Wuolah Free Microbiota Intestinal y Trasplantes Fecales

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Ireneg45
Proyecto de laboratorio clínico y biomédico
1º Laboratorio Clínico y Biomédico
Santa Bárbara
Reservados todos los derechos.

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
Proyecto Integrado Técnico Superior en Laboratorio Clínico y Biomédico
I.E.S. Santa Bárbara
Microbiota intestinal y trasplante fecal
Autores:
Tutora:
Alejandro Fajardo Martín Elia Garrido Puente
Jorge García Muñoz
Irene del Rosario González Conde
Paula López Muñoz
Juan Antonio Muñoz Gálvez
Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
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Microbiota intestinal y trasplantes fecales L.C.B. I.E.S. Santa Bárbara
Agradecimientos
Queremos expresar nuestro más sincero agradecimiento a todo el equipo docente que nos
ha acompañado durante estos dos años, quienes han demostrado un gran esfuerzo a la
hora de transmitirnos sus conocimientos no solo a nivel educativo, sino también a nivel
personal. Gracias a ello, hemos podido recibir una buena formación como Técnicos de
Laboratorio y evolucionar personalmente.
Especialmente a nuestra tutora de proyecto Elia Garrido, quien además de habernos

guiado en este trabajo, nos ha acompañado durante todo este ciclo. Este último año hemos
compartido un proceso de aprendizaje mutuo en el que cabe a destacar su infinita
paciencia y su empeño porque nuestra formación sea lo más completa posible.
Una de sus principales cualidades a destacar es la manera en la que ha sabido

transmitirnos su filosofía de vida, gracias a la cual hemos aprendido a tomarnos con más
calma y positividad las diversas situaciones a las que hemos tenido que enfrentarnos.
Esto, junto con el tiempo que ha invertido en nosotros, ponen de manifiesto la vocación
hacia su trabajo.
Índice
..................................................................................................................................... 9
1. Las bacterias y la vida eucariota ......................................................................... 9
1.1. Importancia de las bacterias en la aparición y mantenimiento de la vida

eucariota.................................................................................................................. 10
1.2. Importancia de las bacterias formando parte de la microbiota ........................ 11
1.2.1. Importancia de la microbiota en los seres vivos ...................................... 11
1.2.2. Importancia de las bacterias formando parte de la microbiota del ser

humano.. .............................................................................................................. 14
2. Microbiota humana ........................................................................................... 16
3. Microbiota intestinal .......................................................................................... 19
3.1. Composición de la microbiota intestinal ........................................................ 20
3.1.1. Taxonomía de la microbiota ................................................................... 20
3.1.2. Factores que influyen en la composición de la microbiota ...................... 22
3.1.3. Enterotipos ............................................................................................ 25
3.1.4. Composición genética. El microbioma humano, nuestro otro genoma .... 29
3.2. El origen de nuestra microbiota ..................................................................... 31
4. Funciones de la microbiota ................................................................................ 33
4.1. Funciones metabólicas .................................................................................. 33
4.1.1. Fermentación sacarolítica....................................................................... 33
4.1.2. Fermentación proteolítica....................................................................... 36
4.2. Funciones defensivas .................................................................................... 38
4.3. Funciones tróficas ......................................................................................... 41
5. Eje intestino-cerebro .......................................................................................... 42
5.1. Relación entre el autismo y la microbiota ...................................................... 43
5.2. Relación entre la depresión y la microbiota ................................................... 44
5.3. Relación entre el Alzheimer y la microbiota .................................................. 48
6. Estudio de la microbiota intestinal. Técnicas ómicas. ...................................... 49
6.1. Tipos de muestras ......................................................................................... 49
6.2. Genómica ..................................................................................................... 51
6.2.1. Ventajas e inconvenientes de la secuenciación de segunda generación ... 52
6.3. Transcriptómica ............................................................................................ 52
6.4. Metabolómica ............................................................................................... 53
6.4.1. Estudios de metabolitos mediante espectrometría de masas .................... 53
6.4.2. Ventajas e inconvenientes de la espectrometría de masas ....................... 55
6.4.3. Resultados ............................................................................................. 56
6.5. Proteómica .................................................................................................... 57
7. Patologías por las que podría necesitarse un trasplante fecal .......................... 57
7.1. Síndrome del intestino irritable ..................................................................... 60
7.2. Infección por Clostridium difficile................................................................. 61
7.3. Enfermedades inflamatorias intestinales (EII) ............................................... 62
7.3.1. Bacterias causantes de las EII ................................................................ 64
8. Trasplante de materia fecal ............................................................................... 65
9. Historia del trasplante de materia fecal ............................................................ 65
10. Donante de heces ............................................................................................ 66
11. Receptor de trasplante de material fecal ....................................................... 71
12. Procesamiento de muestras de heces para TMF ........................................... 71
13. Procedimiento del trasplante de materia fecal .............................................. 74
13.1. Preparación del paciente ............................................................................ 74
13.2. Vías de administración del TMF ................................................................ 74
13.3. Recuperación............................................................................................. 75
14. Efectos del trasplante ..................................................................................... 76
15. Resultados del TMF: tasas de éxito ............................................................... 76
15.1. Tasa de éxito en infección por Clostridium difficile ................................... 77
15.2. Tasa de éxito en colitis ulcerosa ................................................................ 79
16. Limitaciones del trasplante ............................................................................ 81
17. Banco de heces ................................................................................................ 81
18. Últimos avances: papel de la microbiota en otras enfermedades ................. 82
18.1. Cáncer ....................................................................................................... 82
18.2. Cáncer de colon ......................................................................................... 83
18.3. Síndrome de Hutchinson-Gilford o progeria .............................................. 85
18.4. Esclerosis múltiple .................................................................................... 87
18.5. Obesidad ................................................................................................... 88
18.6. COVID-19 ................................................................................................ 90
19. Nuestro modelo de laboratorio: Microbiolab ................................................ 92
Introducción
La microbiota intestinal desempeña un papel importante en nuestro organismo.

Tradicionalmente, se creía que su función únicamente se limitaba en degradar y absorber
los nutrientes sin intervenir en otros procesos fisiológicos. Sin embargo, estudios
recientes han demostrado su relación de manera indirecta con patologías de distinta
naturaleza.
Aunque su estudio está en continuo desarrollo y no se conozca completamente impacto

en nuestra fisiología, en un futuro se espera poder utilizar los trasplantes fecales como
tratamiento para distintas enfermedades.
Justificación
Tras recibir la recomendación de este tema por parte de nuestra tutora Elia e investigar
acerca de él nos percatamos de la importancia que está adquiriendo paulatinamente.
También fue decisivo a la hora de elegirlo el hecho de que fuese novedoso y actual.
Además, es un tema que abarca distintos módulos de este ciclo, como Microbiología
Clínica, Biología Molecular y Citogenética, Técnicas Generales de Laboratorio, Gestión
de Muestras Biológicas...
Objetivos
Recoger en este proyecto aspectos fundamentales sobre la microbiota y trasplantes

fecales.
Recopilar la información más relevante, contrastándola con diversos ensayos clínicos,

para facilitar al lector la comprensión de dicho tema.
Adquirir conocimientos útiles de los que podamos sacar provecho en nuestro futuro.
Contenido
1. Las bacterias y la vida eucariota
No son pocos los microorganismos causantes de enfermedades en el ser humano. Sin
embargo, la presencia de estos en nuestro organismo no tiene por qué ser perjudicial para
la salud; algunos de ellos incluso pueden llegar a ser beneficiosos para el individuo que
los alberga si establecen una relación simbiótica de tipo mutualismo.
El término “simbiosis” hace referencia a cualquier interacción biológica entre especies,

ya incidan positiva o negativamente entre ellas98. Distinguimos tres tipos de relaciones
simbióticas según la incidencia que se produzca entre las especies participantes.
- Mutualismo: con su relación ambas especies obtienen beneficios40.

- Comensalismo: la interacción es beneficiosa para una de ellas e indiferente para la
otra40.
- Parasitismo: la simbiosis conlleva beneficios para una de las especies, pero causa un
perjuicio en la otra40.
En nuestro organismo podemos encontrar microorganismos en piel, mucosas y en todas

las cavidades comunicadas con el exterior. La mayoría de estos microorganismos son
desconocidos y oportunistas, pudiendo producir, por ejemplo, caries en la boca, vaginosis
en la vagina o diarreas en el intestino. Esto llevó a pensar en investigaciones iniciales que
habría que librarse de ellos, incluso se llegó a pensar que un mundo ideal sería un mundo
sin bacterias.
Posteriormente, con el avance de la ciencia se comprobó que la vida, tal y como la

conocemos, no sería posible en ausencia de bacterias.
1.1. Importancia de las bacterias en la aparición y mantenimiento de la

vida eucariota
- Son las responsables de que en nuestro planeta exista una atmósfera compatible
con la vida actual.
Las bacterias han estado en la tierra durante 3.500 millones de años, aproximadamente
mil millones de años después de que la tierra se formara. Los fósiles y otros
marcadores bioquímicos asociados a actividad biológica han revelado que el origen
del oxígeno en la tierra se debe a la fotosíntesis de cianobacterias ancestrales. Con la
aparición del oxígeno poco a poco se fue transformando una atmósfera fuertemente
reductora (CH4, H2S, H2 etc..) a una más oxidante, compatible con la vida.
Además, tras la aparición del oxígeno, este reaccionó con la radiación solar
provocando así que se formase la capa de ozono responsable de filtrar la luz
ultravioleta, que impediría la existencia de la mayoría de las formas de vida hoy
presentes en la corteza terrestre.
- La fotosíntesis oxigénica y la respiración celular de las eucariotas son procesos

derivados de la bioquímica microbiana.
De ellas provienen algunos orgánulos eucariotas como los cloroplastos, en las células
vegetales, y las mitocondrias, en las células animales y vegetales, que tras ser
englobados por otro microorganismo habrían establecido una relación
endosimbiótica. Por lo que a ellas les debemos gran parte del metabolismo celular
eucariota.
- Participan en ciclos biogeoquímicos como pueden ser el ciclo del nitrógeno, del
carbono y del fósforo.
La participación de las bacterias en estos ciclos es de vital importancia para regular
los bioelementos. Por ejemplo, en el caso del ciclo del nitrógeno, se capta el nitrógeno
atmosférico y se transforma en nitrito, nitratos o amonio disponible para las plantas,
ya que estas no pueden fijar el nitrógeno atmosférico y necesitan de este elemento
para su síntesis de proteínas y ácidos nucleicos.
10
- Participan en procesos de degradación: degradan restos cadavéricos de plantas y

animales muertos, así como residuos de estos; reutilizando la materia y formando
parte del último eslabón de la cadena trófica.
Por lo tanto, las bacterias aportaron sus herramientas metabólicas para obtener energía en
un planeta iluminado por el sol, generaron las condiciones que permitieron la aparición
de nueva vida y además participan en el mantenimiento de la vida tal y como la
conocemos.
1.2. Importancia de las bacterias formando parte de la microbiota

Los resultados de estudios más recientes apuntan a que la importancia de las bacterias va
más allá, demostrando que estas no solo son necesarias en el ecosistema, sino que en el
interior de los seres vivos también cumplen algunas funciones.
El término “microbiota” se refiere al conjunto de microorganismos comensales

autóctonos que coexisten dentro de un huésped sin causar ningún daño al mismo 95.
1.2.1. Importancia de la microbiota en los seres vivos

Varios experimentos demuestran que los microorganismos constituyentes de la
microbiota cumplen funciones con cierto efecto en procesos metabólicos, inmunológicos,
y neurológicos propios del hospedador. La participación de estos y los mecanismos
mediante los cuales estos participan en la fisiología del organismo que constituye un
hábitat para ellos todavía están en estudio.
Uno de los ejemplos más evidentes podría ser la importancia de la microbiota presente en
el rumen de la vaca, especie que aporta a nuestra dieta (lácteos, carne de vacuno…) la
mayor cantidad de aminoácidos esenciales que no tenemos la capacidad de sintetizar.
La vaca se alimenta principalmente de plantas como la gramínea, compuesta

mayoritariamente por celulosa. Sin embargo, hasta el momento no se ha descubierto
ningún animal con el gen para la celulasa (enzima capaz de romper el enlace glucosídico
que distingue la celulosa de otros polisacáridos digeribles como el glucógeno o el
11
almidón). Por lo que la mayoría de los animales excretan esta celulosa sin digerir104. No
obstante, las vacas y otros herbívoros pueden liberar la energía de la celulosa obtenida en
la alimentación con la ayuda de los organismos simbiontes que constituyen su
microbiota.
En el caso de las vacas, el sector de la microbiota responsable de la degradación de la

celulosa se encuentra en el rumen. Las bacterias que la componen se encargan de reducir
el nitrato a amonio y degradar las fibras vegetales. Todo esto sirve de materia prima para
sintetizar proteínas, entre otras macromoléculas, que no son ingeridas por la vaca en
cantidad suficiente. Sin estas bacterias la vaca no podría obtener la mayoría de los
nutrientes que su dieta le ofrece.
Por lo que, además de ser esta microbiota esencial para el metabolismo de la vaca, a ella
le debemos nuestra principal fuente de proteínas.
Otro ejemplo más sobre la importancia de la microbiota en los seres vivos se manifestó
en los resultados de un interesante experimento realizado en 2011 (Heijtz R et al.).
En este experimento se utilizaron dos cámaras exactamente iguales; en cada una de ellas
se introdujo un ratón. En estas se registraron sus movimientos, representando en rojo las
trayectorias en las que el roedor se mantiene en movimiento y representando en azul
aquellas zonas donde se detiene más de 5 segundos.
Figura 1. Registro del patrón de movimiento de roedores con distinta microbiota.
12
En el experimento se utilizan dos tipos de ratones:
- Specific pathogen free (SPF): ratón con una microbiota intestinal convencional.
- Germ free (GF): ratón libre de microorganismos. Estos crecen y viven en ambientes
completamente estériles y, por tanto, sin contacto con microorganismos ni
colonización microbiana.
Cada ratón se introdujo en una cámara distinta durante una hora y quedaron registrados
los movimientos que este efectuaron dentro de ella. La gráfica obtenida por cada una de
las cámaras, durante intervalos de tiempo similares, fue la siguiente:
Figura 2. Pistas representativas de los patrones de movimiento de los ratones SPF y GF en los intervalos
de tiempo de 0-10, 30-40 y 50-60 min. de la sesión de prueba de campo abierto de 60 minutos73.
En el caso del ratón SPF, ha quedado registrado como a los 10 min ha recorrido toda la
cámara, adquiriendo una visión general del nuevo entorno al que se enfrenta sin detenerse
en el centro.
Sin embargo, en el caso del ratón GF observamos cómo se detiene en el centro, tanto al
inicio como 40 minutos después. Un comportamiento que en su hábitat natural podría
costarle la vida, ya que en el centro es más visible para cualquier depredador de los
alrededores.
13
Por lo que, de este experimento y de muchos otros que lo confirman, podemos sacar una
conclusión: el hecho de estar colonizados puede tener efectos que comprometen incluso
la vida del hospedador73.
1.2.2. Importancia de las bacterias formando parte de la microbiota del ser

humano
Los efectos que tienen las bacterias constituyentes de la microbiota humana en nuestro
organismo es un tema que aún está en estudio. No obstante, desde hace algunos años se
está tomando conciencia de la importancia que parece tener, según revelan cada vez más
experimentos. No son pocos los hallazgos e investigaciones con fecha reciente sobre estas
bacterias, cuyo conocimiento parece ser una prometedora herramienta para la medicina
de un futuro no muy lejano.
Algunos de los efectos que ya se le atribuyen a este conjunto de microorganismos están

relacionados con la síntesis de vitaminas, funciones defensivas, obesidad y
neurodesarrollo.
Otro dato interesante reside en el hecho de que entre los aproximadamente 25.000 genes
que posee el ser humano, no se encuentren genes codificantes para aminoácidos
esenciales. Dato que puede resultarnos extraño, sobre todo si consideramos que un buen
porcentaje de la composición total del cuerpo humano son proteínas (21%), y que muchas
de ellas están compuestas por aminoácidos esenciales que no podemos
sintetizar. Tampoco se han encontrado en nuestro genoma genes para la síntesis de
vitaminas, que son indispensables para que nuestro organismo funcione correctamente.
Pues bien, si no tenemos estos genes es porque las bacterias llevan desde nuestra aparición
realizando estas funciones por nosotros provocando, por tanto, que la presencia de estos
en nuestro genoma no sea necesaria.
Aquí surge el concepto de “holobionte”, que hace referencia a un individuo de cualquier

