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Recibido: 9 Octubre 2019 |Revisado: 13 febrero 2020|Aceptado: 2 abril 2020

DOI: 10.1111/jre.12754

ARTÍCULO ORIGINAL

El ácido cinámico disminuye la inflamación periodontal y la pérdida ósea

alveolar en la periodontitis experimental

Ozkan Karatas1 |Hatice Balci Yuce1 |Mehmet Murat Taskan1 |Fikret Gevrek2|
cemil alcan3| Gozde Isiker Kara1|Cengiz Temiz4

1Departamento de Periodoncia, Facultad de

Odontología, Universidad Tokat Gaziosmanpasa,
Tokat, Turquía
2Departamento de Histología y Embriología,
Facultad de Medicina, Universidad Tokat
Gaziosmanpasa, Tokat, Turquía
3Departamento de Química, Facultad de
Ciencias y Literatura, Universidad Tokat
Gaziosmanpasa, Tokat, Turquía
Resumen
Antecedentes y objetivo:La periodontitis es la enfermedad destructiva crónica del periodonto,
que causa una inflamación severa en los tejidos. El ácido cinámico como ácido carboxílico
insaturado podría prevenir la inflamación y la destrucción periodontal. El presente estudio tuvo
como objetivo evaluar los efectos del ácido cinámico en dos formas diferentes como ácido
cinámico libre y liposoma de ácido cinámico sobre la periodontitis experimental en ratas Wistar.

4Centro de Investigación y Aplicación de Ciencia y

Tecnología, Universidad Zonguldak Bulent Ecevit,
Zonguldak, Turquía
Correspondencia
Hatice Balci Yuce, Departamento de Periodoncia,
Facultad de Odontología de la Universidad
Gaziosmanpasa, Tokat 60100, Turquía. Correo
electrónico: htbalci@gmail.com
Métodos:Treinta y dos ratas hembra se utilizaron en el presente estudio. Se crearon
cuatro grupos principales de la siguiente manera: C: grupo de control; P: grupo
periodontitis; PC: grupo de periodontitis administrada con ácido cinámico libre; y CL-
P: grupo aplicado a liposomas de ácido cinámico. La periodontitis se indujo ligando
suturas de seda 4-0 alrededor de los primeros molares inferiores en las mandíbulas
derecha e izquierda. La duración del estudio fue de 30 días y se retiraron las
ligaduras de la mitad de las ratas en los grupos inducidos por periodontitis. La otra
mitad llevó las ligaduras durante 30 días, y todas las ratas fueron sacrificadas el día
30. Las mandíbulas se extrajeron y evaluaron mediante estereomicroscopio y se
sometieron a procedimientos histológicos. Se determinaron recuentos de células
inflamatorias, osteoblastos y osteoclastos en portaobjetos teñidos con hematoxilina-
eosina y receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR)-γ,

Resultados:El grupo de control tuvo la pérdida ósea más baja, y el grupo de periodontitis que mantuvo las

ligaduras tuvo la pérdida ósea más alta en comparación con los otros grupos. La eliminación de la ligadura

proporcionó una mejora significativa en las medidas óseas. Los grupos de ácido cinámico también mostraron

una menor pérdida ósea en comparación con el grupo de periodontitis. Los recuentos de células inflamatorias

y de osteoclastos también fueron más altos en el grupo de periodontitis, y ambas aplicaciones de ácido

cinámico disminuyeron estos valores. Las células de osteoblastos fueron las más bajas en el grupo de

periodontitis y el ácido cinámico aumentó estos recuentos. Los niveles de PPAR-γ y COX-2 fueron más altos en

el grupo de periodontitis, y el ácido cinámico disminuyó estos niveles, pero no a un nivel significativo, excepto

en el grupo de eliminación de la ligadura de liposomas con ácido cinámico, que tuvo valores significativamente

más bajos en el grupo de PPAR-γ y COX-. 2. OPG

© 2020 John Wiley & Sons A/S. Publicado por John Wiley & Sons Ltd

J Periodonto Res.2020;00:1–10. |
wileyonlinelibrary.com/journal/jre 1
2 | KARATASet al.

los niveles fueron más bajos en el grupo de periodontitis en comparación con los otros grupos. El ácido

cinámico disminuyó significativamente el RANKL y aumentó los niveles de OPG.

Conclusión:La periodontitis provocó un aumento de la inflamación y la destrucción ósea acompañada

de un aumento de los niveles de PPAR-γ, COX-2 y RANKL y del recuento de osteoclastos. El ácido

cinámico disminuyó el recuento de osteoclastos y la inflamación y aumentó el recuento de osteoblastos

y la expresión de OPG en el presente modelo animal de periodontitis.

PALABRAS CLAVE

ácido cinámico, liposoma, osteoblastos, osteoclastos, periodontitis

1|INTRODUCCIÓN Las moléculas híbridas de éster suprimieron el óxido nítrico (NO), la NO sintasa

inducible (iNOS) y la ciclooxigenasa (COX)-2 a través de la vía de señalización de

La periodontitis es la enfermedad destructiva crónica del periodonto, que NF-κB.dieciséisSong et al también informaron una disminución de los niveles de

está asociada con una microbiota oral disbiótica y modulada por las citocinas proinflamatorias, como la interleucina (IL)-1 y el factor de necrosis

reacciones inflamatorias del huésped.1-3Cuanto mayor sea el depósito de tumoral (TNF)-α y la producción de NO.18En las enfermedades infecciosas, el

placa microbiana, mayor será la gravedad de la inflamación.4,5Y la lipopolisacárido (LPS) de la bacteria activa los receptores tipo Toll (TLR), y los

gravedad de la inflamación en los tejidos periodontales también TLR pueden estimular directamente la actividad osteoclástica.2,9Recientemente,

determina la cantidad de destrucción.1,6Una vez que se inicia la se informó que los compuestos fenólicos, incluidos los derivados del ácido

inflamación, se produce una serie de reacciones diferentes, como la cinámico, modulan la activación de TLR-4 y NF-κB y la producción de citocinas

liberación de citoquinas proinflamatorias, el reclutamiento de células proinflamatorias TNF-α, IL-16 e IL-10.19

inflamatorias, la activación del complemento y la activación de las células Con base en los informes de los estudios anteriores, el presente estudio

