Inmunologia Kolliker

CAPÍTULO 19
Mecanismos de hipersensibilidad tipo I
Los mecanismos efectores del sistema inmune poseen múl- 19.1.1. Hipersensibilidad de tipo II
tiples acciones que resultan deletéreas para los agentes pa-
tógenos. Estos mecanismos, cuando no son regulados sufi- La hipersensibilidad de tipo II está mediada por anticuerpos
cientemente, pueden implicar daños de consideración para citotóxicos (IgM e IgG), complemento, células NK y otros fa-
el organismo. gocitos. La hipersensibilidad de tipo II presenta mecanismos
Existe un repertorio amplio de mecanismos que pro- que resultan idénticos para algunas enfermedades autoinmu-
ducen injuria celular. Tanto en la etapa efectora de la res- nes y ciertas formas de rechazo de transplante.
puesta inmune inespecífica como durante la respuesta in- a. Lisis por complemento: Este mecanismo tiene su ori-
mune específica se generan moléculas y células capaces gen en la activación del componente C3 y su conver-
de desencadenar citotoxicidad. Los mecanismos de daño sión a C3b por acción de la convertasa de C3 tanto de
tisular fueron caracterizados por Coombs y Gell, cuya cla- la vía clásica como de la vía alterna. A medida que
sificación sigue utilizándose, si bien la separación de los la convertasa de C3 genera cantidades crecientes de
distintos tipos no se verifica excluyentemente en la clínica. C3b, se produce un efecto amplificador. Las nuevas
En ocasiones, pueden describirse los cuatro tipos de hiper- moléculas de C3b generadas se depositan en nuevos
sensibilidad en un mismo paciente. blancos celulares, lo que determina mayor producción
Como ya mencionamos, estos mecanismos forman de convertasa, mayor opsonización por el mismo C3b
parte constitutiva de la expresión del sistema inmune, y mayor incorporación e ingreso a la etapa terminal del
que bajo determinadas circunstancias responde en forma sistema de complemento, con la consecutiva forma-
desproporcionada. Las distintas formas de hipersensibili- ción del complejo de ataque lítico, capaz de producir
dad se describen primero en forma resumida y luego en lisis de las células blanco por osmólisis.
forma extensa. Las características generales de los dife- b. Fagocitosis de las células opsonizadas: Las células
rentes tipos de hipersensibilidad se ilustran en la Figura opsonizadas por anticuerpos pueden ser fagocitadas
19.1 y en la Tabla 19.1. por los neutrófilos y los macrófagos que reconocen
el receptor de Fc y engloban la célula blanco, que se
encuentra unida al otro extremo del anticuerpo. Este
1. Tipos de hipersensibilidad mecanismo puede observarse en la anemia hemolítica
autoinmune.
En 1963 Gell & Coombs agruparon los mecanismos por c. Citotoxicidad celular mediada por anticuerpos: Las cé-
los que el sistema inmune puede producir enfermedad en lulas poseen la capacidad de reconocer la fracción Fc
Copyright © 2016. Corpus Editorial. All rights reserved.
cuatro tipos. Si bien los mecanismos inmunopatológicos de las inmunoglobulinas fijadas a determinados blancos
son más complejos que los concebidos inicialmente por celulares sobre los cuales descargan sus productos ci-
estos investigadores, su clasificación sigue teniendo inte- tolíticos.
rés académico. d. Alteraciones funcionales mediadas por anticuerpos:
Otro tipo de efecto patológico de los anticuerpos, aun
en ausencia de daño celular, se debe a que, bajo de-
1.1. Hipersensibilidad de tipo I terminadas circunstancias, pueden ejercer su acción
modulando la actividad de receptores tisulares, en par-
Este tipo de respuesta se presenta en forma aguda y con ticular, de glándulas. De esta forma, los anticuerpos
frecuencia desencadena anafilaxia. Está mediada por IgE pueden comportarse como agonistas parciales, com-
(y en ocasiones por IgG4). Las inmunoglobulinas efec- pletos o antagonistas alterando la función del órgano
toras se unen a los receptores específicos en la superfi- implicado.
cie de los mastocitos y basófilos (RcFc), que descargan t Hipersensibilidad mediada por anticuerpos estimula-
mediadores inflamatorios implicados en las reacciones dores: Otros mecanismos, que si bien no son destruc-
de hipersensibilidad. De acuerdo al compromiso local o tivos per se, se producen por la presencia de autoan-
sistémico se agrupan en dos categorías o subtipos: loca- ticuerpos contra el receptor de tirotrofina (TRH). Este
lizada y sistémica. tipo de hipersensibilidad se caracteriza por la presen-
cia de anticuerpos dirigidos contra antígenos propios,
Kölliker, Frers, Rodolfo. Inmunología, Corpus Editorial, 2016. ProQuest Ebook Central, http://ebookcentral.proquest.com/lib/biblio-uvsp/detail.action?docID=5634511.
Created from biblio-uvsp on 2019-12-12 06:57:11.
346 Inmunología / Rodolfo A. Kölliker Frers
pero la unión a la célula blanco no produce destruc- complejos inmunes a nivel del pulmón es responsable de
ción sino estimulación. la patología. La presencia de inmunocomplejos produce
t Hipersensibilidad mediada por anticuerpos bloquean- inflamación.
tes: En este tipo de hipersensibilidad se presentan au- t La Hipersensibilidad de tipo III también puede aso-
toanticuerpos que se unen a receptores expresados ciarse a la presencia de autoantígenos. La pérdida de
constitutivamente en el tejido, pero a diferencia del tolerancia frente a antígenos propios está acompañada
caso anterior no hay estimulación sino bloqueo de la con frecuencia por la formación de inmunocomplejos
actividad biológica mediada por el receptor. como consecuencia de la formación de autoanticuer-
pos. Entre estos anticuerpos se encuentran aquellos
contra eritrocitos, ADN y núcleo. Los mecanismos im-
1.3. Hipersensibilidad de tipo III me- plicados en este tipo de patología posiblemente se de-
diada por inmunocomplejos (IC) ban a la imposibilidad de eliminar la excesiva cantidad
de inmunocomplejos. Como en el subtipo anterior, se
La hipersensibilidad de tipo III está mediada por inmuno- produce depósito de inmunocomplejos.
complejos que activan el sistema de complemento a través
de la vía clásica y reclutan polimorfonucleares, que liberan
los mediadores lisosomales responsables del daño tisular 1.4. Hipersensibilidad de tipo IV celular o retardada
(fenómeno de Arthus). Los ejemplos prototípicos de esta
manifestación están constituidos por la enfermedad del Colectivamente, agrupan a aquellos mecanismos de daño
suero, la glomerulonefritis y la fiebre reumática. En la glo- tisular donde la intervención de anticuerpos es nula o casi
merulonefritis puede demostrarse la existencia de anticuer- nula. Las células T tienen activa participación frente a an-
pos contra la membrana basal, hecho que puede implica tígenos endógenos, cuando hay pérdida de tolerancia in-
también un mecanismo de daño mediado por HS de tipo II munológica y frente a antígenos exógenos durante la fase
con IgG y complemento. efectora o adaptativa de la respuesta inmune.
Durante la fase efectora de la respuesta inmune especí- Las células T producen injuria tisular a partir de dos me-
fica, se desencadenan una serie de mecanismos tendientes canismos básicos. Uno de ellos se desarrolla vía linfocitos
a la remoción de sustancias y/o microorganismos que son CD4/CD8. Estos linfocitos producen citoquinas que activan
reconocidos como extraños. Durante y después, existen a los fagocitos mononucleares y liberan su arsenal enzimá-
mecanismos fisiológicos que modulan la respuesta inmune tico: metabolitos tóxicos derivados del oxígeno y citoquinas
a fin de evitar la injuria producida sobre el tejido propio proinflamatorias. Tanto las citoquinas como los factores de
por acción de células y moléculas constitutivas del sistema crecimiento liberados actúan sobre la proliferación de fibro-
inmune. Cuando se desarrollan mecanismos autorreactivos, blastos produciendo fibrosis, cuando la hipersensibilidad
el proceso inflamatorio puede perpetuarse debido a la im- tiende a la cronicidad. Otro mecanismo se efectúa vía linfo-
posibilidad de remover al antígeno. En condiciones fisioló- citos CD8. Los linfocitos CD8 reconocen péptidos extraños
gicas, cuando se produce una respuesta inmune, se generan presentados en el contexto de moléculas de histocompati-
normalmente complejos inmunes que son eliminados sobre bidad de clase I y producen lisis mediante la liberación de
todo por fagocitos e hígado. Cuando estos complejos no productos citolíticos en células transformadas por virus.
son eliminados de forma apropiada, se produce hipersen- La hipersensibilidad de tipo IV, a diferencia de las an-
sibilidad por depósito de inmunocomplejos y mecanismos teriores, no puede ser transferida mediante el suero de un
asociados de daño tisular. organismo a otro. Sin embargo, si se transfieren linfocitos,
t En ocasiones la Hipersensibilidad de tipo III por IC en particular linfocitos T, es posible producir una respuesta
puede asociarse a la presencia de antígenos persisten- de hipersensibilidad retardada.
tes. La enfermedad del suero constituye un ejemplo
clásico de este tipo de patología, en la que se desa- Las citoquinas secretadas por linfocitos Th1 se encuen-
rrollan inmunocomplejos que se depositan en distintos tran críticamente asociadas a la hipersensibilidad de tipo
tejidos. En infecciones persistentes, la acumulación de IV. La IL2 se encuentra implicada en el aumento de la
inmunocomplejos produce alteraciones de la permea- proliferación de clones T y B, el MIF (factor de inhibición

bilidad vascular e inflamación. de migración de macrófagos) contribuye a la retención
La utilización de sueros obtenidos a partir de animales de los macrófagos en el foco inflamatorio, el TNFȕ posee
para inmunización pasiva induce la formación de inmuno- acción citotóxica relativa contra ciertas células tumora-
complejos, debido a la formación de anticuerpos contra les infectadas por virus y el IFNȖ potencia los mecanis-
proteínas extrañas contenidas en el suero. Los pacientes mos activadores de macrófagos y células NK y regula la
tratados con suero presentan a menudo depósitos de inmu- expresión de moléculas de histocompatibilidad.
nocomplejos en tejidos como riñón y articulaciones. Estos
compuestos no pueden ser eliminados eficientemente por Las células T implicadas en este tipo de reacción
el sistema fagocítico y el hígado. La formación de inmuno- son células que han sido sensibilizadas con antelación.
complejos cursa con descenso de los niveles del comple- Esta forma de hipersensibilidad requiere linfocitos T que
mento sérico. Los síntomas clínicos se correlacionan con hayan reconocido prevíamente el antígeno. En una se-
el depósito de inmunocomplejos y la producción de C3 a gunda exposición al antígeno, se activan los linfocitos T
nivel de la membrana basal. específicos. Los productos solubles de los linfocitos CD4
Otra vía de formación y depósito de inmunocomple- activados, en particular citoquinas, proveen señales que
jos es provocada por la inhalación repetida de antígenos estimulan la expresión de moléculas de adhesión y de-
provenientes de hongos, animales y plantas. Este tipo de terminan el reclutamiento de linfocitos y macrófagos en
antígenos induce la formación de IgG. El depósito de los el sitio de la lesión.
Capítulo 19 / Mecanismos de hipersensibilidad tipo I 347
Figura 19.1: Tipos de hipersensibilidad basada en la clasificación de gell & coombs

(1) El tipo anafilactoide no constituye una reacción inmunitaria en sentido estricto
La hipersensibilidad de tipo IV se caracteriza por la da (a diferencia del subtipo tuberculínico que es soluble)
existencia de un infiltrado basófilo a nivel subepidérmico definen la progresión hacia la formación de un granulo-
y con frecuencia se desarrolla en presencia de antígenos ma. En este tipo de hipersensibilidad tienen participación
solubles (en la forma granulomatosa son particulados). Una crítica los linfocitos TCD4 y CD8 y un infiltrado de cé-
vez desencadenada, la reacción alcanza un máximo a las lulas mononucleares. Es probable que la formación del
24 hs. Dado que el tratamiento con ciclofosfamida produce granuloma sea la consecuencia de la imposibilidad de
un bloqueo de la reacción, es altamente probable que esté destruir al antígeno por parte de las células implicadas.
mediado por linfocitos CD4. De forma experimental, puede Histológicamente, los granulomas se caracterizan por
inducirse mediante el suministro de ovoalbúmina y adyu- un tipo celular predominante y de gran tamaño denomina-
vantes. A nivel local, se produce tumefacción. do célula epitelioide, que se caracteriza por un prominente
t La Hipersensibilidad de contacto puede desencadenarse retículo endoplásmico (RE).
por la sensibilización antigénica mediada por haptenos.
Alcanza una respuesta máxima alrededor de las 16 hs. Es- Hipersensibilidad de tipo V
tos haptenos probablemente difunden a través de la piel Es una variante de la tipo II, sin embargo, a diferencia de
y se acomplejan con proteínas constitutivas de la misma esta, los anticuerpos actúan como agonistas completos o
(neonatígenos). La reexposición al mismo haptene induce parciales o como antagonistas, promoviendo o interfiriendo
una vez más la formación de complejo hapteno-proteína las funciones biológicas. En ocasiones, son el efecto de la
endógena. Este complejo activa linfocitos que liberan ci- expansión de clones autorreactivos inducidos por epítopes
toquinas, que median el reclutamiento de células efec- antigénicos (Chagas), que comparten secuencias aminoa-
toras y la formación de un infiltrado de células mononu- cídicas de epítopes propios. Otro ejemplo está dado por
cleares que, a diferencia del subtipo anterior, tiene lugar aquellos anticuerpos que remedan la estructura de la TSH y
en la epidermis. Normalmente, es posible observar ede- que pueden actuar como estimuladores o inhibidores de la
ma y un infiltrado perivascular y aumento de la expresión función tiroidea. Algunos autores la consideran una varian-
de moléculas de histocompatibilidad de clase II. te de la hipersensibilidad de tipo II.
t Una variante de la Hipersensibilidad de tipo IV es la "for-
ma tuberculínica", que puede producirse mediante la
administración por vía subcutánea de una sustancia de 2. Hipersensibilidad de tipo I
naturaleza lipoproteica conocida como tuberculina. Esta
reacción es autolimitada y tiene su expresión máxima a En una primera etapa, se produce IgE específica frente a deter-
las 48-72 hs. En este subtipo de HS tipo IV, también tie- minados antígenos/alergenos (etapa de sensibilización). Esta
nen un papel crítico los linfocitos CD4 y los macrófagos. IgE se une a receptores de Fc presentes en la superficie de
La reacción se manifiesta localmente por tumefacción. Se estas células. En una segunda instancia, el antígeno se une a
utiliza como procedimiento diagnóstico (p. ej., reacción los anticuerpos presentes en la superficie de los basófilos y de
de Montenegro para leishmaniasis). los mastocitos, desencadenando la liberación de mediadores.
t Otra variante de la Hipersensibilidad de tipo IV es la Hi- Estos mediadores pueden producir espasmo bronquial, vaso-
persensibilidad granulomatosa: Puede considerarse una dilatación, edema e inflamación. Esta respuesta se desencade-
extensión del subtipo tuberculínico, cuya progresión en na alfa los pocos minutos de la interacción con el antígeno y
el tiempo daría lugar a una reacción de tipo granulomato- recibe la denominación de hipersensibilidad de tipo I o inme-
so. La persistencia del antígeno y su naturaleza particula- diata y los pacientes que la padecen se denominan atópicos.
Sin embargo, las manifestaciones clínicas de atopía suelen ser producen bajas cantidades de IgE, los individuos atópicos
muy diversas de un individuo a otro, adoptando formas dife- producen IgE en grandes cantidades. El microambiente tie-
rentes (fiebre del heno, asma, sinusitis, etc.). nen gran importancia en la producción de IgE, en particular
Todas estas manifestaciones de hipersensibilidad de tipo I por la presencia de citoquinas.
pueden describirse en cuatro instancias: 1. Liberación de IgE
por linfocitos B en respuesta a la exposición de alergenos (eta-
pa de sensibilización). Los mastocitos y los basófilos son sensi- 2.1. Células T cooperadoras proveen seña-
bilizados por anticuerpos del tipo IgE secretados por linfocitos les que potencian la reacción inflamatoria
B (plasmocitos) en presencia de los alergenos. Estas moléculas
de inmunoglobulina E se unen posteriormente a la membra- Las reacciones inmediatas mediadas por IgE están regulados
na de los mastocitos y de los basófilos a través de receptores por linfocitos colaboradores (del tipo Th2). Estas células T li-
específicos para la porción Fc de inmunoglobulinas. 2. Unión beran IL4, que está implicada en el cambio de isotipo a IgE y
de la IgE a los receptores específicos de Fc desplegados en en el reclutamiento de eosinófilos. La IL5 posee la capacidad
la superficie de basófilos y de mastocitos. 3. Reexposición al de activar eosinófilos. El papel de las células T indica que
antígeno implicado en la sensibilización y unión con las in- la respuesta se produce únicamente por antígenos proteicos.
munoglobulinas fijadas a los receptores de Fc de basófilos y La inflamación eosinofílica es dependiente de linfocitos Th2.
de mastocitos. 4. Activación de las células y liberación de sus La IgE es una inmunoglobulina clave para la liberación de
mediadores inflamatorios. Durante esta primera etapa, resulta mediadores, tanto para mastocitos como para basófilos. Las
imposible visualizar una reacción adversa. En una segunda moléculas implicadas en la acción de la IgE son los recep-
instancia, cuando se produce un encuentro con el mismo an- tores FcİR localizados en la superficie de mastocitos y de
tígeno, la unión de este con la molécula de IgE desencadena basófilos. También se encuentran distribuidos en la superficie
la liberación de mediadores de la inflamación. Algunos de es- de otros tipos celulares como las células de Langerhans y
tos mediadores se encuentran constitutivamente preformados en macrófagos. (Figura 19.2) El receptor de Fcİ se encuen-
y almacenados en gránulos, en tanto que otros se generan a tra constituido por cuatro cadenas polipeptídicas (2 Į y 2 ȕ).
partir de fosfolípidos de membrana. También se encuentra otro receptor, el FcİRII, cuya afinidad
por la IgE es mucho menor. Este receptor está implicado en la
Los mastocitos liberan dos tipos diferentes de mediado- producción de IL4 de células B y de monocitos.
res inflamatorios. Aquellos denominados preformados,
los cuales se encuentran almacenados en gránulos y su
disponibilidad es inmediata (p. ej., histamina; factor qui- 2.2. Los mastocitos y basófilos constituyen las principa-
miotáctico de eosinófilos). Otros, denominados neofor- les células efectoras de la respuesta inmune alérgica
mados (p. ej., prostaglandinas; leucotrienos) requieren
ser sintetizados a partir de precursores presentes en las Los mastocitos derivan de precursores de médula ósea y
membranas celulares (derivados del ácido araquidónico). abandonan la misma como tales. Una vez en el torrente
sanguíneo se extravasan rápidamente hacia los tejidos, dis-
Hasta hace relativamente poco tiempo, se desconocía tribuyéndose en casi todo el organismo. Una vez que han
qué beneficio evolutivo podía tener una reacción de estas colonizado el tejido se diferencian localmente disponién-
características. Actualmente, se considera la hipersensibi- dose en la proximidad de vasos, nervios y a nivel subepi-
lidad de tipo I una etapa de transición que progresa hacia telial. Los mastocitos pueden adoptar formas ovaladas o
una fase tardía (Figura 19.4). redondas. El citoplasma se encuentra enriquecido por grá-
nulos que contienen proteoglicanos. Los mastocitos varían
Los antígenos implicados en las reacciones de hipersen- su fenotipo de acuerdo a su localización.
sibilidad inmediata (HI) reciben el nombre de alergenos. Los basófilos comparten varias similitudes con los mas-
En general están constituidos por antígenos incapaces de tocitos. Muchos de los gránulos presentes en los mastocitos
causar daño por sí mismos, pero que resultan deletéreos también se encuentran en los basófilos. Los basófilos com-
en algunas personas predispuetas. parten con los mastocitos su capacidad de desencadenar
hipersensibilidad inmediata. No obstante, a pesar de estas