especie y al conjunto de microorganismos que habitan en él. Se produjo la pérdida de
genes porque nosotros como holobionte aprovechamos la expresión de la información
genética de estas bacterias simbiontes para múltiples procesos. Esto es lo que se conoce
14
como una pérdida de genes asociada a la redundancia funcional: "especies con muchos
genes redundantes, como los vertebrados y muchas especies de plantas y levaduras que
han duplicado su genoma, también han sufrido muchas pérdidas génicas a lo largo de su
evolución" (Koch L)85.
Por lo que, en nuestra fisiología no solo interviene nuestro propio genoma, sino que
además intervienen los genes pertenecientes a los microorganismos que habitan dentro de
nosotros. Por ello para hacer referencia a los genes que intervienen en nuestra fisiología,
es más correcta la utilización del término “hologenoma”, que hace referencia al conjunto
de genes del holobionte. Y es que ciertamente si estos genes presentes en las bacterias de
nuestra microbiota también estuvieran presentes en nuestro genoma, la expresión de
ambos se traduciría en una redundancia funcional innecesaria que provocaría la pérdida
de dicho gen. Pero podría surgirnos una pregunta, ¿qué beneficios puede tener perder un
gen codificante para una proteína necesaria?
La respuesta a esta pregunta puede resultar algo contraintuitiva, ya que perder genes
podría asociarse a un proceso de involución. Pero, por el contrario, considerando que la
ausencia de estos genes no tendrá una repercusión sobre la función a la que afecta su
expresión (porque ya se expresa en las bacterias) y partiendo de que un gen puede
codificar para más de un polipéptido, este suceso puede convertirse en un proceso de
enorme potencial de cambio genético y adaptación evolutiva.
Esto se ha constatado con experimentos en el laboratorio (cultivos de levadura o bacterias)

y con estudios poblacionales en humanos. Algunos de los casos mejor estudiados en la
especie humana son los de las pérdidas de genes codificantes para unos receptores
celulares específicos (CCR5 y DUFFY), que hacen que los individuos sean más
resistentes a la infección del virus del sida (VIH) y al Plasmodium que causa la malaria.
Por lo que, inclusive, la presencia de microorganismos en el ser humano no solo tiene

importancia en nuestra fisiología, sino que, también ha intervenido en el proceso de
evolución al estimular la pérdida de genes prescindibles, que podrían aportar alguna
ventaja evolutiva.
De hecho, algunos estudios también proponen que perder algunos genes ha sido decisivo
en el origen de la especie humana. Se cree que pérdidas de genes llevaron a la reducción
15
de la musculatura mandibular, lo que permitió el crecimiento del volumen del cráneo en

los humanos.
2. Microbiota humana
Entendemos por “microbiota humana” el conjunto de microorganismos que, de forma
simbionte, conviven y se desarrollan en las diversas superficies (piel y mucosas) de
nuestro organismo. Se estima que está compuesta de aproximadamente 10 14 bacterias,
virus y hongos96,132.
Esto supone que las células procariotas son más abundantes que las eucariotas propias del
ser humano, conformando casi un kilogramo del peso de un adulto normal.
La toma de conciencia sobre la importancia de estos genes en nuestra fisiología es la que

hace que cada vez se hable más del hologenoma, en lugar de nuestro genoma
simplemente.
La composición de esta flora es característica en el ser humano, tanto en el tipo de

gérmenes que la componen, como en su número y distribución; por supuesto, no se
encuentra distribuida por todo el organismo, sino que distinguimos entre sectores estériles
y colonizados.
El término flora es muy utilizado, tanto vulgarmente como por la comunidad científica;
pero los propios científicos hacen hincapié en dejar de utilizarlo y sustituirlo por el de
microbiota. El hecho de que esté dejando de utilizarse el término flora está relacionado
con la salida de las bacterias como parte del reino vegetal. Hoy sabemos que son
organismos que pertenecen a un reino distinto, de ahí al cambio al término microbiota y
que el término flora quede en el reino vegetal12.
16
En condiciones normales, zonas como pleura, meninges, pericardio y la cavidad

peritoneal, permanecen en condiciones de esterilidad 150. Mientras que otras regiones
presentan una colonización bacteriana, la mayoría de las bacterias que constituyen las
distintas microbiotas pueden agruparse en cuatro familias:
- Firmicutes
- Bacteroidetes
- Actinobacteria
- Proteobacteria
El número de bacterias pertenecientes a cada una de estas familias varía según la región
en la que se estudie la microbiota, como podemos interpretar en Figura 3.
Figura 3. Distribución de familias bacterianas en un adulto sano35.
Dentro de estas familias, adquieren mayor relevancia distintos géneros, según el sector:
- Flora de la cavidad oral: en esta predominan bacterias del género Streptococcus,

Actinomyces, Lactobacillus, Bacteroides y Fusobacterium, entre otros.
17
- Flora vaginal: se encuentran con mayor frecuencia bacterias pertenecientes al

género Lactobacillus y algunos cocos gram positivos.
- Flora de la conjuntiva: en ella predominan las del género Streptococcus,

Corynebacterium, Staphylococcus y Bacillus.
- Flora de la piel: en número la mayor relevancia la tienen los géneros Staphylococcus,

Micrococcus y Corynebacterium.
- Flora del aparato respiratorio: presenta una densidad variable a lo largo de sus
distintas regiones: a medida que vamos descendiendo por el árbol respiratorio
encontramos una menor densidad bacteriana, presentando exclusivamente flora
normal el árbol respiratorio superior; los senos paranasales, oído medio, tráquea,
pleura, y bronquios pulmonares son estériles150.
o Faringe: mayormente constituida por el género Streptococcus.
o Fosas nasales: con mayor frecuencia encontramos especies pertenecientes a los

géneros Lactobacillus, Propionibacterium, Corynebacterium, y Moraxella,
Peptoestreptococcus, Bifidobacterium, Actinomyces, Fusobacterium, y
Bacteroides150.
- Flora del aparato digestivo: abarca una variada y densa flora, que sufre variaciones
a lo largo del mismo, por las distintas condiciones que este ofrece, según en qué región
nos centremos150.
o Esófago: predomina el género Streptococcus37.
o Estómago: con gérmenes deglutidos pertenecientes a los géneros Streptococcus,

Lactobacillus, y Candida, además de otros gérmenes capaces de resistir las
condiciones del medio ácido, que mantiene una densidad bacteriana
relativamente baja150.
o Intestino delgado y grueso: en las dos primeras regiones del intestino delgado
(yeyuno y duodeno) persiste un crecimiento bacteriano limitado por la
actuación de secreciones ácidas, biliares y pancreáticas 104 UFC/g. Sin
18
embargo, a partir del Íleon terminal las bacterias alcanzan una mayor
concentración de 106 a 108 bacterias/mL de contenido intestinal
progresivamente esta sigue aumentando hasta alcanzar una concentración
máxima de aproximadamente 1011 bacterias/mL en el recto 63,141,150.
Por ello, esta flora es considerada como el mayor y más complejo ecosistema
microbiano del organismo, y será en ella en la que nos centraremos 150.
3. Microbiota intestinal
A pesar de que la microbiota humana tapiza numerosas superficies del cuerpo humano
cabe destacar la microbiota intestinal, ya que se ha demostrado que participa en
actividades fisiológicas de gran importancia para nuestro organismo y por lo tanto,
actualmente es sobre la cual se realizan más estudios y sobre la que aún queda mucha
información por descubrir.
Se conoce como microbiota intestinal al conjunto de microorganismos que colonizan el

segmento del tubo digestivo comprendido entre el píloro y el ano y, aunque el término
agrupa a todo tipo de microorganismos, también se suele utilizar para referirse
exclusivamente a las bacterias ya que son, mayoritariamente, las que tienen mayor efecto
en nuestra fisiología.
Figura 4. Concentración de células microbianas a lo largo del intestino, dada en unidades formadoras de
colonias por cada mililitro de secreción intestinal62.
Las bacterias que constituyen la microbiota se han adaptado a vivir en la superficie del
intestino desde hace milenios. La gran mayoría de estas no son dañinas para la salud y
19
muchas son beneficiosas, alcanzando incluso cierta importancia en el estado de salud del
organismo63.
Nuestra microbiota ha sido comparada con un nuevo órgano, prácticamente desconocido

hasta el momento, que alberga alrededor de 150 veces más genes que el propio genoma
humano completo 118. En un adulto sano llega a pesar entre 1´5 - 2 kg (> peso del cerebro)
y presenta una actividad metabólica 10 veces mayor que la del hígado.
Y aunque este “nuevo órgano” no es indispensable para vivir, puesto que una colectomía
total es compatible con la vida, llama la atención como concretamente a la microbiota que
forma parte del intestino se le atribuyen cada vez más funciones relacionadas con la
fisiología del individuo huésped.
Además, podemos deducir fisiológicamente la importancia de la microbiota como órgano

si prestamos atención al hecho de que los restos de los alimentos ingeridos permanecen
en el intestino aproximadamente dos días, a pesar de que la digestión de estos finaliza
pasadas 3-4 horas tras la ingesta. Este tiempo “extra” que permanecen los restos en el
intestino facilita a estas bacterias el desarrollo de su actividad, que tantos beneficios nos
aporta, como veremos posteriormente.
3.1. Composición de la microbiota intestinal

3.1.1. Taxonomía de la microbiota
Se estima que el colon, que es con diferencia el mayor nicho ecológico de microbios,
alberga más de 1014 microorganismos; perteneciendo la mayoría de los miembros de esta
amplia comunidad de microorganismos pertenecen a Dominio Bacteria. Aunque cabe
destacar la presencia Archaeas metanogénicas, eucariotas (levaduras y protistas) y virus.
20
Reino Bacteria
Reino Archaea
Reino Fungi
Reino Protozoa
Virus
Desconocido
Número de genes
Figura 5: Clasificación filogenética y abundancia (escala logarítmica) de los genes microbianos
identificados en muestras fecales. (Arumugam et al).
En adultos el 60% de los seres humanos comparten la misma microbiota, pero el 40%
restante varía de un individuo a otro, como una especie de huella que identifica o que
hace propia la microbiota del individuo 12.
Por lo tanto, la composición de la microbiota intestinal es muy variable entre los adultos,
a nivel de géneros y especies. Sin embargo, gracias a los grandes avances en técnicas de
secuenciación podemos agrupar casi todas las bacterias que la componen en cinco
familias:
- Firmicutes (abundancia relativa: 65%)

- Bacteroidetes (abundancia relativa: 23%)
- Actinobacteriae (abundancia relativa: 5%)
- Proteobacterias (abundancia relativa: < 5%)
- Fusobacterias y Verrucomicrobia (abundancia relativa: 0 - 1%)
Casi el 90% de nuestra microbiota puede agruparse en las familias Firmicutes y

Bacteroidetes, incluso se utiliza el ratio Firmicutes/Bacteroides como un parámetro para
evaluar el equilibrio de la microbiota intestinal y su funcionalidad. En los obesos este
ratio está muy alterado por el aumento de los Firmicutes. El aumento de Firmicutes
también se ha descrito en ancianos de forma fisiológica como consecuencia de la
edad23,114.
Entre estas familias los géneros más abundantes, aunque con distinta abundancia relativa
entre individuos, son:
21
 Bacteroides sp.
 Faecalibacterium sp.
 Bifidobacterium sp.
 Roseburia sp.
 Alistipes sp.
 Collinsella sp.
 Blautia sp.
Cabe destacar la importancia del género Roseburia que, como bacterias productoras de
ácido láctico incrementan la flora beneficiosa y previenen la colonización por agentes
patógenos, entre otras funciones125.
También es conveniente hacer mención al género Blautia, que agrupa a un conjunto de

bacterias acetogénicas encargadas de la producción de ácidos grasos de cadena corta, que
sirven como sustratos energéticos y regulan el crecimiento, la diferenciación, el
intercambio de agua, de sodio y estimulan la motilidad colónica24.
El resto de géneros producen sustancias como el ácido butírico, que les sirven a las células
de nuestro endotelio intestinal como nutriente.
Al estudiar estratos taxonómicos más profundos; a nivel de especie, encontramos una

gran variabilidad bacteriana individual, de forma que podemos considerar que cada
individuo, es huésped de un perfil bacteriano único.
3.1.2. Factores que influyen en la composición de la microbiota
Según los resultados de varios estudios, se ha demostrado la existencia de varios factores

que influyen en la composición de la microbiota gastrointestinal de un individuo,
aumentando las diferencias a nivel inter e intraindividual.
- Región del colon en la que nos encontremos: dentro de un mismo individuo, las
distintas regiones presentan una composición microbiana diferente. Sin embargo, la
microbiota asociada a la mucosa colónica se mantiene constante.
22
- Dieta: la ingesta de alimentos de un determinado tipo a largo plazo influye en la

estructura y actividad de la microbiota, aumentando en número las bacterias
responsables de su degradación.
Además, estudios recientes (David et al, Nature 2014) demuestran que el consumo a
corto plazo de productos animales o vegetales también altera la estructura de la
microbiota. Para realizar el experimento, se pidió a unos individuos que limitasen su
dieta a vegetales durante 4 días y que, durante otros cuatro días, lo hiciesen sólo con
alimentos de origen animal.
Figura 6: Respuestas de los grupos bacterianos a los tipos de dieta. (David et al, Nature 2014).
Los cambios de pliegues un grupo de muestras en cada tipo de dieta se calcularon en

relación con las muestras de referencia de todos los sujetos y se dibujan como círculos.
Los grupos con cambios significativos en la dieta animal están coloreados en rojo, y
los grupos con cambios significativos en los pliegues de la dieta vegetal y animal
están coloreados en rojo y verde. Los grupos sin color no mostraron cambios
significativos en la dieta animal o vegetal.
23
La membresía bacteriana perteneciente a los grupos con los mayores cambios, tanto
positivos como negativos, en la dieta animal también se muestran y colorean según
su filo: Firmicutes (púrpura), Bacteroidetes (azul), Proteobacterias (verde),
Tenericutes (rojo), y Verrucomicrobia (gris).
En la dieta de origen animal aumentó la abundancia de microorganismos tolerantes a

la bilis (Alistipes, Bilophila y Bacteroides) y disminuyeron los niveles de Firmicutes
que metabolizan los polisacáridos de las plantas de la dieta (Roseburia, Eubacterium
rectale y Ruminococcus bromii).
Estos resultados demuestran que el microbioma intestinal puede responder

rápidamente a una dieta alterada, facilitando potencialmente la diversidad de los
estilos de vida dietéticos de los seres humanos. Las diferencias entre los mamíferos
herbívoros y carnívoros, se reflejaron en las compensaciones entre la fermentación de
los carbohidratos y las proteínas. Aumentando la abundancia de Firmicutes en el caso
de la dieta vegetal.
- Uso de antibióticos o consumo de drogas: que podrían eliminar o inducir apoptosis

en aquellas bacterias que presenten sensibilidad ante dicha sustancia, o incluso
generar resistencia en determinadas bacterias de forma paralela y provocan cambios
bruscos en la composición.
- Hábito deposicional: cepas como las perteneciente a géneros Bifidobacterium y las

cepas beneficiosas de Eschericia coli producen una gran cantidad de enzimas y de
otras substancias cuya acción estimula la pared del intestino para producir una
mucosidad que lubrifica las heces de forma que puedan pasar fácilmente 16.
- Edad: variaciones que provienen de los cambios fisiológicos propios del

envejecimiento, como una disminución de la inmunidad, una alimentación menos
variada, la ingesta de numerosos medicamentos, incluidos los antibióticos y el estilo
de vida.
24
- Nivel de desarrollo del país: el estilo de vida occidental empobrece la composición

de la microbiota intestinal, por evitar la propagación de bacterias humano a humano
y un exceso de higiene, entre otras causas145.
- Perfil precoz de la infancia: las primeras colonias microbianas que proliferan en el

intestino sirven de base y tendrán una influencia sobre la composición y el
funcionamiento de las redes de trabajo, presentes en la microbiota, que perdurará toda
nuestra vida.
- Entorno Familiar: se ha demostrado como individuos que habitan en el mismo

entorno, incluso mascotas, intercambian bacterias de sus respectivas microbiotas,
haciendo que la similitud en los componentes de estas aumente significativamente y
por lo tanto que funcionen de forma parecida.
- Viroma: recientemente se ha comprobado como la presencia de bacteriófagos entre

los componentes de la microbiota renueva e incluso altera la composición de la
microbiota.
- Interconexiones con otras microbiotas: hace referencia a la relación entre los

diferentes microorganismos pertenecientes a distintas microbiotas presentes en
distintas localizaciones de un mismo individuo y que es posible, en muchos casos,
gracias a la ausencia de barreras que impiden el paso de microorganismos de un lugar
a otro18.
Por ejemplo, la interconexión entre el microbioma bucal y orofaríngeo, el microbioma
intestinal y el microbioma respiratorio a través de mecanismos como la deglución, la
aspiración o el reflujo.
3.1.3. Enterotipos
A causa de todos estos factores, las fluctuaciones en la composición de la microbiota

pueden ser notables, pero el ecosistema microbiano tiende a volver a su patrón de
composición típico, a este fenómeno se le designa con el término “resiliencia”. Entre tanta
fluctuación y con un número creciente de estudios sobre la composición de la microbiota,
25
llama la atención que; entre individuos de diferentes países, sexo, edad y otras
características escogidos aleatoriamente, se distingan 3 patrones similares.
Por ejemplo, en este experimento (Arumugam, Nature 2011) se utilizan 33 metagenomas

fecales de distintas muestras, tomadas a sujetos de cuatro países distintos: Japón (JP),
España (ES), Dinamarca (DA) e Italia (IT), de cada una de estas muestras se leen 1511
secuencias que son agrupadas en base a un umbral de similitud del 85%, para así observar
la distancia filogenética existente entre el grupo de individuos. Los resultados del mismo
se muestran en la siguiente figura:
Figura 7. Distancia filogenética entre los distintos tipos de enterotipos de nuestra microbiota intestinal11.
Cada figura geométrica de color gris representa a una muestra secuenciada de pacientes
con distintos estados de salud, estas vienen nombradas con los datos del país de
procedencia, Ad. (Adulto), y una numeración que es continua entre individuos del mismo
país.
Como se puede interpretar en la figura se aprecian tres distribuciones o tres patrones,

construidos a partir de un índice de similitud del 85% que representa la distancia
26
filogenética entre los géneros predominantes, estas tres distribuciones corresponden a la

abundancia relativa de tres géneros: Prevotella, Ruminococcus y Roseburia.
Sorprende cómo, en cada una de las franjas correspondientes a los distintos géneros,
podemos identificar muestras correspondientes con individuos de varias nacionalidades;
por ejemplo, en el caso de Ruminococcus, que incluye todas las del estudio.
Por lo que, se interpreta fácilmente que la distribución de los géneros componentes de la

microbiota no varía en función de los continentes y que estas tres distribuciones engloban
a cualquier tipo de microbiota.
A esto se le suman resultados de estudios realizados en otros subconjuntos de individuos

de una determinada nacionalidad, edades, sexo etc. En los que también podemos
encontrar los mismos patrones. Un ejemplo más podría ser esta comparativa entre un
estudio realizado en individuos europeos y otro restringido simplemente a asiáticos.
Figura 8. Distribución de los enterotipos de la microbiota intestinal de sujetos europeos y asiáticos. Datos
obtenidos de archivos suplementarios procedentes de los estudios de Arumugam et al, y Quin et al.
Con estos descubrimientos surge el término enterotipo, que hace referencia a una
distribución típica de la microbiota humana a nivel de géneros. Se ha comprobado que el
ecosistema intestinal humano responde a tres:
- Bacteroides (enterotipo 1): predominan las bacterias intestinales del género