B.2,5,7,8Como resultado, estas reacciones en serie provocan un fenómeno planteó la hipótesis de que los efectos antiinflamatorios del ácido cinámico y

destructivo en los tejidos periodontales. Aunque la eliminación de sus derivados también podrían ser beneficiosos para prevenir la inflamación

microorganismos disbióticos generalmente proporciona una mejora en la periodontal y la pérdida de hueso alveolar causada por la periodontitis.16,17,19

condición periodontal, pueden ser necesarios enfoques de tratamiento
adicionales para disolver la inflamación en los tejidos y compensar los
tejidos perdidos.
Las vías inflamatorias y proinflamatorias son las claves para la destrucción
de tejidos blandos y duros observada en la periodontitis al inducir la
proliferación, maduración y activación de las células osteoclásticas y disminuir
Por lo tanto, el objetivo del presente estudio fue evaluar los efectos del
ácido cinámico administrado en dos formas diferentes en un modelo
experimental de periodontitis en ratas Wistar. Se determinaron las
expresiones tisulares de PPAR-γ, COX-2, RANKL y OPG, junto con la
infiltración de células inflamatorias, osteoblastos y osteoclastos.

la actividad osteoblástica y la formación ósea.7-9El principal regulador de las

reacciones inflamatorias en el cuerpo es el factor nuclear κ-B (NF-κB).7,10El 2|MATERIAL Y MÉTODOS

activador del receptor de NF-κB y su ligando (RANKL) desempeña un papel
importante en la pérdida ósea provocada por la inflamación en la periodontitis. El presente estudio fue diseñado y realizado en la Universidad Tokat

2,11La unión de RANKL a RANK estimula la osteoclastogénesis y la actividad Gaziosmanpasa, Departamento de Periodoncia de la Facultad de Odontología.

osteoclástica mediante la activación de NF-κB, I kappa B quinasa (IKK), proteína El protocolo de estudio fue aprobado por el Comité Ético de Investigación

quinasa activada por mitógeno (MAPK) y c-Fos.9,10,12Otro receptor, que puede Animal de la Universidad Tokat Gaziosmanpasa y los animales fueron

estimular directamente la osteoclastogénesis actuando también a través de c- manipulados en el Centro de Investigación Animal de la Universidad Tokat

Fos, es el receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR)-γ.13La Gaziosmanpasa. Las “Directrices NC3Rs ARRIVE, Investigación con animales:

activación de PPAR-γ también puede inhibir la actividad osteoblástica al informes de experimentos in vivo” se consideraron en el diseño y la realización

modular la vía de la β-catenina.14 del protocolo del estudio y la preparación del manuscrito. El tamaño de la

La prevención del estado inflamatorio previene el proceso destructivo y muestra se seleccionó en base a un estudio previo con un diseño de estudio

mejora la salud periodontal.4,7En este sentido, se ha demostrado que los ácidos similar,20y con el tamaño de la muestra actual, se encontró que el poder del

carboxílicos insaturados exhiben efectos inhibitorios significativos sobre las vías estudio era del 90%.

proinflamatorias como NF-κB y MAPK.11El ácido cinámico es un ácido orgánico Treinta y dos ratas Wistar hembra (230-250 g) se utilizaron en el presente estudio.

natural que se encuentra en las plantas. Se ha informado previamente que Todas las ratas se mantuvieron en jaulas individuales y alcanzaron el alimento y el

tiene efectos antiinflamatorios, antioxidantes y antimicrobianos.15,16 agua ad libitum en una habitación con un ciclo automático de luz-oscuridad de 12

Recientemente, Gabriele et al descubrieron que los derivados del ácido horas.

cinámico inhibían selectivamente la actividad transcripcional de NF-κB.17 Se crearon cuatro grupos de estudio principales de la siguiente manera (Figura

Además, Ruan et al demostraron que la cinámica complementaria S1):

