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Revista  de  Biología  Estructural  213  (2021)  107805

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Revista  de  Biología  Estructural

página  de  inicio  de  la  revista:  www.elsevier.com/locate/yjsbi

Revisión  gráfica  de  biología  estructural

Un  modelo  genético  para  la  etapa  secretora  de  la  formación  del  esmalte  dental
enero  CC.  Hu a,  Yuan  Yuan  Hu a,  Shelly  Zhang a, Tian  Liang a,
James  P.  Cocine  a  fuego  lento*
,
h
,  Jung­Wook  Kim  d,e , Yasuo  Yamakoshi ,  Yong­Hee  Chun  g , Juan  D.  Bartlett
F
Shih­Kai  Wang  
antes  de  Cristo

,
Charles  E.  Smith  a,  i
a
Departamento  de  Ciencias  Biológicas  y  de  Materiales,  Facultad  de  Odontología  de  la  Universidad  de  Michigan,  1011  North  University,  Ann  Arbor,  MI  48108,  EE.  UU.
b
Departamento  de  Odontología,  Escuela  de  Odontología  de  la  Universidad  Nacional  de  Taiwán,  No.  1,  Changde  St.,  Zhongzheng  Dist.,  Taipei  City  100,  Taiwán
C
Departamento  de  Odontología  Pediátrica,  Hospital  Infantil  de  la  Universidad  Nacional  de  Taiwán,  No.  8,  Zhongshan  S.  Rd.,  Zhongzheng  Dist.,  Ciudad  de  Taipei  100,  Taiwán
d
Departamento  de  Genética  Molecular,  Facultad  de  Odontología  e  Instituto  de  Investigación  Dental,  Universidad  Nacional  de  Seúl,  Seúl,  Corea
mi
Departamento  de  Odontología  Pediátrica,  Facultad  de  Odontología  e  Instituto  de  Investigación  Dental,  Universidad  Nacional  de  Seúl,  Seúl,  Corea
F
Departamento  de  Bioquímica  y  Biología  Molecular,  Escuela  de  Medicina  Dental,  Universidad  de  Tsurumi,  2­1­3  Tsurumi,  Tsurumi­ku,  Yokohama  230­8501,  Japón
Departamento  de  Periodoncia,  Facultad  de  Odontología,  Centro  de  Ciencias  de  la  Salud  de  la  Universidad  de  Texas  en  San  Antonio,  San  Antonio,  TX,  EE.  UU.
gramo

h
División  de  Biociencias,  Facultad  de  Odontología  de  la  Universidad  Estatal  de  Ohio,  Columbus,  OH,  EE.  UU.
i
Departamento  de  Anatomía  y  Biología  Celular,  Facultad  de  Medicina  y  Ciencias  de  la  Salud,  Universidad  McGill,  Montreal,  Quebec  H3A  0C7,  Canadá

INFORMACIÓN  DEL  ARTÍCULO ABSTRACTO

Editado  por  'Elia  Beniash' La  revolución  en  la  genética  ha  aumentado  rápidamente  nuestro  conocimiento  de  los  genes  humanos  y  de  ratón  que  son  
fundamentales  para  la  formación  del  esmalte  dental  y  nos  ayuda  a  comprender  cómo  evolucionó  el  esmalte.  En  esta  revisión  
Palabras  clave: gráfica  nos  enfocamos  en  los  roles  de  41  genes  que  son  esenciales  para  la  etapa  secretora  de  la  amelogénesis  cuando  las  cintas  
Biomineralización
minerales  del  esmalte  características  se  inician  en  la  dentina  y  se  alargan  para  expandir  la  capa  de  esmalte  a  la  futura  superficie  del  diente.
Amelogénesis Con  base  en  análisis  ultraestructurales  de  ratones  modificados  genéticamente,  proponemos  un  modelo  molecular  que  explica  
Evolución
cómo  un  aparato  de  unión  celular  que  incluye  colágeno  17,  integrinas  α6ß4  y  αvß6,  laminina  332  y  proteínas  secretadas  del  
Membrana  basal
SLC13A5
esmalte  podría  unirse  a  cintas  minerales  individuales  del  esmalte  y  moldear  sus  dimensiones  transversales.  a  medida  que  se  
ACP4 alargan  y  orientan  simultáneamente  en  la  dirección  del  movimiento  retrógrado  de  la  membrana  ameloblástica.

