlin DS, Bodine C,
Bynum D, Capone G, Collier E, Hall D, Kaeser L, Kaufmann
P, Krischer J, Livingston M, McCabe LL, Pace J, Pfenninger
K, Rasmussen SA, Reeves RH, Rubinstein Y, Sherman S, Terry SF, Whitten MS,
Williams S, McCabe ER, Maddox YT (2011) Síndrome de Down: conferencia
nacional sobre registros de pacientes, bases de datos de investigación y biobancos.
Mol Genet Metab 104: 13–22 Papavassiliou P, Charalsawadi C, Rafferty K,
Jackson-Cook C
(2015) Mosaicismo para la trisomía 21: una revisión. Am J Med Genet A 167A: 26–39
Patterson D (2009) Análisis genético molecular del síndrome de Down.
Hum Genet 126: 195–214
Radwan M, Jurewicz J, Radwan P, Ulan´ska A, Jakubowski L, Hanke
W (2015a) Factores de riesgo ocupacional y frecuencia de disomía cromosómica
sexual. Hum Fertil (Camb) 18: 200–207
13
Arch Toxicol
Radwan M, Jurewicz J, Wielgomas B, Piskunowicz M, Sobala W,
Radwan P, Jakubowski L, Hawuła W, Hanke W (2015b) La asociación entre la
exposición ambiental a los piretroides y la aneuploidía de los espermatozoides.
Chemosphere 128: 42–48 Ren H, Ferguson K, Kirkpatrick G, Vinning T, Chow V, Ma S
(2016)
Distribución cruzada y frecuencia alteradas en espermatocitos de hombres
infértiles con azoospermia. PLoS One 11: e0156817 Roizen NJ, Patterson D
(2003) Síndrome de Down. Lanceta
361: 1281–1289
Rowsey R, Kashevarova A, Murdoch B, Dickenson C, Woodruff T,
Cheng E, Hunt P, Hassold T (2013) El mosaicismo de la línea germinal no explica el
efecto de la edad materna en la trisomía. Am J Med Genet A 161A: 2495–2503
Sailani MR, Santoni FA, Letourneau A, Borel C, Makrythanasis P,
Hibaoui Y, Popadin K, Bonilla X, Guipponi M, Gehrig C, Vannier A, Carre-Pigeon F,
Feki A, Nizetic D, Antonarakis SE (2015) Patrones de metilación del ADN en la
trisomía 21 utilizando células de gemelos monocigóticos. PLoS One 10: e0135555
Schupf N, Kapell D, Nightingale B, Lee JH, Mohlenhoff J, Bewley S, Ott-
man R, Mayeux R (2001) Especificidad del aumento de cinco veces en AD en madres de
adultos con síndrome de Down. Neurology 57: 979–984 Séguin E (1846) Traitement moral,
hygiène et éducation des idiots et
des autres enfants arrières. JB Baillière, Paris Serra-Juhé C, Cuscó I, Homs A,
Flores R, Torán N, Pérez-Jurado LA
(2015) Anomalías de metilación del ADN en cardiopatías congénitas. Epigenética
10: 167–177
Sperling K, Neitzel H, Scherb H (2012) Evidencia de un aumento en
trisomía 21 (síndrome de Down) en Europa después del accidente del reactor de
Chernobyl. Genet Epidemiol 36: 48–55 Stahl A, Tourame P (2013) Trisomía 21 en el arte
visual. Arch Pediatr
20: 1342-1351
Steiner B, Masood R, Rufibach K, Niedrist D, Kundert O, Riegel M,
Schinzel A (2015) Un hallazgo inesperado: los padres más jóvenes tienen un mayor riesgo
de descendencia con aneuploidías cromosómicas. Eur J Hum Genet 23: 466–472
Stene J, Stene E, Stengel-Rutkowski S, Murken JD (1981) Paternal
edad y síndrome de Down: datos de diagnósticos prenatales (DFG). Hum Genet 59:
119–124
Sukla KK, Jaiswal SK, Rai AK, Mishra OP, Gupta V, Kumar A,