Bacteroides, que forman una comunidad bien diferenciada de flora intestinal junto
con otras especies bacterianas.
27
- Prevotella (enterotipo 2): dominado por las bacterias Prevotella.
- Ruminococcus (enterotipo 3): formado principalmente por Ruminococcus, aunque

también contiene especies bacterianas como Staphylococcus y Gordonibacter.
Estos grupos han sido denominados “enterotipos” y su descripción sugiere que las
variaciones entre individuos están estratificadas. Cada uno se corresponde con una
manera distinta de producir energía adaptada específicamente al organismo de cada
huésped87.
Cada uno de los tres enterotipos es identificable por la variación en los niveles de uno de
los tres géneros y se desconoce la base de la agrupación de enterotipos, pero parece
independiente de la nacionalidad, el sexo y la edad, o índice de masa corporal.
Las bacterias que los componen constituyen redes de trabajo en las que se producen
intercambios de productos metabólicos entre las bacterias y el organismo huésped. Ya se
han estudiado incluso las relaciones positivas y negativas entre los distintos géneros y
cómo estas relaciones se van adaptando a nuestra dieta para responder a las condiciones
que nosotros generamos con los productos bacterianos necesarios, funcionando como un
órgano.
Figura 9. Redes de interacción entre los géneros de nuestra microbiota intestinal. (Los contribuyentes
marcados con asterisco han sido agrupados en un grupo taxonómico superior) 11.
28
3.1.4. Composición genética. El microbioma humano, nuestro otro

genoma
El término metagenoma hace referencia al conjunto de genes microbianos presentes en
un entorno o ecosistema determinado. El método utilizado para su análisis se conoce
como metagenómica. Este método estudia la capacidad potencial de un ecosistema
específico, las acciones que sus genes en el ecosistema.
En el caso de las bacterias que componen la microbiota intestinal, cada vez más
profesionales afirman que no podemos evaluar el estado de salud de un individuo como
un solo genoma, sino que debemos considerar todos los genomas asociados, y a este
conjunto de genomas es a lo que se conoce como hologenoma.
El análisis metagenómico completo de las muestras fecales identificó un total de 3,3

millones de no redundantes genes microbianos. Cada individuo posee un promedio de
600.000 genes microbianos no redundantes (Tabla 1). Alrededor de 300.000 genes
microbianos son comunes, están presentes en el 50% de la población. Entre estos genes
se encuentran aquellos que son fundamentales para el mantenimiento de la microbiota,
(de expresión de genes, de adhesión a la mucosa intestinal…).
Por lo que entre tantas variables siempre existe un factor común en cuanto a la genética
procedente de la población bacteriana.
Tabla 1. Distribución de los genes en el metagenoma intestinal 62.
El microbioma intestinal humano es el conjunto de genes de los organismos

microscópicos (microorganismos) presentes en nuestro intestino. En él encontramos
genes procedentes de bacterias, virus y hongos.
29
En general, el microbioma bacteriano (bacterioma) es predominante y el que tiene mayor

influencia sobre la salud102, aunque el microbioma vírico (viroma) parece tener más
importancia de la que aún se conoce, ya que al realizar un estudio metagenómico se
observa una población vírica casi tan grande como la bacteriana; la mayoría de estos virus
son bacteriófagos y utilizan la maquinaria metabólica bacteriana, destruyendo
aproximadamente el 7% del microbioma diariamente100.
Los bacteriófagos tienen importancia biomédica por su capacidad de transmitir genes a

sus huéspedes bacterianos, confiriendo así una mayor patogenicidad, resistencia a los
antibióticos y tal vez una nueva capacidad metabólica42,48,115,152.
Por lo que no deja de ser un sistema más de autorregulación de la propia microbiota. Del
microbioma fúngico (fungioma) se sabe que influye en menor medida pero aún no se
conocen con certeza la mayoría de sus funciones, en el tracto intestinal de una persona
sana podemos encontrar más de 60 géneros de hongos y más de 180 especies (de entre
todos estos géneros, los predominantes son Candida y Saccharomyces, que se encuentran
en casi todos los individuos)26.
Queda claro que la mayor parte de la información acumulada hasta el momento se centra
en el denominado bacterioma, pero hay evidencias de las relaciones existentes entre este
y el viroma a través de profagos y bacteriófagos que, de alguna manera, modifican la
funcionalidad bacteriana y, en menor medida, de este con el micobioma o fungioma
(microbioma fúngico), ya que comparten espacio y por tanto forman parte de un mismo
ecosistema26.
Según los análisis metagenómicos realizados para el Proyecto Microbioma Humano

iniciado en 2008, nuestra microbiota gastrointestinal está compuesta por una colección
de aproximadamente unos 5 millones de genes microbianos (redundantes y no
redundantes), de los cuales el 98% son bacterianos, codificantes para unas 20.000
proteínas con funciones biológicas. Algunas de estas proteínas están relacionadas con la
autonomía bacteriana, como es el caso de genes cuya expresión interviene en rutas
metabólicas bacterianas, expresión genética bacteriana o en la síntesis de proteínas
relacionadas con la adhesión a proteínas del huésped. Y otras relacionadas con la
fisiología del organismo huésped, como veremos en el apartado de funciones de la
microbiota más detalladamente.
30
3.2. El origen de nuestra microbiota
A lo largo de nuestra vida la microbiota intestinal sufre variaciones. En neonatos el

intestino es relativamente estéril y adquiere su primera colonización bacteriana al nacer a
partir de las bacterias vaginales y fecales de la madre. Se utiliza el término relativamente
estéril porque estudios recientes afirman que ya se comienzan a transmitir bacterias
procedentes de la madre desde la gestación a través del líquido amniótico y del cordón
umbilical91,96.
Algo que hace varios años se creía patológico (presencia de bacterias en el líquido
amniótico) ahora es beneficioso y de vital importancia para que se origine una flora
madura en el adulto, como es el caso de las pertenecientes a los géneros Lactobacillus y
Enterococcus. Hipótesis que se confirma con la aparición de estas bacterias en el
meconio, lo que hace evidente el hecho de que el neonato al nacer ya presenta sus
primeras comunidades microbianas142.
Otro traspaso de bacterias de gran importancia se realiza durante periodo de lactancia del
recién nacido, ya que también le proporcionará a bacterias favorables, como las
bifidobacterias, que tienen amplios beneficios para la salud: combaten las alergias, los
niveles altos de colesterol, las enfermedades respiratorias, el estrés y la ansiedad78,117.
Pero la estabilización de la microbiota intestinal durará aproximadamente tres años, y en

ocasiones, varía por la influencia de distintos factores, como:
- Naturaleza del parto: en concreto influye en el desarrollo de las bacterias anaerobias,

siendo mucho más lento en el caso de un parto por cesárea o un nacimiento prematuro
y presentando una menor diversidad microbiana que en el caso de un parto natural, al
no haberse prolongado en el tiempo las condiciones de anaerobiosis tanto como en un
parto natural69,86.
La influencia de este factor sobre el desarrollo de una microbiota normal es tan

elevada que numerosos estudios prueban la influencia de este en la aparición de
alergias, enfermedades autoinmunes y trastornos en el sistema del complemento.
31
Por ejemplo, un estudio (H. Renz‐Polster) utilizó como sujetos a una cohorte de 8953,
niños de 3 a 10 años, diagnosticados con rinoconjuntivitis alérgica, asma, dermatitis
atópica y alergias alimentarias, y comprobaron sus respectivos historiales médicos121.
Los resultados demostraron una relación directa entre la cesárea y un riesgo mayor de
padecer trastornos alérgicos y que, incluso, este riesgo es mayor cuando el neonato
nace después de que la madre haya sufrido varias cesáreas. Sin duda no deja de ser un
primer contacto con las bacterias del ámbito hospitalario, en lugar que con las
procedentes de la madre.
Cada vez se habla más de la siembra de la microbiota vaginal de la madre en el recién

nacido tras la cesárea como tratamiento para implantar los microbios de los que carece
y así prevenir alergias y asma, además de permitirle al recién nacido desarrollar un
sistema inmunológico saludable90.
Sin embargo, es necesario llevar a cabo muchas más investigaciones antes de aceptar
la siembra vaginal. Teniendo en cuenta que no sabemos si un raspado vaginal podría
contener algún tipo de patógeno, por lo que sería necesario analizar el microbioma
materno158.
- Interacción neonato-entorno: se ha observado menos diversidad en la flora de los

neonatos nacidos en países occidentalizados, lo que se relaciona con una higiene
excesiva, mientras que los nacidos en países subdesarrollados suelen presentar una
flora más variada y numerosa, lo que acelera el proceso de maduración.
- Lactancia: la leche materna presenta una flora en la que predominan Bifidobacterias

y bacterias productoras de ácido láctico, con pocos Bacteroides, coliformes y
Clostridium. Por el contrario, los que reciben fórmulas infantiles tienen un mayor
número de Bacteroides, Clostridium y otras bacterias entéricas71.
La microbiota intestinal se enriquece a lo largo de los años, pero siempre conservará una
huella de su perfil precoz de la infancia.
32
4. Funciones de la microbiota
Una microbiota intestinal sana puede definirse por la presencia de grupos de
microorganismos que potencian el metabolismo del huésped, le confieren resistencia a
las infecciones, a procesos inflamatorios, al desarrollo de neoplasias o autoinmunidad,
favorecen las funciones endocrinas o colaboran con la función neurológica a través del
denominado eje intestino-cerebro64. La desorganización de la microbiota puede ser la
base de muchas patologías, tanto gastrointestinales como sistémicas.
Las funciones primarias que desempeña la microbiota en el anfitrión se clasifican en

metabólicas, defensivas y tróficas53.
4.1. Funciones metabólicas

El microbioma proporciona una gran variedad de enzimas y vías bioquímicas distintas a
las propias del huésped. Por ello, la flora intestinal permite el metabolismo de residuos
dietéticos no digeribles, como la fibra, que serían eliminadas en las heces 49,64,77.
Las bacterias intestinales también contribuyen en la producción de las vitaminas K, B12,

E, biotina, ácido fólico y pantoténico y la síntesis de aminoácidos a partir del amoníaco o
la urea53.
En el colon se dan fundamentalmente dos tipos de fermentación: fermentación

sacarolítica y fermentación proteolítica23,55.
4.1.1. Fermentación sacarolítica

La American Association of Cereal Chemist (AACC) define la fibra dietética como
“polisacáridos vegetales resistentes a la digestión y absorción en el intestino delgado, con
fermentación completa o parcial en el intestino grueso”1.
Estos polisacáridos pueden clasificarse en colónicos o fibra alimentaria y prebióticos

(Figura 10):
- Colónicos o fibra alimentaria: sirven como sustrato para los microorganismos que
lo habitan para producir energía o micronutrientes para el hospedador.
33
- Prebióticos: estimulan el crecimiento selectivo de determinadas especies

beneficiosas27,58. La World Gastroenterology Organisation (WGO) definió a los
prebióticos como “sustancias de la dieta (fundamentalmente polisacáridos no
digeribles por enzimas humanas) que nutren a grupos seleccionados de
microorganismos que habitan en el intestino favoreciendo el crecimiento de bacterias
beneficiosas sobre las nocivas”159.
Figura 10. Clasificación de los polisacáridos de la fibra dietética. Elaboración propia.
Los polisacáridos que forman la fibra son transformados en monosacáridos y ácidos

grasos de cadena corta (AGCC). Los AGCC se generan en el metabolismo del piruvato
por fermentación láctica55. Se tratan, principalmente, de acetato, propionato y butirato:
los dos primeros son transportados al hígado para la síntesis lipídica y el tercero es
empleado por los colonocitos como fuente de energía77, suponiendo entre el 60% y el
70% de sus requerimientos nutricionales. Así mismo, el medio colónico se acidifica
impidiendo el crecimiento de patógenos bacterianos122.
34
Figura 11. Clasificación y funciones de los principales AGCC sintetizados por la microbiota. Elaboración
propia.
Las Bifidobacterias como Bifidobacterium breve, B. lonmgum, B. infantis o B. animalis

constituyen el grupo más importante de bacterias que realizan la fermentación sacarolítica
del intestino grueso. Suponen hasta un 25% de la microbiota del colon del adulto y hasta
un 95% del recién nacido. El 30% de B. bifidum ingeridos se pueden recuperar en las
heces149.
Las bacterias ácido lácticas (BAL) también realizan fermentaciones sacarolíticas. En

estas podemos encontrar varios géneros con características fisiológicas, morfológicas y
metabólicas en común. En general las BAL son cocos o bacilos gram positivos, no
esporulados, anaeróbicos o microaerófilos, no reducen el nitrato a nitrito y producen ácido
láctico como el único o principal producto de la fermentación de carbohidratos154.
Además, las BAL son ácido tolerantes: algunas pueden crecer a valores de pH tan bajos
como 3,2; otras a valores tan altos como 9,6, aunque la mayoría crece a pH entre 4 y 4,5,
permitiéndoles sobrevivir naturalmente en medios donde otras bacterias no podrían19.
35
4.1.2. Fermentación proteolítica
El metabolismo anaeróbico de los péptidos y proteínas, denominado putrefacción, se

produce en segmentos más distales del colon (Figura 12):
Colon
descendente
Colon
sigmoide
Colon distal
Figura 12. Localización de los segmentos distales del colon. Elaboración propia
Las bacterias proteolíticas tienen enzimas que, a partir de proteínas, producen derivados
nitrogenados que pueden presentar toxicidad, como aminas, amonio y compuestos
fenólicos. También es fuente de ácidos grasos de cadena corta, pero en menor medida que
la fermentación sacarolítica53,55.
Las principales bacterias proteolíticas pertenecen a los géneros Clostridium,

Staphylococcus, Escherichia coli y Salmonella spp155. Aunque estas bacterias tienen un
papel importante en la digestión de proteínas, pueden actuar como patógenos,
especialmente cuando el resto de microbiota se encuentra disminuida, como E. coli y
Salmonella spp.
La acción de la bacteria Akkermansia muciniphila sobre las proteínas del moco intestinal
contribuye al mantenimiento de esta mucosa54. Estas proteínas son las mucinas, las cuales
crean una barrera que retiene aquello que pueda suponer un efecto patógeno para nuestro
organismo75.
36
La bacteria Akkermansia muciniphila tiene la capacidad de degradar la mucina a

oligosacáridos y ácidos grasos de cadena corta. Paradójicamente, también promueve su
síntesis, lo cual parece contribuir en el mantenimiento de la integridad del moco intestinal,
en cantidad y calidad suficiente, así como una adecuada permeabilidad de este. Además,
ayuda a controlar la inflamación intestinal153.
Esta bacteria se logró aislar en 2004 a partir de materia fecal de humano. Fue capaz de
crecer en un medio con mucina como la única fuente de carbono y nitrógeno por lo que
se considera uno de los principales degradadores de mucina en un modelo animal34.
Se han realizado diversos estudios sobre la cantidad de colonias de esta bacteria y de

moco intestinal mediante biopsias en personas con obesidad, diabetes, enfermedades
inflamatorias intestinales (EII) y bajo peso corporal:
- En pacientes obesos, diabético, o con EII, la cantidad de A. muciniphila se encuentra

disminuida, desconociéndose las razones. Así mismo, las propiedades del moco
intestinal se encuentran apaciguadas, siendo casi inexistente y muy permeable. Esto
puede provocar que el resto de bacterias proliferen pudiendo ocasionar daños.
- En pacientes con bajo peso corporal encontramos un aumento de la cantidad de la

bacteria, con características del moco intestinal normales46,75,83,153.
Sin embargo, ningún estudio publicado investiga el valor diagnóstico de la abundancia de