1.  Introducción interacciones  epiteliales­mesenquimales  que  fueron  cooptadas  para  la  inducción  de  
múltiples  órganos  epiteliales  (Thesleff,  2006).  Esta  historia  evolutiva  común  es  la  base  
El  pejerrey  es  un  pez  que  presenta  esmalte  en  la  superficie  de  sus  escamas  y  dientes   de  mutaciones  genéticas  en  genes  individuales  que  dan  como  resultado  displasias  
(Kawasaki  et  al.,  2021;  Sire,  1995).  El  esmalte  fue  formado  por  el  ancestro  común  del   ectodérmicas  y  otros  síndromes  que  combinan  agenesia  dental  y/o  malformaciones  
celacanto  y  el  gar  (>450  millones  de  años)  y  apareció  primero  en  escamas  que  son   dentales  con  aplasia  de  las  glándulas  lagrimales  y  salivales,  reducción  de  las  papilas  
anteriores  al  desarrollo  del  esmalte  en  los  dientes  (Braasch  et  al.,  2016). fungiformes  y  filiformes  de  la  lengua,  hiperqueratosis  de  la  piel,  fragilidad  cutánea,  etc.  
Los  dientes  y  las  escamas  surgen  de  los  odontoides  que  evolucionaron  a  partir  de  un (Adaimy  et  al.,  2007).
El  odontodo  fundador  y,  en  consecuencia,  sus  procesos  de  desarrollo  dependen  de  un  
repertorio  superpuesto  de  elementos  genéticos  (Chen  et  al.,  2020). Debido  a  su  historia  evolutiva,  la  formación  del  esmalte  dental  (amelogénesis)  
Una  demostración  sorprendente  de  esta  relación  es  la  pérdida  significativa  de  escamas  y   depende  de  una  variedad  de  elementos  genéticos  que  son  críticos  para  la  unión  de  la  
dientes  en  un  teleósteo  (Medaka)  causada  por  una  mutación  en  la  unión  de  empalme  en   piel  a  su  membrana  basal  subyacente  y  tejidos  mesenquimales.  Por  ello,  las  mutaciones  
Edar  (Atukorala  et  al.,  2011).  En  humanos,  las  mutaciones  de  EDAR  causan  displasia   en  COL17A1,  LAMA3,  LAMB3 ,  LAMC2,  PLEC,  ITGB4  e  ITGA6  provocan  epidermólisis  
ectodérmica  hipohidrótica  que  muestra  agenesia  dental  y  morfogénesis  anormal  de   ampollosa  con  fragilidad  de  la  piel  y  malformaciones  del  esmalte  (Chung  y  Uitto,  2010;  
dientes,  cabello  y  glándulas  sudoríparas.  El  odontodo  fundador  para  los  dientes   Fine,  2010).  Es  curioso  que  se  conserve  el  aparato  de  unión  a  la  piel
aparentemente  dependía  de  una  serie  de  cambios  recíprocos.

*  Autor  correspondiente.
Direcciones  de  correo  electrónico:  jsimmer@umich.edu  (JP  Simmer),  janhu@umich.edu  (JC­C.  Hu),  yyhu@umich.edu  (Y.  Hu),  shellyhuzhang@gmail.com  ( S.  Zhang),  tianl@umich.edu  
(T.  Liang),  shihkaiw@ntu.edu.tw  (S.­K.  Wang),  pedoman@snu.ac.kr  (J.­W.  Kim),  yamakoshi­y@tsurumi­u.ac.jp  (Y.  Yamakoshi),  chuny@uthscsa.edu  (Y.­H.  Chun),  bartlett.196@osu.edu  (JD  
Bartlett),  charles.smith@mcgill.ca  (CE  Smith).

https://doi.org/10.1016/j.jsb.2021.107805  Recibido  
el  25  de  agosto  de  2021;  Recibido  en  forma  revisada  el  18  de  octubre  de  2021;  Aceptado  el  20  de  octubre  de  
2021  Disponible  en  línea  el  27  de  octubre  de  2021  1047­8477/©  2021  Los  autores.
Publicado  por  Elsevier  Inc. Este  es  un  artículo  de  acceso  abierto  bajo  la  licencia  CC  BY­NC­ND
(http://creativecommons.org/licenses/by­nc­nd/4.0/).
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JP  Simmer  et  al. Revista  de  Biología  Estructural  213  (2021)  107805

Fig.  1.  Visualización  de  la  formación  de  esmalte  mediante  microscopía  electrónica  de  barrido  con  retrodispersión  de  haz  de  iones  enfocados  (FIB­bSEM)  de  un  incisivo  mandibular  de  ratón  de  7  
semanas  de  crecimiento  continuo.  A)  Los  ameloblastos  están  separados  de  la  matriz  de  predentina  no  mineralizada  por  una  membrana  basal  (MO)  bien  definida.  La  matriz  de  predentina  contiene  
procesos  odontoblásticos,  vesículas  de  matriz  liberadas  por  odontoblastos  y  numerosas  fibrillas/fibras  de  colágeno  que  están  orientadas  hacia  los  ameloblastos  donde  parecen  unirse  a  la  MO.  B)  
El  BM  se  adelgaza  a  medida  que  la  membrana  del  ameloblasto  se  vuelve  menos  lineal.  C)  Los  procesos  similares  a  dedos  de  ameloblastos  penetran  en  la  MO  y  se  extienden  hacia  la  predentina  
entre  las  fibrillas  de  colágeno,  a  medida  que  los  restos  de  la  MO  se  acumulan  a  lo  largo  de  la  membrana  del  ameloblasto  que  la  reabsorbe.  D)  Aparecen  núcleos  minerales  en  la  predentina  a  cierta  
distancia  de  la  membrana  del  ameloblasto  (puntas  de  flecha).  E)  El  mineral  de  la  dentina  se  fusiona  en  una  capa  mineral  continua  que  se  extiende  hasta  cerca  de  la  membrana  del  ameloblasto.  F)  
Las  cintas  de  esmalte  se  inician  en  parches  sobre  el  mineral  de  dentina  asociado  con  los  extremos  de  las  fibras  de  colágeno  mineralizadas.  G)  Un  segmento  continuo  de  incisivo  de  ratón  que  
completa  la  formación  del  esmalte  inicial  (sobre  la  G)  y  muestra  la  formación  progresiva  de  los  procesos  de  Tomes  a  medida  que  el  segmento  continúa  en  una  segunda  fila  debajo  de  la  G.  Los  
extremos  de  los  procesos  de  Tomes  se  forman  por  la  rápida  extensión  de  "puntas"  de  cintas  minerales  en  los  sitios  de  crecimiento  entre  varillas  a  lo  largo  de  la  parte  periférica  de  la  membrana  
distal  del  ameloblasto  cerca  de  las  uniones  celulares.  H)  Gran  aumento  de  las  cintas  de  esmalte  iniciales  que  se  forman  en  los  extremos  de  las  fibras  de  colágeno  y  se  extienden  en  diferentes  
ángulos  hacia  la  membrana  del  ameloblasto,  siguiendo  el  proceso  similar  a  un  dedo  a  medida  que  retrocede  hacia  la  membrana  celular.  I)  Esmalte  entre  bastones  y  bastones  después  de  la  
formación  del  proceso  Tomes  [el  asterisco  indica  un  espacio  de  Weber  (Bartlett  et  al.,  2021)].  J)  Proceso  de  Tomes  que  muestra  las  posiciones  de  los  sitios  de  crecimiento  de  varillas  (r)  e  
intervarillas  (ir)  en  el  frente  de  mineralización.  K)  El  esmalte  en  etapa  de  maduración  tiene  una  lámina  basal  compuesta  por  proteínas  SCPP  unidas  a  la  superficie  del  esmalte.  Clave:  Am,  
ameloblasto;  d,  dentina,  e,  esmalte,  ir,  sitio  de  crecimiento  interrod;  pd,  predentina;  r,  sitio  de  crecimiento  de  varillas;  tp,  proceso  de  Tomes;  barras  de  escala  blanca  (debajo  de  las  letras  de  las  figuras)  =  500  nm.