Se mencionó la fase tardía como un posible mecanismo similitudes, difieren en su patrón de maduración, ya que los
adaptativo. Su desarrollo temporal se produce de 2-4 horas basófilos completan su diferenciación en médula y circulan
después de la administración del antígeno. En el transcurso de como tales. Los mastocitos y los basófilos pueden activarse
este tiempo, el habon y el eritema desaparecen por completo. por mecanismos diferentes de aquellos mediados por el re-
Esta etapa se caracteriza por la acumulación de leucocitos in- ceptor de Fc, en particular quimiocinas liberadas de macró-
flamatorios en el sitio del ingreso del antígeno. Un repertorio fagos y citoquinas liberadas por células T. También influyen
muy amplio de células inflamatorias pueden contribuir adicio- en su activación los factores derivados del complemento
nalmente a la hipersensibilidad de tipo I. De hecho, es posible como el C5a. Sin embargo, existen otras moléculas capaces
encontrar basófilos, neutrófilos, eosinófilos y linfocitos CD4, de activar mastocitos incluyendo las catecolaminas y los
en particular el subtipo Th2. Estos linfocitos están implicados productos liberados por neutrófilos. También se ha descrito
en la liberación de IL4. La fase tardía también puede transfe- su activación por sustancia P y neurotransmisores. Algunas
rirse mediante IgE de individuos atópicos o bien mediante la sustancias de las mencionadas pueden explicar la relación
administración de IgE. existente entre ciertas manifestaciones de hipersensibilidad
La síntesis de IgE es un proceso que se encuentra regu- inmediata y el sistema nervioso central.
lado en forma compleja. Sobre la regulación, influyen as- Los mastocitos y basófilos ejercen sus propiedades
pectos hereditarios, posiblemente multigénicos. Mientras los efectoras mediante la liberación de mediadores inflamato-
individuos normales cambian el isotipo a IgM e IgG y sólo rios. Los mastocitos liberan mayoritariamente dos grandes
Tabla 19.1: Clasificación de los mecanismos de daño tisular y sus principales características
Molécula/ célula efectora Antígeno Mecanismo efector Ejemplos
Mastocitos (Liberación de mediadores
TIPO I Rinitis, asma, anafilaxis
IgE Soluble inflamatorios en forma IgE
(o anafiláctica)
dependiente)
Complemento; receptores de Fc
Alergias a la penicilina
(fagocitos, células NK)
Eritroblastosis fetal,
Prevalece la acción citotóxica
Síndrome de Goodpasture
TIPO II IgG (IgM) Célula o matriz mediada por anticuerpos: IgM e
(Alveolitis alérgica
IgG (unión a la superficie celular,
extrínseca), Pénfigo vulgaris,
fagocitosis, lisis por formación del
Anemias hemolíticas
complejo de ataque lítico y ADCC)
Anticuerpos bloqueantes o
estimuladores (Los anticuerpos actúan Urticaria crónica,
TIPO II
como agonistas completos o parciales enfermedad de Graves
(También llamada IgG Receptor
o como antagonistas, alterando las Enfermedad de Chagas?
tipo V)
funciones biológicas cuando se unen
a receptores constitutivos)
Complemento y fagocitosis
Reacción de Arthus,
TIPO III (o La formación de inmunocomplejos
Enfermedad del suero,
mediada por IgG Soluble conduce a la activación de
algunas formas de
inmunocomplejos) complemento, atracción de neutrófilos
glomerulonefrítis
y liberación de enzimas líticas.
Activación de macrófagos Dermatitis de contacto,
Los linfocitos CD4, las citoquinas y los Reacción de tuberculina,
TIPO IV Th1 Soluble
macrófagos contribuyen de diversas Tuberculosis, rechazo de
formas al daño tisular. transplante
Activación de eosinófilos Asma crónica; Rinitis
TIPO IV Th2 Soluble
alérgica
TIPO IV LTC Asociado a células Citotoxicidad Dermatitis de contacto
categorías de mediadores: los mediadores preformados, Dentro de otra categoría, se encuentran las citoquinas,
como las aminas biógenas (histamina y serotonina) y comen particular el TNF, la IL1, la IL4 y la IL5 y ciertos factores
puestos macromoleculares de los gránulos. La otra cate- estimuladores de colonias. En la actualidad, se desconoce
goría de mediadores son aquellos sintetizados de novo. la participación relativa de estas moléculas en la respues-
En este grupo se incluyen los mediadores lipídicos y las ta mediada por mastocitos. Inicialmente, se consideraba
citoquinas, tales como el TNF. (Figura 19.3) La histamina que estas citoquinas eran provistas por los linfocitos Th2,
está implicada en el espasmo bronquial, la vasodilatación sin embargo, hoy se sabe que estas citoquinas también son
y la contracción del músculo liso intestinal. Dentro del liberadas por los propios mastocitos. Estas citoquinas par-
grupo de moléculas de los componentes de los gránulos, ticipan en los procesos de activación inherentes a la fase
se encuentran la aril sulfatasa, las proteasas de serina y tardía reclutando células. Este mecanismo presenta ciertas
los proteoglicanos como la heparina y el condroitin sul- similitudes con una HS de tipo IV, con la diferencia de que
fato. Los proteoglicanos, al tener carga negativa, se unen las células implicadas son los eosinófilos y las células Th2 y
a las aminas biógenas y posibilitan su almacenamiento. no los Th1 (Figura 19.4).
Los mediadores lipídicos están constituidos por tres tipos.
Mayoritariamente, estas reacciones son iniciadas por la
fosfolipasa Į2 que desencadena la liberación de fosfolípi- 2.3. Los eosinófilos proveen mediadores in-
dos contenidos en las membranas. Uno de los principales flamatorios que contribuyen en forma deci-
mediadores lipídicos mastocitarios es la prostaglandina siva con la respuesta inmune alérgica.

D2, que es básicamente liberada de las células muscu-
lares lisas y que posee intensa acción vasodilatadora y Los eosinófilos son leucocitos derivados de médula ósea
brococonstrictora. Los otros derivados lipídicos masto- que poseen gránulos característicos con afinidad por la
citarios están constituidos por los leucotrienos, que son eosina. Los eosinófilos se localizan en los tejidos y muy
producidos a partir del ácido araquidónico por acción de pocos quedan retenidos en la circulación. La proporción de
la lipooxigenasa. Los principales productos son el LTC4, eosinófilos tisulares respecto de los eosinófilos circulantes
LTD4, LTE4 y en menor medida el LTB4.. A diferencia de es de cien a uno. Como ya mencionamos en el capítulo
la histamina, los leucotrienos se unen a receptores distin- 2, los principales constituyentes de los eosinófilos son la
tos y ejercen una broncoconstricción prolongada. A nivel proteína mayor básica y la proteína catiónica. La primera
de la piel, son responsables de la formación de habon y es particularmente importante en los mecanismos efectores
eritema. Actualmente, se cree que son los principales me- contra helmintos. Los gránulos poseen un núcleo cristalino
diadores de la reacción asmática. El tercer mediador de que está rodeado de una matriz. El core o núcleo presenta
relevancia es el PAF. Este mediador es producido por la proteína básica de mielina (MBP), en tanto que la matriz
acetilación del lisogliceril eter fosforilcolina, que deriva contiene tres tipos básicos de constituyentes: proteína ca-
de un fosfolípido de membrana a partir de la liberación de tiónica de eosinófilo (ECP), peroxidasa (EPO) y neurotoxina
un ácido graso por acción de la fosfolipasa A2. Esta enzi- derivada de eosinófilo (EDN) (Tabla 19.2). Los eosinófilos
ma está implicada en la liberación de los tres mediadores. también contienen cuerpos lipídicos que se encuentran en
Figura 19.2: Representación simplificada de los receptores y células asociadas a la hipersensibilidad inmediata
En (1) se muestran los diferentes polipéptidos constitutivos (2a2b) del receptor de FcİRI. Los diferentes tipos celulares que expresan el
receptor de alta afinidad se muestran en (2). CL: Células de Langerhans
organelas, que constituyen el principal reservorio de ácido de alta afinidad FcȖRI (CD64) y dos de baja afinidad
araquidónico. Los procesos mediados por eosinófilos de- FcȖRII (CD32) y FcȖRIII (CD16). De los tres tipos, sólo
penden de los linfocitos Th2. Usualmente, las patologías el FcȖRII se encuentra expresado en eosinófilos. Estos
parasitarias y alergias cursan con un perfil de tipo Th2. La receptores intervienen en distintas funciones, incluyen-
eosinofilia, en muchas enfermedades, parecería estar aso- do lisis de parásitos, fagocitosis, secreción de gránulos y
ciada a un tipo particular de respuesta Th2 frente a determi- mediadores lipídicos neoformados (PAF y leucotrienos
nados antígenos, alergenos y antígenos parasitarios. C4 (LTC4). Los eosinófilos estimulados por IFNȖ expre-
La IL5 liberada por los mismos activa a los eosinófilos, san con el transcurso de varios días CD16 y CD64.
capacitándolos para desarrollar ADCC. Las citoquinas se- t Mediadores secretados por eosinófilos: Mediadores
cretadas por los linfocitos son capaces de inducir prolifera- lipídicos (neoformados luego de la activación), cito-
ción y diferenciación. Las citoquinas que están implicadas quinas, proteasas, especies reactivas del oxígeno (Ta-
en esta diferenciación son IL3, IL5 y GMCSF. Tanto la IL3 bla 19.2) La degranulación consiste en la fusión de los
como el GM-CSF son capaces de inducir producción de gránulos intracelulares con la membrana plasmática.
eosinófilos in vitro e in vivo. La IL5 sería capaz de inducir Pueden actuar a nivel local o a través de la circulación
por sí sola eosinofilia, hecho que es compatible con lo ob- en otros sitios.
servado in vivo, ya que normalmente se observa eosinofilia Existen numerosas sustancias capaces de inducir la qui-
en ausencia de expansión de otros linajes mieloides. En miotaxis de eosinófilos. Tanto el PAF como el C5a, otros
muchas condiciones asociadas a incremento de eosinófi- productos del complemento (C3a, C5, C6, C7), productos
los, que incluyen asma, enfermedades parasitarias, terapia derivados de parásitos y neoplasias son muy activos sobre
con IL2, síndrome hipereosinofílico, existe una correlación eosinófilos humanos. Recientemente se ha descrito que las
positiva entre la eosinofilia y la concentración de IL5. quimiocinas C-C son quimioatractantes efectivos y selec-
En consecuencia, los eosinófilos son potenciales blan- tivos. Si se inyecta PAF en la piel, se produce una acumu-
cos para la terapéutica contra el asma. lación de eosinófilos en individuos atópicos, en tanto que
Los eosinófilos responden a una gran variedad de media- el mismo estímulo produce acumulación de neutrófilos en
dores solubles, entre otros: C5a, C3a, y RANTES (Regulary individuos no atópicos. La histamina ejerce acción qui-
activated normally expressed and secreted) y mediadores mioatractante sobre eosinófilos. Tanto los quimioatractantes
lipídicos como PAF a través de receptores específicos. Tam- como las citoquinas pueden estar implicadas en la activa-
bién expresan receptores de Fc y moléculas de adhesión. ción de eosinófilos y liberación de mediadores inflamato-
t Receptores de moléculas de adhesión: Un aspecto crí- rios. Una característica esencial de la reacción inflamatoria
tico asociado a la función leucocitaria es su capacidad es la marcada deposición de gránulos, aun en presencia
de migración desde el espacio vascular hacia los tejidos. de muy pocos eosinófilos. Los eosinófilos son tóxicos para
El reclutamiento de los eosinófilos al foco inflamatorio la larva de helmintos (p. ej., S. mansoni), siempre y cuan-
(a diferencia de los neutrófilos) sigue una vía de adhe- do la larva se encuentre opsonizada por complemento o
sión selectiva mediada por la inducción de IL5 e IL3. inmunoglobulinas. Esto sugiere que este mecanismo está
Estas citoquinas aumentan el número de eosinófilos en mediado por FcȖ o receptores de complemento, particular-
el foco inflamatorio a través de la vía VL4-VCAM-1 (Very mente Mac-1. Muchas citoquinas tienen acción sobre los
low antigen-vascular cell adhesion molecule). Los eosi- eosinófilos. La IL5 es un factor de maduración, aumenta
nófilos se adhieren a proteínas de la matriz extracelular. la vida media, la adhesión al endotelio y la citotoxicidad
Esta adhesión se relaciona con la supervivencia in vivo e frente a helmintos.
in vitro de los eosinófilos a través de la unión a la fibro-
nectina estimulada en forma autocrina por IL3 y GM-
CSF. En presencia de GMCSF, los eosinófilos expresan 3. Presentaciones clínicas de
HLA-DR e ICAM1. Este evento posibilita la presentación las respuestas alérgicas
antigénica a los linfocitos T in vitro.
t Receptores de inmunoglobulinas: Los eosinófilos ex- En 1920 se detectó un factor transferible en el suero de
presan receptores para IgG, IgA e IgD. También pueden pacientes atópicos, capaz de producir hipersensibilidad
unir IgE y realizar funciones dependientes de las mis- inmediata en individuos no sensibilizados. Este factor trans-
mas. Existen tres tipos de receptores de IgG, el receptor ferible fue luego identificado como la inmunoglobulina E
Figura 19.3: Mecanismos implicados en la producción de citoquinas, aminas vasoactivas y AA

Los dímeros de IgE entrecruzados covalentemente son ligandos bivalentes que unen y agregan receptores en forma irreversible
La agregación de receptores de IgE es desencadenada por la unión de la IgE a los receptores desplegados en la superfice de basófilos y
mastocitos que, en presencia del antígeno, inician eventos bioquímicos que culminan con la liberación de la histamina contenida en los
gránulos (secuencia 1-4)
El modelo postulado para los eventos tempranos asociados a la señal desencadenada por el FcİRI activado implicarían cuatro componentes
básicos: la presencia de un ligando bivalente, el FcİRI y las quinasas Lyn y Syk
El receptor está constituido por tres subunidades, la extracelular, implicada en la unión de la IgE, dos subunidades que se extienden
hacia el citoplasma que contienen dominios ITAMs (immunoreceptor tyrosine-based activation motifs) que luego de fosforilarse unen
los dominios SH2 de Lyn y Syk, respectivamente. Lyn se asocia también con la subunidad b a través de una interacción que involucra su
dominio N-terminal
Lyn parecería iniciar la cascada de señales mediante la fosforilación de las regiones ITAM del receptor que, una vez fosforiladas, adquieren
la capacidad de unir la familia de quinasas de tirosina Syk/ZAP-70. La quinasa Syk (asociada a ZAP70) reclutada y activada fosforila
FcİRI y LAT (protein linker for activation of T cells) e induce la activación de fosfolipasa C, que origina IP3 y Dag. El primero produce la
liberación de Ca a partir de los depósitos intracelulares
Estos eventos conducen a la elevación de los niveles de calcio en la proximidad de la membrana y desencadena la liberación de
histamina. Syk interviene también en la activación de vías relacionadas con la transcripción de genes de citoquinas
En los mastocitos la exocitosis desencadena la liberación de aminas vasoactivas y mediadores inflamatorios (p. ej., histamina)
La activación de la fosfolipasa A2, localizada en la membrana plasmática, conduce a la liberación de ácido araquidónico AA, un
metabolito que está implicado en la producción de leucotrienos y prostaglandinas
(IgE), que desencadena la liberación de mediadores cuando fiebre del heno, el asma bronquial y la dermatitis atópica
interactúa con células efectoras. Esto se debe a que la IgE (eccema).
actúa como antígeno. Las reacciones alérgicas son el resul- En la exposición a alergenos puede distinguirse una fase
tado de una conjunción de factores intrínsecos y ambienta- temprana en la que se produce la liberación inmediata de
les. La atopía es un estado de hiperrespuesta alérgica de la mediadores inflamatorios (histamina, cininas y PGD2) a
piel (eccema) y las membranas mucosas (asma y fiebre del partir de mastocitos por mecanismos dependientes de IgE.
heno) frente a antígenos proteicos. Los individuos atópicos En la fase tardía (5-8 hs. después de la exposición) se produ-
presentan al menos dos características diferentes respecto ce la liberación de los mismos mediadores, a exepción de
de los que no lo son. Existen estudios que señalan una aso- PGD2. A las 48 hs. se observa un infiltrado eosinófilo y una
ciación entre atopía y determinados HLA (p. ej., HLA DR2 elevada cantidad de sus productos de secreción.
y susceptibilidad a desarrollar reacciones alérgicas frente a
la ambrosía). En primer lugar, niveles elevados de IgE. Los Las reacciones alérgicas mediadas por IgE consisten en una
individuos atópicos difieren en que producen IgE frente a respuesta inmediata (debida a la degranulación de masto-
pequeñas cantidades de alergeno. Los estudios de ligamien- citos y mediada principalmente por la liberación de hista-
to ubican esta anomalía en el cromosoma 11q13 (no existe mina) seguida de una fase tardía (debida a la producción
sin embargo una confirmación unánime de la región cro- leucotrienos, quimiocinas y citoquinas cuya síntesis es es-
mosómica implicada). Por otra parte, sus receptores para timulada por la activación mastocitaria mediada por IgE).
la fracción Fc de esta inmunoglobulina en la superficie de
los leucocitos inflamatorios presentan mayor afinidad que Las presentaciones clínicas incluyen la reacción anafi-
la observada en individuos normales. También se ha formu- láctica a la penicilina, la rinitis alérgica, formación de eri-
lado que los individuos atópicos presentan alteraciones en tema y habon y el asma. Si bien los eosinófilos no están
la producción de IL4. Las manifestaciones de mayor pre- implicados en etapas tempranas de la reacción, son recluta-
valencia en individuos atópicos son las rinitis alérgicas o dos por la presencia de factores quimiotácticos, particular-
Figura 19.4: Mecanismos implicados en la patogenia de la urticaria