A.muciniphila en heces de pacientes54.
37
En la Figura 13 podemos observar los principales metabolitos generados en esta

fermentación frente a los productos de la fermentación sacarolítica.
Figura 13. Esquema general de la fermentación por la microbiota colónica humana de polisacáridos y
proteínas. Elaboración propia
A partir de los carbohidratos se originan gases como hidrógeno (H ), dióxido de carbono

2
(CO ) y metano (CH ) que no tienen efectos negativos. También se generan ácidos grasos
2 4
de cadena corta que son beneficiosos tanto para la microbiota intestinal (disminuyendo
ligeramente el pH), como para las células intestinales (para obtener energía) 27.
Como resultado del metabolismo de las proteínas se genera sulfuro de hidrógeno (SH ), 2
amoniaco (NH ), aminas, y fenoles, que irritan las células intestinales y pueden ser
3
mutagénicos. Una excesiva fermentación de las proteínas se ha relacionado con

enfermedades como cáncer de colon o enfermedades inflamatorias del intestino 27.
4.2. Funciones defensivas

El conjunto de microorganismos intestinales produce el denominado efecto barrera: la
presencia de bacterias comensales que ocupan los nichos ecológicos previene la invasión
de elementos microbianos exógenos al ecosistema y evita su potencial infectividad. Así
38
mismo, también previene el sobrecrecimiento de especies comensales con potencial

patógeno122.
Además, algunas bacterias sintetizan “bacteriocinas”, péptidos de cadena corta con

actividad antimicrobiana que inhibe el crecimiento de otros microorganismos, lo que
contribuye a la protección del huésped. La primera bacteriocina fue identificada por
Gratia en 1925, como una proteína antimicrobiana producida por Escherichia coli2,96.
Las bacteriocinas pueden ser bactericidas, si matan a otras bacterias, o bacteriostáticas, si

impiden su reproducción. Así mismo, pueden ser de espectro reducido, si ejercen su
acción en bacterias de la misma especie, o de amplio espectro, si afectan a otros
géneros2,97. La bacteria productora de bacteriocinas sintetiza moléculas que la inmuniza
contra estas.
Así mismo, son inactivadas por enzimas como la tripsina y la pepsina, las cuales al
encontrarse en el tracto digestivo no permiten que las bacteriocinas alteren la microbiota
existente en él2.
Generalmente, estos péptidos actúan sobre la membrana celular de las bacterias,

formando poros en esta y causándoles apoptosis (Figura 14)74.
Figura 14: Mecanismo de acción de las bacteriocinas
39
Las bacteriocinas son activas frente a diferentes patógenos y estables a diferentes pH y

temperaturas74. Se han realizado gran cantidad de estudios centrándose en la inhibición
de microorganismos patógenos para el humano pertenecientes a los géneros Listeria,
Staphylococcus, Bacillus, Clostridium y Salmonella, entre otras154.
Las más estudiadas son las producidas por bacterias ácido lácticas, en concreto, la nisina
y pediocina:
- Nisina: fue la primera bacteriocina aislada a partir de la bacteria ácido láctica

Lactococcus lactis subsp lactis31,32.
- Pediocina: es producida por bacterias del género Pediococcus y Lactobacillus

plantarum31.
Ambas bacteriocinas son activas frente a bacterias de los géneros Clostridium,

Staphylococcus, Bacillus y Listeria. Por tanto, la producción de nisina y pediocina en el
intestino humano interviene en la prevención de infecciones ocasionadas por estos
géneros de bacterias31,32. La pediocina también es activa frente a bacterias de los géneros
Lactococcus, Lactobacillus y Enterococcus, que no suelen suponer efectos patógenos.
Figura 15. Principales bacteriocinas y bacterias sobre las que actúa. Elaboración propia
40
4.3. Funciones tróficas

En relación con las funciones tróficas, cabe destacar el papel de la colonización bacteriana
como motor fundamental de la inducción del sistema inmunitario adquirido y de sus
mecanismos de regulación122.
En un individuo humano adulto, el 80-85% de las células inmunocompetentes se localiza

en la mucosa del tubo digestivo, por lo que es evidente que el sistema inmunológico
madura alrededor de este. La flora intestinal estimula la función inmune tanto a nivel local
como sistémico. Aunque los mecanismos de las interacciones entre la mucosa, la flora
gastrointestinal y el tejido linfoide son desconocidos, son fundamentales para la defensa
del huésped contra la invasión patógena y la infección59,61.
Las bacterias comensales intervienen en el sistema inmune por los siguientes

mecanismos:
- Influyen en el desarrollo de los componentes humorales del sistema inmune de la

mucosa.
- Modulan la producción de las citoquinas por parte de los linfocitos T y T
colaboradores tipo 1 o tipo 2.
- Activa las funciones de las células dendríticas, de linfocitos B y de las epiteliales59,147.
Para la perfecta homeostasis, el sistema tiene que distinguir claramente entre patógenos
o patógenos potenciales y microorganismos comensales en simbiosis con el anfitrión,
aunque el mecanismo por el que se produce no se conoce. En personas sanas las bacterias
comensales inducen cierto grado de tolerancia inmunológica, en contraste con la reacción
inflamatoria agresiva que se produce frente a patógenos ajenos a la flora normal59,64.
A diferencia de otras mucosas, el sistema inmunológico intestinal también tiene que

distinguir entre antígenos extraños peligrosos y antígenos alimentarios y, posteriormente,
responder en consecuencia. Se desconoce con exactitud cómo se desarrolla este
mecanismo103.
En animales germ-free se detecta la falta de maduración del sistema inmunológico:

muestran baja concentración de linfocitos en la mucosa del intestino delgado y una
concentración de inmunoglobulinas circulantes anormalmente baja, tanto en la luz
intestinal como en la sangre periférica. Inmediatamente después de la exposición a flora
41
convencional, aumenta el número de linfocitos de la mucosa y se observa un aumento de

la concentración sérica de inmunoglobulinas47,61,64,144.
La exposición a antígenos a través de la vía digestiva induce normalmente tolerancia a

esos antígenos. Esta propiedad del sistema inmunológico de las mucosas no se da, o
aparece de modo deficiente, en animales germ-free61.
Tabla 2. Alteraciones inmunológicas de ratones germ-free. Elaboración propia
Además, la cantidad de AGCC producidos por las bacterias sacarolíticas son importantes
para la inmunorregulación del huésped, de ahí la importancia de la microbiota en la
defensa inmunológica. Algunos estudios reportan efectos positivos de los AGCC en
pacientes con alteraciones inflamatorias del intestino, de hecho, dichos individuos tienen
concentraciones mucho menores de AGCC77,133.
La microbiota intestinal produce un efecto sobre la respuesta inmune de los humanos,

siendo clave a la hora de un correcto desarrollo y expansión de los tejidos linfoides y para
el mantenimiento y la regulación de la inmunidad intestinal.
5. Eje intestino-cerebro
Es importante destacar el papel que desempeña la microbiota en cuanto a la relación entre
el intestino y el cerebro (eje intestino-cerebro). Se trata de una conexión bidireccional
cuyo estudio va en aumento, puesto que es posible que permita explicar algunos de los
trastornos neurológicos más frecuentes (Alzheimer, Parkinson, esclerosis múltiple…).
42
La comunicación entre el intestino, la microbiota y el SNC es posible gracias a la

producción por parte de la microbiota intestinal de sustancias como citoquinas,
neurotransmisores, ácidos grasos de cadena corta y otros metabolitos
La composición de este eje es compleja, y abarca los sistemas nervioso central, autónomo
y entérico, así como los sistemas neuroendocrino, enteroendocrino y neuroinmune.
En determinadas enfermedades como la ansiedad, el autismo o la encefalopatía hepática

existe una disbiosis (alteraciones en la composición normal de la microbiota) que
ocasiona cambios en la motilidad gastrointestinal, produce una hipersensibilidad visceral
y afecta a las secreciones. Esto hace que se vean alteradas las células del sistema inmune
y neuroendocrinas, lo que modifica la liberación de neurotransmisores y por tanto
posibilita que se produzcan las distintas manifestaciones psiquiátricas. Además, se han
llevado a cabo diversos estudios en animales, a los cuales se ha expuesto a múltiples
situaciones de estrés que han desencadenado una disbiosis.
En la relación entre el intestino y el cerebro están implicadas diversas vías de

comunicación, que permiten la llegada de señales desde la microbiota al sistema nervioso
central: el nervio vago, el sistema circulatorio y el sistema inmune 60,65,126.
5.1. Relación entre el autismo y la microbiota

El Trastorno del Espectro Autista (TEA) consiste en una disfunción neurológica crónica
con una fuerte base genética. Se manifiesta a través de una serie de síntomas relacionados
principalmente con la interacción social y la comunicación, junto con conductas
restrictivas y repetitivas.
La microbiota intestinal de las personas con autismo es distinta, caracterizándose por una
disbiosis intestinal y una alteración en su composición, lo que lleva según algunos
estudios a la disrupción de la barrera de la mucosa intestinal. Esto puede facilitar que
algunas sustancias exógenas pasen a la sangre, provocando la síntesis de citoquinas
proinflamatorias.
"En los niños con TEA predomina más el género Bacteroidetes que en la población
normal, y también se observa en otros estudios una mayor presencia de bacterias tipo
Clostridium. Todo este desequilibrio favorece la presencia de síntomas digestivos en estos
43
pacientes, así como de alteraciones del comportamiento y lenguaje", ha dicho la médica

adjunto de Aparato Digestivo del Hospital Universitario La Paz (Madrid), Silvia Gómez
Senent.
Existe constancia de los beneficios que la lactancia materna aporta, tanto a la microbiota
como al sistema inmune del recién nacido, cuando su duración se prolonga por más de 6
meses, pudiendo así reducir el riesgo de autismo.
La microbiota de las personas autistas se caracteriza principalmente por una pérdida de

su riqueza y diversidad, así como por un exceso de bacterias dañinas (Bacteroidetes). Así
mismo, se han visto niveles disminuidos de Bifidobacterium, Prevotella, Coprococcus y
Veillonellaceae, encargadas de digerir y fermentar los hidratos de carbono. Por otro lado,
hay un aumento de Lactobacilos, Clostridium, Desulfovibrio y Enterobacterias.
En estudios realizados a niños con TEA se ha detectado un exceso de metabolitos tóxicos,

todos ellos microbianos, lo que se traduce en alteraciones sobre el funcionamiento
intestinal y el eje intestino-cerebro.
Sin embargo, no hay un perfil definido de disbiosis para todas las personas con autismo;
esto se debe a que influyen múltiples factores como la edad, la dieta, los fármacos…
Una alimentación antiinflamatoria y prebiótica es de suma importancia para mejorar la

disbiosis intestinal10,94, 127.
5.2. Relación entre la depresión y la microbiota
La depresión es un trastorno emocional que genera un sentimiento constante de tristeza y

de culpa, así como falta de autoestima, trastornos del sueño o del apetito, sensación de
cansancio y falta de concentración.
Esta enfermedad puede presentarse a cualquier edad, aunque prevalece entre los 15 y 45
años. Los síntomas son distintos según la edad: en los adultos predominan los síntomas
somáticos, mientras que los jóvenes principalmente presentan síntomas
comportamentales.
44
Aunque se desconoce la causa exacta de la depresión, existen diversos factores que

pueden verse implicados:
- Hormonas: En ocasiones, los cambios en el equilibrio hormonal pueden

desencadenar una depresión. Las personas con depresión suelen presentar elevados
niveles de cortisol y de varios agentes químicos que actúan en el cerebro como son la
serotonina, dopamina y noradrenalina.
Los cambios hormonales pueden producirse en el embarazo y durante el posparto,

también debido a problemas de tiroides, menopausia…
- Factores hereditarios. La depresión es más común en personas cuyos parientes

consanguíneos padezcan de dicho trastorno. Se atribuye a ello el ambiente hostil en
el que crecen estos niños, quienes reciben una visión triste y negativa del mundo a
través del comportamiento de sus progenitores.
Los niveles hormonales también pueden verse alterados por motivos hereditarios.
- Química del cerebro. Los cambios en la función de los neurotransmisores, así como
su interacción con los neurocircuitos implicados en el estado de ánimo, desempeñan
un papel importante en la depresión.
El tratamiento contra la depresión es farmacológico y psicoterapéutico. Primero se

medica intensamente al paciente con el objetivo de que los síntomas desaparezcan y poder
así iniciar su recuperación. Posteriormente se suministran fármacos para impedir que la
enfermedad vuelva a manifestarse.
En el tratamiento farmacológico se emplean antidepresivos, medicamentos utilizados

para corregir desequilibrios en los niveles de algunas sustancias como la serotonina 33,99.
Los neurotransmisores más relacionados con la depresión son la serotonina, la

norepinefrina y la dopamina.
Los investigadores Elaine Y. Hsiao y Thomas C. Fung han explicado en la revista Nature
Microbiology como un 90% de la serotonina de nuestro organismo se produce en el
intestino.
45
Se centraron en las bacterias Turicibacter sanguinis y Clostridium, que generan

moléculas que aumentan la producción de serotonina por parte de las células intestinales
(Figura 16). Cuando los investigadores modificaron genéticamente unos ratones para que
carecieran de estas bacterias, comprobaron cómo estos dejaron de producir más del 50%
de serotonina intestinal (Figura 17).
Figura 16. Bacterias que generan un aumento en la producción de serotonina
Figura 17. Experimento llevado a cabo por Elaine Y. Hsiao y Thomas C. Fung
46
A continuación, dividieron un número determinado de roedores en dos grupos. Al primer

grupo le administraron serotonina a través del agua, mientras que al segundo lo
modificaron genéticamente para aumentar la producción de dicha molécula. Finalmente
pudieron observar como las dos bacterias mencionadas anteriormente aumentaban en los
intestinos de las ratas (Figura 18).
Figura 18. Efectos de la administración de serotonina en la microbiota de ratones.
“Estudios anteriores han mostrado que determinados tipos de bacterias aumentan los
niveles de serotonina en el intestino, pero el nuestro muestra que las bacterias pueden
responder a los medicamentos que influencian la serotonina, como los antidepresivos”,
explica otro de los autores principales del estudio, el investigador Thomas C. Funf. Y
47
continúa: “Existe una forma única de comunicación entre las bacterias y nuestras propias
células a través de moléculas que, tradicionalmente, son consideradas
neurotransmisores”120.
En la Facultad de Medicina de la Universidad Bar-llan de Israel han llevado a cabo un

estudio acerca del impacto que pueden tener los antidepresivos sobre la microbiota
intestinal de los ratones y que, por tanto, pueden verse alterados los efectos terapéuticos
de estos.
Los investigadores contemplaron que cuatro de los cinco antidepresivos utilizados

generaron una disminución de la riqueza microbiana, en especial de Ruminococcus
flavefaciens.
En aquellos ratones tratados con duloxetina y complementados con R. flavefaciens

disminuyeron las propiedades del medicamento, demostrando así que el efecto de los
antidepresivos se ve influenciado por ciertas bacterias intestinales4.
5.3. Relación entre el Alzheimer y la microbiota

El Alzheimer es la forma más común de demencia en las personas mayores. Esta
enfermedad consiste en un trastorno cerebral que perjudica notablemente la capacidad de
las personas para llevar a cabo actividades cotidianas; es, por tanto, una enfermedad
neurodegenerativa ligada al daño cognitivo 39.
La etiología de esta enfermedad aún no se conoce, pero los expertos coinciden en que
existen múltiples factores de riesgo cuya combinación hace más probable su aparición.
Las alteraciones de la microbiota intestinal desencadenan un aumento de la permeabilidad

del intestino y la barrera hematoencefálica, provocando así un aumento en la incidencia
de trastornos neurodegenerativos.
Los estudios realizados sugieren que el Alzheimer puede iniciarse en el intestino, y que
guarda una amplia relación con el desequilibrio de la microbiota intestinal. Los
metabolitos microbianos intestinales y sus múltiples efectos sobre los cambios
neuroquímicos pueden aumentar o disminuir la posibilidad o riesgo de padecer dicha
patología6.
48
En un estudio realizado sobre 25 pacientes con Alzheimer y 94 controles pareados por

sexo y edad determinaron que los primeros presentaban una menor riqueza y diversidad
microbiana. Además, pudieron observar un notable descenso de Firmicutes, así como un
aumento de Bacteroidetes22.
6. Estudio de la microbiota intestinal. Técnicas ómicas.