en  los  ameloblastos,  porque  los  ameloblastos  degradan  su  membrana  basal  antes  del  inicio  de  la   1  (SPARCL1),  duplicado  a  partir  de  la  proteína  secretada  rica  en  cisteína  ácida  (SPARC),  un  gen  que  
amelogénesis,  luego  pierden  abruptamente  el  contacto  con  una  matriz  mesenquimatosa  una  vez  que   codifica  una  proteína  de  la  membrana  basal  (Jayadev  y  Sherwood,  2017).  Hay  24  genes  SCPP  en  
comienza  a  formarse  el  esmalte.  Si  bien  los  genes  mencionados  anteriormente  están  asociados  con   humanos  (Kawasaki  y  Amemiya,  2014).  Los  genes  SCPP  asociados  al  esmalte  son  amelogen  nin  
hemidesmosomas  en  la  piel,  no  se  observan  hemidesmosomas  en  ameloblastos  antes  de  la  etapa  de   (AMEL),  esmalteina  (ENAM),  ameloblastina  (AMBN),  amelotina  (AMTN),  odontogénico,  asociado  a  
maduración  (Sahlberg  et  al.,  1998).  Sin  embargo,  los  ameloblastos  se  desprenden  del  mineral  subyacente   ameloblasto  (ODAM),  fosfoproteína  secretora  de  unión  a  calcio  prolina­glutamina  rica  1  (SCPPPQ1)  y  

específicamente  al  inicio  de  la  formación  del  esmalte  en  Lama3,  lo  que  reafirma  que  la  laminina  332   Sialofosfoproteína  de  dentina  (DSPP).  DSPP  es  una  proteína  de  la  dentina  que  se  expresa  transitoriamente  
/−  
(compuesta  por  LAMA3,  LAMB3  y  LAMC2)  fortalece  el  anclaje  de  los  ameloblastos  secretores   ratones,  
a  ela  
stafa
matriz   en  los  preameloblastos,  inmediatamente  antes  del  inicio  de  la  mineralización  del  esmalte.  Los  
del  esmalte  subyacente  (Ryan  et  al.,  1999;  Sahlberg  et  al.,  1998).  Es  probable  que  la  laminina  332  se   ameloblastos  secretores  expresan  tres  genes  SCPP:  AMEL,  ENAM  y  AMBN  (Fincham  et  al.,  1999).
una  a  las  proteínas  secretadas  del  esmalte  que  se  unen  directamente  a  las  cintas  minerales  del  esmalte.

Los  conceptos  sólidos  de  cómo  se  formularon  las  formas  del  esmalte  dental  mucho  antes  de  la  
Las  proteínas  del  esmalte  secretadas  están  codificadas  por  genes  que  pertenecen  a  la  familia  de   revolución  genética  y  centraron  la  atención  en  la  amelogenina,  la  proteína  del  esmalte  secretada  más  
genes  de  la  fosfoproteína  secretora  de  unión  al  calcio  (SCPP)  (Kawa  saki  y  Weiss,  2003),  que  se  generó   abundante  (Simmer  y  Fincham,  1995;  Termine  et  al.,  1980).  La  amelogenina  fue  la  primera  proteína  del  
mediante  la  duplicación  de  genes  similares  a  SPARC. esmalte  en