La unión de la IgE antígeno específica a los receptores de Fc desplegados en la superficie de los mastocitos desencadena la liberación de
histamina en individuos sensibilizados. Este efecto está potenciado por la producción de factores liberadores de histamina (HRFs) de origen
linfocitario. Los mediadores liberados por los mastocitos, en particular, histamina, PGD2 y leucotrienos ejercen su acción induciendo
el reclutamiento de neutrófilos, macrófagos, eosinófilos y leucocitos, produciendo un infiltrado inflamatorio. Estos mediadores actúan
estimulando las fibras sensitivas. Los neuropéptidos potenciarían la vasodilatación y la degranulación de mastocitos. MBP: Mayor basic
protein
mente factor quimiotáctico de eosinófilos (ECFA), que son sive molecule 1) y ELAM1 (Endoletelial leucocyte adhesive
generados durante la liberación de mediadores inflamato- molecule 1), que promueve el reclutamiento de neutrófilos,
rios por los mastocitos. eosinófilos y basófilos. Los anticuerpos anti-ICAM reducen
Existirían al menos cuatro tipos de leucocitos infla- el reclutamiento de eosinófilos a la vía aérea y mejoran la
matorios: mastocitos, basófilos, eosinófilos y neutrófilos, hiperreactividad.
que estarían presentes en el tejido en la reacción de hi-
persensibilidad de Tipo I. Estas células expresan y secretan
numerosas sustancias que colaboran en la producción de 3.1. La reacción anafiláctica sistémica es
la inflamación. Dentro de estas sustancias se encuentran producida por alergenos presentes en la sangre
histamina, prostaglandinas, leucotrienos y factor activador
plaquetario. En las reacciones alérgicas crónicas existe un Cuando el alergeno ingresa a la circulación produce una
infiltrado de células mononucleares con abundantes linfo- activación masiva de los mastocitos presentes en el tejido
citos T en el sitio de la inflamación. En consecuencia, en el conectivo asociados a la circulación. Durante la anafilaxia

asma crónica existiría un amplio número de células inmu- sistémica la activación mastocitaria diseminada produce
nes implicadas, parte de las cuales se encuentra presente el aumento de la permeabilidad vascular y contracción
en etapas tempranas, en tanto que otras son reclutadas pos- generalizada del músculo liso. La extravasación de fluido
teriormente. En el asma crónica intervienen tanto linfocitos produce la caída drástica de la presión arterial (shock ana-
T y sus citoquinas como también monocitos, eosinófilos y filáctico). La muerte se produce como consecuencia de la
sus mediadores, como el ácido araquidónico y metabolitos. asfixia provocada por la constricción de la vía aérea y la
La IL1 es primero secretada por monocitos y por el en- hinchazón de la epiglotis. (Figura 19.5) Está mediada por
dotelio estimulado. Dentro de los múltiples efectos que pro- anticuerpos del tipo IgE contra alergenos específicos. La
duce la IL1, induce expresión de ICAM1 (Intercelullar adhe- unión de estos anticuerpos a la membrana de mastocitos y
de basófilos desencadena los eventos moleculares que con-
ducen a la liberación de mediadores inflamatorios.
3.2. Reacción anafilactoide
Este tipo de reacción es constitutiva y no representa en sentido

Ejemplos de alergenos inhalantes estricto una reacción de tipo I. Este tipo de reacción es indepen-
Tabla 19.2: Mediadores inflamatorios del eosinófilo

Mediadores Características
Mediadores de Están formados por un núcleo o core electrodenso, alrededor del cual se dispone la matriz.
gránulos grandes
Mediadores del La proteína μás importante es proteína básica mayor y posee acción tóxica para parásitos, neoplasias. Induce
core lesión del epitelio pulmonar en asmáticos. La presencia de esta proteína en circulación es indicativo de
degranulación de eosinófilos, aun cuando el número presente en la sangre sea reducido.
Constituidos por enzimas: peroxidasa. Posee acción citotóxica; proteína catiónica mayor (constituye una
Mediadores de
importante proporción de la proteína total del gránulo). Tiene la propiedad de ligarse a la heparina acortando
matriz
el tiempo de coagulación, a la vez que activa el plasminógeno. Tiene participación crítica en los procesos
alérgicos e inflamatorios. Posee acción directa sobre parásitos.
Mediadores de Incluye a las lisofosfolipasas, que se encuentran presentes en esputo, tejidos y moco. Activa el factor de
membrana activación plaquetario (PAF).
diente de la degranulación de mastocitos y de basófilos media- La hipersensibilidad inmediata en la vía aérea inferior
da por IgE. Las inmunoglobulinas y los productos derivados de (asma) y superior (rinitis) en general se produce por inha-
la sangre pueden desencadenar reacciones anafilactoides. Se lación de alergenos y, en menor frecuencia, por alimentos.
presume que esta reacción está mediada por inmunocomple-
jos que activan el complemento y generan anafilotoxinas (C3a El espasmo de la musculatura se agrava por la hiperse-
y C5a). Las anafilotoxinas desencadenan la degranulación de creción de mucus, lo que conduce a la obstrucción pro-
macrófagos y aumentan la permeabilidad vascular. gresiva de la vía aérea, dificultando el flujo de aire a través
Un número acotado de pacientes asmáticos experimenta de ella. Histológicamente, la musculatura lisa se presenta
reacciones anafilácticas a los antiinflamatorios no esteroi- hipertrofiada. Otro aspecto cardinal de la patología asmá-
des (ácido acetil salicílico, indometacina). Se desconoce el tica es la hiperreactividad bronquial. A nivel mucoso, se
mecanismo por el que estos agentes desencadenan bron- presentan Th2 y eosinófilos.
coespasmo, rinorrea y, con menor frecuencia, hipotensión. Las reacciones de hipersensibilidad inmediata constan de
Al menos en algunos casos esta reacción puede deberse a dos etapas. La primera de ellas se desencadena en minutos y
la degranulación de mastocitos. También puede desencade- se encuentra mediada por histamina, que conduce a la vaso-
narse degranulación de mastocitos como consecuencia de dilatación y a la broncoconstricción con acumulación de eri-
la administración de fármacos (ACTH, opiáceos) y agentes trocitos, que produce enrojecimiento y eritema. A nivel de la
diagnósticos (medios de contraste radiológico). piel, los mastocitos tienen la particularidad de producir pocos
leucotrienos que son parcialmente responsables de la perdu-
El shock anafiláctico se caracteriza por vasodilatación y ración de la respuesta. Con independencia del órgano blanco,
exudado a nivel del lecho vascular de todo el organismo. se produce una segunda etapa denominada de fase tardía, que
Este tipo de reacción sistémica puede ser producida por el se desencadena de 2 a 4 hs. Después. (Figura 19.7) Esta fase
ingreso de una sustancia alergénica, independientemente sería dependiente de la liberación de citoquinas derivadas de
de su puerta de entrada (piel, vías aéreas, sangre). La extra- mastocitos (TNF e IL4), que actúan sobre el endotelio y la pro-
vasación del plasma produce la caída de la presión arterial ducción de inflamación. La primera fase puede ser bloqueada
(shock) agravado por la broncoconstricción. por antihistamínicos, sin embargo estos fármacos son incapa-
ces de interferir con la fase tardía.
3.3. Hipersensibilidad inmediata en la vía aé- Algunos factores ejercen influencia en la presentación y en
rea inferior (asma) y superior (rinitis) las características clínicas de la patología alérgica. La na-
turaleza del alergeno, el sitio de choque con el alergeno y
Los alérgenos ingresan al organismo mayoritariamente por la cantidad de mastocitos (y la carga de mediadores quími-
inhalación. La rinitis se caracteriza por estornudos, prurito, cos contenidos en ellos) implicados en la reacción alérgica
congestión y secreción nasal. Los alergenos difunden a tra- pueden influir en la intensidad de los síntomas. También
vés de la mucosa nasal y activan los mastocitos presentes son relevantes las características locales que presentan los
en ella. (Figura 19.6) La liberación de mediadores mastoci- mastocitos (en particular, el tipo de señales estimulatorias
tarios producen edema, obstrucción de la vía aérea nasal y que reciben) y la sensibilidad que presenta el órgano blan-
activación del epitelio aumentando la descarga de mucus. co implicado.
La exposición al mismo antígeno puede afectar la conjunti-
va de los ojos (conjuntivitis alérgica).
El asma es una entidad clínico-patológica constituida 3.4. Reacciones de hipersensibili-
por tres características principales: obstrucción intermitente dad inmediata a nivel de la piel
y reversible de la vía aérea, inflamación bronquial cróni-
ca con infiltrado eosinofílico e hiperreactividad bronquial. Los alergenos que activan los mastocitos en la piel pueden
Los mecanismos que conducen a las reacciones de hiper- producir urticaria. La reacción es esencialmente la misma
sensibilidad de tipo I a nivel de los pulmones no difieren que se observa en las pruebas de alergia, por la introducción
esencialmente de los mecanismos mencionados para piel. deliberada de alérgenos. Esta reacción también puede ser re-
Los mediadores mastocitarias actúan tanto a nivel del vaso producida por la administración de histamina. La activación
como del músculo liso bronquial. de mastocitos subcutáneos de localización profunda puede
desencadenar angioedema (o edema angioneurótico).
Figura 19.5: La anafilaxia sistémica es causada por alergenos que alcanzan la circulación y producen una activación masiva de los
mastocitos presentes en el tejido conectivo
Figura 19.6: La rinitis alérgica es causada por alergenos que ingresan a la vía aérea
Las histaminas y otros mediadores mastocitarios liberados incrementan la permeabilidad vascular y activan el epitelio nasal, que aumenta
la producción de mucus. Los eosinófilos extravasados son activados y liberan sus mediadores inflamatorios. Los eosinófilos activados
ingresan a la cavidad nasal
Figura 19.7: Mecanismos implicados en las reacciones de hipersensibilidad de tipo I en pulmón

Relación entre los eventos tempranos intermedios y tardíos del asma. En los mecanismos tempranos predominan los fenómenos
de hipersensibilidad inmediata mediados por mastocitos con receptores específicos para la fracción Fc de inmunoglobulina E. Los
mediadores mastocitarios ejercerían su influencia sobre las etapas tardías del proceso asmático: Leucotrieno B (LTB), Factor activador de
plaquetas (PAF), Factor activador de neutrófilos (NCA). Se ha postulado que en el asma recurrente existiría activación crónica de linfocitos
CD4 colaboradores. Las citoquinas liberadas por los mismos producirían proliferación de eosinófilos (EO) a nivel de la médula ósea. A
nivel local, producirían activación de eosinófilos. N: Neutrófilos; Eo: Eosinófilos; M: Monocitos; Mo: Macrófagos. (1) Los mediadores
mastocitarios contribuyen al reclutamenineto de macrófagos
La urticaria, el angioedema y el eccema son reacciones alér- Síntesis

gicas de la piel. El principal responsable de las reacciones
en piel en individuos sensibilizados es la histamina liberada Los niveles de IgE se encuentran elevados en numerosas pa-
de mastocitos, que ejerce su acción sobre las vénulas indu- tologías alérgicas. (Figura 19.8) La respuesta alérgica a an-
ciendo la producción de prostaciclina y de óxido nítrico. tígenos inofensivos se desencadena por la presencia de IgE
altamente específica que se une a los receptores de FcİRI
Un fenómeno bien caracterizado de la hipersensibilidad de alta afinidad localizados en la superficie de los mastoci-
de tipo I es la reacción de formación de habon y eritema. Si tos distribuidos en el tejido mucoso y conectivo. Esta unión
un individuo se encuentra sensibilizado, la administración produce una liberación masiva de mediadores inflamato-
intradérmica del antígeno implicado en la sensibilización rios, en particular histamina en las etapas tempranas.
provoca la dilatación de los vasos sanguíneos, hecho que La contracción del músculo liso, la dilatación de los va-
se visualiza por el enrojecimiento de la piel. El principal sos, la extravasación de basófilos y eosinófilos son todos
responsable de las reacciones en piel en individuos sensi- eventos desencadenados luego de la activación de masto-
bilizados es la histamina, que ejerce su acción sobre las vé- citos. Los efectos mediados por IgE varían según el sitio de
nulas induciendo la producción de prostaciclina y de óxido ingreso y el tejido afectado.
nítrico. Estos mediadores liberados producen la relajación Los alergenos inhalantes activan los mastocitos en el
de la musculatura lisa incrementando la concentración lo- tracto respiratorio (rinitis en la vía aérea superior y asma
cal de hematíes, que confiere el enrojecimiento local (eri- en la vía aérea inferior). Las picaduras de insectos liberan
tema). En la segunda etapa, se produce una extravasación sus antígenos en piel donde pueden producir urticaria. Los
de plasma desde las venas hacia los tejidos circundantes alergenos presentes en los alimentos (p. ej., maní) activan
produciendo edema. El edema blando recibe la denomina- los mastocitos presentes en el tracto gastrointestinal, pro-
ción de habon. En una tercera fase, se produce la dilatación duciendo vómitos y diarrea. Los antígenos que acceden a
de los vasos localizados en los márgenes del habon, pro- la circulación son diseminados por todo el organismo pro-
duciendo un halo rojo. La reacción de habon y eritema se duciendo activación sistémica de mastocitos produciendo
desencadena al cabo de 5 a 10 minutos y persiste durante urticaria o anafilaxis sistémica.
una hora.
La urticaria se caracteriza por la presencia de placas
cutáneas localizadas, edematosas, pruriginosas inducidas
por alergia mediada por IgE. La urticaria es el resultado de
la reacción cutánea frente a agentes desencadenantes (fár-
macos, alergenos) sistémicos y puede durar varias horas,
probablemente por la persistencia de los mismos en la cir-
culación.
Si bien la dermatitis atópica o eccema presenta similitudes
con otros mecanismos mediados por IgE, su etiología no se
encuentra dilucidada (ver capítulo “Inmunodermatología”).
Figura 19.8: Los niveles de IgE se encuentran elevados en muchas

enfermedades alérgicas.
Bibliografía
t Boschetto, P et al. “Corticosteroid inhibition of airway microvascular leakage”. Am Rev Respir Dis 1991; 143: 605.
t Albelda, SM. “Endothelial and epithelial cell adhesion molecules”. Am J Resp Cell Mol Biol 1991; 4: 195.
t Barnes, PJ. “Neuromodulation in the airways”. Physiol Rev 1992.
t Baraniuk, JN. “Neural control of human nasal secretion”. Pulm Pharmacol 1991; 4: 20.
t Bermudez, LE et al. “Recombinant cytokines for controlling mycobacterial infections”. Trends Microbiol. 1995; 3: 22.
t Buetler, B et al. “Passive immunization against cachectin/tumor necrosis factor protects mice from lethal effects of
endotoxin”. Science 1985; 229: 869.
t Chernoff, AE et al. “A randomized, controlled trial of IL10 in humans. Inhibition of inflammatory cytokine production
and immune responses”. J Immunol. 1995; 154: 5492.
t Damas, P et al. “Cytokine serum levels during severe sepsis in humans, IL6 as a marker of severity”. Ann Surg. 1992;
215: 356.
t Frossard, N et al. “Modulation of bradykinin responses in airway smooth muscle by epithelial enzymes”. Agents Ac-
tions 1990; 31: 204.
t Fisher, CJ et al. “Recombinant human interleukin 1 receptor antagonist in the treatment of patients with sepsis syn-
drome. Result of a randomized double-blind, placebo-controlled trial. Phase III rhIL1ra Sepsis Study Group”. JAMA
1994; 27: 1836.
t Gelfand, EW. “Inflammatory mediators in allergic rhinitis”. J Allergy Clin Immunol. 2004; 114: 135.
t Isreal-Biet, D et al. “Elevation of IgE in HIV-infected subjects: a marker for poor prognosis”. J Allerg Clin Immunol.
1992; 89: 68.
t Khanolkar-Young, S et al. “Tumor necrosis factor-alpha (TNF alpha) synthesis is associated with the skin and peripheral
nerve pathology of leprosy reversal reactions”. Clin Exp Immunol. 1995; 99: 196.
t Robbins SL, Cotran RS, Kumar V. Patología estructural y funcional. Estados Unidos: Mc. Graw-Hill- Interamericana,
1997.
t Wark PA, PG Gibson. “Asthma exacerbations. Pathogenesis”. Thorax 2006; 61: 909.
t Untersmayr E, E Jensen-Jarolim. “Mechanisms of type I food allergy”. Pharmacol Ther. 2006; 112: 787.
t Wardlaw, AJ et al. “New insights into the relationship between airway inflammation and asthma”. Clin Sci (Lond).
2002; 103: 201.
CAPÍTULO 20
Mecanismos de hipersensibilidad tipo II
En este tipo de hipersensibilidad intervienen componentes hu- gos y neutrófilos. El C5a ejerce intensa actividad quimioa-
morales que conjuntamente con moléculas provenientes de tractante sobre neutrófilos. Este efecto puede encontrarse
las vías del complemento interactúan con antígenos desple- amplificado por la presencia de productos liberados por
gados en la superficie celular. La primera instancia compren- macrófagos como la IL1 y el TNF.
de la unión del anticuerpo contra antígenos localizados en la Los neutrófilos reclutados pueden unirse a las inmunog-
membrana. La segunda etapa implica la activación de diversos lobulinas a través de receptores específicos para la fracción
mecanismos efectores. Los antígenos pueden encontrarse so- de Fc. Esta unión desencadena la liberación de enzimas hi-
bre membranas de eritrocitos, neutrófilos, plaquetas, células drolíticas, óxido nítrico y especies reactivas derivadas del
epiteliales, células mucosas, células glandulares o sobre la oxígeno capaces de producir daño celular. Estos procesos
membrana basal de cualquier tejido (etapa de sensibilización). amplifican la cascada inflamatoria y estimulan los meca-
Este tipo de reacciones involucra anticuerpos del tipo nismos de reparación celular total o parcialmente, don-
IgM e IgG y excepcionalmente IgA. Una vez terminada esta de parte del tejido dañado se sustituye por tejido fibroso.
etapa, existen varios mecanismos que pueden conducir a la Normalmente, estos procesos desencadenan otros meca-
producción de daño tisular. nismos de daño celular como la formación del complejo
de ataque lítico a partir de la vía clásica del complemento.
Los mecanismos de daño tisular mencionados pueden
1. Clasificación de los mecanismos alterar la "antigenicidad" del tejido implicado. Como conse-
de hipersensibilidad de tipo II cuencia de ello pueden producirse anticuerpos con especi-
ficidad hacia los auto-antígenos propios. La alteración de la
Existen varios mecanismos que pueden conducir a la pro- homeostasis hacia el tejido propio es el resultado de la perdida
ducción de daño tisular. El isotipo de la inmunoglobulina y de regulación, en ocasiones debido a la infección producida
las características del antígeno (soluble o particulado –teji- por ciertos tipos de patógenos. En el mecanismo de ADCC
do o célula circulante–) determinan el tipo de mecanismo pueden estar implicados receptores de FcȖII. Los fagocitos
efector implicado. actúan reconociendo los receptores para la fracción de Fc
de las inmunoglobulinas, que se encuentran desplegados en
Las enfermedades inmunitarias producidas por hipersensi- las superficies celulares (unidos a autoantígenos específicos).
bilidad de tipo II se caracterizan por la presencia de anti- Cuando estos receptores son reconocidos, el fagocito descarga
cuerpos dirigidos contra células circulantes y tejidos, que sus gránulos que producen destrucción celular. Los neutrófi-
disparan mecanismos efectores de injuria tisular. los y los macrófagos activados producen enzimas hidrolíticas,
especies reactivas del oxígeno y otras que contribuyen a pro-