KARATASet al.
1. El grupo de control (C, n = 8).
2. Grupo periodontitis (n = 8).
una. PL: las ligaduras no se retiraron el día 15 (n = 4).
b. PR: Las ligaduras se retiraron el día 15 (n = 4).
3. Grupo al que se administró periodontitis y ácido cinámico (n = 8).
una. Ácido cinámico-PL: las ligaduras no se retiraron el día 15 (n =
4).
b. Ácido cinámico-PR: Las ligaduras se retiraron el día 15 (n = 4).
4. Grupo al que se administró liposoma de ácido cinámico y periodontitis (n = 8).
una. Liposoma de ácido cinámico PL: Las ligaduras no se retiraron el
día 15 (n = 4).
b. Liposoma de ácido cinámico PR: Las ligaduras se retiraron el día 15
(n = 4).
La periodontitis se indujo bajo anestesia general mediante ligadura
con suturas de seda 4-0 (Dogsan IlacSanayi, Estambul, Turquía)
( )
E%=W2∕W1×100% W1 es el peso total de ácido cinámico añadido en la preparación de liposomas, mg; W2 es el peso de ácido cinámico encapsulado, mg
alrededor de los primeros molares mandibulares en las mandíbulas izquierda y
derecha. Las ligaduras se colocaron en una posición subgingival y un médico
experimentado (MBT) las suturó firmemente. La anestesia se realizó con
clorhidrato de ketamina (Eczacibasi IlacSanayi, Estambul, Turquía). Se colocaron
suturas alrededor de los primeros molares tanto en la mandíbula derecha como
en la izquierda. Las suturas se retiraron de la mitad de las ratas el día 15 bajo
anestesia general (Eczacibasi IlacSanayi, Estambul, Turquía). Todas las ratas se
mantuvieron vivas durante 30 días.
Se prepararon dos formas de ácido cinámico (Merck & Co., Inc,
Whitehouse Station, NJ, EE. UU.). Una es la solución de ácido
cinámico, que se preparó disolviendo el polvo de ácido cinámico con
etanol (50%). El otro es el liposoma de ácido cinámico, que se hizo
según un estudio anterior.21
Se les dio polvo de ácido cinámico y solución de liposomas a las ratas
durante 30 días. Cada rata en el ácido cinámico recibió ácido cinámico libre de 7
mg/kg equivalente a 45 µmol/kg o liposomas que contenían la misma cantidad
de ácido cinámico. Las dosis de derivados del ácido cinámico utilizadas en los
estudios anteriores variaron de 2 mg/kg a 250 mg/kg, y los estudios informaron
dosis relativamente bajas de 5,5 a 10 mg/kg.22-24
2.1|preparación de liposomas
Se disolvieron 2 g de lecitina de soja en polvo (Smart Chemicals, Izmir, Turquía)
y 0,4 g de colesterol (Sigma-Aldrich, St Louis, Missouri, EE. UU.) en 20 ml de
triclorometano. Se añadieron a la solución 1,2 g de polvo de ácido cinámico y,
una vez disueltos todos los polvos, la solución se sometió a un evaporador
rotatorio hasta que se obtuvo una película fina. Luego, la película se secó en un
horno de vacío durante la noche a 30 °C y se agregaron 20 ml de solución
tampón de fosfato. La suspensión se sometió a un instrumento de trituración
ultrafina de células durante 30 minutos a 360 W. Por último, la mezcla se
centrifugó a 6000 g durante 10 minutos y se filtró a través de un filtro de
membrana de 0,22 µm.
|3
2.1.1|Caracterización de los liposomas
Tamaño de partícula, índice de polidispersidad (PDI) y potencial zeta
El tamaño de partícula y el PDI se determinaron mediante un medidor de tamaño zeta
de dispersión de luz dinámica (Nano ZS90, Malvern Instruments, Worcester, Reino
Unido).25El potencial zeta se midió en células capilares plegadas a 25 °C y se encontró
que era de -40,6 mV (Figura complementaria S2).
Eficiencia de encapsulación (EE)
La eficiencia de encapsulación de los liposomas de ácido cinámico se
evaluó mediante una técnica de ultracentrifugación.26Los liposomas se
centrifugaron a 130 000 × g, durante 3 horas a 4°C. Liposomas de ácido
cinámico descargados y separados por centrifugación. Luego, el
sedimento de liposomas se sometió a PBS y Triton X (0,5 %, v/v).
Posteriormente, se determinó la cantidad de ácido cinámico a 280 nm. Se
utilizó la siguiente ecuación para calcular la eficiencia de encapsulación:
Microscopía electrónica de barrido (SEM) de los liposomas
Las muestras se trituraron con ágata para homogeneizar el tamaño, se
subieron a un escalón con cinta de carbón y se recubrieron con oro. Después
del recubrimiento, se llevó a cabo un análisis de alto vacío en modo SE con
detector ETD (Fei Quanta FEG 450, Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, EE.
UU.). Los análisis se realizaron con el voltaje y las alturas Z apropiados en
términos de claridad de imagen y tamaño de muestra. En general, las muestras
de polvo se usaron a una altura de aproximadamente 10-20 mm (al cañón de
electrones) y el punto 3 en el rango de 1-7 en términos de resolución de imagen
del punto del campo de aplicación de electrones. El dispositivo opera con un
voltaje máximo de 30 kV y los análisis se realizaron a valores de voltaje
apropiados (10-15 kV para la muestra). En las imágenes se observó la estructura
esférica de los liposomas y el tamaño (Figura complementaria S3).
2.2|Mediciones de hueso alveolar
Todas las ratas se sacrificaron en el día 30 y se extirparon las mandíbulas
derecha e izquierda. Se extirparon los tejidos blandos alrededor de los
molares y se fijaron los maxilares con formalina neutra tamponada
durante 48 horas. La pérdida ósea alveolar se evaluó midiendo la
distancia desde la unión cemento-esmalte (UEA) hasta la cresta ósea
alveolar. Todas las mandíbulas se trataron con azul de metileno (Merck &
Co., Inc, Whitehouse Station, NJ, EE. UU.) (1 %) para distinguir el hueso del
diente, y los primeros molares se fotografiaron con un aumento de 16x
(Stemi 2000 y Axiovison 4.8, Carl Zeiss, Jena, Alemania) desde los aspectos
bucal y lingual. Se realizaron tres mediciones de cada lado como mesial,
medio bucal/lingual y distal, y se registraron un total de seis medidas para
un solo diente. Se calculó un valor medio de seis mediciones y se registró
como la pérdida de hueso alveolar del diente en cuestión. Todos los
análisis fueron realizados por un investigador cegado experimentado que
fue calibrado antes de las mediciones del presente estudio. El
investigador
4 |
la calibración se logró midiendo diez muestras diferentes en dos