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Fig.  2.  Ilustración  gráfica  de  ameloblastos  que  muestra  proteínas  críticas  para  la  etapa  secretora.  CLDN1,  CLDN10,  CLDN16  y  CLDN19  codifican  proteínas  de  unión  estrecha  que  
restringen  la  entrada  de  iones  y  moléculas  intercelulares  en  el  espacio  del  esmalte  y  también  funcionan  en  la  motilidad  celular.  GJA1  codifica  una  proteína  de  unión  gap  importante  
para  la  comunicación  intercelular  con  ameloblastos  adyacentes.  FAM20A  y  FAM20C  codifican  componentes  del  complejo  de  caseína  cinasa  de  Golgi  que  fosforila  las  proteínas  del  
esmalte  secretadas.  FAM83H  codifica  una  proteína  citosólica  asociada  con  la  red  trans­Golgi  (TGN)  y  el  citoesqueleto  de  queratina.  GALNS  codifica  una  hidrolasa  lisosomal  necesaria  
para  la  degradación  de  glicosaminoglicanos.  PEX1,  PEX6  y  PEX26  son  necesarios  para  la  biogénesis  de  peroxisomas.  SLC13A5  codifica  un  canal  de  citrato  de  membrana  que  
proporciona  un  flujo  de  entrada  de  citrato  proximalmente  y  un  flujo  de  salida  (hacia  la  matriz  del  esmalte)  distalmente.  Pequeñas  vesículas  secretoras  (magenta)  en  las  partes  proximal  
y  distal  del  proceso  de  Tomes  (distalmente)  secretan  AMELX,  AMBN,  ENAM  y  MMP20  en  los  sitios  de  crecimiento  de  bastones  y  entre  bastones.  Las  líneas  finas  en  la  matriz  
extracelular  (abajo)  representan  la  dirección  general  de  las  cintas  minerales  del  esmalte.  No  se  muestra:  CACNA1C  codifica  un  tipo  L  (canal  de  calcio  dependiente  de  voltaje)  que  se  
cree  que  proporciona  un  flujo  de  entrada  de  Ca2+  regulado .  SLC10A7  codifica  un  transportador  transmembrana  de  especificidad  desconocida  que  causa  graves  defectos  en  el  esmalte  
cuando  muta.  Gráfico  de  Shelly  Zhang.

tener  su  cDNA  clonado  y  expresarse  como  una  proteína  recombinante.  Los  estudios  in   hipoplasia  del  esmalte,  o  esmalte  delgado,  que  es  causado  por  deficiencias  que  afectan  
vitro  de  amelogenina  recombinante  en  diferentes  condiciones  generaron  teorías   la  etapa  secretora  de  la  amelogénesis  (cuando  la  capa  de  esmalte  alcanza  su  grosor  
contrapuestas  sobre  el  papel  de  la  amelogenina  en  la  amelogénesis  (Bai  et  al.,  2020;   final).  Se  proporciona  una  tabla  de  41  genes  humanos  que  codifican  proteínas  necesarias  
Fang  et  al.,  2011;  Fincham  et  al.,  1994)  y  alentaron  la  esperanza  de  la  producción  de   para  la  formación  normal  del  espesor  total  de  la  capa  de  esmalte  (Tabla  S1).  Diez  de  
esmalte  sintético  como  un  restaurador  dental.  Sin  embargo,  la  genética  de  las  condiciones   estos  genes  regulan  la  expresión  génica  o  cesan  la  expresión  antes  del  inicio  de  la  
humanas  asociadas  con  las  malformaciones  del  esmalte  sugiere  que  la  amelogénesis  es   mineralización  del  esmalte  y  no  se  comentan  más.
más  compleja  de  lo  que  se  pensaba  anteriormente.

Una  búsqueda  en  2015  de  Online  Mendelian  Inheritance  in  Man  (OMIM)  de   2.  Ultraestructura  de  cambios  en  el  desarrollo  a  lo  largo  de  la  membrana  
condiciones  hereditarias  que  incluyen  un  fenotipo  de  esmalte  reveló  91  de  tales   distal  del  ameloblasto
condiciones,  71  con  una  etiología  molecular  conocida  o  loci  genéticos  vinculados  (Wright  
et  al.,  2015).  El  fenotipo  de  esmalte  más  común  es La  característica  fundamental  de  la  formación  del  esmalte  dental  es  el  crecimiento  de

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JP  Simmer  et  al. Revista  de  Biología  Estructural  213  (2021)  107805

Fig.  3.  Visualización  bSEM  y  FIB­bSEM  de  la  formación  inicial  de  esmalte  en  incisivos  mandibulares  de  ratón  de  7  semanas  en  erupción  Amelx­ /­   , , ,
/− Enam− /− Ambn− /− Amelx− /− Ambn− /−
,
Mmp20­ ).  Todos  los  knockouts  mostraron  hipoplasia  severa  del  esmalte,  muchos  con  depósito  mineral  ectópico  dentro  del  órgano  del  
esmalte  suprayacente.  
,  ratones  AAcp4R110C/R110C  
bajo:  imágenes  FIB­bSEM   de  dónde  se  debería  
y  Slc13a5R337*/R337* .   formar  
Arriba:   el  esmalte  
secciones   en  
bSEM   8  sincisivos  
de   de  
ecciones   ratón  diferentes,  
transversales   todos  con  
al  neivel  
de  incisivos   l  mismo  
de  la  cresta  alveolar  labial  (cerca  del  punto  de
aumento.  Se  forman  cintas  minerales  de  esmalte  iniciales  características  en  Mmp20− /−  Amelx−  compuestas  principalmente  de  amelogenina  que  se  reducen  en  gran  medida  en  Amelx−
/−
,
/−   ratones.  Ambn− /−  
, y  ratones  Acp4R110C/R110C ,  mientras  que  no  se  forman  cintas  de  esmalte  en  Enam­
/− y  Ambn− nulos  muestran  acumulaciones  de  material  orgánico  doble  
/­ /­Ambn−
nulo.  Clave:  Am,  ameloblasto;  b,  hueso;  d,  dentina;  e,  esmalte.

