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SÍNDROME DE DOWN

El síndrome de down es el trastorno neurológico y mental más común con una causa genética
conocida y tiene una prevalencia de nacimientos reportados alrededor de 1:700-1:1000.

Este trastorno genético es el resultado de la presencia de una copia extra del material genético
del cromosoma 21, en la mayoría de los casos una TRISOMÍA completa para el cromosoma 21.
Los estudios han revelado que la trisomía del cromosoma 21 representa alrededor del 90-95%
de los casos, y el resto del síndrome de Down se debe al MOSAICISMO (2-4%), una afección en
la que los individuos tienen líneas celulares trisómicas y euploides, o resulta de la herencia de
un reordenamiento cromosómico que involucra al cromosoma 21 (2-4% de los casos).

MECANISMOS QUE EXPLICAN UN FENOTIPO CON SD


1. TRISOMIA COMPLETA DEL CROMOSOMA 21
Es el resultado de la falla de la segregación cromosómica normal durante la meiosis, un evento
llamado NO DISYUNCIÓN MEIÓTICA que conduce a la producción de un gameto que contiene
dos copias del cromosoma 21, en lugar de una sola copia como se esperaba de una meiosis
normal. A pesar de que tal evento puede ocurrir durante la formación del óvulo o el esperma,
es de origen materno en la mayoría de los casos y ocurre principalmente durante la primera
división meiótica en el ovocito en maduración; como resultado, solo menos del 10% de la
trisomía 21 primaria es de origen paterno.

-No se hereda, sino que se originan a partir de errores en la célula y las divisiones durante el
desarrollo del óvulo, el esperma o el embrión.

2. MOSAICISMO DEL CROMOSOMA 21


Es la causa del 2-4% de los casos de SD. Los individuos con DS mosaico tienen algunas células
del cuerpo con trisomía 21, mientras que otros tienen una disposición cromosómica normal
(46 cromosomas y dos copias del cromosoma 21).

El mosaicismo puede ocurrir de 2 maneras:

 Después de la fertilización, un cigoto normal con 46 cromosomas sufre un error


mitótico temprano, lo que da como resultado una fracción de las células con trisomía
21.
 A partir de un embrión de SD con trisomía 21, un error mitótico temprano permite que
algunas de las células reviertan a un cariotipo normal.

-No se hereda, sino que se originan a partir de errores en la célula y las divisiones durante el
desarrollo del óvulo, el esperma o el embrión.

3. TRISOMIA PARCIAL DEL CROMOSOMA 21


El resto de SD se debe a reordenamientos cromosómicos que involucran el brazo largo del
cromosoma 21 (21q) y dan como resultado una TRISOMÍA PARCIAL del cromosoma 21 en los
individuos afectados.

La prevalencia de la enfermedad varía entre los países como resultado de diferentes variables
como lo son socioculturales y económicas, incluyendo la edad media de la madre en el
momento de la concepción, así como la detección prenatal y aborto.
CORRELACIÓN GENOTIPO- FENOTIPO
Las manifestaciones clínicas de la enfermedad incluyen varios rasgos dismorficos y un retraso
en el desarrollo psicomotor. Los signos neonatales incluyen orejas pequeñas, braquicefalia,
cara plana, pliegues epicanticos, puente nasal plano, boca pequeña con una lengua grande que
sobresale, cuello corto con una protuberancia de grasa en la espalda, manos anchas, línea
transversal en la palma de la mano llamada ‘pliegue de simio’, un espacio entre el primer y
segundo dedos del pie conocido como ‘pie en sandalia’, hipotonía e hiperflexibilidad. Defectos
cardiacos congénitos, la pérdida de audición y los problemas oftalmológicos. El trastorno de la
visión es comun en el38-80%, incluidos estrabismo, nistagmo, cataratas, errores de refracción
y glaucoma. La pérdida de audición se encuentra entre el 38-78% en estos individuos, otras
manifestaciones clínicas incluyen trastorno del sueño (más del 50%), trastornos respiratorios
(36%), defecto congénitos tracto gastrointestinales (4-10%), trastornos endocrinos (28-40%) y
del tracto urinario (3%), complicaciones ortopédicas (30%) y problemas dermatológicos (hasta
un 39%). Además tienen mayor riesgo de leucemia y en particular leucemia megacarioblatica
aguda y leucemia linfoblastica aguda.