ducir daño celular. Esto también se observa en infecciones hel-
1.1. Fagocitosis de las células opsonizadas mínticas, donde la fracción Fab del anticuerpo de IgG se une
a antígenos de membrana.
Las células opsonizadas por anticuerpos pueden ser fagoci- Este mecanismo ha sido propuesto en algunas patolo-
tadas por los neutrófilos y los macrófagos, que reconocen gías como la tiroiditis autoinmunitaria. Las células blanco
la fracción de Fc de las inmunoglobulinas y engloban la cé- revestidas por anticuerpos interactúan con los receptores Fc
lula blanco fijada al extremo de unión del anticuerpo. Este presentes en las células NK, que liberan porinas y gramzi-
mecanismo puede observarse en la anemia hemolítica au- mas produciendo citólisis.
toinmune. Los eritrocitos sensibilizados son fagocitados por
los macrófagos del hígado y del bazo generando anemia.
1.3. Lisis por complemento
1.2. Citotoxicidad celular mediada por anticuerpos El sistema de complemento posee la capacidad de produ-
cir lisis de membranas por formación de un complejo que
La producción local de inflamación desencadena la acu- conduce a la destrucción celular. Este mecanismo tiene
mulación de productos derivados del complemento que su origen en la activación del componente C3 y su con-
ejercen acción quimiotáctica y activadora sobre macrófa- versión a C3b por acción de la convertasa de C3, tanto
de la vía clásica como de la vía alterna. A medida que la puede producirse por alteración de moléculas que actúan
convertasa de C3 genera cantidades crecientes de C3b, se como haptenos, que se fijan a antígenos propios alteran-
produce un efecto amplificador. Las nuevas moléculas de do el reconocimiento del sistema inmune. Un ejemplo
C3b generadas se depositan en nuevos blancos extraños, prototípico es el de la penicilina unida a membrana de
lo que determina mayor producción de convertasa, mayor la célula blanco, que modifica la antigenicidad de la su-
opsonización por el mismo C3b y mayor incorporación perficie celular. Estos neoantígenos inducen una respues-
e ingreso a la etapa terminal del sistema de complementa inmune con la producción de anticuerpos contra los
to con la consecutiva formación del complejo de ataque complejos formados por penicilina y los constituyentes de
lítico capaz de producir lisis de las células blanco por os- la membrana del eritrocito. Estos complejos reclutan com-
mólisis. ponentes del sistema de complemento, lo que conduce a
La vía clásica requiere la sensibilización de la célula la formación de C3b y complejo de ataque lítico (CAM)
blanco con anticuerpos, la vía alterna puede potenciar la y la consecuente lisis celular. Es importante señalar que
vía clásica acoplándose y compartiendo algunos de sus en este tipo de mecanismo de daño tisular el anticuerpo
componentes y de sus productos. A través de este mecanis- actúa simplemente como un activador de la vía clásica.
mo, se puede producir lisis de aquellas células que fueron Los anticuerpos unidos a la célula diana desencadenan
sensibilizadas prevíamente por anticuerpos (opsonización). los eventos que conducen a la formación del CAM, que
Es importante resaltar que el mecanismo de daño es pro- provoca la lisis de la célula. Este proceso desencadena
ducido por anticuerpos fijados sobre tejidos o células en amplificación de la inflamación debido a la liberación de
circulación. moléculas quimiotácticas del complemento, que atraen a
En esta situación, se generan en primer lugar modifica- los granulocitos al foco inflamatorio y por la presencia de
ciones de los antígenos propios. Este tipo de modificación citoquinas liberadas por macrófagos.
Figura 20.1: Mecanismos de lesión tisular implicados en la hipersensibilidad de tipo II

(1) Los anticuerpos que recubren las células blanco sirven de anclaje para neutrófilos y macrófagos con receptores competentes para
reconocerlos, hecho que incrementa la eficiencia de fagocitosis. Los neutrófilos presentan una extraordinaria actividad lítica. La interacción
de los receptores de Fc y C3b con la región Fc de las inmunoglobulinas amplifica la respuesta fagocítica. EL C3b tiene la capacidad
de fijarse a la superficie de los microorganismos. El C3b se une con receptores de C3b presentes en los neutrófilos. Ambos eventos
amplifican en forma significativa la fagocitosis. En ocasiones, la dimensión de la célula diana impide la fagocitosis, lo que conduce a
la liberación del contenido de los lisosomas hacia el exterior y el contenido de las enzimas líticas que aumentan el daño celular. (2)
Este segundo mecanismo puede desencadenarse en conjunción con el mencionado anteriormente. Los macrófagos son reclutados por
componentes del complemento que desencadenan la liberación de citoquinas, que actúan sobre los neutrófilos que finalmente descargan
las enzimas líticas. Las células NK poseen la capacidad de liberar enzimas líticas luego de reconocer la fracción Fc de anticuerpos
unidas a células blanco (ADCC). (3) El sistema de complemento posee la capacidad de producir lisis de membranas por formación de
un complejo de ataque a la membrana (CAM) que conduce a la destrucción celular. (4) Los mecanismos de hipersensibilidad de tipo dos
incluyen interacciones entre anticuerpos y células blanco, cuya consecuencia no es la lisis sino el bloqueo o estimulación de la función
de los órganos que poseen receptores.
Capítulo 20 / Mecanismos de hipersensibilidad tipo II 359
1.4. Alteraciones funcionales mediadas por anticuerpos clones con especificidad cruzada contra antígenos propios
(reactividad cruzada).
Otro tipo de efecto patológico de los anticuerpos, aun en Existe un número elevado de enfermedades asociadas
ausencia de daño celular, se debe a que, bajo determinadas a la producción de autoanticuerpos. Dos enfermedades
circunstancias, los mismos pueden ejercer su acción modu- prototípicas son la anemia y la trombocitopenia de origen
lando la actividad de receptores tisulares, en particular de inmunitario, debida a la fijación de autoanticuerpos an-
glándulas. De esta forma, los anticuerpos pueden compor- tieritrocito y antiplaqueta que conducen a la lisis celular
tarse como agonistas parciales o completos, o bien como por complemento, a menudo asociados a mecanismos de
antagonistas, alterando la función del órgano implicado. opsonización y de fagocitosis. En ocasiones, estas mani-
Alteraciones por anticuerpos estimuladores: Este tipo festaciones son la consecuencia de otra patología de base.
de hipersensibilidad se caracteriza por la presencia de an- Existen varias enfermedades asociadas a autoantígenos que
ticuerpos dirigidos contra antígenos propios (p. ej., recep- comprometen distintas células propias.
tores) de la célula blanco produciendo la regulación de la
actividad de los mismos.
Se caracteriza por la presencia de anticuerpos dirigidos 2.1. Anemias hemolíticas autoinmunitarias (AHAI)
contra antígenos propios, pero la unión a la célula blanco no
produce destrucción sino estimulación. Las AHAI pueden deberse a anticuerpos calientes y a crioaglu-
Alteraciones por anticuerpos bloqueantes: En este tipo de tininas. Las AHAI pueden ser idiopáticas (55%) o secundarias
hipersensibilidad se presentan autoanticuerpos que se unen a a otras enfermedades LLC (18%), LES (8%), infecciones (6%)
receptores expresados constitutivamente en el tejido. Pero, a y tratamientos con fármacos. Con una frecuencia similar, se
diferencia del caso anterior, no hay estimulación sino bloqueo producen las crioglobulinemias idiopáticas (55%). Las formas
de la actividad biológica mediada por el receptor. secundarias de crioglobulinemias se relacionan con mycoplas-
ma (32%), linfomas (10%) y mononucleosis infecciosa (3%).
En las formas idiopáticas y aquellas secundarias a neoplasias
2. Patologías asociadas a mecanismos los anticuerpos son de naturaleza monoclonal. El sarampión, la
de hipersensibilidad de tipo II parotiditis y la gripe pueden producir criohemoglobinuria paro-
xística secundaria.
El daño mediado por anticuerpos contra antígenos tisulares La AHAI por anticuerpos calientes se caracteriza por la
se asocia frecuentemente a autoantígenos y en menor medi- presencia de anticuerpos circulantes del isotipo G que pre-
da a antígenos exógenos. En ocasiones, la respuesta inmu- sentan especificidad frente a los antígenos del sistema Rhesus
ne frente antígenos externos desencadena la expansión de (Tabla 20.1). Los anticuerpos fijados a los GR se unen a través
Figura 20.2: Daño tisular mediado por anticuerpos y complemento

La unión del anticuerpo de varias moléculas IgG o de una molécula pentamérica de IgM a un epítope antigénico extraño o a un
autoantígeno induce en la región Fc la capacidad de unir el primer componente del sistema de complemento: el complejo C1. Cuando el
C1q se une al complejo antígeno-anticuerpo induce la activación del componente C1r que adquiere propiedades proteolíticas, clivando
el C1s. Este componente activa la vía clásica que conduce a la conversión del C3 a C3b. El C3b se liga a la membrana de la célula diana,
donde genera el clivaje de C5 para producir C5a y C5b por acción de la convertasa. Posteriormente se produce el ensamble de C6 y C7.
Este complejo permite el reclutamiento del C8 y, por último, el C9 que induce un cambio con formaciones del C9 que le permite debido
a que expone un extremo hidrófobo su incorporación a la membrana, a la que se le adicionan nuevas moléculas de C9 que forma el poro
que conduciría la lisis celular. Las lesiones consisten en agujeros de 100 A de diámetro.
de la fracción Fc de los macrófagos esplénicos y son fagoci- histológicos de biopsias renales (Figura 20.3) y bronquiales
tados. (Figura 20.1) Este proceso puede ser amplificado por muestran un depósito lineal de anticuerpos del isotipo G (ha-
los receptores de C3b presentes en la superficie de los ma- bitualmente IgG1) a lo largo de la membrana basal alveolar.
crófagos que unen el C3 presente en la superficie de los eri- También suele presentarse depósito de complemento. Las
trocitos. La mayor parte de los glóbulos rojos son eliminados características de las moléculas depositadas la diferencian
a nivel esplénico y sólo una pequeña fracción es eliminada de la enfermedad renal mediada por la hipersensibilidad de
en el compartimiento intravascular por activación del com- tipo III, en la que los inmunocomplejos muestran un patrón
plemento y formación del complejo de ataque lítico. La crio- discontinuo o moteado.
hemoglobinuria se caracteriza por la presencia de anticuer- Como se mencionó, el antígeno implicado en esta pa-
pos IgM frente al antígeno I de los eritrocitos. La AHAI por tología sería el colágeno tipo IV, que se encuentra asociado
anticuerpos fríos se manifiesta con mayor intensidad cuanto a otras proteínas y glicoproteínas de la matriz extracelular.
menor es la temperatura (con temperaturas óptimas de 4°C). Cada cadena de colágeno tipo IV se encuentra constituida
Las IgM fijan complemento a nivel intravascular cuando la por tres subunidades a. Las subunidades Į1 y Į3 son rele-
temperatura es reducida. Si los inmunocomplejos circulan vantes para el estudio del síndrome de Goodpasture dado
hacia regiones de mayor temperatura en el organismo, se que la membrana basal de los alvéolos y el glomérulo pre-
produce su disociación, pero retienen el C3 que permane- sentan una única combinación de colágeno tipo IV consti-
ce unido a la superficie de los eritrocitos. Los macrófagos tuido por las cadenas Į1 y Į3.
esplénicos reconocen C3 a través de su receptor específico Hoy se sabe que el autoantígeno implicado en el síndrome
presente en la superficie de los macrófagos. Luego el eritro- de Goodpasture posee estructura compleja y que se halla consti-
citro es endocitado. Las criohemoglobinurias paroxísticas se tutivamente (en su forma nativa) secuestrado y aislado del sistema
caracterizan por la generación de anticuerpos IgG que pre- inmune en el interior de un hexámero NC1 de la red de colágeno
sentan especificidad por el antígeno eritrocitario P y reciben a3a4a5 (IV). La especificidad de los anticuerpos estaría orienta-
la denominación de anticuerpos de Donath-Landsteiner. En da hacia los aminoácidos 198-233 del extremo carboxílico de
forma similar a lo mencionado para la criohemoglobinurea, la cadena Į3 del colágeno tipo IV, que reconocen dos epítopes
estos anticuerpos se unen con mayor facilidad a bajas tem- conformacionles mayoritarios: EA y EB.
peraturas y son lisados en el compartimiento intravascular. El daño de las membranas glomerulares y alveolares se
En ocasiones, el tratamiento consiste simplemente en evitar debe a la fijación de complemento mediada por IgG. Como
las bajas temperaturas y en caso de ser necesario se utilizan consecuencia de ello, los PMN son activados y liberan sus enzi-
agentes alquilantes como el clorambucil. mas líticas aumentando considerablemente el daño tisular.
El tratamiento consiste en la eliminación de anticuerpos
circulantes del compartimiento sanguíneo mediante plasma-
2.2. Síndrome de Goodpasture féresis y la reducción en la producción de los anticuerpos
patológicos mediante el tratamiento con prednisona y ciclo-
El síndrome de Goodpasture se inicia con la injuria de la fosfamida. En caso de insuficiencia renal y oliguria, los pa-
membrana basal (MB) glomerular que expone epítopes aso- cientes deben ser sometidos a diálisis. La lesión resultante de
ciados al colágeno tipo IV y desencadena la formación de los pacientes que se recuperan puede ser tal que requieran
autoanticuerpos en individuos predispuestos genéticamen- diálisis y transplante renal. Sus recidivas se asocian a enfer-
te. De hecho, el 88% de los pacientes con enfermedad de medades de la vía aérea, tracto urinario y derivaciones arte-
Goodpasture poseen haplotipo HLA DR2. Janeway (1999) riovenosas utilizadas en el procedimiento de diálisis.
postula la existencia de una respuesta inmune inapropiada
debido a una deficiencia genética del receptor de Fc. El diagnóstico de enfermedad por anticuerpos anti-MB debe
Los epítopes asociados a esta respuesta autorreactiva se establecerse por la presencia de depósitos lineales de inmu-
encontrarían localizados a nivel del colágeno tipo IV de la noglobulinas a lo largo de la membrana basal glomerular y
membrana basal de los alveolos pulmonares y del endotelio. detección de anticuerpos anti-MB en la circulación.
Los mecanismos iniciadores no se conocen. Sin embargo,
se describieron varios desencadenantes posibles. Entre el La patogénesis de estas recidivas no se comprende, ya que
20-60% de los pacientes presentan infecciones de las vías no existe una correlación entre estos eventos y una elevación
aéreas antes de la eclosión de la enfermedad. Algunos es- de los anticuerpos antimembrana basal. Las lesiones renales
tudios señalan que el 80% de los pacientes son fumadores. y pulmonares podrían encontrarse asociadas a la liberación
También se ha mencionado la posibilidad de que la inhala- de proteínas de fase aguda de la infección en curso. En todas
ción de hidrocarburos se encuentre implicada. Los estudios estas enfermedades, el mecanismo principal de daño es por
Tabla 20.1: Características de las anemias hemolíticas autoinmunitarias
Características AHAI por anticuerpos calientes Crioglobulinuria AHAI por anticuepos fríos (forma paroxística)
Mecanismo de Hemólisis extravascular (hígado, Hemólisis intra y
Hemólisis intravascular
destrucción bazo) extravascular
IgG fijadoras de complemento
Clase de anticuerpo IgM IgG
Raramente IgA e IgM
Tipo de Respuesta Policlonal Monoclonal/Policlonal Policlonal
Especificidad de los Antígeno Rh (con menor
Antígeno I Antígeno P
anticuerpos frecuencia otros)
Efecto del Aglutinación total Hemólisis bifásica
Aglutinación parcial (37ºC)
anticuerpo in vitro (0-4ºC) (0-4ºC)
Figura 20.3: (A) Patrón lineal de inmunofluorescencia en la hipersensibilidad de tipo II antimembrana basal glomerular
El diagnóstico de enfermedad anti-MB puede establecerse mediante la detección de IgG por inmunofluorescencia. Los anticuerpos
circulantes se detectan por RIA. El estudio histológico mediante técnicas de inmunofluorescencia muestra un patrón lineal de
fluorescencia a lo largo de la membrana basal debido a la distribución de autoanticuerpos depositados localmente. El patrón descripto es
aplicable también a los depósitos de complemento (C3). Este hallazgo permite orientar el diagnóstico de la enfermedad de Goodpasteure
y enfermedades antimembrana basal. Esta presentación se conoce como glomerulonefritis extracapilar tipo I.Un patrón diferente se
observa en la formación y en la deposición de inmunocomplejos (Hipersensibilidad de tipo III). En este caso, la distribución de la marca
fluorescente es heterogénea
(B) Estructura del glomerulo mostrando la membrana basaL
El colageno tipo IV es un antigeno caracterizado como blanco de las inmunoglobulinas, pero en la mayoría de los casos no hay antígenos
intrínsecos sino antígenos transportados al riñón vía la circulación, los cuales se localizan en el glomérulo
activación del complemento y la liberación de enzimas citotó- alelos dominantes sobre i.