finas  cintas  minerales  características  que  comienzan  en  la  superficie  de  la  dentina membrana  de  ameloblasto.  En  humanos,  la  dimensión  de  la  sección  transversal  de  las  
(Smith  et  al.,  2016)  y  se  extienden  a  un  frente  de  mineralización  de  250–300  Å  desde   cintas  en  el  frente  de  mineralización  es  de  aproximadamente  15  Å  ×  150  Å  (Kerebel  et  
la  membrana  plasmática  del  ameloblasto  (Ronnholm,  1962b)  donde  las  cintas  minerales   al.,  1979).  Cerca  del  frente  de  mineralización  donde  las  cintas  se  alargan,  están  
se  alargan,  aparentemente  por  la  adición  de  iones  o  minerales  a  sus  puntas.  El  frente   compuestas  de  fosfato  de  calcio  amorfo,  pero  cristalizan  con  la  profundidad  donde  
de  mineralización  está  ligeramente  más  alejado  de  la  membrana  del  ameloblasto  que   producen  patrones  de  difracción  característicos  de  la  apatita  (Beniash  et  al.,  2009).  La  
la  membrana  basal  antes  de  su  degradación  y  reabsorción  anteriores  (Ronnholm,   morfología  y  organización  del  mineral  en  el  esmalte  se  determina  antes  de  su  
1962a). cristalización,  lo  que  sugiere  que  las  dimensiones  consistentes  de  las  secciones  
La  formación  del  esmalte  es  un  proceso  biológico  que  lleva  a  cabo  la  membrana   transversales  en  el  frente  de  mineralización  se  logran  por  moldeo,  ya  que  los  minerales  
distal  del  ameloblasto  a  medida  que  avanza  secuencialmente  a  través  de  una  serie  de   no  cristalinos  como  el  fosfato  de  calcio  amorfo  que  no  tienen  las  caras  cristalinas  no  
modificaciones  que  pueden  observarse  fácilmente  a  nivel  ultraestructural,  como  se   pueden  ser  moldeadas  por  proteínas  que  se  unen  e  inhiben  selectivamente  el  
muestra  en  la  Fig.  1.  Todos  los  vertebrados  caracterizados  hasta  ahora  que  forman  “   crecimiento  de  caras  cristalinas  específicas.  El  suave  aumento  de  las  dimensiones  de  
ancestrales  ”  o  el  esmalte  "verdadero" (Kawasaki  et  al.,  2021)  lo  hacen  mediante  células   la  sección  transversal  de  los  cristalitos  con  la  profundidad  (Nylen  et  al.,  1963;  
similares  a  ameloblastos  que  depositan  cintas  minerales  característicamente  delgadas   Warshawsky,  1989)  se  logra  mediante  una  tasa  relativamente  lenta  pero  constante  de  
sobre  colágeno  mineralizado  y  extienden  esas  cintas  muy  cerca  del depósito  de  iones.

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JP  Simmer  et  al. Revista  de  Biología  Estructural  213  (2021)  107805

Fig.  4.  Visualización  FIB­bSEM  de  la  formación  inicial  de  esmalte  en  incisivos  mandibulares  de  ratón  de  7  semanas  en  Slc13a5R337*/R337*  y  ratones  de  tipo  salvaje.  A)  Aunque  con  retraso,  se  
forman  parches  de  cintas  de  esmalte  en  la  superficie  de  la  dentina  mineralizada  en  ratones  Slc13a5R337*/R337* .  Estos  parches  no  parecen  ser  estables  y  no  se  observaron  más  en  la  incisividad  
3−
)  
(que  se  muestra  en  B).  Este  fenotipo  sugiere  que  el  citrato  tribásico  (C6H5O7)  desaparece  o  no  se  forma,  se  
la   requiere  pmara  
superficie   estabilizar  
ineral   las  delgadas  
en  la  dentina  parece  c"puntiaguda".  
intas  minerales.  
Después  
Estas   dse  
puntas   las  
on   cintas  iniciales
posiblemente  
minerales  asociados  con  los  extremos  deshilachados  de  las  fibrillas  de  colágeno.  En  algunos  lugares,  los  extremos  de  estas  puntas  están  asociados  con  el  membrana  de  ameloblasto,  lo  que  
sugiere  que  posiblemente  se  alargan  como  cintas  minerales  de  esmalte  en  ratones  de  tipo  salvaje.  Un  ratón  puntiagudo  después  de  que  falla  la  deposición  inicial  de  esmalte  (Liang  et  al.,  2019).  C)  
/−  
la  superficie  de  la  dentina  también  se  observa  en  Enam− , Ambn− /− , y  Ambn−
/−  Amelx− /−
Formación  de  cinta  de  esmalte  en  un  incisivo  de  tipo  salvaje  en  una  posición  similar  a  la  del  uno  que  
se  muestra  en  A  arriba.  Obsérvese  que  en  este  nivel  de  desarrollo,  el  esmalte  ya  ha  progresado  más  allá  de  la  formación  inicial  del  esmalte  y  está  formando  esmalte  entre  bastones  y  bastones.  
También  tenga  en  cuenta  que  las  cintas  minerales  de  esmalte  de  tipo  salvaje  muestran  flexibilidad  y  se  doblan  sin  romperse.  Esta  flexibilidad  de  las  cintas  minerales  del  esmalte  puede  ser  conferida  
por  su  asociación  con  proteínas  del  esmalte  y/o  citrato.  Clave:  Am,  ameloblasto;  d,  dentina;  e,  esmalte.