EDAD MATERNA
La gran mayoría de la trisomía 21 es el resultado de errores de la ovogenesis durante la
primera división meiotica materna, y el principal factor de riesgo para tener un nacimiento con
SD es la edad avanzada de la concepción. De hecho después de los 35 años de edad materna,
el riesgo de un embarazo con SD aumenta, de modo que la edad materna avanzada es el único
factor de riesgo seguro para la gran mayoría de los embarazos con SD.

A: La dieta, el genotipo, el estilo de vida, la exposición ambiental y ocupacional de la abuela


materna en la periconcepción pueden favorecer los errores de recombinación que conducen a
la no disyunción del cromosoma 21 en la meiosis materna I (que ocurre durante el desarrollo
fetal en el cuerpo de la abuela materna) o los primeros eventos en la meiosis secuencial I y
errores de meiosis II.

B: La edad materna en el momento de la concepción y la dieta, el genotipo, los estilos de vida y


las exposiciones ambientales y ocupacionales de la madre pueden favorecer los errores
meióticos en la meiosis II materna o el segundo evento en los errores secuenciales de la
meiosis I y II que conducen a la no disyunción del cromosoma 21.

C: Hábitos alimentarios paternos, vida los estilos, el genotipo y la exposición ambiental y


ocupacional pueden favorecer la disomía del cromosoma 21 en los espermatozoides,
contribuyendo así a los casos de trisomía 21 de origen paterno.

D: Las interacciones complejas entre el genoma del embrión trisómico en desarrollo y la dieta
materna, las exposiciones ambientales y el genotipo pueden contribuir al aborto espontáneo
de los embarazos con trisomía 21 o la supervivencia hasta el nacimiento. De manera similar,
las variantes genéticas heredadas de ambos padres y las modificaciones epigenéticas inducidas
por el medio ambiente durante el desarrollo temprano podrían contribuir a la supervivencia al
nacimiento, trastornos congénitos o predisponer al desarrollo de enfermedades relacionadas
con la edad en individuos con SD.

ERRORES DE LA RECOMBINACIÓN
Se reconoce cada vez más que la recombinación deficiente del cromosoma 21 representa otro
factor de riesgo materno para su no desyuncion durante la meiosis. En particular, los errores
de la meiosis se han vinculado a la ausencia de recombinación o con la presencia de un único
evento cerca del telomero del 21q que no depende de la edad del ovocito. Sin embargo el
mismo estudio revelo que alrededor de un tercio de los casos se debían a errores MII
maternos, ocurridos en la vida adulta.

INESTABILIDAD GENÓMICA EN MADRES DE PERSONAS CON SÍNDROME


DE DOWN
El principal límite para la investigación de los mecanismos moleculares que conducen a la mala
segregación del cromosoma 21 es la escasa disponibilidad de ovocitos de las madres de los
niños con SD, en conjunto a varias investigaciones revelaron que los linfocitos periféricos de las
madres jóvenes de niños con SD se caracteriza por varios marcadores de inestabilidad del
genoma y envejecimiento prematuro, entre ellos una mayor frecuencia de micronucleos,
telomeros cortos y cambios globales en los patrones de metilación del ADN. Los micronúcleos
representan un biomarcador de daño cromosómico y aneuploidía muy utilizado, ya que
pueden originarse a partir de fragmentos cromosómicos o cromosomas completos perdidos
durante la división celular.

Además el análisis de la longitud de los telomeros en los linfocitos periféricos revelo que las
mujeres que tuvieron hijos con trisomía 21 a una edad temprana tienen telomeros más cortos
que las madres de control, lo que sugiere que podrían ser "biológicamente mayores" que las
madres de bebés euploides del mismo grupo de edad.
METABOLISMO DEL FOLATO Y RIESGO MATERNO DE NACIMIENTO DE
UN NIÑO CON SÍNDROME DE DOWN

Ruta metabolica del folato y el factor de riesgo en niños con SD

evidencia de una posible asociación entre polimorfismos de un solo nucleotido en genes de la


via metabolica del folato y el riesgo materno de nacimiento de un niño son SD, se observa una
mayor frencuencia de metilentetrahidrofolato reductasa

la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) es necesario para la producción de


metilentetrahidrofolato (5-MTHF), que es el sustrato de metiltransferasas (MTR) durante la
remetilación de homocisteina (hcy) a metionina.

especialmente en portadores homocigotos, altera la estabilidad de la proteína

metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) limitando así la tasa de conversión de hcy a


metionina,

acumulación de homocisteina (hcy), producción reducida de SAM y la consiguiente reducción

del potencial de reacciones de metilación del ADN.