puntos de tiempo diferentes, que no estaban relacionados con el
presente estudio. Cuando las dos mediciones mostraron una
consistencia del 99% (unar-valor de 0,99 entre las dos medidas), se
realizaron los análisis del presente estudio.
2.3|Evaluación histológica
Todas las mandíbulas se sometieron a una solución de descalcificación con
ácido etilendiaminotetraacético (GBL Co., Estambul, Turquía) durante tres
meses. Las soluciones se reemplazaron cada dos días hasta que se completó la
descalcificación. Después de la descalcificación, todas las muestras se
sometieron a procesamiento histológico del tejido como deshidratación con
series ascendentes de etanol, aclaramiento con xileno e inclusión con parafina.
Un investigador cegado experimentado realizó todos los análisis histológicos
(FG). Se obtuvieron secciones seriadas de 5 µm de los bloques de parafina. Se
eligieron tres secciones aleatorias de cada bloque para la tinción con
hematoxilina-eosina (H&E). Se observó 1/3 del aspecto coronal de los dientes y
se evaluaron el ligamento periodontal, el cemento y el hueso alveolar en las
secciones teñidas con H&E.
Se contaron osteoblastos, osteoclastos y células inflamatorias en
portaobjetos teñidos con H&E. Las células multinucleares gigantes con borde
ondulado existentes en una laguna ósea se consideraron células osteoclásticas.
Las células con forma de cuboide vecinas al ligamento periodontal en la
superficie del hueso alveolar se consideraron células osteoblásticas. Las células
inflamatorias (neutrófilos, linfocitos, eosinófilos y macrófagos) se evaluaron en
el aspecto coronal y se contaron. Todo el recuento de células se realizó en un
marco de recuento de células de 10 000 µm2, que se determinó con un
aumento de 1000× (Nikon, Tokio, Japón).
Se utilizó un programa de análisis de imágenes de histomorfometría
para contar las células (NIS Elements Basic Research, Ámsterdam, Países
Bajos). Se realizaron tres mediciones para cada portaobjetos y se registró
un valor medio de tres mediciones para cada parámetro.
2.3.1|Tinción inmunohistoquímica para COX-2,
PPAR-γ, RANKL, OPG
El hueso alveolar y el ligamento periodontal alrededor de los primeros
molares mandibulares también se evaluaron mediante
inmunohistoquímica. Se determinaron COX-2 y PPAR-γ para indicar la
inflamación. RANKL y OPG se definieron para mostrar destrucción ósea.
Se eligieron tres secciones para cada parámetro para ser teñidas. En primer lugar,
todas las secciones se mantuvieron a 37°C durante tres horas y se sometieron a
xileno. Luego, las secciones fueron tratadas con etanol para deshidratación. Más
tarde, la actividad de la peroxidasa endógena se inactivó con peróxido de hidrógeno al
3%. Las secciones se lavaron con solución tampón de fosfato durante 5 minutos tres
veces (lavado con PBS 3 × 5) y se incubaron con suero de conejo normal a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Posteriormente, las secciones se incubaron con los
respectivos anticuerpos primarios a 4 °C durante la noche. Anticuerpo anti-COX-2
policlonal de cabra (ab3523, Abcam plc, Cambridge, Reino Unido) (1:250), anticuerpo
anti-PPAR-γ (Elabscience,
KARATASet al.
Wuhan, China) (1:250), anticuerpo anti-RANKL (ab216432, Abcam plc, Cambridge,
Reino Unido) (1:250) y anticuerpo anti-OPG (ab81286, Abcam plc, Cambridge, Reino
Unido) (1:250) fueron utilizados, respectivamente. Las secciones se sometieron a
lavado con PBS 3 × 5 y se incubaron con inmunoglobulina G biotinilada durante 30
minutos. Nuevamente, después de un lavado con PBS de 3 × 5, se aplicó el reactivo
conjugado con peroxidasa de rábano picante y estreptavidina durante 30 min.
Después de un lavado con PBS de 3 × 5, las secciones se trataron con una solución de
cromógeno de 3-amino-9-etilcarbazol para visualizar la inmunorreactividad. Después
de contrateñir con hematoxilina de Gill, las secciones se montaron y se dejaron secar.
Después de dos días de secado, las secciones se observaron mediante microscopía
óptica (Nikon, Tokio, Japón) con un aumento de 400x.
2.3.2|Análisis inmunohistoquímico y cálculo de H-
score
Se evaluó ligamento periodontal y hueso alveolar en 1/3 coronal de
molares. Se evaluaron las regiones coronales mesial y distal de los
dientes y se realizaron tres evaluaciones de cada sección. Las células
en un marco de conteo de células de 10 000 µm2con un aumento de
1000x (Nikon, Tokio, Japón) se marcaron según su densidad de
tinción. La densidad de tinción se calificó como sin tinción:
puntuación "0", tinción ligera: puntuación "1", tinción leve:
puntuación "2" y tinción densa: puntuación "3". Se calculó una
puntuación H a partir de la densidad de tinción de las células teñidas
según la siguiente fórmula [∑Pi(i+l)]:i: presenta la puntuación de
intensidad de la tinción;Pi: muestra el porcentaje de células teñidas.
Un investigador ciego experimentado realizó el análisis de
inmunohistoquímica (MMT).
2.4|análisis estadístico
Se evaluaron los resultados y los datos se sometieron a análisis estadístico a
través del programa IBM SPSS (SPSS Inc, Chicago, IL, EE. UU.) (vs. 20.00). Todos
los datos se evaluaron con la prueba de normalidad de Kolmogorov-Smirnoff, y
las diferencias entre los grupos se determinaron mediante la prueba ANOVA de
una vía seguida de Tukey. Todos los datos se presentaron como media ± DE o
porcentaje, según correspondiera.PAG< .05 se consideró estadísticamente
significativo.
3| RESULTADOS
3.1| Evaluación estereomicroscópica
La colocación de ligaduras indujo con éxito la destrucción ósea en ratas. En cada
grupo que recibió la colocación de ligaduras, se retiraron las ligaduras en la mitad de
las ratas para observar la destrucción y cicatrización espontáneas del hueso. En el
grupo PL, los niveles óseos fueron significativamente más altos en comparación con
los otros grupos (PAG< .05). PR tuvo una pérdida ósea significativamente menor en
comparación con el grupo PL (PAG< .05). Tanto la solución de ácido cinámico
KARATASet al. |5
TABLA 1Mediciones de hueso alveolar, recuentos de células inflamatorias, número de células de osteoblastos y osteoclastos en los grupos de estudio