a  los  lados  de  las  cintas.  Muchos  estudios  respaldan  el  concepto  de  que  las  proteínas  del   sitios  (Skobe,  2006)  y  generar  varillas  de  esmalte.  Arreglos  paralelos  de  cintas  minerales  
esmalte  secretadas,  en  particular  las  abundantes  amelogeninas,  pueden  unirse  a  los  lados   de  esmalte  características  en  varillas  se  extienden  en  diferentes  orientaciones
de  los  cristalitos  e  inhibir  la  deposición  de  minerales  y  regular  la  conversión  de  ACP  en   que  las  matrices  paralelas  de  cintas  idénticas  que  se  extienden  en  los  sitios  de  crecimiento  
apatito  (Bartlett  et  al.,  2021;  Hu  et  al.,  2016;  Margolis  et  al.,  2014;  Shaw  et  al.,  2020;   entre  varillas.  Las  variaciones  reproducibles  en  los  patrones  del  esmalte  entre  bastones  y  
Yamazaki  et  al.,  2019). bastones  entre  diferentes  tipos  de  mamíferos  e  incluso  a  diferentes  profundidades  dentro  
Las  escisiones  proteolíticas  y  la  entrada  de  iones  de  calcio,  fosfato  y  citrato  regulan   de  un  solo  diente  proporcionan  una  fuerte  evidencia  del  control  de  la  membrana  del  
potencialmente  la  unión  de  las  proteínas  a  las  superficies  minerales. ameloblasto  sobre  el  alargamiento  orientado  de  las  cintas  minerales  del  esmalte  (Boyde,  1969) .
Las  cintas  minerales  del  esmalte  están  orientadas  con  respecto  a  la  membrana  del   La  organización  jerárquica  de  las  cintas  minerales  del  esmalte  en  mamíferos  parece  ser  
ameloblasto  extendiéndolas.  Las  cintas  se  orientan  normalmente  de  forma  perpendicular   inexplicable  por  modelos  que  forman  minerales  en  presencia  de  amelogenina  in  vitro  sin  
a  la  membrana  y  en  la  dirección  del  movimiento  retrogrado  de  la  membrana  que   participación  celular.
proporciona  espacio  para  el  alargamiento  de  la  cinta.  Después  de  formar  una  fina  capa  de  
esmalte  inicial  sobre  el  mineral  de  dentina  con  prácticamente  todas  las  cintas  minerales   3.  Funciones  críticas  de  los  ameloblastos
orientadas  en  una  matriz  paralela,  los  blastos  de  amelo  de  los  mamíferos  desarrollan  una  
especialización  de  membrana  distal  característica  llamada  "proceso  de  Tomes"  al  extender   Los  ameloblastos  en  etapa  secretora  son  células  altas,  cilíndricas  y  densamente  
temporalmente  las  cintas  de  esmalte  solo  desde  los  "sitios  de  crecimiento  interrod".  a  lo   empaquetadas  que  forman  una  lámina  que  delimita  el  espacio  protegido  que  cubre  la  
largo  de  la  periferia  de  la  membrana  distal  del  ameloblasto  cerca  de  sus  fronteras  con  los   superficie  de  la  dentina  y  forma  el  esmalte  (Smith,  1979).  Los  ameloblastos  absorben  
ameloblastos  adyacentes.  Esto  genera  “puntas”  de  cintas  de  esmalte  que  hacen  que  la   iones  y  nutrientes  mientras  expulsan  productos  de  desecho  a  lo  largo  de  su  membrana  
parte  central  de  la  membrana  distal  sobresalga  hacia  el  esmalte  en  formación  (Nanci  y   proximal.  Secretan  y  reabsorben  iones  y  proteínas  a  lo  largo  de  su  membrana  distal,  
Warshawsky,  1984).  Los  “lugares  de  crecimiento  de  bastones”  ubicados  en  la  parte   mientras  se  adhieren  y  alargan  las  cintas  minerales  del  esmalte.  Los  grupos  de  
sobresaliente  de  los  tomos  extienden  las  cintas  de  esmalte  a  un  nivel  más  profundo  que   ameloblastos  dentro  de  la  hoja  se  mueven  en  relación  con  otros  grupos  y  se  retiran  de  la  
el  crecimiento  entre  bastones. superficie  del  esmalte  a  medida  que  se  expande  la  capa  de  esmalte.

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JP  Simmer  et  al. Revista  de  Biología  Estructural  213  (2021)  107805

expresión  21  veces  y  expresión  de  Enam  7,6  veces  (Mohazab  et  al.,  2013). /
La  ultraestructura  del  esmalte  inicial  formado  en  ratones  de  tipo  salvaje,  Amelx− ,  
−
, Enam− /− , Ambn− /− Amelx− /­ /­ /­ Ambn− ,  Mmp20− Acp4R110C/R110C  
,
y  Slc13a5R337*/R337*  se  muestra  en  la  Fig.  3.  Si  bien  la  amelogénesis  está  
gravemente  interrumpida  en  todos  estos  ratones,  las  cintas  de  esmalte  iniciales  
orientadas /−  y/−   ratones  Acp4R110C/R110C ,  mientras  que  ninguno  
Slc13a5R337*/R337*   ,  sM
olo  
mp20− /
se  forman  se  
parches  
forma  
aeislados  
n  ratones  
de  A
cintas  
melx− .  
de  E
en  
smalte  
los  ratones  
cortas  y  
formulario  en  absoluto  en  Enam−
/−   −  y  ,Ambn−
mal  organizadas  que  parecen  
disolverse  antes  de  que  puedan  extenderse  más  (Fig.  4).

La  formación,  organización  y  orientación  de  las  cintas  minerales  del  esmalte  son  
características  fundamentales  que  hasta  ahora  han  demostrado  ser  genéticamente  
inseparables.  Las  cintas  minerales  de  esmalte  largas  y  de  forma  característica  que  
están  orientadas  al  azar  nunca  se  han  observado  en  ratones  knockout.