Para llevar a cabo un trasplante fecal se debe, previamente, estudiar la microbiota del
receptor para detectar patologías que podría afectar a esta. Así mismo, dicho estudio
también se debe realizar en donantes para comprobar que la materia fecal para el
trasplante sea de calidad.
La caracterización de las numerosas especies que componen la microbiota intestinal se

puede realizar por las distintas técnicas «ómicas» o «meta-ómicas». En los años 1980, el
término “ómica” se acuñó para referirse a la ciencia que estudia un conjunto de moléculas
implicadas en el funcionamiento de un organismo 51. En esta ciencia, y en relación con el
estudio de la microbiota, encontramos distintas disciplinas: genómica, transcriptómica,
metabolómica y proteómica.
6.1. Tipos de muestras

Para caracterizar la microbiota intestinal es imprescindible que se realice una buena
recogida, conservación y transporte de la muestra:
- Muestras de heces
La microbiota presente en las heces representa a todas las comunidades bacterianas del
tracto gastrointestinal, aunque algunas de ellas, especialmente de tramos superiores,
pueden estar degradadas impidiendo su identificación. Además, es una muestra de fácil
recogida y no invasiva, por lo que suele ser la muestra a partir de la cual se estudia la
microbiota51,143.
Generalmente, se recomienda congelar las heces a -80ºC, o en su defecto, a -20ºC. La

congelación previene el crecimiento bacteriano y la degradación del ARN que se produce
a temperatura ambiente51.
49
Sin embargo, la congelación a -20ºC puede provocar alteraciones en los filos Firmicutes
y Bacteroidetes. Para evitarlo, se pueden sumergir en etanol tras su deposición y
posteriormente desecarlas con un tampón de lisis para la extracción de ácidos nucleicos.
Este es el protocolo habitualmente utilizado en el Proyecto Microbioma Humano51.
También se pueden emplear agentes estabilizadores de ácidos nucleicos, aunque los

resultados no son mejores a los obtenidos con heces congeladas. Otra posibilidad que
ofrece buenos resultados consiste en congelar la muestra en los 15 minutos siguientes a
la defecación, y conservarla hasta 3 días a -20ºC. Se ha demostrado que las heces
congeladas pueden sufrir hasta 4 ciclos de congelación-descongelación sin que la
composición de la microbiota sufra cambios importantes51.
El método elegido para la conservación depende del tiempo que se vaya a conservar hasta
su procesamiento, el coste, el tiempo requerido para su manejo y si es compatible con
otros métodos diagnósticos que se vayan a utilizar en esa misma muestra.
- Muestras de exudados rectales
Las torundas rectales reproducen perfiles de microbiota similares a los encontrados en

heces. Se pueden conservar hasta 2 horas a temperatura ambiente en un tampón
estabilizador.
- Biopsias
Las biopsias obtenidas por colonoscopia son las muestras que proporcionan información
más representativa de los diferentes tramos del tracto gastrointestinal, aunque no
representa a todas las comunidades bacterianas del intestino. Su principal inconveniente
es que tiene carácter invasivo y que, antes de la toma de muestra, se deben emplear
enemas para la preparación del paciente, lo que puede modificar la microbiota de algunos
tramos intestinales143.
50
Tabla 3. Ventajas e inconvenientes de cada tipo de muestra. Elaboración propia
6.2. Genómica
La genómica es el estudio del funcionamiento, contenido, evolución y origen de los

genomas, es decir, del conjunto de genes contenido en el ADN de un organismo 51.
A lo largo de la historia, el estudio de la microbiota se ha visto limitado por la incapacidad

de cultivar numerosas especies bacterianas en el laboratorio, ya que la mayoría no crece
en los medios de cultivo habituales. Tradicionalmente, el estudio se llevaba a cabo a partir
de un medio de cultivo que permite el aislamiento de colonias y su posterior identificación
en base a sus características morfológicas, bioquímicas y genéticas53,143.
Los últimos avances en la tecnología de secuenciación de ácidos nucleicos y en

herramientas bioinformáticas han permitido describir nuestra microbiota intestinal con
precisión e impulsar el estudio en este campo sin necesidad de cultivar las especies53.
Actualmente, existen métodos que permiten secuenciar directamente los ácidos nucleicos
sin necesidad de que sean clonados. Estos se conocen como métodos de segunda
generación y se agrupan en la definición de NGS (next generation sequencing)51.
51
6.2.1. Ventajas e inconvenientes de la secuenciación de segunda

generación
Las ventajas e inconvenientes del empleo de estas técnicas vienen reflejadas en la

siguiente tabla:
Ventajas Inconvenientes
Reducción del tiempo de preparación de las Se secuencian fragmentos de ácidos

librerías de bases nitrogenadas de los ácidos nucleicos de pequeño tamaño (entre
nucleicos y del proceso de secuenciación. 150 y 500 pares de bases).
Buena calidad de los datos, y de la generación Se producen errores de lectura

de una gran cantidad de secuencias.
Su coste es menor que otros métodos de

secuenciación
Tabla 4. Ventajas e inconvenientes de la secuenciación de segunda generación.
Pese a los inconvenientes, actualmente está considerada como la mejor opción para
estudiar el microbioma humano.
6.3. Transcriptómica
La transcriptómica consiste en el estudio del transcriptoma, el conjunto de todas las
moléculas de ARN producido en las células por la transcripción del ADN de un
microorganismo. Posteriormente, se puede comparar el ARN analizado con bases de
datos de ARN o de ADN complementario 53.
Esto permite determinar qué genes están activados en cada microorganismo: si

encontramos el gen, pero no se ha transcrito será inactivo, siendo activo en el caso en el
que se transcriba.
52
Figura 19. Comparación de genes activos e inactivos. Elaboración propia
Generalmente, la caracterización bacteriana se consigue mediante la secuenciación de

ADN complementario obtenido por transcriptasa inversa a partir de ARNm mediante
NGS140.
6.4. Metabolómica
La metabolómica fue definida por Park, Sadanala y Kim110 en 2015 como la tecnología
que permite determinar los cambios globales en la concentración de los metabolitos
presentes en un fluido, tejido u organismo en respuesta a una variación genética, a un
estímulo fisiológico o patológico. La metabolómica nos permite estudiar los procesos
químicos y metabolismo de un organismo mediante el estudio de los metabolitos que
producen mediante espectrometría de masas.
6.4.1. Estudios de metabolitos mediante espectrometría de masas

Los productos finales del metabolismo sacarolítico y proteolítico de las bacterias
intestinales se pueden analizar por espectrometría de masas, que ofrece información sobre
la masa molecular de estos, sobre su estructura o, simplemente, detectar su presencia y/o
cuantificar su concentración.
53
En el año 1948 Cameron construyó el analizador tipo TOF (Time of Flight) que permite
medir el tiempo de vuelo de los iones desde que son acelerados por la fuente hasta que
impactan el detector. No fue hasta los años 80, cuando Tanaka inventó la técnica MALDI
(Matrix-Assisted Laser Desorption/Ionization) que permitía analizar compuestos
orgánicos sin su destrucción durante la fase de ionización160.
Desde entonces el método MALDI-TOF o ionización-desorción asistida por matriz con

tiempo de vuelo empezó a utilizarse ampliamente, primero en el campo de la bioquímica
y después en el de la microbiología. 160.
La desorción es la operación contraria a la absorción en la que un gas disuelto en un

líquido es arrastrado por un gas inerte, siendo eliminado del líquido.
Figura 20. Espectrómetro de masas MALDI-TOF.
54
6.4.2. Ventajas e inconvenientes de la espectrometría de masas

Las ventajas e inconvenientes de la espectrometría de masas se reflejan en la Tabla 5:
Ventajas Inconvenientes
Es un método muy específico No es un método sensible, requiere una

cantidad de metabolitos para obtener
perfiles fiables. Esto no llega a ser un
problema significante en muestras de heces
debido a su alto contenido en bacterias.
Es un método fiable y de fácil manejo, Se requiere aislar las bacterias en medios de

por lo que no requiere personal cultivo para investigar sus metabolitos.
experimentado
Permite al investigador crear sus propias Se debe realizar una inversión inicial para la
bases de datos de perfiles compra del equipo
Permite identificar distintos

microorganismos
Permite determinar factores de

patogenicidad y resistencia de las
bacterias
Bajo coste de los reactivos en

comparación con otras técnicas
disponibles en el laboratorio de
Microbiología
Tabla 5. Ventajas e inconvenientes de la espectrometría de masas.
55
6.4.3. Resultados
Mediante este método se obtiene un espectro de masa, una gráfica en la que se enfrenta
la abundancia de los metabolitos con su coeficiente masa/carga (m/z).
Abundancia
Índice m/z
Figura 21. Espectro proteico de Enterococcus faecalis
El espectro obtenido es comparado automáticamente por el software con los espectros de

masas de otros microorganismos, identificado la bacteria en estudio.
Figura 22. Diferentes perfiles de proteínas obtenidas para diferentes bacterias de MALDI-TOF
56
Si obtenemos como resultado «no identificado» puede deberse a:
- Baja calidad el espectro obtenido, por lo que habría que repetir la prueba
- Buena calidad del espectro obtenido para un microorganismo no identificado
anteriormente y, por tanto, no registrado en la base de datos. Aunque se repita la
prueba, no se identificará al microorganismo
6.5. Proteómica
La proteómica es el estudio y caracterización de todo el conjunto de proteínas (proteoma)
expresadas por un genoma. Respecto a la metabólica, la proteómica difiere de ésta en las
moléculas a estudiar, ya que solo se analizan proteínas. También se estudia mediante el
espectrómetro de masas MALDI-TOF.
De esta manera, la genómica permite estudiar cuáles son y en qué proporción se

encuentran los microorganismos de la microbiota intestinal y, por otro lado, a través de
la transcriptómica, la metabolómica y la proteómica podemos conocer sus funciones y su
contribución al ecosistema microbiano.
7. Patologías por las que podría necesitarse un trasplante fecal

El intestino está formado por una extensa superficie con vellosidades, microvellosidades
y criptas recubiertas de mucosa, que están especialmente diseñadas para aumentar el área
de contacto con el quimo y, de esta forma, aumentar la absorción de nutrientes. Como se
ha expuesto con anterioridad, las bacterias intestinales ejercen un papel importante en la
absorción de nutrientes, por lo que la inmunidad debe ser capaz de diferenciar entre
comensales y patógenos y generar adecuadas respuestas de tolerancia o inflamación,
respectivamente25.
Esta inmunidad intestinal está mediada básicamente por tres tipos de células:
- Células epiteliales especializadas o de Paneth. Estas células están localizadas en la

base de las criptas de Lieberkühn y son capaces de identificar algunos metabolitos de
bacterias Gram-positivas y secretar lisozimas, α- y ß defensinas y fosfolipasa
secretora. Dichas sustancias protegen a las células troncales ubicadas en las criptas
contra agentes patógenos ingeridos y limitan el número y composición de las bacterias
57
comensales. Además, las defensinas presentan propiedades bactericidas formando

poros en las células epiteliales y activando la secreción de IL-8, que recluta a los
leucocitos a la infección29,72.
- Células diferenciadas de tipo M. Estas células están distribuidas a lo largo del tracto
digestivo y cumplen un papel de reconocimiento de patrones moleculares de
microorganismos patógenos luminales, a través de receptores presentes en su
superficie131.
- Las células dendríticas. Son capaces de conectar la inmunidad innata con la

adaptativa, a través de la activación de los linfocitos T en órganos linfoides
secundarios. Esto permite dirigir la respuesta a los linfocitos Thl (respuesta inmune
celular) o Th2 (respuesta inmune humoral), dependiendo del tipo de patógeno y el
ambiente de citoquinas circundante80,107.
En la Figura 23 podemos observar la distribución de las células involucradas en el

desarrollo de respuestas inmunes en el intestino. Las células de Paneth secretan sustancias
para proteger a las células troncales, ubicadas en las criptas, contra agentes patógenos.
Las células M captan antígenos de patógenos presentes en el lumen, los procesan
pudiendo entregarlos a células dendríticas inmaduras. Las células dendríticas son capaces
de procesar antígenos y presentarlos a linfocitos T, ubicados en ganglios mesentéricos o
placas de Peyer, guiándonos hacían una respuesta inmune celular o inmune humoral.
Célula dendrítica
inmadura
Placas de Peyer
Células de Paneth
Figura 23. Distribución de las células involucradas en el desarrollo de respuestas inmunes en el intestino.
Elaboración propia.
58
Una alteración en los procesos encargados del mantenimiento del equilibrio de la

microbiota intestinal puede producir cambios en la composición normal del intestino, lo
que se conoce como disbiosis.
El término disbiosis, también conocido como disbacteriosis, hace referencia a una

alteración del equilibrio microbiano de la microbiota normal, ya sea debido a cambios
cualitativos o cuantitativos de su composición, así como a cambios en su funcionamiento,
actividades metabólicas o su distribución30,69.
Figura 24. A la izquierda se encuentra un esquema del intestino en homeostasis, con una respuesta
inmunitaria normal. A la derecha se presenta la situación de ‘disbiosis’ con una respuesta inmunitaria
exagerada156.
La disbiosis puede ser cuantitativa, producida por una disminución del número de
bacterias o por una alteración de los porcentajes normales, o cualitativa, se da cuando
aparecen especies nuevas o disminuye la biodiversidad de la microbiota. La disbiosis
puede tener dos orígenes:
- Nunca se llega a establecer una microbiota saludable: esto está causado por el tipo
de nacimiento (el parto por cesárea condiciona el establecimiento de la microbiota) y
la lactancia artificial como mencionamos anteriormente, el estrés perinatal que altera
la fisiología, los tratamientos microbianos en el recién nacido o la falta de exposición
al niño como consecuencia de una higiene excesiva.
59
- Se establece una microbiota saludable, la cual se ve alterada: entre las causas más
frecuentes se encuentran tratamientos con antibióticos, la ingesta excesiva de alcohol
y el seguimiento de dietas inadecuadas.
Cada vez son más los estudios que relacionan estas alteraciones en la composición de la
microbiota con la aparición de diferentes enfermedades y, aunque aún no se conocen
exactamente los mecanismos que las originan, si se sabe que la disbiosis está presente en
las siguientes enfermedades:
7.1. Síndrome del intestino irritable

El Síndrome del Intestino Irritable (SII) es un trastorno funcional digestivo que se
caracterizada por tener alteraciones en la funcionalidad del aparato digestivo de forma
crónica. Sus síntomas son hinchazón, dolor abdominal y cambios en el ritmo
gastrointestinal138,146.
Según los resultados de varios estudios, parece existir una diferencia en la composición
de la microbiota de los individuos sanos y los pacientes de SII. Sin embargo, no se ha
establecido un grupo de bacterias causantes común para todos los pacientes, si no que se
le está dando más importancia al equilibrio entre distintas especies87.
Se relaciona fundamentalmente con el SIBO (del inglés “Small Intestinal Bacterial

Overgrowth”) o sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado, ya que etiología
bacteriana es la más frecuente, aunque también se han informado algunos casos
postvirales41,134.
En algunos subgrupos de pacientes de SII se ha observado una mayor cantidad de

bacterias pertenecientes a la familia Enterobacteriaceae acompañada de una menor
abundancia de bacterias pertenecientes a la especie Faecalibacterium prausnitzii, con
respecto a la composición microbiana de individuos sanos. Además, los pacientes con SII
cuentan con una biodiversidad más limitada y un número de deposiciones reducido 87.
De hecho, se han relacionado la gravedad de la enfermedad y el número de deposiciones

diarias de forma inversa con la diversidad de la población microbiana.
60
Hay que tener en cuenta que entre los distintos factores que afectan a la composición de
la microbiota los más relacionados con la aparición de esta enfermedad son: la dieta, el
estilo de vida, y el hábito deposicional, entre otros. También se ha relacionado esta
patología con edad temprana y trastornos psicológicos, como ansiedad o depresión en los
que ya se ha demostrado participación fisiopatológica por parte de la microbiota 41,87.
Algunos de los factores fisiopatológicos involucrados son: alteraciones en la motilidad,

inflamación e hipersensibilidad visceral, entre otros113.
En cuanto al tratamiento, suele ser multidisciplinario, desde dieta, fármacos para controlar
los síntomas y terapias asociadas, hasta psicoterapia, hipnoterapia y psicofármacos.
Destaca el uso de Rifaximina, a pesar de que por ser un antibiótico de amplio espectro21,
elimina mucha de las bacterias beneficiosas pertenecientes a la microbiota.
Por ello y para evitar mayores efectos secundarios, recientemente se está fomentando el
uso de probióticos y otras técnicas destinadas no a eliminar microorganismos, sino a
restablecer el equilibrio normal y simbiótico de nuestra mucosa intestinal.
Según un estudio japonés (Shunya Kurokawa et al), al reequilibrar la microbiota

intestinal, el trasplante fecal podría mejorar los síntomas psíquicos relacionados con el
síndrome del intestino irritable. Estos resultados amplían el campo de aplicación de este
enfoque terapéutico, el cual hasta ahora se limitada a la infección por Clostridium
difficile21.
7.2. Infección por Clostridium difficile