xicas por los neutrófilos, lo que conduce a la necrosis tisular. Las personas que heredan dos alelos i tienen fenotipo
O: ii origina el fenotipo 0
Las personas que heredan dos alelos A o uno A y otro i
2.3. Eritroblastosis fetal dan lugar a fenotipos: AA y Ai origina el fenotipo A
En forma similar las personas que heredan dos alelos
Un caso particular dentro de las enfermedades mediadas por B o uno B y otro i dan lugar a fenotipos B. BB y Bi origina
mecanismos de hipersensibilidad de tipo II se produce en el fenotipo B
la eritroblastosis fetal. La patogenia es consecuencia de la Si pertenecen al grupo Įȕ tienen ambos fenotipos debi-
sensibilización de la madre frente a los antígenos localizados do a que la relación entre los alelos A y B es de codominan-
en la superficie de eritrocitos fetales en el transcurso del em- cia (AB posee el fenotipo AB por codominancia). En conse-
barazo (etapa de sensibilización). La IgG materna transpla- cuencia no es posible que los progenitores con el grupo Įȕ
centaria reconoce los epítopes D localizados en la superficie tengan un hijo con tipo O.
de los glóbulos rojos del feto desencadenando su destruc- El riesgo eritroblastosis fetal relacionada con incompa-
ción. En el segundo embarazo, si se repite la antigenicidad tibilidad Rh se produce cuando el feto es positivo con res-
de eritrocitos fetales, las inmunoglobulinas maternas de tipo pecto a D y la madre negativa. Los antígenos implicados en
IgG generadas en el primer embarazo con feto incompatible los grupos sanguíneos desencadenan una respuesta inmune
difunden a través de la placenta y desencadenan lisis de los humoral T-independiente, caracterizada por la producción
eritrocitos fetales. (Figura 20.5) Si bien se describieron diver- de anticuerpos IgM. Este aspecto es favorable, ya que la IgM
sas incompatibilidades materno fetales, la incompatibilidad no puede pasar la barrera placentaria protegiendo al feto
Rh es la más relevante. El sistema Rh incluye 3 grupos de portador de un grupo sanguíneo distinto del de la madre
antígenos, cuya localización se encuentra restringida a un de la injuria que estos anticuerpos podrían desencadenar
loci génico que presenta un estrecho ligamiento. C, c, E, e y sobre él. Respecto al grupo de antígenos (en particular, el
D codifican para diferentes antígenos. La letra D minúscula, factor Rh) la situación es diferente debido a que los anti-
d, se utiliza para denotar la ausencia del antígeno D. La eri- cuerpos producidos son IgG que sí atraviesan la placenta.
troblastosis fetal debida a anticuerpos contra otro grupo de

antígenos es menos frecuente. Se incluyen en este grupo los
antígenos ABO, Duffy, Kell y Kidd. 2.4. Lupus eritematoso sistémico
Los individuos con sangre del grupo O ó 0 (cero) no ex-
presan ninguno de los dos antígenos (A o B) en la superficie Pacientes con LES pueden presentar trombocitopenia y ane-
de sus glóbulos rojos pero pueden producir anticuerpos IgM mia. La anemia puede ser el resultado de la formación de
circulantes contra ambos tipos. Las personas que poseen san- neoantígenos que desencadenan la formación de autoanti-
gre del grupo Įȕ expresan ambos antígenos en su superficie cuerpos. Un mecanismo de formación de neoantígenos se
y no fabrican ninguno de los dos anticuerpos. La denomina- produce cuando un antígeno propio se asocia a sustancias
ción O y cero es confusa, pero ambas están muy extendidas. de bajo peso molecular (haptenes).
En este contexto el grupo O puede ser transfundido sin nin-
gún problema a cualquier persona con cualquier grupo ABO
y el grupo Įȕ puede recibir de cualquier tipo AB0. 2.5. Vasculitis
El austríaco Karl Landsteiner designó los grupos sanguí-
neos a principios del siglo XX. El grupo ABO es controlado Otro tipo de entidad clínica asociada a autoanticuerpos se
por un solo gen con tres alelos: el O (SIN, por no poseer los presenta en las vasculitis. Las proteínas autorreactivas im-
antígenos ni del grupo A ni del grupo B), el A y el B. El alelo plicadas incluyen a la mieloperoxidasa constitutiva de los
A da tipos A, el B tipos B y el alelo i tipos O, siendo A y B gránulos de neutrófilos. Estos anticuerpos reciben la deno-
Figura 20.4: Fundamentos de la incompatibilidad ABO

Las personas que poseen sangre del grupo A poseen eritrocitos que expresan antígenos de tipo A en su superficie y anticuerpos IgM
circulantes contra los antígenos B y la combinación opuesta se observa en aquellas personas que poseen sangre del grupo B: eritrocitos
con antígenos de tipo B en su superficie y anticuerpos IgM circulantes contra los antígenos A.
minación de ANCA (Antineutrophil cytoplasmic antigen). gran medida el compromiso intestinal. Las reacciones inmu-
Su contribución a la patología se debe a su capacidad de nitarias mediadas por mecanismos de hipersensibilidad de
inducir degranulación de neutrófilos activados lesionando tipo II también pueden expresarse en piel (Tabla 20.2). La
los vasos sanguíneos y otros blancos. celiaquía de la Piel se denomina Dermatitis Herpetiforme.
2.6. Miastenia gravis 20.2.9. Enfermedad de Graves
La inhibición funcional mediada por anticuerpos se presen- Un ejemplo prototípico de estimulación inducida por au-
ta en la miastenia gravis. Esta enfermedad es causada por la toanticuerpos es la enfermedad de Graves. Esta enfermedad
presencia de autoanticuerpos contra el receptor de acetil- afecta a la glándula tiroides y se caracteriza por la produc-
colina, que se endocitan y degradan reduciendo el número ción excesiva de tiroxina. Estos pacientes presentan anti-
de receptores disponibles. Como consecuencia, existe una cuerpos anti-TSH que actúan como agonistas competitivos
interferencia en la transmisión neuromuscular a nivel de la frente a la TSH, desencadenando la estimulación no regula-
placa motora. Clínicamente se manifiesta con pérdida pro- da del receptor. (Figura 20.6)
gresiva de la fuerza muscular. Varios mecanismos mediados
por anticuerpos pueden estar implicados en la depleción Si bien los anticuerpos tienen un papel cardinal en la pro-
del número de receptores de acetilcolina en la membrana ducción de algunas enfermedades, los experimentos con
postsináptica. Todos ellos son compatibles con mecanismos transferencia adoptiva de células TCD4+ demuestran que
de hipersensibilidad de tipo II: bloqueo de receptores, en- las células T colaboradoras contribuyen decisivamente en la
trecruzamiento de receptores y daño mediado por comple- producción de la enfermedad. Esto implica que la inducción
mento. En la membrana postsináptica, es posible detectar de tolerancia de las células T puede interferir con la produc-
IgG específica, C3 y complejo de ataque lítico. ción de autoanticuerpos.
Una categoría diferente de patología inducida por anticuer-
pos agrupa a aquellas en las cuales el anticuerpo es capaz de
2.7. Enfermedad celíaca influir positiva o negativamente sobre la función de recep-
tores celulares. Este tipo de alteración no produce inflama-
La enfermedad celíaca es un trastorno caracterizado por la ción ni necrosis. La alteración funcional es el resultado de
atrofia de las microvellosidades y síndrome de mala absor- la estimulación o de la inhibición de receptores específicos.
ción debido a una reacción adversa al contenido de gluten

en la dieta. Dentro de los componentes del gluten, la a glia-
dina se encuentra frecuentemente implicada en las reaccio- 2.10. Distinción entre presencia de anticuerpos
nes adversas. Otro componente, la glutenina, presenta simi- patogénicos y mecanismo inmunitario
litudes antigénicas a la elastina humana. La región HLA DR
del complejo mayor de histocompatibilidad confiere mayor Existe una mayor incidencia de autoanticuerpos en los
susceptibilidad a contraer la enfermedad. Localmente se pro- pacientes con tiroiditis de Hashimoto respecto de los en-
duce un infiltrado de células inflamatorias, linfocitos B y T, contrados en la población normal. Los pacientes con TH
células plasmáticas y macrófagos. Los anticuerpos poseen presentan mayor incidencia de anemia perniciosa e, inver-
valor diagnóstico. Los anticuerpos antigliadina son de tipo samente, estos últimos presentan mayor incidencia de TH.
IgG e IgA. Se desconocen los mecanismos desencadenantes, Los anticuerpos circulantes se encuentran implicados
si bien se presume que los inmunocomplejos se encuentran en la producción de daño tisular a partir de mecanismos
críticamente implicados. Se presentan anticuerpos antirreti- de hipersensibilidad de tipo II. Si bien los anticuerpos anti-
culares con un 100% de especificidad. Los anticuerpos IgA tiroglobulina no fijan complemento, otros anticuerpos aso-
frente a endomisio (tejido conectivo laxo que rodea las fibras ciados a esta enfermedad son capaces de activar la cascada
musculares) constituyen el marcador más confiable para el del sistema de complemento (p. ej., anticuerpos anti-TPO).
diagnóstico de EC. Adicionalmente presentan una buena co- A pesar de la existencia de anticuerpos patogénicos
rrelación con el contenido de gluten de la dieta y reflejan en en la tiroiditis de Hashimoto, los linfocitos autorreactivos
Figura 20.5: Mecanismos implicados en la eritroblastosis fetal

Esta situación se produce cuando una madre es Rh-negativa (carece del factor Rh ) y el feto es Rh-positivo, habiendo heredado el factor
del padre. Si en el transcurso del embarazo se produce una transferencia de sangre fetal a través de placenta (como de hecho ocurre
en el embarazo avanzado) hacia la circulación materna, la madre desencadena una respuesta humoral T-dependiente contra el factor
Rh. El riesgo se produce en un embarazo subsecuente con feto Rh-positivo. Las células B de memoria B maternas son reestimuladas
produciendo anticuerpos IgG capaces de atravesar la placenta y destruir los glóbulos rojos fetales. Para prevenir esta reacción inmunitaria
la madre debe ser vacunada con anticuerpos anti-RH luego del primer embarazo con feto Rh positivo (inmunización artificial pasiva) a fin
de eliminar el antígeno. Este procedimiento evita que su propio sistema inmunitario responda frente a un nuevo embarazo con feto Rh+,
genere anticuerpos contra el factor Rh, protegiendo feto Rh+, impidiendo que se generen nuevos anticuerpos IgG capaces de alcanzar
la circulación fetal y destruyendo sus eritrocitos. (1) Sensibilización materna a los antígenos fetales. (2) Transferencia de anticuerpos Anti
Rh D+ a la circulación fetal (Ver texto)
Th1 y TCD8 son los principales mediadores del daño de co por fiebre reumática son consecuencia de la respuesta
la célula tiroidea. inmune dirigida contra la proteína μ estreptocóccica. Estos
Una tercera categoría de enfermedades mediadas por anticuerpos reaccionan en forma cruzada con antígenos
anticuerpos, incluye a aquellas en las cuales los anticuer- presentes en la superficie del músculo cardíaco. Las enfer-
pos generados frente a antígenos extraños interactúan con medades asociadas a hipersensibilidad de tipo II se encuen-
antígenos propios debido a la especificidad compartida. tran resumidas en la Figura 20.5.
La glomerulonefritis posestreptocóccica es una reacción
inmunitaria reactiva tardía de la infección estreptocóccica
faríngea. Los tipos de agentes bacterianos implicados en la Síntesis
producción de fiebre reumática difieren de aquellos des-
encadenantes de la glomérulonefritis. La primera cursa con El daño mediado por mecanismos de hipersensibilidad de
endocarditis, compromiso de válvulas, miocarditis, pero no tipo II es el resultado de la respuesta inmunitaria frente a au-
alteraciones renales. Las alteraciones del músculo cardia- toantígenos tisulares y, en menor medida, a antígenos exó-
genos. La respuesta inmunitaria frente a estos últimos pue- (activación del sistema de complemento). En ocasiones, los
de desencadenar la expansión de clones con especificidad anticuerpos pueden alterar la función de distintos órganos
cruzada contra antígenos propios (reactividad cruzada). por la modulación selectiva de receptores específicos esti-
Los anticuerpos pueden producir daño de diversas formas mulando o inhibiendo su función.
Tabla 20.2: Características de las manifestaciones inmunitarias en piel en las distintas formas de Hipersensibilidad
Hipersensibilidad de tipo I Hipersensibilidad de tipo II y III Hipersensibilidad de tipo IV
Antígenos proteico o
Antígenos proteico o
Antígeno glicoproteico inductores de IgM Antígenos proteicos y haptenes
glicoproteico inductor de IgM
e IgG
Fase temprana: minutos
Inicio 2-6 hs. 24-48 hs.
Fase tardía: 6-24 hs.
Tipo de anticuerpos IgM e IgG fijadoras de
IgE
implicados complemento
Células efectoras Mastocitos Neutrófilos, monocitos Linfocitos CD 4, macrófagos
Aminas vasoactivas y derivados Factores del sistema de Citoquinas (en particular, IFNȖ y
Mediadores liberados
del aa de origen mastocitario complemento TNF)
Expresión clínica Reacción de Arthus Dermatitis de contacto, reacción de
Habon urticariano
en piel tuberculina
Infiltrados celulares perivasculares,
Histopatología Edema, vasodilatación Vasculitis necrotizante
edema y formación de granulomas
Figura 20.6: Prototipos de algunas enfermedades asociadas a anticuerpos

RcAc: Receptor de acetilcolina; Ac: Acetilcolina
Bibliografía
t Bogdan Borza, D et al. “Goodpasture Autoantibodies Unmask Cryptic Epitopes bySelectively Dissociating Autoantigen
Complexes Lacking Structural Reinforcement”. J Biol Chem 2005; 280: 27147.
t Ferrario F, MP Rastaldi. “Histopathological atlas of renal diseases: ANCA-associated vasculitis (first part)”. J Nephrol.
2005 Mar-Apr; 18(2): 113.
t Ferrario F, MP Rastaldi. “Histopathological atlas of renal diseases: ANCA-associated vasculitis”. J Nephrol. 2005; 18:
217.
t Robbins SL, Cotran RS, Kumar V. Patología estructural y funcional. Madrid. Mc. Graw-Hill- Interamericana, 1997.
t Janeway, C. Immunobiology: the immune system in health and disease. 3rd ed. New York: Garland Publishing, 1997.
t Hellmark, T et al. “Anti-GBM Antibodies in Goodpasture Syndrome; anatomy of an epitope”. Nephrology, Dialysis and
Transplant. 1997; 12: 646.
t Hauer HA, Hagen EC, de Heer E, Bruijn JA, Bajema IM. „Glomerulonephritis in the vasculitides: advances in
immunopathology”. Curr Opin Rheumatol. 2003; 15: 17.
t Richman DP, MA Agius. “Acquired myasthenia gravis. Immunopathology”. Neurol Clin. 1994; 12: 273.
t Sitaru C, D Zillikens. “Mechanisms of blister induction by autoantibodies”. Exp Dermatol. 2005; 14: 861.
CAPÍTULO 21
Mecanismos de hipersensibilidad tipo III
La hipersensibilidad de tipo III (o mediada por inmunocom- Los receptores del complemento participan en la re-
plejos) participa en la producción de daño tisular en nume- moción de complejos inmunes de la circulación. Muchos
rosas enfermedades. Durante la fase efectora de la respuesta antígenos pequeños solubles forman inmunocomplejos
inmune específica, se desencadenan una serie de mecanismos que contienen cantidades moderadas de IgG. Estos inmu-
tendientes a la remoción de sustancias y/o microorganismos. nocomplejos se unen a los receptores FcȖ. Dentro de este
Durante y después de esta fase existen mecanismos fisiológi- tipo de IC, se incluyen aquellos generados por toxinas y
cos que modulan la respuesta inmune a fin de evitar la injuria restos bacterianos, que son removidos de la circulación por
sobre el tejido propio por la acción de las células y moléculas acción del complemento. Los complejos inmunes solubles
efectoras. Cuando se desencadenan respuestas inmunitarias disparan los mecanismos de eliminación activando directa-
autorreactivas, el proceso inflamatorio puede perpetuarse de- mente al complemento. Los componentes activados (C4b y
bido a la imposibilidad de remover al antígeno. En condicio- C3b) se unen covalentemente al complejo que es eliminado
nes fisiológicas, los inmunocomplejos generados en el trans- de la circulación por la unión de C3b y C4b al receptor
curso de la respuesta inmune son eliminados principalmente CR1 en la superficie de los eritrocitos, que los transportan
por los fagocitos e hígado. (Figura 21.1) La imposibilidad de al hígado y al bazo. Los macrófagos residentes localizados
eliminar los inmunocomplejos produce hipersensibilidad por en estos órganos remueven los complejos de la superficie
depósito de inmunocomplejos y se desencadena una serie de del eritrocito (Figura 21.1).
mecanismos que conducen al daño tisular.
Figura 21.1: Representación esquemática de la función del complemento en la eliminación de inmunocomplejos