4.  Fijación,  alargamiento  y  orientación  de  la  cinta  de  esmalte.

En  la  Fig.  5  se  propone  un  modelo  molecular  de  la  formación  de  cintas  minerales  
de  esmalte.  Nuestra  hipótesis  es  que  las  cintas  de  esmalte  se  forman  mediante  un  
proceso  de  moldeo  que  al  mismo  tiempo  alarga  y  orienta  las  cintas  minerales  mediante  
Fig.  5.  Modelo  molecular  de  un  aparato  de  fijación  de  ameloblastos  que  da  forma,  alarga  y  
orienta  simultáneamente  las  cintas  minerales  del  esmalte.  Los  detalles  del  modelo  son  
la  adición  incremental  de  iones  o  minerales  a  las  puntas  de  las  cintas  de  esmalte  
hipotéticos  y  se  basan  en  un  modelo  de  adhesión  a  la  piel  (Chung  y  Uitto,  2010).  Este  modelo   existentes  en  la  dirección  del  movimiento  retrógrado  de  la  membrana  del  ameloblasto.  
propone  que  la  forma  de  la  cinta  de  esmalte  está  determinada  por  un  proceso  de  moldeado   Proponemos  que  los  mohos  están  compuestos  por  proteínas  del  esmalte  secretadas,  
que  determina  la  forma  de  la  sección  transversal  de  las  puntas  de  las  cintas  de  esmalte  a   probablemente  esmalina  y  ameloblastina,  conectadas  a  complejos  de  integrina  
medida  que  se  agregan  incrementos  de  mineral  para  extender  las  cintas  en  la  dirección  del   (integrina  α6ß4  y/o  αvß6)  a  través  de  laminina  332  y  COL17A1.  Mantener  una  parte  
movimiento  retrógrado  de  la  membrana  ameloblástica  ( en  azul  claro  y  atravesado  por  el   del  molde  unida  al  mineral  endurecido  asegura  la  unión  de  los  ameloblastos  a  las  
transportador  de  citrato  SLC13A5  a  la  izquierda),  orientando  así  las  cintas  a  medida  que  se   cintas.
alargan.  Se  cree  que  el  molde  ENAM/AMBN  se  extiende  proximalmente  y  se  desmonta  
La  extensión  de  los  moldes  proximalmente  permite  incrementos  diarios  de  crecimiento  
distalmente,  presumiblemente  asistido  por  divisiones  MMP20.  La  esmalina  intacta  (que  
aposicional,  mientras  que  la  degradación  de  los  moldes  distalmente  permite  el  
contiene  su  extremo  C)  solo  se  detecta  en  el  frente  de  mineralización  (Hu  et  al.,  1997).  La  
crecimiento  lento  de  las  cintas  de  esmalte  en  anchura  y  grosor.  Este  modelo  sugiere  
amelogenina  es  escasa  en  el  frente  de  mineralización  (Nanci  et  al.,  1998;  Uchida  et  al.,  1989)  
y  no  es  crítica  para  dar  forma  u  orientar  las  cintas  de  esmalte,  pero  es  más  importante  para  
que  cada  cinta  está  asociada  con  un  aparato  de  membrana  específico  a  lo  largo  de  la  