Como hemos comentado anteriormente, una de las causas de la disbiosis es el uso de
antibióticos, más concretamente los de amplio espectro, que pueden provocar un
desequilibrio de la población bacteriana intestinal normal. Un caso muy habitual es el
caso del Clostridium difficile, que es un comensal saludable habitualmente, pero que
después del uso de algunos antibióticos que desequilibran la diversidad global de la
microbiota puede adquirir una posición dominante y producir toxinas que alteran la
barrera intestinal y generan lesiones de la mucosa122.
61
Clostridium difficile es un bacilo gram positivo anaerobio estricto, formador de

endosporas, con capacidad toxigénica38. Fue descrita por primera vez por Hail y O'Toole
en 1935 y fue llamada de esta forma por su gran resistencia a los iniciales intentos de
cultivar la especie y su lento crecimiento 67. Se trata de un patógeno responsable de entre
un 15-25% de los casos de diarrea asociada a antibióticos8. Los síntomas clínicos varían
desde una diarrea leve a una colitis pseudomembranosa o megacolon tóxico 76.
Inicialmente, esta infección no presentaba mayores problemas, ya que respondía bien a

los antibióticos y prácticamente no producía mortalidad. Sin embargo, hace 20 años que
su incidencia se ha disparado provocando mayor morbilidad y mortalidad129 e, incluso,
se ha instaurado como la primera causa de diarrea en pacientes hospitalizados 111.
Se considera que alrededor de un 25% de los pacientes ingresados en un hospital son

portadores de este patógeno, aunque solo un tercio de los mismos manifestará diarrea,
permaneciendo los demás asintomáticos. Estos últimos, facilitan la instauración y
diseminación del patógeno por todo el complejo hospitalario. A esto se añade que las
esporas son muy resistentes, pudiendo permanecer durante largos periodos de tiempo a
condiciones ambientales extremas y a tratamientos químicos. Éstas pueden transmitirse
de un paciente a otro por vía fecal-oral, o incluso a través del personal sanitario 130.
7.3. Enfermedades inflamatorias intestinales (EII)

Las EII corresponden a una serie de patologías inflamatorias de etiología multifactorial
que afecta principalmente el tracto intestinal, con mayor frecuencia en personas entre 15
y 30 años. Son consideradas de gran importancia en la clínica contemporánea debido al
deterioro severo de la calidad de vida de quienes las padecen y al riesgo de desarrollar
cáncer colorrectal128.
Aunque no se haya demostrado de manera certera la etiología de estas enfermedades, sí

se sabe que existen factores genéticos, ambientales e inmunológicos que contribuyen a su
desarrollo112.
Los síntomas de esta enfermedad pueden ser tanto leves como severos. Dentro de estos
se incluyen diarrea, sangre en las heces, dolor abdominal, fiebre, fatiga y pérdida de peso.
Esta enfermedad puede incluso producir inflamación en otras partes del cuerpo
62
produciendo dolor en articulaciones (artritis), problemas en la vista, determinados tipos

de erupciones y enfermedad hepática. Es muy usual que ocurran brotes dentro de esta
enfermedad pudiendo llegar a ser peligrosos y un riesgo para la vida si no se tratan, ya
que pueden provocar infección severa, sangrado o perforación intestinal.
Dentro de las enfermedades intestinales inflamatorias destacamos dos en concreto: la

colitis ulcerosa y la Enfermedad de Crohn. En ambas se produce una sintomatología
similar a la descrita en el párrafo anterior, aunque existen ciertas diferencias entre los dos:
Dentro de las enfermedades intestinales inflamatorias destacamos dos en concreto: la

colitis ulcerosa y la Enfermedad de Crohn. En ambas se produce una sintomatología
similar a la descrita en el párrafo anterior, aunque existen ciertas diferencias entre los dos:
- La colitis ulcerosa suele comenzar en el recto y puede extenderse de forma continua

hasta afectar todo el colon. Sin embargo, la enfermedad de Crohn afecta más
comúnmente el extremo final del intestino delgado y el comienzo del colon, y puede
afectar cualquier parte del tracto del intestino delgado de un patrón irregular.
- Mientras que la colitis ulcerosa, generalmente, afecta solo la capa interna de la pared
del intestino, la enfermedad de Crohn puede afectar todas las capas de la pared del
intestino82.
Cuando las alteraciones producidas se asemejan a ambas enfermedades, se diagnostica lo

que se conoce como “Colitis Indeterminada”, aunque no se sabe con certeza si se trata de
otra enfermedad con una etiología distinta o si simplemente responde a aquellos casos
difíciles de diagnosticar.
63
Figura 25. Diferencias colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn
7.3.1. Bacterias causantes de las EII

Los distintos patógenos que han sido asociados con el desarrollo de EII son similares,
tanto para pacientes como para animales. Un estudio (Thomas Kennedy Dalziel, 1913)
describió la existencia de similitudes histopatológicas y clínicas entre la enfermedad de
Crohn y los cuadros observados en paratuberculosis animal y tuberculosis intestinal
humana. La subespecie paratuberculosis del Mycobacterium avium ha sido propuesta
como un agente causal de la enfermedad de Crohn68.
Según se ha demostrado en diversos estudios, el desarrollo de bacterias como la

Campylobacter y Salmonella, productoras de gastroenteritis infecciosas, están
estrechamente relacionadas con el desarrollo de enfermedades inflamatorias
intestinales56.
64
8. Trasplante de materia fecal

Tras hablar con profundidad sobre los beneficios y las patologías de la microbiota, de este
punto en adelante vamos a tratar uno de los trasplantes más antiguos, los trasplantes de
materia fecal (TMF). Actualmente, este ha generado gran interés161: consiste en la
administración de una suspensión de material fecal procesado y preparado a partir de las
heces de un individuo sano a otro enfermo, con el objetivo de restaurar el equilibrio de la
microbiota intestinal. Es decir, el TMF trata de restaurar la población normal de bacterias
producida en una disbiosis.
En trastornos concretos, como en la infección por Clostridium difficile, se demostró que

hay una mayor tasa de éxito si lo comparamos con otras terapias médicas. Otras
aplicaciones para el TMF podrían ser enfermedades relacionadas con la disbiosis como
la enfermedad inflamatoria intestinal, el síndrome del intestino irritable, la enfermedad
de Parkinson y síndromes metabólicos157.
9. Historia del trasplante de materia fecal

Los primeros registros del trasplante fecal se remontan en China, en el siglo IV. Fue
llevado a cabo por el investigador y médico chino Ge Hong, que utilizaba una suspensión
de materia fecal por vía oral para tratar a pacientes con distintos trastornos digestivos,
como intoxicación alimentaria o diarrea grave. Con el empleo de dicha suspensión se
obtuvieron resultados muy positivos en los pacientes tratados, llegando a ser considerado
como milagros médicos.
Más tarde, en el siglo XVI, Li Shizhen en el libro más conocido de la medicina tradicional
china, “Ben Cao Gang Mu”, describió una serie de soluciones de materia fecal
fermentada, fresca, heces secas o heces infantiles para el tratamiento eficaz de la patología
abdominal (diarrea, vómitos, estreñimiento…). Por consideraciones estéticas, no se
etiquetó la suspensión fecal por su nombre original, sino que fue designada como “sopa
amarilla”17.
Desde el siglo XVII estas técnicas, han sido ampliamente utilizadas en el ámbito de la
medicina veterinaria para tratar los trastornos de los rumiantes.
65
Fue utilizado por primera vez en Estados Unidos en el año 1955, con el objetivo de curar
la diarrea provocada por la bacteria Clostridium difficile. No es hasta 1958 cuando el
trasplante de microbiota fecal recobra mayor importancia, después de que Ben Eiseman
demostraran la eficacia de este tratamiento, aplicado vía enema, para paliar la
enterocolitis pseudomembranosa en cuatro pacientes. Sin embargo, por diversos
motivos, entre los cuales se encuentra la incredulidad de la comunidad científica, se tardó
más de cinco décadas en reanudar esta línea de pensamiento 20. En 1983 se publicó el
primer caso confirmado de paciente con infección intestinal por C. Difficile tratados con
TMF20.
10. Donante de heces

El creciente interés y demanda del TMF ha creado una necesidad urgente de donantes,
aunque el número de instituciones que ofrecen TMF sigue siendo limitado. Uno de los
primeros centros en realizar con éxito un TMF fue el Hospital ABC de México en el año
2013.
En la Figura 26 se describe el número de TMF efectuados y el método de selección de los

donantes. Se ha comprobado una clara eficacia a corto plazo en el tratamiento de infección
por Clostridium difficile. Hasta la fecha hay disponibles más de 700 casos donde se ha
demostrado una respuesta rápida y una tasa de curación del 90% con pocos reportes de
efectos adversos108.
Figura 26. Resumen de casos del Hospital ABC de México108
66
También es interesante explorar el uso del TMF en el tratamiento de enfermedades

inflamatorias intestinales, síndrome del intestino irritable, y resistencias/síndromes
metabólicos insulínicos, para los que existen ensayos clínicos en progreso109. Debido a la
falta de estandarización de la selección y el cribado del donante en el TMF, los criterios
en cada estudio son variables.
Los tipos de donantes pueden ser familiares del paciente, individuos con contacto íntimo
con el paciente (marido, esposa o pareja) o voluntarios sanos sin relación con el receptor.
Actualmente, se desconocen las características del donante ideal. En un estudio
multicéntrico controlado se observó que la tasa de curación de infección por C. Difficile
no estaba influenciada por la relación entre el receptor y el donante. Por otro lado, un
ensayo reciente en colitis ulcerosa (CU) sugiere que la respuesta sí parece influenciada
por el tipo de receptor124. Esto se puede ver relacionado con el contacto; es decir, personas
que habitan con los receptores comparten el mismo ambiente contaminado de manera
normal, lo que minimizará el riesgo de transmisión de un agente infeccioso. Los
familiares de primer grado (progenitores y hermanos) comparten un mayor número de
especies y, por tanto, es concebible que los elementos inmunitarios adaptativos del
sistema inmune de la mucosa generen efectos adversos. Esto a su vez, tiene una
desventaja significativa: al compartir gran cantidad de microorganismos el impacto del
trasplante es mucho menor que tendría uno de una persona ajena tanto al entorno como a
la familia, particularmente cuando el trastorno pertenece al ámbito genético tales como la
EII.
El procedimiento para determinar la elegibilidad de los donantes consiste en los siguientes

pasos:
1. Identificación: en la que se busca un candidato. Este punto está a cargo del
paciente y podrá ser un familiar o una persona desconocida.
2. Cuestionario: se procederá con el cuestionario en sí del que hablaremos más
adelante.
3. Entrevista: Se realizará una entrevista médica utilizando como soporte el
cuestionario en el que incluirán un examen físico y, finalmente, la detección
mediante pruebas de laboratorio 124.
67
El valor del TMF en el tratamiento de infección por Clostridium difficile recurrente es

innegable. Sin embargo, sus posibles consecuencias a largo plazo, tanto beneficiosas
como perjudiciales, son desconocidas ya que se trata de un tratamiento, aunque antiguo,
en continuo estudio. A pesar de que muchos estudios en ratones indica que la composición
intestinal puede afectar la susceptibilidad del huésped a las enfermedades, se carece de
datos críticos tales como la detección donante/receptor, la preparación fecal, la modalidad
de entrega y las prácticas de consentimiento del paciente108.
Por ello, uno de los principales puntos a estudiar que existen sobre este tipo de trasplantes
es encontrar un método para disminuir los posibles (aunque muy poco conocidos) efectos
secundarios que puede tener este tratamiento. Uno de estos puntos es la entrevista con el
donante que es especialmente importante para identificar riesgos de enfermedades que
puedan pasar desapercibidas por no tener pruebas diagnósticas específicas, ser éstas poco
sensibles o no ser útiles en el periodo ventana. Antes de la entrevista, se llevará a cabo un
cuestionario que es similar al utilizado en los protocolos actuales para el cribado de
donantes de sangre84. El cuestionario pone de manifiesto unos criterios de inclusión o
exclusión del donante. Estos criterios vienen redactados en las Figuras 27 y 28 mostrados
a continuación. Al final del apartado se adjunta un ejemplo de cuestionario para la
selección de un donante de heces108,109.
Figura 27. Criterios de Inclusión de donantes para trasplante de microbiota fecal.
68
Figura 28. Criterios de exclusión de donadores para trasplante de microbiota fecal
69
Figura 29. Entrevista para donante de heces
Después de la entrevista, el cribado del donante es similar al requerido para un trasplante

de órganos. En ambos casos, el objetivo es evitar la transmisión de enfermedades
infecciosas al receptor. Sin embargo, en el TMF se analizarán también las heces del
donante136.
Los estudios que se realizan son los siguientes:

- Sangre: Serologías VHA (IgM), VHB HBsAg (IgG e IgM), anti-HBc (IgM), VHC
(IgG),VIH tipo 1 y 2 (ELISA), sífilis: RPR y FTA-ABS
- Heces: Glutamato deshidrogenasa (GDH) y toxinas A y B de C. difficile, Antígeno

de Giardia, rotavirus y Cryptosporidium, Examen microscópico de Cyclospora,
Isospora, Cryptosporidium y parásitos, cultivo bacteriano, antígeno de Helicobacter
pylori fecal (para administración por tracto gastrointestinal alto).
70
La frecuencia con la que debe repetirse el cribado para un donante habitual de heces no
ha sido establecida. Se ha propuesto que un intervalo adecuado sería cada 3 o 4 meses84.
11. Receptor de trasplante de material fecal

Antes de llevar a cabo el trasplante es necesario disponer del consentimiento informado
de los pacientes, proporcionándoles información sobre el procedimiento, sus riesgos y
opciones65.
Los pacientes seleccionados para el TMF deben tener una esperanza de vida de al menos
3 meses. Además, no existe un consenso de los criterios de exclusión del receptor.
Se realiza al paciente las pruebas propias de la enfermedad, y un cuestionario con el

objetivo de conocer los antecedentes y la enfermedad actual. Se lleva a cabo un análisis
de sangre, para evaluar así si el paciente presenta infecciones pre-TMF53.
12. Procesamiento de muestras de heces para TMF

El procesamiento de las muestras varía en función del tiempo que transcurra entre este y
el TMF y su vía de administración al receptor: las muestras pueden ser frescas, liofilizadas
o congeladas y pueden administrarse por vía oral en cápsula, colonoscopia, enema o
endoscopia nasogástrica o nasoduodenal.
La mayoría de los protocolos emplean heces frescas conservadas en nevera durante un

intervalo de tiempo inferior a 4 horas. También se pueden emplear heces congeladas a las
que se le suele añadir un crioprotector para conservarlas durante 1-8 semanas a -80ºC53.
Para procesar una muestra de heces se necesitan 50-200 g de heces del donante. Con
cantidades inferiores a 50 g, se ha demostrado que el riesgo de recaídas de infección por
C.difficile puede llegar a ser hasta cuatro veces superior53.
Las heces se deben disolver en un disolvente apropiado. Generalmente, se utiliza solución

salina fisiológica al 0,9%, aunque también se puede emplear agua, leche o yogur al 4%.
Las soluciones para TMF preparadas con agua han registrado tasas más elevadas de éxito
en infección recurrente por C.difficile que las que utilizan suero salino (98,5% frente al
71
86%). Sin embargo, el riesgo de recurrencia de infección por C.difficile puede llegar a ser
hasta 2 veces más elevado cuando se emplea agua que al utilizar salino (8% frente a 3%).
Otros diluyentes, como la leche, obtienen tasas de resolución de hasta el 94% 53.
Se suele realizar una dilución de las heces 1:10, que se debe homogeneizar en una
licuadora o vórtex hasta alcanzar una consistencia líquida. Posteriormente, la solución
deberá filtrarse para eliminar resto de alimentos y otros productos residuales, y
posteriormente, centrifugarse para obtener las bacterias contenidas en las heces. Si el
trasplante se va a realizar vía oral mediante cápsula, el tiempo de centrifugación debe ser
superior al resto de procedimientos ya que la concentración de las bacterias en la cápsula
es mayor que en el resto 88.
Cuando el trasplante se va a realizar en las siguientes dos horas al procesamiento de la

muestra se emplean heces frescas procesadas, siempre y cuando no se exceda este
intervalo de tiempo. Las heces frescas se pueden mantener a temperatura ambiente.
Cuando el trasplante no se va a realizar en las siguientes dos horas, se pueden emplear
muestras liofilizadas. Para obtenerlas, es necesario congelarlas durante 6 horas y emplear
un sistema de secado por congelación para que el agua de las heces se evapore. Las heces
congeladas actúan como reserva. Es necesario congelarlas a -80ºC durante 6 meses
después de la preparación81.
En función de la vía de administración, la solución puede ser depositada en bolsas para la

administración vía enema rectal, en cápsulas para vía oral (Figura 30), en jeringas para la
administración mediante sonda nasogástrica o en el canal de trabajo del colonoscopio
para colonoscopias53.
Figura 30. Cápsula para trasplante de materia fecal
72
En los estudios propuestos por Jiang ZD et al.81, Lee CH et al.89 y Hamilton et al.
demostraron que las muestras más eficaces para el TMF son las heces frescas. En un
estudio sobre 72 pacientes con infecciones por Clostridium difficile se le administraron al
azar material fecal fresco, congelado y liofilizado.
- A 25 pacientes se le administraron material fecal fresco. De este grupo, todos

presentaron mejoría, por lo que su tasa de curación en este estudio fue del 100%.
- A 24 pacientes se le administraron material fecal congelado. En 20 de ellos el

trasplante fecal consiguió curar la infección, teniendo una tasa de curación del 83%.
- A 23 pacientes se le administraron material fecal liofilizado. Tan solo 16 de ellos

presentaron mejoría, por lo que la tasa de curación fue del 78%.
Figura 31. Tasa de éxito de los diferentes tipos de trasplantes fecales.
Por ello, se recomienda que el trasplante se realice a partir de materia fecal fresca.
73
13. Procedimiento del trasplante de materia fecal

13.1. Preparación del paciente
El paciente que se dispone a recibir el trasplante fecal debe interrumpir cualquier
tratamiento con antibiótico un mínimo de 24-48 horas antes. Además, debe realizar una
cena ligera la noche anterior, y permanecer en ayunas el día que le ha sido designado. En
el caso de una colonoscopia es probable que se realice una preparación evacuante; y para
una sonda nasogástrica, nasoduodenal o nasoyeyunal, se debe realizar una radiografía con
el objetivo de asegurar la correcta colocación de la sonda 13.
Algunos autores incluyen en su protocolo la utilización de un laxante osmótico la noche

previa a la donación. A día de hoy no existe un protocolo estandarizado y validado para
el TMF.
Figura 32. Procedimiento del TMF
13.2. Vías de administración del TMF

Hasta 1989 se empleaban principalmente los enemas de retención. Dos años más tarde se
utilizó por primera vez la vía duodenal.
En 2000 se empleó la colonoscopia y en 2010 los enemas autoadministrados a domicilio.

