Síntesis de Fármacos: QO213

TEMA 6
OBTENCIÓN DE FÁRMACOS
ENANTIOMERICAMENTE PUROS:
Resolución de mezclas racémicas.1

1- (a) R.A. Sheldon. Chirotechnology. Industrial Synthesis of Optically Active

Compounds.Marcel Dekker, Inc. New York 1993.
(b) C. Avendaño. Introducción a la Química Farmacéutica. McGraw-Hill
Interamericana. 2 Ed., Madrid, 2001.

gmahler@fq.edu.uy
 6 Métodos de resolución de mezclas racémicas

6.1 Introducción - Definiciones

ü Estructura quiral: aquella que no puede ser

superpuesta con su imagen especular. No tiene
plano de simetría.
Disimétrico = Asimétrico = Quiral (del griego, mano).

D-glucosa

ü Los pares de moléculas que son

imágenes especulares entre sí se
llaman enantiómeros.
 Métodos de resolución de mezclas racémicas

6.1 Enantiómeros
- isómeros ópticos -
ü Par de compuestos que son imagen especular:

ü Igual conectividad, distinta configuración

ü Tienen las mismas propiedades físicas y químicas.
ü Rotación del plano de la luz polarizada: aD invertidos.
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 6. Métodos de resolución de mezclas racémicas
Qué es un centro estereogénico?
• Centros estereogénicos tetraédricos formados por: C, N, O, S.

• Configuración absoluta R o S, según reglas de

Cahn-Ingold-Prelog.
(S) antihorario
(S)-Alanina
(R) horario

• Existen también ejes estereogénicos:

 6. Métodos de resolución de mezclas racémicas

Diastereoisómeros no son enantiómeros

• Diastereoisómeros: par de estereoisómeros que no son
imagen especular entre si (ej. isómeros geométricos,
compuestos con 2 o + centros quirales).

• Compuestos diferentes, con diferente estereoquímica

relativa y diferentes propiedades físicas y químicas.

• Una mezcla de diastereoisómeros se puede separar.

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 6. Métodos de resolución de mezclas racémicas

Conformación vs configuración
.
0
0

≠ Conformación ≠ Configuración
Ruptura o rotación de enlace?

ØConfórmeros son estructuras de una misma molécula que pueden

interconvertirse por rotación de sus enlaces simples. Dichas
conformaciones son interconvertibles, son todas la misma molécula.

ØEstereoisómeros son estructuras que pueden interconvertirse

solo por ruptura de uno o mas enlaces, tienen distinta configuración

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 6. Métodos de resolución de mezclas racémicas

Por qué fármacos enantioméricamente puros?

ü Interacciones estereoselectivas droga-receptor: origen

de la diferente respuesta biológica.

ü La naturaleza es asimétrica: los receptores donde actúa

el fármaco son quirales (proteínas, enzimas, ADN, ARN),
compuestos por L-AA, D-azúcares, etc…

ü Dos enantiómeros pueden tener distinta distinta actividad

y potencia en la acción.
O
O

(R)-carvona (S)-carvona
(olor a menta) (olor a comino)
 6. Métodos de resolución de mezclas racémicas

Quiralidad vs actividad biológica

• La orientación 3D de los grupos funcionales es
fundamental para una correcta adaptación al receptor:

Modelo de
(R) (S) interacción
por tres
puntos
(hipótesis de
Easson-
Stedman)

receptor receptor
• Los receptores naturales son compuestos
homoquirales = tienen una quiralidad definida.
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6. Métodos de resolución de mezclas racémicas

Cual es el origen de los Principios activos

enantioméricamente puros?

1. Fuente natural
Por ejemplo, extracción de
plantas, algas, etc…

2. Métodos biotecnológicos
Por ejemplo la fermentación para la
obtención de penicilina G.

3. Métodos sintéticos HS N
Por ejemplo síntesis de captopril: O CO2H

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6.3 Métodos sintéticos
a. Por resolución de mezclas de enantiómeros.
1) Resolución por cristalización
2) Formación de sales diastereoméricas
2) Resolución cinética
4) Resolución cromatográfica

b. Síntesis asimétrica.
Se utiliza sustratos proquirales, catalizadores quirales, etc.

c. Síntesis a partir de la reserva quiral.

Se utiliza como material de partida un compuesto
enantioméricamente puro a partir de la reserva quiral. Ej: AA,
terpenos, carbohidratos, hidroxiácidos, alcaloides, etc…

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 6. Métodos de resolución de mezclas racémicas

6.3.a Métodos de resolución de mezclas racémicas

Mezclas racémicas: mezcla de enantiómeros en igual proporción
(50:50). Es ópticamente inactiva (aD = 0).

Por qué se generan?