osteoclasto
Parámetros/Grupos Medición de hueso alveolar Recuento de células inflamatorias Recuento de células de osteoblastos recuentos de células

Control 399,20 ± 56,17 3,87 ± 0,83 11,12 ± 1,12 0,25 ± 0,46

ES 1467,18 ± 97,79* 46,12 ± 2,41* 0,25 ± 0,46* 5,48 ± 0,80*

relaciones públicas 482,14 ± 46,31† 41,25 ± 3,84* 0,75 ± 0,70* 4,12 ± 0,99*†

Ácido cinámico y PL 956,20 ± 92,47*†‡ 30,12 ± 2,39*†‡ 5,25 ± 0,88*†‡ 2,31 ± 0,53*†‡

Ácido cinámico y PR 512,50 ± 12,05†§ 27,12 ± 2,64*†‡ 5,87 ± 1,24*†‡ 2,25 ± 0,70*†‡

Liposoma de ácido cinámico y PL 920,09 ± 14,54*†‡†† 22,87 ± 1,64*†‡§†† 4,75 ± 1,16*†‡ 2,23 ± 0,51*†‡

Liposoma de ácido cinámico y PR 611,71 ± 83,32† 22,00 ± 2,07*†‡§†† 5,50 ± 0,92*†‡ 2,18 ± 0,53*†‡

*PAG< .05 vs grupo control y†PAG< .05 frente al grupo PL,‡PAG< .05 contra grupo PR,§PAG< .05 vs. ácido cinámico y grupo PL,††PAG< .05 vs. ácido cinámico y
grupo PR. PL: grupo de periodontitis con ligadura; PR: grupo periodontitis con ligadura removida.

FIGURA 1Las mediciones de hueso alveolar (A),

células inflamatorias (B), osteoblastos (C) y
recuentos de células de osteoclastos (D) en los
grupos.*PAG< .05 vs grupo control y†PAG< .05
frente al grupo PL,‡PAG< .05 contra grupo PR,§
PAG< .05 vs. ácido cinámico y grupo PL,††PAG< .05
vs. ácido cinámico y grupo PR. n = 8 para el grupo
control y n = 4 para los demás grupos. PL: grupo
de periodontitis con ligadura; PR: periodontitis
con ligadura removida grupo

y la administración de liposomas disminuyó significativamente la pérdida ósea en conteos de células inflamatorias significativamente más altos y seguido por el

comparación con el grupo PL (PAG< .05) (Cuadro 1, Figura 1). La eliminación de la grupo PR. Aunque hubo una ligera disminución en el grupo PR, la diferencia no

ligadura evitó significativamente una mayor pérdida ósea en todos los grupos. se encontró significativa (PAG> .05). Ambas formas de ácido cinámico redujeron

significativamente los recuentos de células inflamatorias en comparación con

los grupos PL y PR; sin embargo, los valores no alcanzaron los niveles de control

4|HI STOLOG I CAL EVALUACIÓN (PAG< .05). El liposoma de ácido cinámico proporcionó un mejor resultado con

menos células inflamatorias incluso en comparación con el grupo al que se

El grupo de control tuvo los recuentos de células inflamatorias significativamente más administró polvo de ácido cinámico (PAG< .05) (Tabla 1, Figura 1, Figura 2).

bajos en comparación con los otros grupos (PAG< .05). El grupo PL tuvo la
6 | KARATASet al.

(YO) (II)

FIGURA 2(I) Gráfico de recuentos de células inflamatorias, osteoblastos y osteoclastos para cada grupo. (II) Tinción representativa de hematoxilina-eosina en el
grupo de control A:; B: grupo periodontitis (ligaduras mantenidas); C: grupo de ácido cinámico y periodontitis (ligaduras mantenidas); D: grupo de liposomas de
ácido cinámico y periodontitis (ligaduras mantenidas). Las flechas blancas rectas indican células de osteoblastos, las flechas negras interrumpidas indican células
inflamatorias y la flecha negra recta indica células de osteoclastos. Ab: hueso alveolar; Bv: vasos sanguíneos; c: cemento; d: dentina; Pl: ligamento periodontal

(A) (B) (C) (D)

(A) (B) (C) (D)

FIGURA 3Imágenes de las expresiones representativas de PPAR-γ y COX-2 en el grupo de control A:; B: grupo periodontitis (ligaduras mantenidas); C: grupo de
ácido cinámico y periodontitis (ligaduras mantenidas); D: grupo de liposomas de ácido cinámico y periodontitis (se conservan las ligaduras). La fila superior indica
PPAR-γ; la fila inferior indica expresiones COX-2. Ab: hueso alveolar; Pl: ligamento periodontal

Los recuentos de células de osteoblastos fueron significativamente más altos en diferencias entre los grupos de ácido cinámico; sin embargo, los conteos fueron

el grupo de control y más bajos en los grupos PL y PR, respectivamente (PAG< .05). Los similares (PAG> .05) (Tabla 1, Figura 1, Figura 2).