A día de hoy se emplean principalmente la vía digestiva superior o alta y la vía digestiva
inferior o baja.
74
En la vía digestiva alta se administra la muestra mediante sonda nasogástrica,

nasoduodenal o nasoyeyunal; así como por endoscopia. Esta vía permite el acceso de las
bacterias al íleon terminal y a todo el colon; pero el inconveniente que presenta, a pesar
de haber demostrado su eficacia, es el potencial rechazo por parte de los pacientes.
La vía digestiva inferior emplea enemas o instilación endoscópica. La administración vía

enema se considera menos efectiva puesto que su alcance menor (hasta el ángulo
esplénico); sin embargo, ha sido un gran éxito terapéutico en múltiples casos.
La colonoscopia ofrece múltiples ventajas, como son un mayor alcance (a lo largo de todo
el colon y en el íleon terminal) y que permite visualizar directamente la mucosa cólica.
Sin embargo, también ocasiona diversos inconvenientes debido al coste, la incomodidad
y los posibles efectos adversos.
En Estados Unidos se comercializan cápsulas de material fecal liofilizado, lo que supone

la ingesta de 33 comprimidos. Su eficacia es levemente inferior a la de la colonoscopia45.
Aún no existe una ruta óptima de administración para este procedimiento, puesto que
ningún método es claramente superior al resto. Es por esto por lo que la elección de la vía
de administración será seleccionada por el infectólogo o el gastroenterólogo, en función
de las necesidades y situación clínica de cada paciente53.
13.3. Recuperación
Lo más habitual es que el paciente se recupere por completo unas horas después del
procedimiento, pero en función de la vía de administración algunos pacientes pueden
presentar molestias durante un periodo de tiempo mayor.
El dolor abdominal y los calambres transitorios pueden persistir entre 1 y 3 días, mientras
que el estreñimiento y una fiebre leve no suele prolongarse por más de 24 horas13.
75
14. Efectos del trasplante

A pesar de que teóricamente es posible padecer efectos secundarios graves relacionados
con el TMF, en la mayoría de los casos publicados estos no han tenido lugar.
Podemos clasificar los posibles efectos secundarios en efectos adversos a corto plazo o a
largo plazo. Los primeros engloban síntomas leves, que tienen lugar inmediatamente
después del procedimiento, y son: malestar abdominal, diarrea, estreñimiento, vómitos,
fiebre transitoria o distensión abdominal. Insólitamente se producen síntomas graves
debido a complicaciones de la endoscopia, tales como perforación o sangrado.
Los posibles efectos adversos a largo plazo son la principal preocupación para los
expertos en este campo. Estos riesgos, a pesar de que el procedimiento haya demostrado
ser seguro y eficaz, incluyen la posibilidad de que se produzca una transmisión de
enfermedades infecciosas a través de las muestras de heces, o que se desarrollen
enfermedades relacionadas con cambios en la flora intestinal93.
La modificación de la microbiota podría favorecer la aparición de alguna patología

inflamatoria, autoinmune, metabólica, neoplásica e incluso neuropsiquiátrica, por lo que
es imprescindible crear registros que recojan el seguimiento a largo plazo de estos
pacientes. Se han notificado casos de desarrollo de artritis reumatoide o púrpura
trombocitopénica idiopática entre otro 3.
Existen 2 casos de fallecimientos debido a peritonitis y neumonía, se produjeron varios

días después del TMF, pero no se ha establecido una asociación evidente entre ambos.
A día de hoy, no se ha comunicado ningún caso de muerte con una relación causal directa
con este procedimiento123.
15. Resultados del TMF: tasas de éxito

La eficacia de los trasplantes fecales en determinadas patologías ha sido demostrada
mediante ensayos clínicos. Esta herramienta terapéutica ha sido prescrita principalmente
para pacientes de infecciones por Clostridium difficile y algunas enfermedades
intestinales inflamatorias (EII).
76
Actualmente se están llevando a cabo multitud de ensayos clínicos sobre pacientes con
EII para determinar la eficacia del TMF en estas, ya que podría restaurar la microbiota de
los pacientes atenuando las respuestas inflamatorias que padecen. Sin embargo, la
evidencia disponible no es suficiente para recomendar los TMF en estas enfermedades.
En el caso de la colitis ulcerosa, la tasa de éxito en los ensayos realizado es mucho menor
que en infecciones por C. difficile. En cuanto a la enfermedad de Crohn, los estudios se
han realizado únicamente sobre un número pequeño de ratones con vías de administración
muy diferentes, por lo que no son válidos. Por ello, se sigue investigando sobre la eficacia
del TMF en EII.
15.1. Tasa de éxito en infección por Clostridium difficile

Antes del empleo de trasplantes fecales, las infecciones por Clostridium difficile eran
tratadas con vancomicina, un antibiótico bactericida que inhibe la síntesis de la pared
bacteriana. Este antibiótico es activo mayoritariamente frente a microorganismos gram
positivos, como los pertenecientes al filo Firmicutes, por lo que también presentará
efectos bactericidas frente a ellos, independientemente de que sean beneficiosos o no. En
algunos casos, el tratamiento de este antibiótico se complementaba con un lavado
intestinal para facilitar la colonización de la microbiota sana del donante.
Actualmente contamos con el TMF como alternativa, cuya mayor eficacia ha sido
demostrada en infecciones por Clostridium difficile por la revista New England Journal
of Medicine52:
Se realizó un ensayo clínico con 41 pacientes con infección por Clostridium difficile, que
fueron divididos en tres grupos y tratados aleatoriamente con dichas terapias:
- Número de pacientes tratados con trasplante fecal: 16 pacientes

- Número de pacientes tratados con vancomicina: 12 pacientes
- Número de pacientes tratados con vancomicina seguido de lavado intestinal: 13
pacientes
Inicialmente, el ensayo iba a ser realizado con 40 pacientes por grupo de estudio (un total
de 120 pacientes), pero la mayoría de los pacientes que recibían uno de los dos últimos
tratamientos sufrieron recaídas, lo que hizo que se interrumpiera el ensayo. Redujeron el
77
número de participantes a 102, de los que tuvieron que excluir a 59 por las razones
descritas en la Figura 33.
Figura 33. Número de pacientes excluidos en el estudio y sus respectivos métodos de exclusión.
Elaboración propia
De los 16 pacientes que recibieron un trasplante fecal, 13 se curaron tras la primera

semana, es decir, el 81%. Los tres pacientes restantes recibieron una segunda infusión
con heces de un donante diferente. Dos de ellos se curaron posteriormente. En total, el
TMF curó a 15 de los 16 pacientes tratados, es decir, al 94%.
De los pacientes tratados únicamente con vancomicina, solo mejoraron 4 de los 12

pacientes (33%). Del grupo tratado con vancomicina y lavado intestinal, solo se curaron
tres de los 13 pacientes (23%).
78
Estos resultados se muestran en la Figura 34:
Figura 34. Resultados del ensayo clínico realizado por New England Journal of Medicine. Elaboración
propia.
Cinco semanas después del inicio del tratamiento, hubo una recurrencia de la infección
en 1 de 16 pacientes (6%) en el grupo de la infusión, 8 de 12 (67%) en el grupo tratado
únicamente con vancomicina y 7 de 13 (54%) en el grupo que recibió vancomicina con
lavado intestinal.
15.2. Tasa de éxito en colitis ulcerosa

La Universidad de Nueva Gales del Sur137, en Australia, realizó un ensayo clínico para
comprobar la eficacia de los trasplantes fecales sobre pacientes de colitis ulcerosa. El
objetivo era tratar la causa subyacente de la colitis ulcerosa en lugar de solo sus síntomas,
de manera que el estado del revestimiento del tracto digestivo mejorara. En él participaron
79
81 pacientes que padecían colitis ulcerosa activa y que eran resistentes a otros
tratamientos. Los dividieron en dos grupos:
- Número de pacientes que recibieron un TMF: 41 pacientes

- Número de pacientes que recibieron un tratamiento placebo: 40 pacientes
Los pacientes recibieron el primer TMF y el placebo a través de un colonoscopio y,

posteriormente, se les dieron enemas para autoadministración cinco días por semana
durante ocho semanas.
Después de ocho semanas, los resultados respecto al revestimiento digestivo fueron los
siguientes:
- Del grupo tratado con TMF, 11 pacientes presentaron mejoría, es decir, el 27%.
- En el grupo de control, solo presentaron mejoría tres pacientes, un 8%.
En cuanto a los síntomas, sin tener en cuenta el revestimiento digestivo
- Del grupo tratado con TMF, 18 pacientes presentaron mejoría, es decir, el 44%.
- En el grupo de control, solo presentaron mejoría 8 pacientes, un 20%.
Figura 35. Resultados del ensayo clínico realizado por la Universidad de Nueva Gales del Sur, Australia.
Elaboración propia
80
Este ensayo ha demostrado que el TMF es un tratamiento eficaz para la colitis ulcerosa 81.
Sin embargo, el TMF no es tan efectivo para esta enfermedad que para infecciones por
Clostridium difficile, ya que en esta enfermedad los pacientes necesitan varios
tratamientos para reconstituir permanentemente y mantener el equilibrio de la comunidad
bacteriana. Además, la tasa de éxito del TMF no es tan elevada 7.
16. Limitaciones del trasplante

El trasplante de microbiota fecal está limitado en varios aspectos. Los insuficientes datos
de ensayos de control aleatorio impiden que, a pesar de la gran evidencia de su
efectividad, este procedimiento sea aprobado por el gobierno. También nos encontramos
ante una falta de estandarización sobre el protocolo óptimo.
Existen otros contratiempos como, por ejemplo, la lentitud e ineficiencia del proceso de
detección actual, así como el trascurso de demasiado tiempo entre el examen y la
recolección de heces, pudiendo haber adquirido el donante un patógeno entre ambos
procedimientos.
La materia fecal es compleja, abundante y variable, por lo que no es conveniente que sea
manipulada por los productos farmacéuticos. Esto, además de dificultar por tanto la
colaboración con las compañías farmacéuticas, supone un inconveniente añadido para el
desarrollo de esta técnica92.
17. Banco de heces

El primer banco de heces congeladas en España fue creado en 2018 por el hospital
universitario de Bellvitge, Barcelona.
Aseguran que el proceso de selección y procesamiento de la muestra es la fracción más

compleja de este tratamiento. Se descartan como donantes aquellas personas que padecen
de diabetes, obesidad o cualquier patología crónica. La selección de candidatos puede
durar semanas, por lo que el banco de heces tiene como objetivo proporcionar a los
hospitales las muestras de heces congeladas para acelerar así el procedimiento 44.
81
En estas instalaciones, las muestras se procesan con el objetivo de concentrar las bacterias
presentes en las heces y, además, eliminar las impurezas de estas. Tras esto, se acomoda
según las vías de administración15.
18. Últimos avances: papel de la microbiota en otras enfermedades

18.1. Cáncer
El conjunto de enfermedades caracterizadas por el desarrollo de células anormales se
conoce como cáncer. Estas células, al contrario que las células normales, crecen y se
dividen sin control en cualquier parte del cuerpo, originando normalmente masas
denominadas “tumores” o “neoplasias” que pueden invadir tejidos sanos 116.
La eubiosis, es decir, el estado normal y equilibrado de la microbiota, favorece el control

de los procesos carcinógenos, así como una situación antiinflamatoria. Esto se debe a que
la microbiota intestinal sintetiza múltiples moléculas con efectos antitumorales; como
algunos ácidos grasos de cadena corta capaces de inhibir la histona deacetilasa de las
células tumorales.
Como hemos explicado anteriormente, la disbiosis genera alteraciones en la

permeabilidad de la barrera intestinal y un estado de inflamación. Es por esto, por lo que
una dieta rica en carnes y pobre en fibra genera una carencia en la microbiota intestinal
de bacterias que metabolizan ácidos grasos de cadena corta. Estos ácidos grasos de cadena
corta son metabolitos beneficiosos para la salud y para la prevención del cáncer.
La primera proteína bacteriana cuya capacidad de desencadenar un proceso neoplásico ha

sido demostrada, es la proteína CagA de Helicobacter pylori. Otro ejemplo es la
colibactina, producida por distintas cepas de Escherichia coli, capaz de provocar roturas
de ADN y alteraciones celulares que pueden favorecer la aparición de una neoplasia 9,101.
82
18.2. Cáncer de colon

Desde hace ya algunos años, se ha observado que la incidencia del cáncer de colon es
cada vez mayor, desarrollándose esporádicamente en pacientes sin factores de riesgo.
También se sabe que este aumento de incidentes es claramente resultado de la interacción
del ser humano con un ambiente negativo, que provoca alteraciones en el ADN genómico
y metagenómico de las células huéspedes, aumentando así las probabilidades de que se
origine un cáncer de colon.
La epigenética es el estudio de los mecanismos que regulan la expresión de los genes sin
una modificación en la secuencia del ADN79.
Entre estos mecanismos cabe destacar la influencia de los factores ambientales, a los que
actualmente estamos cada vez más expuestos, desde las radiaciones hasta aditivos
sintéticos en nuestra dieta (agentes mutagénicos), o incluso la tendencia conocida
como “la dieta americana”, mediante la cual la mayor parte de nuestras calorías diarias
proceden de alimentos ultraprocesados y la menor parte, o ninguna, de productos
vegetales ricos en fibra.
Esta última tendencia mencionada es uno de los factores que más ha dado qué hablar a la
comunidad científica, ya que algunos estudios han comprobado que cuando se agota todo
el contenido no absorbible en el intestino (fibra vegetal) y abandonamos la actividad
sacarolítica, consecuentemente, comienza la actividad proteolítica por parte de las
bacterias que constituyen nuestra microbiota, que comienzan a digerir las células
epiteliales43,62.
La relación de estos sucesos con el cáncer de colon se resume en que como producto de
esta fermentación aerobia que producen las bacterias se sintetiza ácido sulfhídrico y otros
productos genotóxicos, que afectan el genoma de las células epiteliales, aumentando la
presencia de pólipos y, por lo tanto, la posibilidad de cáncer de colon62.
Las alteraciones de la composición de la microbiota como consecuencia de nuestra dieta

como, por ejemplo, un aumento en número de las bacterias proteolíticas, pueden llegar a
ser un incentivo en la aparición de cáncer de colon.
Además, se han publicado varios estudios franceses que también demuestran que la
disbiosis favorece la aparición del cáncer colorrectal. En uno de ellos se les realizó a 136
83
ratones un transplante fecal; a la mitad de ellos se les transplantaron las heces de nueve
pacientes con cáncer de colon, y a la otra mitad se les realizó con heces de nueve pacientes
sin trastornos de colon. Tras el trasplante, los ratones fueron examinados a las 7 y a las
14 semanas de la realización del mismo, para analizar el número y desarrollo de focos de
criptas aberrantes (lesión precancerosa que aparece justo antes de la formación de un
pólipo), el perfil microbiano y el daño al ADN.
Observaron que los ratones que habían recibido heces de pacientes con cáncer colorrectal
desarrollaron estas lesiones. Y aunque estos, no presentaron ningún cambio genético
significativo en el colon tenían un mayor número de genes hipermetílicos.
Estos genes se han relacionado significativamente con la incidencia de ACF, del inglés
“Aberrant crypt foci” o focos de criptas aberrantes, en la mucosa colónica. Se ha
demostrado que las poblaciones de Bacteroides, más específicamente las de Bacteroides
fragilis, producen una metaloproteasa en pacientes con cáncer de colon, pero no en los
individuos sanos135.
Por lo que, como conclusión estos científicos franceses afirmaron que el mecanismo
epigenético desencadenado por algunas bacterias de la microbiota contribuye a la
aparición o a la promoción de cánceres esporádicos colorrectales en ratas. Posteriormente,
validaron sus hallazgos en humanos.
En el estudio de la taxonomía (a nivel de género) de los componentes de la microbiota de

un paciente con cáncer de colon y de otro individuo sano, la abundancia relativa de la
mayoría de los géneros no difiere. Sin embargo, sí que se observa diferencia en los
géneros Bacteroides/Prevotella, encontrándose elevado en los individuos con cáncer
frente a los grupos normales139.
A su vez los niveles de los grupos Bacteroides/Prevotella no mostraron relación con el

tamaño del tumor ni con su estadificación.
Los productos de PCR correspondientes a Bacteroides (108 pb) son similares a los de la
albúmina humana (77 pb) en el tejido de individuos sanos, por lo que se utiliza para su
medición el ratio Bacteroides/Prevotella139.
84
Al analizar el tejido de un individuo sano (A) se muestran proporciones de