Los inmunocomplejos se generan en forma permanente durante la respuesta inmune. En condiciones fisiológicas normales, estos
complejos activan la vía clásica (fijación de C1q). Posteriormente, el C3b generado se une a los receptores de C3b (CR1) en la superficie
de los eritrocitos, que son transportados al hígado para su destrucción. Los receptores de Fc localizados en la superficie de los fagocitos
intervienen en la eliminación de inmunocomplejos. Estos mecanismos evitan que sigan estimulando el sistema inmune. Cuando existe
una alteración de algún componente de la vía clásica, la depuración a través del mecanismo recién mencionado no funciona y los
inmunocomplejos resultantes se fijan a los tejidos produciendo inflamación, daño celular y liberación de autoantígenos. Este proceso se
encuentra implicado en lupus eritematoso sistémico
En el curso de la respuesta inmune, se generan normalmente ta con otros localizados a nivel hepático y esplénico, a tra-
inmunocomplejos que son eliminados en particular por célu- vés de macrófagos residentes hepáticos y esplénicos. Estos
las fagocíticas localizadas en el bazo y el hígado. compuestos no pueden ser eliminados eficientemente por el
sistema fagocítico y el hígado. La depuración de inmuno-
complejos conduce al depósito de los mismos en los tejidos,
1. Respuestas patológicas y modelos desencadenando la activación del complemento. El mayor
experimentales relacionados con consumo de complemento conduce a la depleción de sus
la hipersensibilidad de tipo III niveles séricos. En los sitios de depósito de inmunocomple-
jos y de activación de complemento, se generan quimioa-
1.1. Enfermedad del suero tractantes que conducen al reclutamiento de los leucocitos
inflamatorios, en particular, neutrófilos que liberan sus en-
La descripción inicial de esta entidad clínica se remonta a zimas citotóxicas produciendo injuria. Los sitios implicados
los primeros protocolos utilizados para tratar la difteria, ba- más a menudo incluyen las paredes arteriales (vasculitis), la
sados en la administración de suero equino inmune (antito- membrana sinovíal (artritis) y la glomerulonefritis (nefritis).
xina diftérica). Los animales inyectados desencadenaban una Este tipo de lesiones son en general reversibles y de corta
respuesta inmune con producción de anticuerpos antitoxina. duración, a menos que se administre antígeno nuevamente.
Los pacientes que recibían el suero inmune de origen equi- Este perfil descrito corresponde a la enfermedad del suero
no desencadenaban artritis, fiebre y erupción cutánea por aguda, que se desencadena alfa partir de una administración
depósito de inmunocomplejos en tejidos como riñón y arti- única de antígeno. (Figura 21.3) La forma crónica se produ-
culaciones. De hecho, tiempo después, pudo comprobarse ce por la administración frecuente del antígeno en el animal
que la reacción se producía incluso cuando se administraban sensibilizado, hecho que conduce a la formación de inmu-
sueros de animales que no habían sido inmunizados con la nocomplejos que se depositan en hígado, riñón y pulmones.
toxina diftérica y que esta reacción se podía producir tan-
to en la primera como en la segunda administración. Von La enfermedad del suero puede ser reproducida experimen-
Pirquet desarrolló la hipótesis por la cual los anticuerpos de talmente. La administración de una o más dosis de antíge-
origen equino, administrados a pacientes, desencadenan la no (suero heterólogo, antitoxina diftérica) a un animal no
producción de anticuerpos que conducen a la formación de inmunizado desencadena una respuesta inmune específica.
inmunocomplejos. En la actualidad se sigue utilizando la Luego de un período de latencia (10-14 días en el hombre),
denominación de enfermedad del suero originalmente acu- se estimulan los clones B con especificidad para el antígeno
ñada por Pirquet. La utilización de sueros obtenidos a partir suministrado. La interacción de los antígenos con los anti-
de animales para inmunización pasiva induce la formación cuerpos específicos conduce a la formación de IC que se
de inmunocomplejos debido a la formación de anticuerpos depositan en el endotelio y producen una reacción vascular
contra proteínas extrañas contenidas en el suero. La forma- sistémica asociada a una elevada presencia de leucocitos po-
ción de inmunocomplejos cursa con descenso de los niveles limorfonucleares. El aumento de la permeabilidad vascular
del complemento sérico. Los síntomas clínicos se correla- es un prerrequisito para que se produzcan estos eventos, sin
cionan con el depósito de inmunocomplejos y con la pro- él no se desencadena la enfermedad de suero experimental.
ducción de C3 en la membrana basal. Experimentalmente La separación de las células endoteliales inducida por me-
se puede reproducir la enfermedad con la administración de diadores inflamatorios es esencial para que se produzca el
albúmina bovina a un conejo. (Figura 21.2) Días después de depósito de IC y la activación del complemento. El daño ti-
la administración de la albúmina, se producen anticuerpos sular se produce por mecanismos líticos mediados por com-
específicos, hecho que desencadena la formación de inmu- plemento y por la liberación local de enzimas contenidas en
nocomplejos. Su presencia incrementa la fagocitosis y este los gránulos de los neutrófilos. (Figura 21.2)
mecanismo de eliminación por endocitosis se complemen-
Figura 21.2: Representación esquemática de los eventos implicados en la enfermedad del suero experimental
La administración de albúmina bovina a un conejo desencadena la formación de anticuerpos que conducen a la formación de
inmunocomplejos. Los anticuerpos de los complejos inmunes pequeños se depositan en los vasos. Los síntomas dependen del tejido
afectado (articulaciones, riñones y vasos sanguíneos). Los IC desencadenan la activación del sistema de complemento y de los fagocitos.
Los neutrófilos contribuyen al daño tisular a través de la liberación de gránulos citotóxicos.
Capítulo 21 / Mecanismos de hipersensibilidad tipo III 369
La reacción de Arthus se manifiesta tempranamente (4-6 hs.) 2.2. Antígenos endógenos (autoantígenos)
debido a la elevada cantidad de anticuerpos presentes, que
son preexistentes al estímulo antigénico aplicado en forma Los antígenos implicados en la generación de inmunocom-
intradérmica. plejos están constituidos por componentes propios (autoan-
tígenos). Esta respuesta es el resultado de la pérdida de tole-
rancia (autotolerancia) frente a antígenos propios. Las pato-
2. Tipos de antígenos implicados en la logías mediadas por inmunocomplejos se clasifican según
patogenia mediada por inmunocomplejos su distribución en el organismo en sistémicas y localizadas.
La pérdida de tolerancia frente a antígenos propios está
2.1. Antígenos exógenos acompañada frecuentemente por la formación de inmuno-
complejos como consecuencia de la formación de autoan-
El antígeno puede ser un microorganismo o bien un com- ticuerpos. Los mecanismos de daño tisular implicados en
ponente del mismo. En estos casos, el antígeno primario este tipo de patología se relacionan con la imposibilidad de
puede participar o no de la formación de inmunocomplejos eliminar la cantidad excesiva de inmunocomplejos. Como
implicados en la patología. En ocasiones, los anticuerpos en el subtipo anterior, se produce depósito de inmunocom-
generados contra determinantes antigénicos del microorga- plejos, los cuales provocan lesiones fijación de los mismos
nismo cruzan contra epítopes propios, que son los respon- en las paredes de los vasos u otros órganos blanco (princi-
sables de perpetuar la respuesta inmune. palmente glomérulo y articulaciones).
Otra vía de formación y depósito de inmunocomple-
jos es provocada por la inhalación repetida de antígenos
provenientes de hongos, animales y plantas. Este tipo de 3. Mecanismos implicados en el
antígenos induce la formación de IgG. El depósito de los depósito de inmunocomplejos
complejos inmunes en el pulmón es responsable de la
patología. La presencia de inmunocomplejos produce Las evidencias experimentales han permitido postular algu-
inflamación; sin embargo, no existe una correlación es- nos mecanismos implicados en la localización y el grado
tricta entre dicha presencia y la enfermedad, por lo que de depósito de inmunocomplejos.
es probable que existan mecanismos adicionales de daño
tisular. Muchas enfermedades ocupacionales pueden es-
tar implicadas en la producción de reacciones de hiper- 3.1. Influencia del tamaño de los complejos
sensibilidad de tipo III, que puede desencadenar alveo- inmunitarios en el depósito de ICS
litis alérgica extrínseca. Los trabajadores de los molinos
también corren el riesgo de desarrollar hipersensibilidad El tamaño de los inmunocomplejos puede sobrepasar la ca-
por inhalación de esporas de Aspergillus. Pueden des- pacidad de los mecanismos disponibles de depuración de los
encadenarse efectos similares en pacientes que trabajan mismos (Figura 21.5). Se acepta en términos generales que los
con malta. inmunocomplejos medianos son los implicados con mayor
frecuencia en la producción de enfermedad. Los inmuno-
complejos más pequeños tienden a depositarse, en tanto que
aquellos de gran tamaño son fagocitados. Los IC pequeños son
incapaces de activar receptores de complemento. Sin embar-
go, el tamaño de los IC no es el único factor capaz de influir
en las reacciones de hipersensibilidad de tipo III. Las carac-
terísticas de antígenos y anticuerpos también se encuentran
implicadas.
3.2. Influencia de las propiedades fisicoquímicas de

los antígenos y anticuerpos en el depósito de ICs
La carga eléctrica, las fuerzas de interacción y el isotipo pue-

den ejercer influencia sobre la formación y el depósito de in-
munocomplejos. Si estos están constituidos por antígenos ca-
tiónicos, presentan elevada afinidad por componentes de car-
ga negativa como las membranas basales de los glomérulos.
3.3. Influencia de los factores relacionados

Figura 21.3: Correlación temporal entre las manifestaciones
clínicas y los niveles circulantes de inmunocomplejos
con la hemodinamia en el depósito de ICs
Este perfil descripto corresponde a la enfermedad del suero aguda
por la administración de una unica dosis de antigeno. A medida Los capilares glomerulares y de la membrana sinovíal son
que el antígeno se elimina, se produce una desaparición gradual sitios especializados en la filtración del plasma con el fin
de los inmunocomplejos y la remisión de los síntomas. Las de formar orina y líquido sinovíal, respectivamente. Estos
lesiones producidas son en general reversibles y de corta duración,
a menos que se administre antígeno nuevamente. (Modificado
sitios son particularmente aptos para el depósito de inmu-
de S. Cohen P.A. Ward. & R.T. Mc Clusky (eds). Mechanisms of nocomplejos.
Immunopathology, Werbel & Peck. New York 1979 pags. 29-48)
3.4. Citoquinas inflamatorias e inmunocomplejos 5. Enfermedades mediadas por

complejos inmunitarios
Los inmunocomplejos tienen la capacidad de unirse a célu-
las inflamatorias desencadenando la liberación de citoqui- En esta categoría se agrupan aquellas patologías donde los in-
nas y de mediadores vasoactivos, que estimulan la expre- munocomplejos circulantes se fijan a los tejidos blanco, des-
sión de moléculas de adhesión en el endotelio, induciendo encadenando mecanismos efectores de daño tisular, que alte-
la extravasación de leucocitos, estimulando la inflamación ran la arquitectura y la fisiología normal del órgano afectado.
local y aumentando la deposición en los espacios interen-
doteliales.
5.1. Enfermedades sistémicas cuya patogenia se
relaciona con la presencia de inmunocomplejos
4. Mecanismos fisiopatológicos
mediados por inmunocomplejos Existe consenso de que cierto grado de autoinmunidad o de
autorreactividad es constitutiva de la fisiología normal. Sin em-
En el transcurso de la respuesta inmune, se producen IC bargo, bajo condiciones mal caracterizadas, los autoanticuer-
que, en condiciones normales, son eliminados por el sis- pos se encuentran implicados en enfermedades autoinmunes.
tema fagocítico mononuclear, riñones e hígado. En con- t Poliarteritis nodosa
secuencia, estos complejos inmunes sólo pueden produ- La poliarteritis nodosa se asocia a inmunocomplejos,
cir daño celular por alguno de los mecanismos mencio- que desencadenan vasculitis sistémica. El desarrollo de esta
nados a continuación: hiperproducción, tamaño y carga enfermedad se relaciona con pacientes que presentan ante-
eléctrica. Colectivamente, estos mecanismos conducen cedentes de infección de hepatitis B. Los inmunoconplejos
al depósito de los inmunocomplejos. La morfología de de estos pacientes presentan antígenos virales, en particu-
las lesiones tisulares mediadas por IC se caracterizan por: lar, el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (Hbs)
1. Presencia de necrosis. 2. Presencia de infiltrado celu- y los anticuerpos específicos.
lar compuesto principalmente por neutrófilos. 3. Tanto t Lupus eritematoso sistémico
los depósitos de IC como los de complemento pueden La formación de autoanticuerpos es consecuencia de la
detectarse por IFI. pérdida de tolerancia frente antígenos propios. Los pacien-
Figura 21.4: Representación simplificada de la reacción de Arthus

La reacción de Arthus compromete los vasos sanguíneos de la piel. Experimentalmente puede ser inducida por la administración
intradérmica de un antígeno a un animal sensibilizado. Los animales son hiperinmunizados para inducir grandes cantidades de
anticuerpos circulantes. A continuación, se administra una pequeña cantidad de antígeno por vía intradérmica. El antígeno se combina
con el anticuerpo específico en exceso, precipita y activa el complemento. Las plaquetas liberan aminas vasoactivas. Los fragmentos C3a
y C5a desencadenan degranulación de mastocitos y ejercen quimioatracción sobre neutrófilos. Los mediadores liberados, en particular
histamina y leucotrienos, aumentan el flujo sanguíneo y la permeabilidad capilar. La inflamación se potencia por la acción de las enzimas
lisosomales de los polimorfonucleares. La fagocitosis se ve potenciada por el depósito de C3b. La reacción de Arthus se considera la
contrapartida local del fenómeno de Goodpasture. La lesión local se caracteriza por la producción de dolor y edema. La inflamación es
intensa y puede conducir a la formación de un absceso estéril, con un infiltrado polimorfonuclear. Microscópicamente se puede observar
una vasculitis necrosante. Esta reacción se manifiesta tempranamente (4-6 hs.) debido a la elevada cantidad de anticuerpos presentes
(preexistentes al estímulo antigénico). Una respuesta similar se observa en el tratamiento de desensibilización en las alergias mediadas
por IgE
tes con patología autoinmune, si bien no presentan sínto- nucleicos, histonas, fosfolípidos, ribonucleoproteínas y an-
mas clínicos de consideración al nacer, pueden desarrollar tígenos de membrana. Los anticuerpos más relevantes para
anticuerpos contra diversos tejidos con el transcurso del el diagnóstico están constituidos por inmunoglobulinas con
tiempo. Los autoanticuerpos se encuentran dirigidos contra especificidad hacia el ADN bicatenario. Los anticuerpos
eritrocitos, ADN y otros antígenos nucleares. Algunas ma- anti-ADN monocatenario son menos específicos y pueden
nifestaciones del LES estarían asociadas a la producción de ser compatibles con otras afecciones autoinmunes.
inmunocomplejos, en particular, la artritis y la glomerulo- Otros anticuerpos implicados en el LES son aquellos
nefritis. Estos complejos inmunitarios están constituidos por con especificidad hacia las proteínas nucleares extraíbles
antígenos como el ADN o nucleoproteínas endógenas. La conocidos como Sm (denominación que se refiere al nom-
patente de inmunofluorescencia, por deposición de inmu- bre del primer paciente (Smith) en el que se detectó).
nocomplejos a nivel renal, remeda la observada en pacien- Algunos anticuerpos reactivos contra antígenos desple-
tes que presentan enfermedad del suero. gados en las células sanguíneas pueden estar implicados
Los autoanticuerpos de los pacientes con LES presentan en la producción de leucopenia, trombocitopenia y anemia
especificidad hacia los ácidos nucleicos (ANA) y factores hemolítica presente en el LES.
de transcripción y traducción. El 95% de los pacientes con Si bien se desconoce el mecanismo desencadenante, el
LES son reactivos para ANA. Los anticuerpos pueden estar LES constituye una enfermedad autoinmune inespecífica de
dirigidos hacia diferentes componentes celulares: ácidos órgano y la presencia de autoanticuerpos es característica
Tabla 21.1: Clasificación hipersensibilidad de tipo III

(1) Bacterias (estreptococos, estafilococos); (2) Hongos, plantas y animales
Antígeno Tejido blanco Mecanismo Ejemplos clínicos
Ag persistente. Respuesta humoral
Endocarditis
Exoantígenos (1) Riñón y otros órganos débil. Reacción cruzada entre Acs
Hepatitis
comprometidos dirigidos contra epítopes propios y
exógenos
Riñón Pérdida de tolerancia
Autoantígenos
Articulaciones asociado a hiperproducción de Lupus eritematoso sistémico
Piel autoanticuerpos y depósito de ICs
Inhalación de esporas de Aspergillus.
Antígeno ambiental (2) Pulmón Inhalación recurrente
Malta
Figura 21.5: Eliminación incompleta y depósito de inmunocomplejos

En el transcurso de una respuesta inmune, se generan inmunocomplejos (1) que son normalmente eliminados por fagocitosis facilitada
por complemento, en particular en el hígado. Los mecanismos fisiológicos pueden verse afectados por el tamaño del complejo y si la
proporción de antígenos y anticuerpos no son los adecuados. Los inmunocomplejos medianos y el exceso de antígeno por infecciones
crónicas y enfermedades autoinmunes son los mecanismos patogénicos implicados con mayor frecuencia. Otros factores relacionados
con mecanismos de daño mediados por inmunocomplejos pueden deberse a la presencia de anticuerpos de baja afinidad, defectos en
la fagocitosis y el complemento. Si no se eliminan rápidamente, los inmunocomplejos producen daño en los tejidos (derecha) o bien
en los pequeños vasos, generando vasculitis. Una vez fijados los inmunocomplejos (2), activan el complemento y reclutan neutrófilos
(3), principalmente por acción de los fragmentos del complemento C3a y C5a, que tienen actividad quimiotáctica. Los PMN liberan
las enzimas lisosomales (4) que desencadenan glomerulonefritis y fallo renal. (5) El estudio realizado en electroforesis en geles de
poliacrilamida provee información rápida de ciertas proteínas específicas. La proteinuria asociada a glomerulonefritis se refleja por
proteínas de un peso molecular igual o mayor de 60 kDa (albumina, haptoglobina, IgG y transferrina)
de esta enfermedad. El depósito de inmunocomplejos en dores. Algunos de ellos poseen propiedades quimiotácticas
los tejidos (en particular, riñón) constituye una fuerte evi- e inducen el reclutamiento de neutrófilos y células T, que
dencia a favor de la participación de los anticuerpos y del se acumulan en el parénquima pulmonar. La presencia de
complemento como factor relevante en la producción de anticuerpos precipitantes (hipersensibilidad de tipo III), sin
daño tisular. Si bien no se han podido localizar inmuno- embargo, sólo puede detectarse en el 50% de los pacientes.
complejos circulantes que presentan ADN como antígeno,
sí se han podido obtener anticuerpos anti-ADNds a partir
del riñón. La patología renal difiere según el sitio en que se 6. Pruebas diagnósticas de detección
fijan los inmunocomplejos. Un factor de riesgo se observa de hipersensibilidad de tipo III
en pacientes con deficiencias en la producción de proteínas
del complemento (en particular: C4, C1q y C2), que presen- La presencia de vasculitis es altamente presuntiva de una
tan una propensión mayor a desarrollar LES. hipersensibilidad de tipo III. La enfermedad inflamatoria
de los vasos presenta diversos disparadores. Las vasculitis
pueden ser primarias o secundarias. La nomenclatura y cla-
5.2. Enfermedades no sistémicas cuya patogenia se sificación de las vasculitis es descriptiva y basada en carac-
relaciona con la presencia de inmunocomplejos terísticas patológicas (Tabla 21.4).
En la poliarteritis nodosa, esta manifestación constitu-
A esta categoría pertenecen aquellas enfermedades donde ye la única evidencia clínica indicativa de la presencia de
los inmunocomplejos se encuentran restringidos a regiones inmunocomplejos. Mediante el uso de técnicas de inmu-
específicas. La proteinuria es indicativa de la fijación de los nofluorescencia, es posible detectar complemento, antíge-
IC a nivel glomerular; la artralgia se asocia a fijación de IC a no y anticuerpos en el área donde se encuentra la vasculitis.
nivel articular y el exantema, como resultado de la fijación Cuando el antígeno se desconoce, es posible cuantificar la
de los IC en la piel. En conjunto, la fijación de inmunocom- fracción sérica total del complemento y la de los compo-
plejos desencadena la activación del complemento y lesión nentes iniciales (C1, C2 y C4). La depleción es indicativa
tisular. Habitualmente se observa aumento del consumo de de activación de la vía clásica. Las pruebas de criopreci-
complemento (C3 y C4) e incremento de los productos de pitación basadas en la propiedad de los IC de precipitar
activación. en frío han sido reemplazadas por técnicas orientadas a la
t Hipersensibilidad de tipo III frente a fármacos detección de IC circulantes, los cuales se detectan por su
La sintomatología de artralgia, exantema y cefalea es capacidad reactiva frente a C1q, o bien por su capacidad
muy sugestiva de respuesta alérgica a fármacos. Sin em- para inhibir la interacción entre el factor reumatoideo y las
bargo, estas manifestaciones también pueden producir- inmunoglobulinas G. Otras técnicas utilizan células que
se como consecuencia de un síndrome postinfeccioso. presentan receptores para C3 en su superficie y, en con-
Independientemente del antígeno implicado, los inmuno- secuencia, unen aquellos inmunocomplejos que presentan
complejos generados se depositan en tejidos blanco. proteínas C3 del complemento asociadas a ellos.
t Glomerulonefritis postestreptocóccica Estos métodos son los más utilizados.
Una enfermedad prototípicamente asociada a ICs es
la glomerulonefritis postestreptocóccica, cuyas manifesta-
ciones se producen 2-3 semanas después de infecciones Síntesis
cutáneas o faríngeas. El antígeno implicado en el inmuno-
complejo está constituido por epítopes de estreptococos Si bien los mecanismos de daño implicados en la hipersen-
unidos a anticuerpos específicos. En forma alternativa se ha sibilidad mediada por inmunocomplejos, remedan en gran
propuesto que el anticuerpo se une a los antígenos desple- parte aquellos mediados por hipersensibilidad de tipo II, los
gados en la superficie del estreptococo localizado en el glo- mecanismos subyacentes son diferentes.
mérulo, generando inmunocomplejos. Esto significa que, a En la hipersensibilidad de tipo III intervienen diversos
diferencia de los anteriores, el anticuerpo reacciona contra factores (tamaño de los ICs, exceso de ICs, deficiencias de
los antígenos fijados, por lo que presenta características de factores de complemento, etc.) que conducen a la impo-
hipersensibilidad de tipo II. siblidad de eliminar los inmunocomplejos a través de los

t Alveolitis alérgica extrínseca (pulmón de granjero) mecanismos homeostáticos habituales. Los distintos tipos
Las partículas en suspensión de naturaleza orgánica puede reacción (enfermedad del suero, reacción de Arthus y las
den actuar como adyuvantes, estimulando la activación de manifestaciones clínicas asociadas a la formación de ICs)
macrófagos y de la vía alterna del complemento. Todos estos dependen en gran medida de la vía de ingreso del antígeno.
mecanismos producen inflamación por liberación de media- (Tabla 21.3)
Tabla 21.2: Antígenos potencialmente asociados a patologías mediadas por inmunocomplejos