separar  las  cintas  y  guiar  su  transición  de  fosfato  de  calcio  amorfo  a  apatito. .  La  conexión  de   etapa  secretora,  que  los  conjuntos  de  membrana  pueden  rotar  para  permitir  la  
las  proteínas  del  esmalte  asociadas  con  minerales  a  las  integrinas  α6ß4,  αVß6  y  COL17A1   orientación  aleatoria  de  las  cintas  de  esmalte  con  respecto  a  sus  ejes  A  y  B  y  pueden  
está  mediada  por  la  laminina  332.  Dentro  de  la  célula,  las  integrinas  se  unen  a  los  filamentos   deslizarse  entre  sí  en  el  membrana  para  que  las  cintas  de  esmalte  asociadas  en  la  
de  queratina  a  través  de  la  plectina.  SLC13A5  canaliza  iones  de  citrato  tribásico  hacia  la  matriz   unión  amelodentinaria  (DEJ)  no  se  fijen  en  su  relación  con  las  cintas  adyacentes  a  
del  esmalte.  ACP4  es  una  fosfatasa  ácida  unida  a  la  membrana  asociada  con  el  proceso  de   medida  que  se  alargan.
ameloblasto  Tomes  que  puede  funcionar  durante  la  endocitosis  y  desfosforila  las  proteínas  del  
Este  modelo  explica  cómo  la  adaptación  de  los  mamíferos  del  proceso  de  Tomes  
esmalte  (EP),  quizás  antes  de  su  reabsorción,  proporcionando  fosfato  en  la  matriz  para  la   (que  establece  sitios  de  crecimiento  de  bastones  y  entrebastones  parcialmente  
mineralización.
distintos  con  movimientos  retrógrados  en  diferentes  orientaciones),  puede  establecer  
organizaciones  de  bastones  y  entrebastones  de  cristales  idénticos  orientados  en  
RELT  es  un  receptor  del  factor  de  necrosis  tumoral  y  LTBP3  se  secreta  conjuntamente  con  
diferentes  direcciones  (Nanci  y  Warshawsky,  1984 ) .  En  los  incisivos  de  roedores,  el  
TGFß  que  puede  mediar  en  las  interacciones  matriz­célula.  Gráfico  de  Shelly  Zhang.
movimiento  de  grupos  de  ameloblastos  en  relación  con  otros  grupos  genera  un  patrón  
de  decusación  (en  forma  de  X)  de  varillas  en  el  esmalte.  Nuestro  modelo  predice  que  
Muchos  de  los  genes  y  proteínas  críticos  que  llevan  a  cabo  estas  actividades  han  sido  
para  mantener  la  conexión  celular  con  cada  cinta  que  se  alarga  en  el  frente  de  
identificados  por  sus  contribuciones  a  la  etiología  de  los  defectos  hereditarios  del  
mineralización,  las  cintas  de  esmalte  entre  los  bastones  (que  se  extienden  cerca  de  
esmalte  (Fig.  2;  Tabla  S1).  La  identificación  de  genes  críticos  permite  generar  y  
las  uniones  de  las  células)  deben  contribuir  a  múltiples  estructuras  entre  los  bastones  
caracterizar  ratones  genéticamente  modificados  para  aprender  más  sobre  la  función  
a  medida  que  el  ameloblasto  avanza  desde  la  DEJ  hasta  la  superficie  final  del  esmalte.  
de  cada  gen  y  sus  productos  proteicos.  El  objetivo  principal  es  determinar  el  
(Nanci  y  Warshawsky,  1984).
mecanismo  de  formación  de  la  cinta  mineral  del  esmalte,  lo  que  requiere  una  
Los  futuros  avances  genéticos  probablemente  alargarán  la  lista  de  genes  críticos  
caracterización  ultraestructural  del  mineral  generado  en  los  ratones  modificados.
para  la  etapa  secretora  de  la  amelogénesis.  No  hemos  identificado  las  proteínas  que  
transportan  los  iones  de  calcio  y  fosfato  a  la  matriz  del  esmalte  en  la  etapa  secretora,  
Todavía  tenemos  que  explicar  las  funciones  de  RELT,  LTBP3,  SLC13A5,  ACP4,  
lo  que  sería  una  adición  bienvenida  a  los  futuros  modelos  de  amelogénesis.
PLEC,  LAMA3,  LAMB3,  COL17A1,  ITGA6,  ITGB4 ,  ITGAV  e  ITGB6.
RELT  es  un  receptor  del  factor  de  necrosis  tumoral  expresado  específicamente  por  
ameloblastos  en  etapa  secretora,  pero  se  desconoce  su  papel  en  la  amelogénesis   5.  Conclusión
(Kim  et  al.,  2019).  LTBP3  es  cosecretado  con  TGFß,  funciona  temprano  en  la  
formación  de  los  dientes  y  está  asociado  con  la  agenesia  dental.  La  plectina  (PLEC),  
El  modelo  propone  que  cada  cinta  mineral  esté  unida  a  un  complejo  de  membrana  
Laminin  332  (LAMA3,  LAMB3,  LAMC2),  COL17A1  y  la  integrina  α6ß4  (ITGA6,  ITGB4)  
basado  en  COL17A1  e  integrina  a  través  de  proteínas  secretadas  (laminina  332,  
se  combinan  para  formar  un  complejo  de  unión  en  la  piel  (Chung  y  Uitto,  2010)  que  
ENAM  y  AMBN)  que  moldean  las  dimensiones  transversales  del  mineral  agregado  a  
también  se  requiere  para  la  unión  de  ameloblastos  a  el  mineral  subyacente  (Ryan  et  
la  punta  de  cada  cinta.  La  densidad  de  los  complejos  de  membrana  establece  la  
al.,  1999;  Sahlberg  et  al.,  1998).  La  integrina  αvß6  (ITGAV,  ITGB6)  también  contribuye  
distancia  promedio  que  separa  las  cintas,  lo  que  determina  el  espesor  final  de  los  
a  la  unión  celular  (Mohazab  et  al.,  2013).  Los  complejos  de  unión  de  integrina  α6ß4  
cristalitos  durante  la  maduración  del  esmalte  cuando  se  entrelazan  con  los  cristales  
y  αvß6  brindan  retroalimentación  intracelular  sobre  las  condiciones  fuera  de  la  célula  
adyacentes.  ACP4  puede  desfosforilar  las  proteínas  del  esmalte  antes  de  su  
en  el  frente  de  mineralización  que  afectan  significativamente  los  niveles  de  expresión  
reabsorción  en  los  ameloblastos  y  liberar  su  fosfato  para  la  mineralización.  SLC13A5  
de  ameloblastos  aumentados  Amelx
/− transporta  citrato  a  la  matriz  del  esmalte,  lo  que  estabiliza  la  delgada
proteínas  críticas  del  esmalte.  Itgb6−

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JP  Simmer  et  al.
Revista  de  Biología  Estructural  213  (2021)  107805

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el  Ministerio  de  Ciencia  y  Tecnología  de  Taiwán  (subvención  108­  2314­B­002­038­MY3),  National   Liang,  T.,  Hu,  Y.,  Smith,  CE,  Richardson,  AS,  Zhang,  H.,  Yang,  J.,  Lin,  B.,  Wang,  S.­K.,  Kim,  J.­W.,  Chun ,  Y.­
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regulación  de  la  biomineralización  del  tejido  duro:  relevancia  para  la  formación  y  maduración  
del  esmalte  inicial.  Frente.  Fisiol.  5,  1–10.
Apéndice  A.  Datos  complementarios Mohazab,  L.,  Koivisto,  L.,  Jiang,  G.,  Kytomaki,  L.,  Haapasalo,  M.,  Owen,  GR,  Wiebe,  C.,  Xie,  Y.,  Heikinheimo,  
K.,  Yoshida,  T.,  Smith ,  CE,  Heino,  J.,  Hakkinen,  L.,  McKee,  M.

Los  datos  complementarios  de  este  artículo  se  pueden  encontrar  en  línea  en  https://doi. D.,  Larjava,  H.,  2013.  Papel  fundamental  de  la  integrina  alphavbeta6  en  la  
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