grupos de ácido cinámico, independientemente de la eliminación de la ligadura,

tenían células de osteoblastos significativamente más altas en comparación con los

grupos PL y PR (PAG< .05). Sin embargo, los valores seguían siendo más bajos que los 4.1|Tinción inmunohistoquímica para COX-2,
valores de control (PAG< .05). Además, aunque se observaron ligeras diferencias en los PPAR-γ, RANKL, OPG
grupos de ácido cinámico, las diferencias no fueron estadísticamente significativas (

PAG> .05). Ambas formas de ácido cinámico proporcionaron un mayor recuento de Las expresiones de PPAR-γ fueron significativamente más bajas en el grupo de

células de osteoblastos (Tabla 1, Figura 1, Figura 2). control en comparación con los otros grupos (PAG< .05) (Figura 3, Tabla 2). Los

En cuanto a los recuentos de células de osteoclastos, el valor más bajo se observó valores de expresión aumentaron con la presencia de periodontitis. PL y PR

en el grupo control (PAG< .05). El grupo PL tuvo conteos significativamente más altos tuvieron valores significativamente más altos en comparación con el grupo

de células de osteoclastos, mientras que el grupo PR tuvo la segunda cantidad más control (PAG< .05). PL y PR tuvieron niveles similares (PAG> .05). El grupo de

alta. La diferencia entre los grupos PL y PR también resultó significativa (PAG< .05). En ácido cinámico tuvo expresiones de PPAR-γ más altas que el grupo de control (

los grupos a los que se administró ácido cinámico, los recuentos de células de PAG< .05) pero inferior a los grupos PL y PR pero la diferencia no fue
osteoclastos fueron inferiores a los de los grupos PL y PR y superiores a los del grupo significativa (PAG> .05). Ambas formas de ácido cinámico proporcionaron

de control (PAG< .05). hubo ligeras resultados similares (PAG< .05) a excepción del liposoma de ácido cinámico PR
KARATASet al. |7
TABLA 2Resultados inmunohistoquímicos
Parámetros/Grupos PPAR-γ COX-2 RANGO OPG
de los grupos de estudio
Control 23,06 ± 5,65 21,31 ± 11,38 12,50 ± 6,46 67,15 ± 6,37

ES 59,90 ± 7,12* 64,12 ± 4,66* 62,49 ± 3,30* 16,55 ± 11,58*

relaciones públicas 64,03 ± 3,93* 61,02 ± 5,58* 60,78 ± 3,84* 18,03 ± 8,46*

Ácido cinámico y PL 53,86 ± 6,42* 54,52 ± 5,11* 47,64 ± 6,43*†‡ 38,50 ± 7,72*†‡

Ácido cinámico y PR 54,34 ± 4,71* 52,73 ± 7,22* 52,42 ± 5,95*† 35,41 ± 5,28*†‡

Liposoma de ácido cinámico 52,86 ± 7,85*‡ 54,97 ± 8,75* 55,83 ± 4,16* 30,77 ± 6,16*†‡
y PL
Liposoma de ácido cinámico 42,28 ± 4,21*†‡ 48,28 ± 4,21*†‡ 48,96 ± 6,33*†‡ 32,68 ± 5,51*†‡
y relaciones públicas

*PAG< .05 vs grupo control y†PAG< .05 frente al grupo PL,‡PAG< .05 vs grupo PR. PL: grupo de periodontitis
con ligadura; PR: grupo periodontitis con ligadura removida.

(A) (B) (C) (D)

(A) (B) (C) (D)

FIGURA 4Imágenes de las expresiones representativas de RANKL y OPG en el grupo de control A:; B: grupo periodontitis (ligaduras mantenidas); C: grupo de
ácido cinámico y periodontitis (ligaduras mantenidas); D: grupo de liposomas de ácido cinámico y periodontitis (se conservan las ligaduras). Las flechas blancas
rectas indican células de osteoclastos. La fila superior indica RANKL; la fila inferior indica expresiones OPG

grupo que exhibió expresiones significativamente más bajas en comparación presencia de ligaduras (PAG< .05), mientras que las diferencias entre los grupos de

con los grupos PL y PR (PAG< .05) (Cuadro 2). ácido cinámico no fueron significativas (PAG> .05).

Las expresiones de COX-2 en los grupos siguieron un patrón similar, como En cuanto a las expresiones de OPG, el grupo control presentó los valores más

se observa en las expresiones de PPAR-γ (Figura 3, Tabla 2). Los valores altos en comparación con los otros grupos (PAG< .05) (Figura 4, Tabla 2). Los grupos

significativamente más bajos se encontraron en el grupo de control (PAG< .05), PL y PR tuvieron las expresiones más bajas de OPG, y las diferencias entre los grupos

mientras que los valores fueron mayores en el grupo PL y PR. La periodontitis fueron estadísticamente significativas (PAG< .05). El ácido cinámico proporcionó un

aumentó significativamente las expresiones de COX-2 en comparación con el aumento significativo en los niveles de OPG independientemente de la eliminación de

grupo de control (PAG< .05). La eliminación de la ligadura no disminuyó los la ligadura. Ambas formas de ácido cinámico proporcionaron un efecto similar; sin

niveles de COX-2 en el grupo de periodontitis. Los grupos de ácido cinámico embargo, los niveles no alcanzaron los valores de control (PAG< .05). La eliminación de

habían aumentado las expresiones de COX-2 en comparación con el grupo de la ligadura no afectó las expresiones de OPG en los grupos.

control (PAG< .05) y expresiones más bajas en comparación con los grupos PL y

PR. Sin embargo, las diferencias no fueron significativas aparte del grupo PR de

liposomas de ácido cinámico, que tenía expresiones de COX-2 5|DISCUSIÓN

significativamente más bajas que las de los grupos PL y PR (PAG< .05) (Cuadro

2). El presente estudio evaluó los efectos del ácido cinámico y los liposomas de ácido