Ags: Antígenos; ICs: Inmunocomplejos; HB: Hepatitis B; LES: Lupus eritematoso sistémico
Ag. Efectos
Patología Ag. 1° Efectos locales
2° sistémicos
Depósito de ICs. Fijación del estreptococo al
Glomerulonefritis Bacteria estreptococo
glomérulo (en este caso, sería HS de tipo II)
Cualquier
LES ¿? ANAs Depósito de ICs y mecanismos de HS tipo II
órgano
Poliarteritis Pacientes que presentan antecedentes de
Depósitos de ICs que producen inflamación
nodosa infección de HB. Los ICs están formados por Vasculitis
necrotizante de los vasos
el Ag HBs del virus de la HB
Tabla 21.3: Manifestaciones clínicas en relación a la vía de ingreso del antígeno

Vía de ingreso Enfermedad resultante Sitio de deposición
Intravenosa en altas dosis Vasculitis Paredes capilares
Intravenosa en altas dosis Artritis Articulaciones
Intravenosa en altas dosis Nefritis Glomérulo renal
Subcutánea Reacción de Arthus Región perivascular
Inhalatoria Pulmón de granjero Interfase capilar/alvéolo
Tabla 21.4: Tipos de vasculitis

En las vasculitis secundarias se indican los antígenos presumiblemente implicados. La clasificación de las vasculitis
primarias deriva del consenso de la Conferencia de Chapel Hill (Cees GM Kallenberg. The Last Classification of Vasculitis
Clinic Rev Allerg Immunol (2008) 35:57). *Asociados a ANCA
Vasculitis secundarias Vasculitis primarias
1. Antígenos exógenos o endógenos alterados 1. Vasculitis de los vasos grandes
1.a. Microbianos: Bacterias (Streptococci; Staphylococci; Arteritis de células gigantes (temporal); Arteritis de Takayasu
Mycobacterium leprae; Treponema palidum); Virales (HBV, HCV,
HIV, Cytomegalovirus; Epstein Barr); Protozoos (Plasmodium) 2. Vasculitis de los vasos medianos
1.b. No microbianos: Proteínas heterólogas (Anticuerpos Poliarteritis nodosa; Enfermedad de Kawasaki
monoclonales quiméricos); Alergenos; Drogas; Antígenos
tumorales 3. Vasculitis de los vasos pequeños
2. Antígenos endógenos Granulomatosis de Wegener*; Churg Strauss Henoch Schoenlein*;
[Antígenos nucleares; IgG (Factor reumatoide, crioglobulinas)] Crioglobilinemia esencial; Angitis leucocitoclástica cutánea
Cuadro 21.1: Resumen de los principales eventos asociados a las reacciones de hipersensibilidad de tipo III
1. Formación de inmunocomplejos: La patogénesis inmunitaria mediada por mecanismos de hipersensibilidad de tipo III requiere
concentraciones apropiadas de antígenos y de anticuerpos. Si el IC formado posee una dimensión tal que dificulta su eliminación o
bien existe un desorden primario a nivel del sistema de complemento, los IC se perpetúan en la circulación.
2. Activación del complemento y formación del complejo de ataque lítico: Los complejos inmunitarios activan al complemento
a través de la porción Fc del anticuerpo, que interactúa con el receptor de Fc del C1q. La subsecuente liberación de C3a y C5a
desencadena la liberación de histamina y PAF de basófilos y mastocitos. La activación del complemento conduce a la formación del
complejo de ataque lítico, hecho que desencadena daño tisular.
3. Permeabilidad vascular: El depósito de los inmunocomplejos en los tejidos requiere un aumento de permeabilidad en la pared
endotelial a fin de hacer posible la fijación de los mismos. Esta función probablemente sea producida por las anafilotoxinas. Otros
mediadores implicados serían la histamina y el PAF que, en determinadas circunstancias, podrían ser liberados por los basófilos
circulantes. Estas sustancias vasoactivas estarían implicadas en los mecanismos tempranos de aumento de la permeabilidad vascular.
4. Depósito de inmunocomplejos: El tamaño y la carga neta influyen en la aptitud de los ICs para fijarse a la membrana basal de
los vasos, glomérulo y otros blancos celulares. Los complejos de tamaño intermedio son los implicados con mayor frecuencia en
la producción de daño celular. Los complejos grandes son insolubles y se eliminan con facilidad mediante el sistema fagocítico
mononuclear; en tanto que los complejos pequeños son incapaces de activar los receptores del complemento. La relación entre la
cantidad de antígenos y de anticuerpos determina, al menos en parte, la unión de los mismos a la membrana basal.
5. Mediadores inflamatorios y quimiotácticos del complemento: Los fenómenos desencadenados luego de la fijación de los ICs
se inician aproximadamente a los 10 días, con características clínicas de artralgia, fiebre, urticaria, proteinuria. El depósito de los
ICs desencadena la liberación de C3b que produce intensa actividad fagocítica, producción de factores quimmiotácticos de PMN
y monocitos (fragmentos C5 y C5b), producción de anafilotoxinas que producen contracción del músculo liso y aumento de la
permeabilidad.
6. Mecanismos efectores mediados por neutrófilos: El C3b y los receptores Fc de las inmunoglobulinas poseen propiedades
quimiotácticas sobre macrófagos y polimorfonucleares. Estas células estarían implicadas en la producción y la liberación de nuevas
sustancias inflamatorias, incluyendo sustancias vasoactivas y enzimas histolíticas lisosomales. Estas últimas estarían implicadas en la
degradación de la matriz colágena, de la elastina y del cartílago, comprometiendo la integridad estructural de la membrana basal.
Otras sustancias liberadas serían las prostaglandinas. Los neutrófilos son los principales responsables de la vasculitis.
Bibliografía
t Barnett, LA et al. “Molecular Mimicry. A mechanism for autoimmune injury”. FASEB J. 1992; 6: 840.
t BrocMebank, T et al. “Sodium dodecyl sulphate polyacrylamide gel electrophoresis patterns of proteinuria in various
renal diseases of childhood”. Pediatr Nephrol. 1991; 5: 371
t Cees G, M Kallenberg. “The Last Classification of Vasculitis” Clinic Rev Allerg Immunol 2008; 35: 5.
t Clark, BM et al. “Severe serum sickness reaction to oral and intramuscular penicillin”. Pharmacotherapy. 2006; 26:
705.
t Coombs RRA, Gell PGH. "Classification of allergic reactions responsible for clinical hypersensitivity and disease". En:
Gell PGH, Coombs RRA, Lachmann PJ, editors. Clinical aspects of immunology. 3rd ed. Oxford: Blackwell Scientific
Publications, 1975: 761-781
t Deshpande, V et al. “Autoimmune pancreatitis: a systemic immune complex mediated disease”. Am J Surg Pathol.
2006; 30: 1537.
t Lori, JA et al. “Molecular mimicry and autoimmunity”. New England Journal of Medicine. 1999; 341: 2060.
t Liu, LJ et al. “Evaluation of a new algorithm in classification of systemic vasculitis”. Rheumatology 2008; 47: 708-712.
t Muiño, MA. Enfermedades reumáticas: Avances en etioinmunopatogénesis y terapéutica inmunofarmacológica.
Buenos Aires: Impresos MG, 1996.
t Nasr, SH et al. “Hereditary nephritis mimicking immune complex-mediated glomerulonephritis”. Hum Pathol. 2006;
37: 547.
t Robbins SL, Cotran RS, Kumar V. Patología estructural y funcional. Madrid: Mc. Graw-Hill- Interamericana, 1997.
CAPÍTULO 22
Mecanismos de hipersensibilidad tipo IV
La hipersensibilidad de tipo IV –celular o retardada– agru- 1. Clasificación

pa colectivamente a aquellos mecanismos de daño tisular
donde la intervención de anticuerpos es nula o casi nula. 1.1. Hipersensibilidad de tipo IV de contacto
Las células T participan en forma activa en el desarrollo
de este tipo de hipersensibilidad. Las moléculas y células Las células de Langerhans son células especializadas deriva-
efectoras generadas en el transcurso de las respuestas in- das de la médula ósea, que presentan el marcador T1 (CD1)
munitarias celulares pueden, bajo circunstancias, producir y se encuentran relacionadas con las células dendríticas
daño tisular. Las células T producen injuria tisular a partir del bazo y nódulos linfáticos (de hecho tienen morfología
de dos mecanismos básicos. El primero de ellos se produce dendrítica). Son las únicas células epidérmicas capaces de
vía linfocitos CD4. Estos linfocitos producen citoquinas que funcionar como CPA, por lo que se cree que juegan un pa-
activan a los fagocitos mononucleares y que liberan su arse- pel importante en las reacciones cutáneas (sensibilidad por
nal enzimático, metabolitos tóxicos derivados del oxígeno contacto) y participan en el inicio y regulación de la res-
y citoquinas proinflamatorias. Tanto las citoquinas como los puesta inmune. Estas células son presentadoras de antígenos,
factores de crecimiento liberados actúan sobre la prolifera- es decir que cuando encuentran un antígeno en presencia
ción de fibroblastos, produciendo fibrosis cuando persiste de una señal de peligro, como un patógeno, un haptene u
el estímulo desencadenante. El otro se produce vía linfoci- otro antígeno, migran de la piel a los ganglios linfáticos y
tos CD8. Los linfocitos CD8 reconocen péptidos presenta- presentan el antígeno procesado a la célula T, iniciando así la
dos en el contacto de moléculas de histocompatibidad de inmunidad antígeno-específica de este tipo de células.
clase I y producen lisis mediante la liberación de productos Las células de Langerhans tiene particular relevancia en
citolíticos en células transformadas e infectadas por virus. este tipo de hipersensibilidad. Los mecanismos implicados en
La hipersensibilidad de Tipo IV, a diferencia de las an- la dermatitis de contacto se describen en la Figura 22.1. La
teriores, no puede ser transferida mediante el suero de un sensibilización antigénica está frecuentemente mediada por
organismo a otro. Sin embargo, si se transfieren linfocitos, haptenos (sustancias químicas y metales). Los haptenos difun-
en particular linfocitos T, es posible desencadenar una res- den a través de la piel y se acomplejan con proteínas consti-
puesta de hipersensibilidad retardada. tutivas (neoantígenos). Las células implicadas en la hipersen-
Las células T implicadas en este tipo de reacción son sibilidad son las células de Langerhans, los queratinocitos, los
células que han sido sensibilizadas prevíamente. En una linfocitos Th1 y los macrófagos. La reexposición al mismo hap-
segunda exposición al antígeno se activan los linfocitos T teno induce nuevamente la formación de complejo hapteno-
específicos. Los productos solubles de los linfocitos CD4 proteína endógena que activa a linfocitos, que liberan citoqui-
activados, en particular citoquinas, determinan el recluta- nas y reclutan células efectoras. Estos eventos contribuyen a la
miento y activación de linfocitos y macrófagos en el sitio formación de un infiltrado mononuclear.
de la lesión. Otro tipo celular que posee participación en la hipersen-
De acuerdo a la definición clásica de Gell & Coombs, sibilidad de contacto es el queratinocito que tiene la capa-
la hipersensibilidad de tipo IV es aquella que se desarrolla cidad de liberar un importante número de mediadores, in-
más allá de las 12 hs., es transferible mediante células de cluyendo quimiocinas, factores de crecimiento y citoquinas
un individuo a otro y se produce con escasa o nula partici- proinflamatorias. Cuando son estimulados, liberan citoqui-
pación de la inmunidad humoral. Actualmente se sabe que nas capaces de activar células de Langerhans. Los querati-
las definiciones de Gell & Coombs respecto del tiempo en nocitos tienen una la elevada rectividad frente a numerosos
que se desencadena esta respuesta no son tan estrictas. De estímulos y en particular alergenos y sustancias irritantes.
hecho, la hipersensibilidad denominada inmediata presen- Etapa de sensibilización: El desarrollo temporal de esta
ta una fase tardía que se produce de 12 a 24 hs. después del etapa en humanos es de 10-14 días. En una primera instan-
contacto con el alergeno. cia, el haptene se combina con una proteína endógena que
La reacción de Jones Mote (Ver glosario), antiguamente es luego internalizada (pinocitosis) por las células de Lan-
considerada como perteneciente a la hipersensibilidad de gerhans, que migran luego hacia el ganglio regional más
tipo IV, presenta un significado clínico desconocido y no es próximo y se localizan en la región paracortical. El comple-
tenida en cuenta en las clasificaciones actuales. jo proteína haptene es procesado y presentado asociado a
MHC II para que sea reconocido por los linfocitos T-CD4.
En presencia de las señales coestimuladoras apropiadas, el Los mecanismos deletéreos inmunomediados incluyen el
linfocito CD4 colaborador se activa y prolifera. Los linfo- daño directo de los queratinocitos, principalmente por acción
citos se diferencian a células efectoras y de memoria que de los LTC, e indirecto a partir de la acción amplificadora de
migran hacia el foco inflamatorio. ciertas citoquinas Th1, implicadas en la acción proinflamatoria
Etapa efectora: Esta etapa comparte algunas característi- y la potenciación de las propiedades efectoras del macrófago.
cas con la hipersensibilidad inmediata, en particular por la Etapa de regulación negativa: Transcurridas 48-72 hs.,
liberación de mediadores mastocitarios. La próxima instan- las prostaglandinas liberadas durante la fase inflamatoria
cia corresponde a la inducción de la expresión de moléculas retroactúan inhibiendo la producción de IL1, IL2 e IFNȖ.
de adhesión. Estos efectos están mediados por IL1 y TNF. El Los mastocitos dérmicos contribuyen a la regulación ne-
aumento de adhesividad del endotelio estimula la extravasa- gativa mediante la liberación de TGFȕ. Otras células im-
ción de macrófagos y linfocitos. Estos eventos conducen a plicadas en la liberación de TGFȕ son los linfocitos y que-
la formación de un infiltrado mononuclear, constituido ma- ratinocitos. El TGFȕ posee propiedades antiproliferativas
yoritariamente por linfocitos CD4 y CD8. Sin embargo, la y antiinflamatorias. La IL10 regula en menos los meca-
mayoría de los linfocitos reclutados no son específicos. Mu- nismos mediados por Th1 y la expresión de moléculas de
chos estímulos o noxas actúan estimulando directamente la histocompatibilidad de clase II. La dermatitis de contacto
liberación de citoquinas (IFNȖ, TNFĮ), factores de crecimien- es activamente regulada por ciertos tipos de linfocitos T
to (GMCSF) y moléculas de adhesión (ELAM1, VCAM1 a las que poseen función supresora: células T reguladoras, pro-
e ICAM1). La expresión de ICAM1 tiene implicancias en el ductoras de IL10, que interfieren con las propiedades de la
proceso de migración transendotelial de leucocitos. ICAM1 célula dendrítica, células reguladoras CD4+ CD25+, que
es el ligando del LFA1, presente en la superficie leucocitaria. previenen las reacciones inmunopatológicas y preservan
Figura 22.1 Ilustración esquemática de los eventos que conducen a la dermatitis de contacto (alérgica)
Durante la fase aferente o inductiva de la dermatitis de contacto, la piel entra en contacto con una sustancia hapténica de bajo peso
molecular que carece de propiedades inmunogénicas per se. El haptene se combina con proteínas transportadoras en la superficie
de las células de Langerhans, constituyendo complejos inmunogénicos. La particularidad de estas células es su capacidad de formar
un entramado epitelial para antígenos de contacto (haptenes) (1). Los complejos son endocitados y procesados, para ser presentados
asociados a moléculas de histocompatibilidad de clase II a nivel del ganglio regional (2). Los péptidos antigénicos con epítopes
hapténicos son presentados a linfocitos colaboradores. Las células de Langerhans implicadas en la presentación antigénica proveen
señales mediadas por citoquinas, en particular IL1 que desencadena la síntesis de IL2 y la proliferación autocrina y diferenciación de
las células T colaboradoras (3), que liberan IFNȖ (4), que activa células citotóxicas, células NK y macrófagos, que son responsables de
la formación de edema y del infiltrado mononuclear (5). El IFNȖ induce expresión de ICAM1 y MHC II a nivel de los queratinocitos (6)
y de las células endoteliales (6). Los queratinocitos activados liberan IL1, IL6 y GMCSF (7). Los queratinocitos y los macrófagos regulan
en menos (8) la inflamación (ver texto). Las prostaglandinas son centrales en las interacciones entre las células de Langerhans, linfocitos
CD4, queratinocitos, células endoteliales y macrófagos. La PGE liberada por macrófagos y queratinocitos tiene particular relevancia en la
regulación negativa de la liberación de IL2 e IL1. Tanto las células CD4 Th1 como CD8 serían fundamentales en el desencadenamiento
de la HS de contacto. Los LT CD8 estarían también críticamente implicados en la hipersensibilidad de contacto. Si bien los mecanismos
de inducción son diferentes, la dermatitis de contacto alérgica y por irritantes son similares clínica e histológicamente. La dermatitis de
contacto por irritantes difiere en su presentación aguda y crónica y el patrón de daño depende del irritante implicado. Si bien inicialmente
era considerado un simple daño por tóxico, actualmente los estudios sugieren un mayor compromiso del sistema inmune en la patogenia.
VLA: Vaso linfático aferente, VLE: Vaso linfático eferente
Capítulo 22 / Mecanismos de hipersensibilidad tipo IV 377
la tolerancia periférica hacia determinados haptenes. Ejer- moléculas de adhesión: E-selectina, ICAM1 y VCAM1. Estas
cen su inhibición por contacto célula a célula. moléculas están implicadas en la interacción de ligandos
presentes en la superficie leucocitaria, que estimulan su ex-
travasación. Inicialmente son reclutados neutrófilos y lue-
1.2. Hipersensibilidad de tipo IV tuberculínica go, a partir de las 12 hs., son reemplazados por un influjo
de linfocitos y macrófagos.
Se produce por la administración, por vía subcutánea, de Este infiltrado alcanza su expresión máxima a las 48 hs.
una sustancia de naturaleza lipoproteica conocida como tu- El infiltrado se caracteriza por un predominio de linfocitos
berculina, de la cual deriva su denominación. Este tipo de T colaboradores y LTC.
hipersensibilidad fue inicialmente descrita por Koch. En esta También se encuentran presentes células con un fenoti-
variante de la hipersensibilidad de tipo IV intervienen antí- po compatible con células de Langerhans o células dendríti-
genos desencadenantes de naturaleza soluble. Los antígenos cas indiferenciadas (CD1+). Estas células se localizan tanto
con estas características, provenientes de Mycobacterium tu- a nivel epidérmico como dérmico. A nivel de la epidermis,
berculosis, M. leprae, Leishmania trópica, y numerosos hon- la infiltración de linfocitos CD4 es escaso. El infiltrado de
gos desencadenan reacciones de hipersensibilidad de tipo IV 48 hs. se compone mayoritariamente de monocitos (hasta
en personas prevíamente expuestas a estos microorganismos. un 90%) y linfocitos del tipo Th1 secretores de IFNȖ. Ambos
tipos celulares expresan moléculas de histocompatibilidad
La tuberculina y la intradermorreacción. La tuberculina de clase II y moléculas estimuladoras que potencian la pre-
se utiliza como prueba de detección de memoria inmuno- sentación antigénica y se realimentan positivamente. Otra
lógica celular específica. Esta sustancia es una asociación célula implicada en la presentación antigénica es el quera-
polisacárido-proteína derivado del bacilo tuberculoso, que tinocito, en particular, durante la etapa final de la reacción
se administra en forma intracutánea. Si el paciente al cual tuberculínica. La resolución de la reacción tuberculínica se
se realiza la prueba se encuentra sensibilizado, se observa produce a los 7 días aproximadamente. Sin embargo, esta
un enrojecimiento seguido de induración que alcanza su extinción está condicionada a la eliminación del antígeno.
máxima intensidad de 48 a 72 hs. Los pacientes sensibles Cuando esto no sucede, la reacción progresa hacia la for-
incluso pueden presentar necrosis. Histológicamente se ob- mación de un granuloma.
serva un infiltrado mononuclear. Otro aspecto morfológico
característico es la distribución perivascular del infiltrado
linfocítico. La administración intradérmica produce la acti- 1.3. Hipersensibilidad de tipo IV granulomatosa
vación de clones T específicos. Las citoquinas liberadas por
las células T tienen una participación crítica en el desarrollo Puede considerarse una extensión del subtipo tuberculíni-
de la reacción. El TNFȕ actúa sobre las células endoteliales co, cuya progresión en el tiempo daría lugar a una reacción
activándolas e induciendo la expresión secuencial de las de tipo granulomatoso. La persistencia del antígeno y su
Figura 22.2: Simplificación de los eventos implicados en la reacción de hipersensibilidad de tipo iv tuberculínica
El primer evento implicado en la reacción es el resultado del aumento de la expresión de E-selectina en la superficie del endotelio que
se encuentra implicada en la extravasación de neutrófilos (1). En la segunda etapa (12 hs.), predomina el infiltrado polimorfonuclear
(2) y comienza la inducción de la expresión de ICAM1 y VCAM1, que capacitan al endotelio para una eficiente interacción con las
integrinas LFA1 y VLA1 en la superficie de los monocitos y linfocitos (3), posibilitando la extravasación y la formación de un infiltrado
linfomonocítico a nivel perivascular (4). Los linfocitos y macrófagos derivados de monocitos liberan moléculas efectoras que proveen
intensas señales inflamatorias. El IFNȖ estimula la expresión de moléculas de histocompatibilidad de clase II, aumentando la presentación
de antígeno (4).
Tabla 22.1: Características esenciales de las distintas formas de hipersensibilidad de tipo IV