Los polimorfismos funcionales en los genes de la via metabolica del
folato podrian resultar en niveles de metilacion alterados de regiones
peri centromicas del cromosoma 21, favoreciendo su no disyuncion
durante la meiosis y actuando como factores de riesgo maternos para el
nacimiento de un niño con SD.

OTROS FACTORES DE RIESGO MATERNOS PARA TENER UN HIJO CON


TRISOMÍA 21
A pesar de que la mayor parte de la literatura que aborda el riesgo materno de trisomía 21 se
centra en la edad materna, los patrones de recombinación cromosómica y el metabolismo
deficiente del folato, se han investigado algunos otros factores de riesgo potenciales, incluido:

1. El peso materno durante el embarazo.


2. El uso de píldoras anticonceptivas.
3. Las condiciones socioeconómica.
4. El tabaquismo.
5. La exposición a la radiación.

Se ha relacionado la obesidad materna con un mayor riesgo materno de nacimiento de un niño


con SD, y las concentraciones de marcadores séricos maternos cambian con el peso materno,
por lo que los marcadores séricos para la detección de una posible trisomía 21 deben ajustarse
por peso para mejorar la precisión de las pruebas de detección. El aumento de peso materno
también es un indicador de un nivel socioeconómico bajo, y el nivel socioeconómico bajo de la
madre se ha asociado con la no disyunción del cromosoma 21.

Estos factores de riesgos potenciales actúan sobre tipos específicos de errores que conducen a
una mala segregación del cromosoma 21 durante la meiosis, y hay cada vez más pruebas de
que el tabaquismo materno, que influye en las modificaciones epigenéticas de la
descendencia, puede estar relacionado con un mayor riesgo de cardiopatía coronaria en los
lactantes con SD.

FACTORES DE RIESGO PATERNO


Los datos relativos al efecto de la edad paterna sobre las tasas de aneuploidia, y en particular
en lo que respecta a los pocos casos de SD, resultantes de anomalías cromosómicas numéricas
en los espermatozoides humanos, siguen siendo poco concluyentes o controvertidos, de modo
que la contribución paterna al nacimiento de un niño con SD es menos clara que la materna.

Aun no se ha logrado encontrar un aumento del riesgo paterno de trisomía 21 relacionado con
la edad, sin embargo, se informó un aumento moderado del riesgo solo en el caso de los
valores mayores de 40años.

Solo un tercio de los errores meióticos paternos ocurren en la meiosis I y dos tercios en la
meiosis II.
Entre los factores del estilo de vida que probablemente contribuyen a la aniloxia de los
espermatozoides, se han estudiado ampliamente el tabaquismo, el alcohol y la cafeína pero los
efectos combinados de los tres son difíciles de separar porque son comportamientos comunes
en el estilo de vida.

La obesidad se ha asociado recientemente con la aneuploidía del cromosoma 21 en los


espermatozoides, Además, los hombres con una ingesta alta de folato tienen frecuencias más
bajas de espermatozoides con disomías X y 21, nulisomía sexual y una medida agregada más
baja de aneuploidía espermática en comparación con los hombres con una ingesta más baja.

 Los patrones dietéticos caracterizados por una alta ingesta de pescado, pollo, frutas,
verduras crucíferas, tomates, verduras de hoja verde, legumbres y cereales integrales
disminuyen la disomía de los cromosomas X y 21 en comparación con los patrones
dietéticos occidentales caracterizados por una alta ingesta de carne roja y procesada. ,
grasas y azúcares.

Además la exposición ambiental a los insecticidas piretroides, la exposición de contaminantes


atmofericos específicos y los factores ocupacionales existentes en un entorno laboral
contemporáneo como la exposición a vibraciones mecánicas o el estar sentado más de 6 horas
en el trabajo, estos se vincularon a un aumento de la tasa de aneuploidia en los
espermatozoides, incluida la disomia del cromosoma 21.