Las expresiones de RANKL en los grupos mostraron que el grupo control cinámico sobre la inflamación y la pérdida ósea alveolar en ratas Wistar. Los

tuvo el valor más bajo mientras que los grupos PL y PR tuvieron los valores más resultados revelaron que la administración de ácido cinámico dio como resultado una

altos (Figura 4, Tabla 2). Las diferencias entre el grupo control y los otros pérdida ósea significativamente menor en comparación con el grupo de periodontitis,

grupos fueron significativas (PAG< .05). Ambas formas de ácido cinámico lo que indica un efecto preventivo. La progresión de la pérdida de hueso alveolar se

redujeron con éxito los niveles de RANKL independientemente de la detuvo con la eliminación de las ligaduras en la periodontitis y
8 |
grupos de ácido cinámico. Las expresiones de PPAR-γ, COX-2 y RANKL, la inflamación y
los recuentos de células de osteoclastos fueron más altos en el grupo de periodontitis,
y las expresiones de OPG y los recuentos de osteoblastos fueron más bajos. Ambas
formas de ácido cinámico disminuyeron la expresión de RANKL, la inflamación y las
células de osteoclastos y aumentaron las expresiones de OPG y las células de
osteoblastos. Solo se observaron disminuciones significativas en los niveles de PPAR-γ
y COX-2 en el grupo de eliminación de la ligadura de liposomas con ácido cinámico.
La mayoría de los compuestos fenólicos existentes en las verduras y frutas
tienen ácido benzoico o ácido cinámico como estructura principal.27Y el efecto
más pronunciado de los derivados del ácido cinámico es la regulación del
metabolismo de los lípidos y la disminución de la resistencia a la insulina.28Los
derivados del ácido cinámico incluyen p-cumárico, y los ácidos cafeicos
exhibieron una eficacia significativa en términos de prevención de la actividad
osteoclástica y promoción de la actividad osteoblástica.11,17,29-32
Además, uno de los suplementos antioxidantes más comunes, el propóleo,
también es rico en contenido de ácido cinámico y se informó que bloquea la
activación de NF-κB y MAPK en las células macrófagas.11Gabriele et al también
mostraron inhibición de los factores de transcripción NF-κB con derivados del
ácido cinámico.17Schink et al informaron que el ácido cinámico redujo la
fosforilación de Akt e IKB-α junto con la disminución de las expresiones de IL-8.
33En otro estudio también se demostraron niveles reducidos de citocinas
proinflamatorias TNFα, IL-1β e IL-18 e infiltración y apoptosis de neutrófilos en
ratones.34De manera similar, Chakrabarti et al también demostraron niveles de
TNF-α, iNOS, IL-1β e IL-6 regulados a la baja.35El presente estudio determinó las
expresiones de COX-2 en el hueso alveolar y los recuentos de células
inflamatorias en el ligamento periodontal. Los resultados mostraron que la
infiltración de células inflamatorias disminuyó en todos los grupos con ácido
cinámico y aplicación de liposomas de ácido cinámico. La eliminación de las
ligaduras no proporcionó mayor eficacia a pesar de la disminución de la tasa de
progresión. Tampoco hubo una diferencia significativa entre los grupos de
ácido cinámico excepto para el grupo de ácido cinámico libre y liposoma de
ácido cinámico que mantuvo las ligaduras. En cuanto a las expresiones de
COX-2, el ácido cinámico redujo significativamente los niveles en el grupo de
eliminación de la ligadura de liposomas de ácido cinámico, mientras que las
diferencias entre los otros grupos de ácido cinámico no fueron significativas. De
acuerdo con Xu et al, la disminución de células inflamatorias apoya la pérdida
de hueso alveolar inferior en los grupos de ácido cinámico. Sin embargo, a
diferencia de los estudios que informaron niveles reducidos de COX-2,16,36la
única diferencia significativa se observó en el grupo de eliminación de la
ligadura de liposomas con ácido cinámico.
La pérdida de hueso alveolar es el resultado irreversible de la
inflamación persistente desencadenada por la microbiota.5,9,10El desarrollo
de la enfermedad se puede prevenir regulando las vías proinflamatorias
relevantes y la actividad osteoclástica y regulando al alza la actividad
osteoblástica en el hueso alveolar.3,4,37La resolución de la inflamación
también previene la progresión de la enfermedad y una mayor pérdida
ósea.3,37,38Los ácidos carboxílicos insaturados son moléculas con diversas
fórmulas químicas y muestran efectos fisiológicos distintos, como la
regulación negativa de la expresión de citocinas inflamatorias, el bloqueo
de vías destructivas y la promoción de la proliferación y diferenciación
celular.29,39-45Recientemente, se descubrió que el ácido p-cumárico, uno de
los derivados del ácido cinámico, suprime la activación de NF-κB y MAPK;
KARATASet al.
regular a la baja RANKL, iNOS y COX-2; disminuir los niveles de TNF-α, IL-1β e
IL-6 en ratas; y elevar las expresiones OPG.29,32Yamaguchi et al demostraron
que otro derivado del ácido cinámico, el ácido p-hidroxicinámico, promovió la
osteoblastogénesis y la mineralización y suprimió la adipogénesis in vitro.30En
el presente estudio se utilizó ácido transcinámico, que tiene una fórmula
química de C9H8O2 como un ácido carboxílico insaturado. Los resultados
revelaron que la administración de ácido cinámico provocó una menor pérdida
de hueso alveolar en comparación con las ratas con periodontitis. Ambas
formas de ácido cinámico como solución de ácido cinámico y liposoma de ácido
cinámico proporcionaron una eficacia similar. En el grupo de periodontitis en el
que se retiraron las ligaduras el día 15, cesó la progresión de la enfermedad y