Bacteroides/Albúmina cercanas a 1, mientras que aparecieron más altas en la mucosa
homóloga en los tejidos del paciente con cáncer de colon (B).
Figura 36. Diferencias en el ratio Bacteriodes/Albúmina, comparando la mucosa de un individuo sano con
la de pacientes de cáncer de colon.
Un aspecto interesante de la microbiota respecto al cáncer de colon es su valor potencial

como marcador, ya que la mayoría de los pacientes podrían identificarse a partir de una
elevación de la población de Bacteroides/Prevotella con la posibilidad de una prueba
cuantitativa. En comparación con la colonoscopia, hasta ahora las elevaciones de
Bacteroides parecen ser marcadores sensibles prometedores que podrían ser utilizados
para el diagnóstico precoz de los tumores colorrectales en pacientes asintomáticos .
18.3. Síndrome de Hutchinson-Gilford o progeria

En Julio de 2019 el equipo científico de la Universidad de Oviedo publicó en la revista
Nature Medicine una investigación que demuestra que las alteraciones de la microbiota
intestinal contribuyen al envejecimiento acelerado.
El estudio se ha realizado sobre ratones que padecen el síndrome de Hutchinson-Gilford

o progeria. Se trata de un trastorno genético que provoca un envejecimiento acelerado
durante la infancia de los pacientes, con dolores en articulaciones, huesos quebradizos y
problemas cardiovasculares. Una de sus principales características es el retraso del
crecimiento, con una estatura y con un peso por debajo del promedio 57.
85
La esperanza de vida en pacientes humanos de esta enfermedad es de 13 años, pero puede

estar entre 7-27 años, aunque la supervivencia más allá de la adolescencia es inusual.
Afecta a una persona de cada cuatro millones57.
Figura 37. Niños que sufren el síndrome de Hutchinson-Gilford o progeria.
En el estudio se ha demostrado que los ratones y personas que padecen esta enfermedad
presentaban disbiosis intestinal. Uno de los objetivos del ensayo era identificar qué
bacterias se encontraban alteradas en la microbiota intestinal, ejerciendo un papel
perjudicial o beneficioso. Se encontró en la microbiota intestinal de los sujetos de estudio
se encontraba disminuida la bacteria Akkermansia muciniphila. Además, se ha
comprobado que en personas de más de 100 años esta bacteria se encuentra aumentada,
lo que confirma el papel fundamental de esta bacteria en el envejecimiento 151.
Dos ratones que padecían este síndrome fueron tratados con trasplantes fecales que se
introdujeron oralmente mediante una cápsula con un contenido elevado de Akkermansia
muciniphila. El tratamiento aumentó 19 días la vida media de uno de los modelos y 33
días la del otro. En pacientes humanos esto podría suponer un aumento de su esperanza
de vida de aproximadamente 2 años. Además, los ratones tratados también mejoraron su
calidad de vida ya que el trasplante afectó a algunos de sus parámetros metabólicos:
tardaron más tiempo en perder peso y mantenían durante más tiempo valores normales de
86
temperatura corporal. También mejoraron parámetros metabólicos, como la glucemia, y

disminuyó la inflamación intestinal119.
También se trataron ratones sanos con trasplantes fecales de ratones con progeria. Estos
mostraron alteraciones metabólicas como aumento de peso y de los niveles de glucosa en
sangre.
18.4. Esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune neurodegenerativa en la que el
sistema inmune ataca la mielina, una sustancia lipídica que se encuentra en el cerebro y
la médula espinal y facilita la conducción del impulso nervioso.
Diversos estudios han mostrado que la microbiota intestinal de los pacientes está alterada.
Actualmente, se está investigando el perfil de la microbiota intestinal de pacientes de
esclerosis múltiple en comparación con la microbiota intestinal de personas sanas105.
Investigadores alemanes realizaron un estudio sobre 34 pares de gemelos monocigóticos,

uno enfermo de esclerosis por cada pareja. De esta manera, se descartaron alteraciones
por factores genéticos y se redujeron las causadas por factores ambientales.
En el estudio de la microbiota de las personas que padecía esta enfermedad se encontró

un exceso de la bacteria Akkermansia muciniphila. Para comprobar que esta alteración
podría desencadenar esclerosis múltiple, se transfirió la microbiota de pacientes y de
individuos sanos a roedores predispuestos a padecer encefalomielitis autoinmune, el
modelo animal de la esclerosis múltiple. Este trasplante desencadenó la enfermedad en
más del 60% de los animales que recibieron flora de pacientes, frente al 30% en aquellos
que recibieron la flora de sujetos sanos14.
87
18.5. Obesidad
Actualmente la obesidad es considerada un problema de salud a nivel mundial, causando
como mínimo la muerte de 2’8 millones de personas. Esta enfermedad crónica se produce
cuando existe un exceso de tejido adiposo (grasa) en el cuerpo; y agrava notablemente
otras patologías graves.
Existen múltiples causas que pueden generar obesidad entre las cuales, además de una
mala alimentación o la falta de ejercicio físico, podemos encontrar factores genéticos y
sociales.
Los niveles de succinato se encuentran incrementados en pacientes obesos. Este

metabolito de la flora intestinal facilita la inflamación crónica, y por tanto genera
patologías como enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo II, hipertensión, y otras
alteraciones metabólicas relacionadas con la obesidad.
Este estudio ha sido llevado a cabo por investigadores del Centro de Investigación
Biomédica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabólicas (Ciberdem) y del Institut
d’Investigació Sanitària Pere Virgili, en colaboración con los Ciber de Obesidad y
Nutrición, Fragilidad y Envejecimiento Saludable, y Epidemiología y Salud Pública.
Las personas con obesidad y diabetes suelen presentar un aumento de la permeabilidad

intestinal lo cual, junto con la disbiosis, ocasiona dicho aumento en los niveles de
succinato6,50.
Se han propuesto distintos mecanismos que relacionan la obesidad y la microbiota

intestinal, entre los cuales se encuentran:
- Alteraciones en la proporción de bacterias intestinales, como el incremento

de Firmicutes, se asocian a un aumento en la capacidad para digerir polisacáridos
indigeribles. De esta manera, como hemos comentado anteriormente, se generan
monosacáridos y ácidos grasos de cadena corta que pueden ser absorbidos por el
huésped, obteniendo así energía de sustancias que se eliminarían a través de las heces
sin ser absorbidas.
Esta microbiota específica es capaz de obtener más energía con la misma ingesta
calórica diaria.
88
Figura 38. Acción de Firmicutes intestinales sobre polisacáridos indigeribles
- Aumento del sistema endocannabinoide, que desempeña un importante papel en la

homeostasis energética a través de la regulación del apetito y de la motilidad
intestinal.
- Disminución de la expresión génica intestinal del factor adiposo inducido por el

ayuno, encargado de inhibir la actividad de la lipoproteína lipasa en relación con el
almacenamiento hepático y adiposo de grasas.
- Generación de metabolitos activos implicados en efectos antiinflamatorios y de

regulación del metabolismo hidrocarbonado-lipídico148.
Un estudio llevado a cabo con ratones obesos deficientes de leptina y ratones de peso
normal permitió determinar una evidente diferencia entre la microbiota intestinal de
ambos. Los ratones obesos presentaron bacterias con mayor fermentación a nivel
intestinal y una disminución de las calorías residuales en las deposiciones, así como una
mayor expresión genética de enzimas que participan en la extracción de nutrientes.
Al trasplantar deposiciones desde ratones obesos a ratones de peso normal pudieron

observar como estos últimos desarrollaron esta enfermedad en aproximadamente un
periodo de dos semanas 49.
89
Figura 39. Ensayo clínico donde trasplantan materia fecal de ratones obesos a ratones de peso normal.
18.6. COVID-19
Uno de los datos más interesantes que se ha comentado recientemente trata sobre la
relación entre el COVID-19 y el tracto gastrointestinal, debido a que, para entrar en las
células, el virus que la produce (SARS-CoV-2) se une a una enzima llamada ACE2
(enzima convertidora de la angiotensina 2). Esta enzima está presente tanto en el tracto
respiratorio como en el intestinal, donde modula la composición de la microbiota y el
funcionamiento del sistema inmunitario 28.
Se han realizado estudios en los que se ha comprobado que las personas que presentan
esta ACE2 mutada, cuentan con una disminución en la expresión de ciertos péptidos
90
microbianos, lo que provoca un cambio en la composición de la microbiota y facilita la

infección del virus106.
Cada vez son más los autores que hablan sobre la posible existencia de un eje intestino-
pulmón y que, aunque no es tan bien conocido como el archicomentado eje intestino-
cerebro, se ha comprobado que la mayoría de personas con patologías respiratorias acaban
padeciendo enfermedades intestinales secundarias 28. Se ha observado, incluso, que una
proporción significativa de pacientes de COVID-19 presentó inicialmente síntomas
gastrointestinales atípicos106.
Aunque no se ha podido acumular la experiencia suficiente, algunos autores consideran

que la modulación de la microbiota mediante probióticos o TMF debería plantearse como
una opción más de tratamiento, o al menos, de forma complementaria a otro. De hecho,
ya está en marcha un ensayo clínico de trasplante de microbiota fecal como último recurso
en pacientes muy graves.
Además hay estudios muy interesantes en los que se ha demostrado que cepas como
L.pantarum y L.fermentum fabrican sustancias que evitan la transmisión de ciertas
especies de coronavirus en animales, actuando sobre la muy mencionada “proteína
espiga” del coronavirus, sobre la que se están enfocando los científicos para desarrollar
la futura vacuna y medicamentos eficaces contra este virus28.
Tanta parece ser la importancia que incluso la guía establecida a principios de febrero por
la Comisión Nacional de Salud de China y la Administración Nacional de Medicina
Tradicional China recomendó que en el tratamiento de pacientes con infección grave por
SARS-CoV-2 se puedan usar probióticos para mantener el equilibrio de la microecología
intestinal, lo que demuestra que el gobierno chino y el personal médico de primera línea
aceptan la importancia del papel de la microbiota intestinal en la infección por SARS-
CoV-2106.
Por tanto, aunque aún no se conozca exactamente cómo, la microbiota parece ser una
herramienta con mucho potencial para combatir el coronavirus.
Otro dato interesante reside en que la incidencia de este virus en la población infantil es
especialmente baja a pesar de que, tradicionalmente, es uno de los colectivos que más
consecuencia sufre en cuanto a enfermedades respiratorias36.
91
Los niños y jóvenes entre 0 y 19 años sufren con menor frecuencia el síndrome de
insuficiencia respiratoria coronavirus SARS-CoV-2 pero, además cuando lo sufren, lo
hacen con una sintomatología más leve. Por ejemplo, en España sólo un 0’6% de los niños
afectados han tenido que ser hospitalizados hasta la fecha36.
En este contexto se han llevado a cabo varias investigaciones para averiguar por qué los
niños sufren menos esta enfermedad y si alguna diferencia entre estos y los adultos puede
llegar a ser la cura para la enfermedad. En estas se ha llegado a la conclusión de que la
protección de los niños frente al coronavirus puede estar relacionada con la microbiota
nasofaríngea, y en concreto con algunas especies bacterianas36.
Por lo que estas investigaciones sugieren que la rica y variada microbiota que poseen los
niños supone una defensa crucial que se va deteriorando con la edad, convirtiéndose en
una microbiota menos densa y eficaz en la defensa de nuestro organismo.
También se ha destacado la importancia de mantener nuestra microbiota intestinal sana

mediante la ingesta de alimentos vegetales ricos en fibra, ya que como se ha explicado en
el presente proyecto, interfiere con nuestro sistema inmunitario, y su correcto
funcionamiento supone una defensa extra contra la enfermedad.
19. Nuestro modelo de laboratorio: Microbiolab

El interés de los trasplantes fecales y el número de investigaciones que lo relacionan con
otras patologías ha crecido exponencialmente en la última década. La mayoría de sus usos
terapéuticos sigue en fase experimental, solo se recomienda como tratamiento de primera
elección para las infecciones por Clostridium difficile. Esto ha hecho que aún no se haya
invertido lo suficiente en laboratorios que incluyan áreas de procesamiento de heces y
estudio de la microbiota conjuntamente. Por ello, hemos decidido simular un modelo de
laboratorio que abarca todas las técnicas necesarias para realizar un trasplante fecal.
Este modelo, aunque es bastante básico, puede ser una guía para la creación laboratorios
reales, cuyas salas deberían sufrir las modificaciones necesarias para incluir todo el
material necesario en ellas. La simulación del laboratorio se muestra en el siguiente vídeo:
https://www.youtube.com/watch?v=SdayT_oeEv4&feature=youtu.be
92
Conclusión
Para nuestra sorpresa, la elaboración de este proyecto nos ha permitido darnos cuenta de
que la microbiota tiene más importancia de lo esperado. Hemos podido conocer cómo
esta influye, no solo en patologías digestivas, sino también en otros tipos de
enfermedades. También hemos descubierto la importancia de mantener una dieta rica y
equilibrada puesto que esta afecta a la composición de la microbiota, pudiendo originar o
agravar otras patologías.
Además, desconocíamos por completo el funcionamiento de los trasplantes fecales y su
efecto como una posible alternativa a otros tratamientos en un futuro. Consideramos que
la clave de los trasplantes fecales sería conocer cuál es la función de cada bacteria en la
microbiota y construir un enterotipo óptimo, consiguiendo así que este se integre en
nuestro organismo como un órgano más.
93
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Proyecto de laboratorio clínico y biomédico

1º Laboratorio Clínico y Biomédico

Reservados todos los derechos.

I.E.S. Santa Bárbara

Microbiota intestinal y trasplante fecal

Jorge García Muñoz

Irene del Rosario González Conde

Paula López Muñoz

Juan Antonio Muñoz Gálvez

Especialmente a nuestra tutora de proyecto Elia Garrido, quien además de habernos

Una de sus principales cualidades a destacar es la manera en la que ha sabido

1. Las bacterias y la vida eucariota ......................................................................... 9

1.1. Importancia de las bacterias en la aparición y mantenimiento de la vida

1.2. Importancia de las bacterias formando parte de la microbiota ........................ 11

1.2.1. Importancia de la microbiota en los seres vivos ...................................... 11

1.2.2. Importancia de las bacterias formando parte de la microbiota del ser

2. Microbiota humana ........................................................................................... 16

3. Microbiota intestinal .......................................................................................... 19

3.1. Composición de la microbiota intestinal ........................................................ 20

3.1.1. Taxonomía de la microbiota ................................................................... 20

3.1.2. Factores que influyen en la composición de la microbiota ...................... 22

3.1.3. Enterotipos ............................................................................................ 25

3.1.4. Composición genética. El microbioma humano, nuestro otro genoma .... 29

3.2. El origen de nuestra microbiota ..................................................................... 31

4. Funciones de la microbiota ................................................................................ 33

4.1. Funciones metabólicas .................................................................................. 33

4.1.1. Fermentación sacarolítica....................................................................... 33

4.1.2. Fermentación proteolítica....................................................................... 36

4.2. Funciones defensivas .................................................................................... 38

4.3. Funciones tróficas ......................................................................................... 41

5. Eje intestino-cerebro .......................................................................................... 42

5.1. Relación entre el autismo y la microbiota ...................................................... 43

5.2. Relación entre la depresión y la microbiota ................................................... 44

5.3. Relación entre el Alzheimer y la microbiota .................................................. 48

6. Estudio de la microbiota intestinal. Técnicas ómicas. ...................................... 49

6.1. Tipos de muestras ......................................................................................... 49

6.2. Genómica ..................................................................................................... 51

6.2.1. Ventajas e inconvenientes de la secuenciación de segunda generación ... 52

6.3. Transcriptómica ............................................................................................ 52

6.4. Metabolómica ............................................................................................... 53

6.4.1. Estudios de metabolitos mediante espectrometría de masas .................... 53

6.4.2. Ventajas e inconvenientes de la espectrometría de masas ....................... 55

6.4.3. Resultados ............................................................................................. 56

6.5. Proteómica .................................................................................................... 57

7. Patologías por las que podría necesitarse un trasplante fecal .......................... 57

7.1. Síndrome del intestino irritable ..................................................................... 60

7.2. Infección por Clostridium difficile................................................................. 61

7.3. Enfermedades inflamatorias intestinales (EII) ............................................... 62

7.3.1. Bacterias causantes de las EII ................................................................ 64

8. Trasplante de materia fecal ............................................................................... 65

9. Historia del trasplante de materia fecal ............................................................ 65

10. Donante de heces ............................................................................................ 66

11. Receptor de trasplante de material fecal ....................................................... 71

12. Procesamiento de muestras de heces para TMF ........................................... 71

13. Procedimiento del trasplante de materia fecal .............................................. 74

13.1. Preparación del paciente ............................................................................ 74

13.2. Vías de administración del TMF ................................................................ 74

14. Efectos del trasplante ..................................................................................... 76

15. Resultados del TMF: tasas de éxito ............................................................... 76

15.1. Tasa de éxito en infección por Clostridium difficile ................................... 77

15.2. Tasa de éxito en colitis ulcerosa ................................................................ 79