Ejemplo: ataque nucleofílico a una cetona.

mezcla racémica

Si los materiales de partida son aquirales y los productos quirales, se

va a formar una mezcla racémica.
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 6. Métodos de resolución de mezclas racémicas

Reacciones que dan mezclas racémicas

• Diagrama de energía
estados
de transición
energía

Coordenada de reacción
ü Los estados de transición tienen igual energía.
ü Se forma 50:50 de cada producto.
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 6. Métodos de resolución de mezclas racémicas

• Debido a la naturaleza quiral de los receptores y a la

generación de mezclas racémicas en etapas sintéticas a nivel
industrial, se han desarrollado diferentes métodos para su
separación.

Métodos de resolución de mezclas racémicas

a. Resolución por cristalización

b. Recristalización diastereomérica
c. Resolución cinética
d. Cromatografía quiral

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 6a. Métodos de resolución de mezclas racémicas: cristalización

CLASIFICACION DE RACEMATOS
1. Compuestos racémicos: cristales racémicos R/S (1:1).
• Es la forma mas común (90%): en un cristal hay igual cantidad de
enantiómeros. No los puedo separar.

2. Conglomerados: cristales enantioméricamente puros.

• Existen ciertos casos (del 5 al 10%) en los que los enantiómeros cristalizan
en cristales separados formando conglomerados.

• Estos compuestos pueden ser separados por cristalización directa.

exceso enantiomérico ee% = [R]-[S] x 100

[R]+[S]
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Diagramas de punto de fusión comparando un compuesto
racémico con un conglomerado racémico.

Los gráficos muestran

como diagramas de fase
binarios, la variación del
punto de fusión con la
composición
enantiomérica.

Ø Para el conglomerado, el punto de fusión más bajo (y por lo tanto la mayor solubilidad)
es con composición racémica,

Ø Para un compuesto racémico, esta composición eutéctica no está en el racemato. Solo

puedo purificar por recristalización si tienen un exceso enantiomérico superior al del
eutéctico. 15
 6a. Métodos de resolución de mezclas racémicas: cristalización
Ejemplo: cloranfenicol Cristalización directa
cristalización preferencial

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 6b. Métodos de resolución de mezclas racémicas:
Recristalización de diasterómeros

DIASTEREOISOMEROS

• Se forman diasterómeros SEPARABLES a partir de una mezcla

racémica INSEPARABLE.

• Se unen 2 centros estereogénicos de forma que exista

interacción entre ellos pero que la reacción sea reversible.

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 6b. Métodos de resolución de mezclas racémicas:
recristalización de diasterómeros

90 % de las enantioméricamente
mezclas racémicas puro

Agentes de resolución en general ácidos o bases. Se utiliza

esta reacción por su reversibilidad.

•Se forma una mezcla de diastereoisómeros con propiedades físicas

distintas, que pueden ser separados por ejemplo por cristalización.

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 6b. Métodos de resolución de mezclas racémicas:
a. Recristalización de diasterómeros
recristalización de diasterómeros

Agentes de resolución
“Pool quiral”: bases o ácidos que se
encuentran en la naturaleza o que se
producen por fermentación. Ventajas: más
baratos.
Sintéticos. Bases o ácidos.
Ventaja: ambos enantiómeros
disponibles.

üConsideraciones:
a)centro asimétrico cerca de el grupo que forma la sal.
b)ácidos y bases fuertes dan mejores resultados.
c)agente estable a pH extremos y altas T.
d)fácil de recuperar, bajo PM.
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 6b. Métodos de resolución de mezclas racémicas:
recristalización de diasterómeros

Ejemplo 1. resolución del Naproxeno

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 6b. Métodos de resolución de mezclas racémicas:
recristalización de diasterómeros
Ejemplo 2. Resolución de la fenilglicina

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 6b. Métodos de resolución de mezclas racémicas:
recristalización de diasterómeros
Métodos para reciclar el isómero no deseado
1) ácidos: en medio básico fuerte

2) aminas: con aldehídos por formación de la base de Schiff

3) Uso de racemasas

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 6c. Métodos de resolución de mezclas racémicas:
- Proceso químico -
Resolución cinética

• El proceso es enantioselectivo e involucra selectividad del sustrato.

• Depende de la velocidad de reacción de cada enantiómero.

Se busca que kR >> kS ,

para altos ee.

• La eficacia se mide por el factor de enantioselectividad E

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 6b. Métodos de resolución de mezclas racémicas:
recristalización de diasterómeros

Ejemplo 1. Preparación del (S)-Naproxeno por hidrólisis

enantioselectiva del éster (R/S) metílico

ü Hidrólisis (S)-específica de éster de a-ác. ariloxipropiónicos

ü Se utiliza la enzima a nivel industrial: inmovilizada en resina de
intercambio, en reactores, en sistemas bifásicos, etc…

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 6d. Métodos de resolución de mezclas racémicas:
Resolución por cromatografía quiral

• Existen fases estacionarias quirales que permiten la separación de

enantiómeros por cromatografía líquida.

• Se hace por HPLC preparativo quiral y se puede separar en escala

de Kg.(1)

• Ej.: Fases de Pirkle

(1) LCGC ASIA PACIFIC, 2005, 8 (2), 24-30.

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