se observó una mejoría espontánea. En los grupos de ácido cinámico con
remoción de ligaduras, la pérdida de hueso alveolar fue menor que en los
grupos de ácido cinámico con ligaduras mantenidas. El ácido cinámico exhibió
un efecto similar independientemente del método de administración. Todos los
parámetros disminuidos, como pérdida ósea, recuento de células inflamatorias,
COX-2, y las expresiones de RANKL sugieren un posible efecto preventivo en la
inflamación periodontal. El efecto beneficioso del derivado del ácido cinámico
sobre la periodontitis experimental también fue demostrado por Yigit et al,
quienes informaron niveles más altos de hueso alveolar con la administración
del derivado del ácido cinámico.46También se mostraron niveles más bajos de
citoquinas proinflamatorias en suero.46
El presente estudio también determinó los recuentos de células de
osteoblastos y osteoclastos junto con las expresiones de RANKL y OPG en el
hueso. De manera similar a las mediciones de hueso alveolar, las expresiones
de RANKL fueron más altas en el grupo de periodontitis y las expresiones de
OPG fueron más bajas. La remoción de la ligadura no proporcionó ninguna
mejora en los niveles de RANKL y OPG a diferencia de las mediciones óseas en
ninguno de los grupos. Las expresiones reducidas de RANKL y elevadas de OPG
después de la implementación del ácido cinámico respaldan los hallazgos de
estudios previos realizados con diferentes derivados del ácido cinámico.44,45Las
expresiones de PPAR-γ también se determinaron en el presente estudio. Los
resultados mostraron un patrón de expresión similar entre PPAR-γ y COX-2 en
el presente estudio. La periodontitis experimental aumentó las expresiones de
PPAR-γ junto con COX-2 y los niveles disminuyeron con la administración de
ácido cinámico. Sin embargo, la única diferencia significativa se observó en el
grupo de eliminación de la ligadura de liposomas con ácido cinámico. Por el
contrario, los estudios informaron que la activación de PPAR-γ suprimió la
síntesis de COX-2 y la inflamación, lo que sugiere un patrón inverso observado
en el presente estudio.47,48
El ácido cinámico se preparó en dos formas en el presente estudio.
Uno es el ácido cinámico disuelto en etanol, y el otro es el liposoma que
protege al agente encapsulado y prolonga la eficacia. El liposoma es una
vesícula esférica compuesta de fosfolípidos y se puede utilizar para
encapsular fármacos o nutrientes para prolongar la duración de la eficacia
o evitar la destrucción molecular antes de funcionar.49El beneficio más
significativo es la protección del agente activo encapsulado dentro del
liposoma. Sin embargo, en la encapsulación de uso tópico, la liberación
del agente puede ser más lenta que en la forma libre y, por lo tanto, la
eficacia puede disminuir.49
En el presente caso, el ácido cinámico confinado al liposoma no
mostró un efecto superior al del ácido cinámico libre, y
KARATASet al.
los resultados fueron similares en todos los parámetros evaluados a excepción
de los recuentos de células inflamatorias cuyo liposoma tuvo valores más bajos
en comparación con el ácido cinámico libre. Sin embargo, independientemente
de la encapsulación, el ácido cinámico proporcionó una mejora significativa en
los parámetros medidos en el presente modelo de periodontitis experimental.
No obstante, los resultados actuales deben considerarse dentro de las
limitaciones del estudio. En primer lugar, este estudio es un estudio en
animales, que no incluyó ningún análisis bioquímico. En segundo lugar,
los niveles de hueso alveolar se midieron con estereomicroscopio, y un
análisis 3D sería más eficiente y preciso. En tercer lugar, se estudiaron
parámetros limitados y la evaluación de vías como NF-κB y MAPK ayudaría
a comprender los efectos del ácido cinámico en la periodontitis. La cuarta
y última limitación del presente estudio es la falta de grupos tratados de
forma simulada con las formas no activas de la molécula ensayada.
6|CONCLUSIONES
La inflamación periodontal y la destrucción ósea inducidas experimentalmente
estuvieron acompañadas de un aumento de los niveles de PPAR-γ, COX-2 y
RANKL y recuentos de osteoclastos y una disminución de las expresiones de
OPG y los recuentos de osteoblastos. El ácido cinámico previno la inflamación
periodontal con una disminución del recuento de osteoclastos y la inflamación y
aumentó el recuento de osteoblastos y la expresión de OPG en el presente
modelo animal de periodontitis. Se recomiendan estudios futuros con la
participación de diferentes parámetros y análisis.
CONFLICTO DE INTERESES
Los autores declaran que no existen conflictos de interés en este
estudio.
CONTRIBUCIONES DE AUTOR
Todos los autores contribuyeron por igual en el diseño y la realización del
estudio, la recopilación e interpretación de los datos y la preparación del
manuscrito. El manuscrito es leído y aprobado por todos los coautores.
ID ORCO
Ozkan Karatas https://orcid.org/0000-0001-9891-7172
Hatice Balci Yuce https://orcid.org/0000-0003-3574-9751
Mehmet Murat Taskan https://orcid.org/0000-0002-4830-0075
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INFORMACIÓN DE SOPORTE
Se puede encontrar información de apoyo adicional en línea en la
sección Información de apoyo.
Cómo citar este artículo:Karatas O, Balci Yuce H, Taskan MM, et
al. El ácido cinámico disminuye la inflamación periodontal y
pérdida de hueso alveolar en la periodontitis experimental.Periodonto J
res. 2020;00:1–10.https://doi.org/10.1111/jre.12754