Raman R (2015) Papel de los polimorfismos genéticos de la vía del
folato-homocisteína y cofactores nutricionales en el síndrome de Down: un estudio de
tríada. Hum Reprod 30: 1982–1993 Tannorella P, Stoccoro A, Tognoni G, Petrozzi L,
Salluzzo MG,
Ragalmuto A, Siciliano G, Haslberger A, Bosco P, Bonuccelli U, Migliore L, Coppedè
F (2015) Análisis de metilación de múltiples genes en el ADN sanguíneo de la
enfermedad de Alzheimer y personas sanas. Neurosci Lett 600: 143–147
Templado C, Vidal F, Estop A (2011) Aneuploidía en espermatozoides humanos
zoa Cytogenet Genome Res 133: 91–99 Victorino DB, Godoy MF,
Goloni-Bertollo EM, Pavarino EC (2014)
Metaanálisis del gen materno de metilenetetrahidrofolato reductasa en el síndrome
de Down: aumento de la susceptibilidad en mujeres portadoras del alelo MTHFR
677T. Mol Biol Rep 41: 5491–5504 Vineis P, Chuang SC, Vaissière T, Cuenin C,
Ricceri F, Collabora-
tors Genair-EPIC, Johansson M, Ueland P, Brennan P, Herceg Z (2011) Cambios de
metilación del ADN asociados con factores de riesgo de cáncer y niveles sanguíneos de
metabolitos vitamínicos en un estudio prospectivo. Epigenética 6: 195–201
Wang X, Thomas P, Xue J, Fenech M (2004) Deficiencia de folato
induce aneuploidía en linfocitos humanos evidencia in vitro usando células
bloqueadas por citocinesis y sondas específicas para los cromosomas 17 y 21.
Mutat Res 551: 167–180 Wang SS, Feng L, Qiao FY, Lv JJ (2013) Variante
funcional en
la metionina sintasa reductasa disminuye el riesgo de síndrome de Down en China.
J Obstet Gynaecol Res 39: 511–515
Arch Toxicol
Warren AC, Chakravarti A, Wong C, Slaugenhaupt SA, Halloran SL,
Watkins PC, Metaxotou C, Antonarakis SE (1987) Evidencia de recombinación
reducida en los cromosomas 21 no unidos en el síndrome de Down. Science 237:
652–654
Weijerman ME, de Winter JP (2010) Práctica clínica. El cuidado de
niños con síndrome de Down. Eur J Pediatr 169: 1445–1452 Wiseman FK,
Al-Janabi T, Hardy J, Karmiloff-Smith A, Nizetic D,
Tybulewicz VL, Fisher EM, Strydom A (2015) Una causa genética de la enfermedad
de Alzheimer: ideas mecanicistas del síndrome de Down. Nat Rev Neurosci 16:
564–574
Yang Q, Sherman SL, Hassold TJ, Allran K, Taft L, Pettay D, Khoury
MJ, Erickson JD, Freeman SB (1999) Factores de riesgo para la trisomía 21: tabaquismo
materno y uso de anticonceptivos orales en un estudio de casos y controles basado en la
población. Genet Med 1: 80–88
Yang M, Gong T, Lin X, Qi L, Guo Y, Cao Z, Shen M, Du Y (2013)
Polimorfismos genéticos maternos implicados en el metabolismo del folato y el riesgo de tener
una descendencia con síndrome de Down: un metanálisis. Mutagénesis 28: 661–671
Young SS, Eskenazi B, Marchetti FM, Block G, Wyrobek AJ (2008)
La asociación de la ingesta de folato, zinc y antioxidantes con la aneuploidía de
esperma en hombres sanos no fumadores. Hum Reprod 23: 1014–1022
Zhao J, Tharapel AT, Shulman LP, Simpson JL, Elias S (1994) Molec-
Análisis ular para asignar el origen parental y distinguir de novo i (21q) de t
(21q21q) en dos fetos con síndrome de Down. J Soc Gynecol Investig 1:
128–130
13