HS de contacto HS tuberculínica HS granulomatosa
Expresión
58-72 hs. Es máxima a las 48-72 hs. 21-28 días
temporal
Se produce por la administración, En este tipo de hipersensibilidad tienen
por vía subcutánea, de una sustancia participación crítica los linfocitos T-CD4
de naturaleza lipoproteica, conocida y T-CD8 y células mononucleares que
Las células implicadas son
como tuberculina, de la que deriva su forman un infiltrado. Histológicamente,
las células de Langerhans,
Mecanismo denominación. los granulomas presentan un tipo
queratinocitos, linfocitos
En este subtipo de HS tipo IV también celular predominante constituido por
Th1 y los macrófagos.
tienen un papel crítico los linfocitos CD4 células epitelioides y células gigantes
y los macrófagos. Se forma un infiltrado multinucleadas, que son generadas por la
mononuclear perivascular. fusión de macrófagos activados.
La reacción se manifiesta localmente
Normalmente es posible
por tumefacción (tiene la característica Fibrosis que conduce a la alteración
observar edema y un
Manifestación de ser autolimitada). Se utiliza funcional del tejido afectado (sistema
infiltrado perivascular. Es
local y clínica como procedimiento diagnóstico (p. nervioso, piel, pulmón y cualquier otro
una reacción que remite
ej., reacción de Montenegro para órgano afectado)
espontáneamente.
leishmaniasis).
Persistencia de inmunocomplejos
Estimulación epidérmica:
Antígeno Estimulación intradérmica: Tuberculina Estimulación no inmunogénica (sílica,
Nickel, Veneno
talco)
Tabla 22.2: Factores implicados en el reclutamiento, retención y función de células

mononucleares asociadas a la hipersensibilidad de tipo IV
Factores quimioatractantes de monocitos- Factores de retención de monocitos-
Funciones de monocitos macrófagos
macrófagos macrófagos
C5a y C3a; Leucotrienos; Productos de Fagocitosis y presentación; Lisis intracelular
daño tisular (colágeno, fibronectina) Factor inhibidor de la migración (MIF); Producción de mediadores inflamatorios
Productos bacterianos (oligopéptidos Plasmina; Citoquinas Producción de citoquinas
formilados, residuos de fucosa y manosa) inmunomoduladoras
naturaleza particulada la diferencian del subtipo tuberculí- de la producción de enzimas líticas y especies reactivas del
nico. Este tipo de reacción es la que posee mayor relevancia oxígeno. Las células gigantes multinucleadas son genera-
clínica, desencadenando manifestaciones fisiopatológicas das por la fusión de macrófagos activados. Una hipótesis
donde se encuentran implicados los linfocitos T. alternativa sobre su origen consiste en considerarlos como
En este tipo de hipersensibilidad tienen participación crí- el resultado de una citocinesis abortiva. En el proceso que
tica los linfocitos T-CD4, T-CD8 y las células mononucleares. conduce a la formación de células epitelioides tiene parti-
Es probable que la formación del granuloma sea la conse- cular importancia el IFNȖ.
cuencia de la imposibilidad de destruir el antígeno por parte
de las células implicadas. Cuando el antígeno es persistente La progresión hacia la reacción granulomatosa es el resulta-
o de difícil degradación el infiltrado linfocitario inicial es re- do de la imposibilidad de los mecanismos inmunes efectores
emplazado por el reclutamiento de macrófagos que se trans- de la etapa aguda de reconocer o eliminar eficientemente el
forman morfológicamente. En esta transformación adoptan antígeno implicado. Comparte con la reacción tuberculínica
un fenotipo similar al epitelial, por lo que reciben el nombre los mismos antígenos y mecanismos desencadenantes.
de epitelioides. Estos macrófagos transformados se disponen
en forma concéntrica, en general rodeados por linfocitos.
Secuencialmente el mecanismo puede describirse por una 2. Aspectos experimentales asociados

etapa de sensibilización de linfocitos CD4 hacia el antígeno, a hipersensibilidad de tipo IV
diferenciándose en el subtipo Th1 que después liberan cito-
quinas características de esta subpoblación linfocitaria. Algunos de los eventos implicados en la hipersensibilidad
Los macrófagos del foco inflamatorio secretan IL12 que de tipo IV granulomatosa pueden desencadenarse expe-
posibilita la conversión de linfocitos CD4 activados a cé- rimentalmente. Mediante materiales inertes particulados
lulas Th1. Las células Th1 pasan a la circulación y pueden como la sílica, es posible desencadenar un granuloma no
recircular durante años. inmunitario. Esto podría deberse a la imposibilidad del ma-
Bajo un punto de vista histológico, el granuloma está crófago para degradar el antígeno. Sin embargo, las limi-
constituido por una colección de células compactas, forma- taciones para degradar el antígeno explican sólo en parte
das por macrófagos activados y células derivadas de ellos los eventos relacionados con la hipersensibilidad de tipo
como las células epitelioides y las células gigantes. IV. En animales knock out para el receptor de linfocitos T,
En la histología de los granulomas, el tipo celular pre- en particular el receptor ab, no es posible desencadenar la
dominante está constituido por las células epitelioides. Son reacción granulomatosa in vivo. Este hecho señala la im-
células de gran tamaño, monocíticas en origen, que por portancia de los linfocitos T en la inmunopatogenia de la
mecanismos desconocidos, generan gran cantidad de mi- enfermedad. De hecho, la presentación histológica de la
tocondrias y poseen un prominente RE, presumiblemente enfermedad muestra un infiltrado linfocitario T y la acumu-
relacionado con una exacerbación de la función, aumento lación local de macrófagos sería T dependiente.
Figura 22.3: Ilustración esquemática de los eventos que conducen a la formación de un granuloma
En la hipersensibilidad de Tipo IV los linfocitos TCD4 diferenciados a Th1, desempeñan un papel importante a partir de la secreción de
citoquinas específicas. El IFNȖ induce activación de macrófagos, potenciando sus propiedades efectoras, induciendo la liberación de
otras citoquinas. Por acción del interferón se produce un aumento de expresión de moléculas de histocompatibilidad de clase II, lo que
contribuye a amplificar el brazo aferente de la respuesta inmune (mayor presentación antigénica). La IL2 provee un factor de crecimiento
crucial para la proliferación local de linfocitos T-CD4. El TNFĮ ejerce importantes efectos sobre el endotelio vascular, aumentando la
secreción de prostaciclina e induciendo la expresión de moléculas de adhesión, lo que posibilita el reclutamiento de leucocitos hacia el
foco inflamatorio. Esta citoquina intervendría también en la formación del granuloma constituido por macrófagos modificados: la célula
epitelioide. Si el estímulo persiste, se produce fibrosis por la presencia de factores de crecimiento persistentes de fibroblastos
Tabla 22.3: Acciones mediadas por citoquinas en forma t dependiente

Citoquinas LTh1 Función
IL2 Activación y proliferación T
TNFȕ Acción citotóxica relativa contra ciertas células tumorales infectadas por virus
GMSCF Activación y proliferación de macrófagos
Linfotoxina Acción citotóxica relativa contra ciertas células tumorales infectadas por virus
IL3 Activación de macrófagos
IFNȖ Activación de las funciones del macrófago y células NK, regulación de la expresión de MHC
MIP1; MCP1; RANTES Quimiotaxis sobre monocitos
La sensibilización de un paciente puede ser evaluada in vitro tosa produce cavitación y diseminación bacteriana. La repa-
mediante la estimulación con el antígeno específico. Esta ración celular origina fibrosis y compromete la función del
prueba consiste en la medición de la síntesis de ADN, que órgano afectado. No es infrecuente encontrar granulomas.
precede la replicación celular (ensayo de transformación Lepra: La lepra presenta tres variantes clínicas: una forma
blástica). Este ensayo establece únicamente la existencia de tuberculoide, una forma lepromatosa y una forma intermedia.
linfocitos T de memoria con receptores específicos para el La inmunidad protectiva se asocia a la inmunidad celular. Esta
antígeno y no el grado de protección inmunológica que pre- inmunidad predomina en la forma tuberculoide. Histológica-
senta el paciente. mente se observan macrófagos y células epitelioides en au-
sencia de bacilos. A la inversa, la forma lepromatosa presenta
un predominio de la respuesta humoral, que no contribuye
3. Presentaciones clínicas de eficazmente al control de la infección. Histológicamente se
hipersensibilidad de tipo IV observan numerosos bacilos, macrófagos atípicos y linfocitos
aislados. La forma intermedia presenta las características pro-
Existen numerosas patologías asociadas a manifestaciones totípicas de la hipersensibilidad de tipo IV con formación de
de hipersensibilidad de tipo IV. Mayoritariamente se deben un granuloma y un infiltrado de linfocitos Th1 secretores de
a infecciones debidas a protozoos (Schistosomiasis), mico- IFNȖ. Este proceso ocurre en particular a nivel de los nervios,
bacterias (M. tuberculosis) y hongos. Otras, en cambio, no donde se observa el mayor grado de daño inmunológico. Esta
tienen causa aparente, tales como sarcoidosis y enfermedad forma intermedia ocurre tanto naturalmente como inducida
de Crohn. Prototípicamente se caracterizan por la prevalen- por los fármacos utilizados en el tratamiento contra la lepra.
cia de citoquinas liberadas por linfocitos Th1. Los corticoides disminuyen la lesión implicada en la hipersen-
Tuberculosis: En la tuberculosis, la inmunidad celular se sibilidad de tipo IV.
correlaciona positivamente, tanto con el control de la en- Schistosomiasis: Los tejidos parasitados por el gusano
fermedad como con el daño tisular, donde es característico trematode Schistosoma mansoni presentan un patrón carac-
observar necrosis caseosa. De hecho, la reacción granuloma- terístico de hipersensibilidad de tipo IV. De hecho, los indi-
viduos sensibilizados con los huevos de parásitos desarro- La intradermorreacción de tipo tuberculínico
llan granulomas en diversos órganos blanco. Sin embargo, Este tipo de test se utiliza ocasionalmente con fines diag-
la formación de este granuloma presenta particularidades nósticos. El fundamento de la intradermorreacción consis-
que lo distinguen del tipo tuberculínico. te en evaluar la presencia de linfocitos T-CD4 de memoria
Enfermedad de Crohn: Se caracteriza por una inflama- frente a un microorganismo, que se comporte como parási-
ción del íleon y del colon. Histológicamente se observa una to intracelular facultativo u obligado. La lectura se realiza a
reacción granulomatosa que conduce a la fibrosis. El origen las 24 hs. Se considera reactiva cuando se presenta eritema
y la naturaleza del antígeno desencadenante se desconoce. e induración. Por convención, se considera que una indu-
Sarcoidosis: Otro ejemplo de la hipersensibilidad de tipo ración de un diámetro igual o superior a 5 mm corresponde
IV, cuya causa se desconoce, es la sarcoidosis. El antígeno a una reacción positiva, aunque en el caso específico de la
desencadenante no pudo ser aislado. La sarcoidosis es una tuberculina el límite se sitúa en 10 mm.
enfermedad granulomatosa multisistémica caracterizada por Esta prueba puede ser de utilidad para el diagnóstico
la presencia de linfocitos T activados, productores de citoqui- de las inmunodeficiencias congénitas y adquiridas. Cuan-
nas compatibles con el perfil de secreción de los linfocitos do existe esta sospecha, se utiliza una serie de preparados
Th1 y macrófagos. Existen evidencias de que los linfocitos T antígenos, a los cuales se encuentran expuestas la mayoría
implicados en la sarcoidosis son el resultado de la expansión de las personas de una población. Usualmente se utilizan
oligoclonal de los mismos. En los sitios de inflamación más Candida, Tricophyton y otros, cuya reactividad se presenta
del 10% de las células T expresa receptores de IL2 y MHC de con frecuencia en la población.
clase II. La acumulación de linfocitos CD4 en el sitio de la
inflamación contrasta con los niveles circulantes, donde no La reacción tuberculínica es una intradermorreacción indu-
es infrecuente observar depleción de los linfocitos T. cida que resulta de gran utilidad en el diagnóstico de ciertas
enfermedades. Con este propósito se suministra antígeno
En algunas patologías que cursan con reacciones de hiper- soluble y se realiza la lectura de la reación a las 24 hs. La
sensibilidad de tipo IV, las pruebas de hipersensibilidad pue- positividad de la reacción se manifiesta por la presencia de
den estar paradójicamente disminuidas. Este hecho parecería induración y enrojecimiento.
deberse a la presencia de linfocitos supresores (TCD8). De
hecho, la administración de corticoides restaura la reacti-
vidad frente a los antígenos productores de la enfermedad. Síntesis
Si bien en todos los tipos de hipersensibilidad de tipo IV

4. Utilidad diagnóstica de la intervienen mecanismos mediados por células, difieren en
hipersensibilidad retardada la patogénesis y presentación clínica. En casi todas ellas los
linfocitos y macrófagos presentan una participación rele-
Las pruebas intradérmicas se utilizan para el diagnóstico vante. Sin embargo, los mecanismos iniciadores y su evolu-
de ciertas enfermedades. La reacción más utilizada es la de ción son diferentes.
Mantoux. Luego de su administración, la lectura se realiza
a las 48 hs. Una reacción es considerada positiva, si el área
de induración supera los 0,5 cm de diámetro. Algunas de
estas pruebas se utilizan en las enfermedades mencionadas
en la Tabla 22.4.
Figura 22.4: Representación esquemática de las diferentes formas de la hipersensibilidad de tipo IV

Características diferenciales de los tipos de HS tipo IV, en términos del desarrollo temporal de las diferentes formas clínicas y el grado de
solubilidad y persistencia del antígeno asociado a ellas
Tabla 22.4: Antígenos utilizados para el diagnóstico de ciertas enfermedades

Enfermedad Antígeno utilizado
Tuberculosis Tuberculina o PPD
Lepra Lepromina
Histoplasmosis Histoplasmina
Bibliografía
t Robbins SL, Cotran RS, Kumar V. Patología estructural y funcional. Madrid: Mc. Graw-Hill- Interamericana, 1997.
t Janeway, C. Immunobiology: the immune system in health and disease. 3rd ed. New York: Garland Publishing, 1997
t Cavani, A et al. “Human CD25+ regulatory T cells maintain immune tolerance to nickel in healthy, nonallergic indi-
viduals”. J Immunol. 2003; 171: 5760.
t Descotes J, G Choquet-Kastylevsky. “Gell and Coombs’s classification: is it still valid?” Toxicology. 2001; 158: 43.
t Gilliam, AE. “Skin signs of systemic disease in childhood”. Adv Dermatol. 2006; 22: 1.
t Girolomoni, G et al. “Immunoregulation of allergic contact dermatitis”. Dermatol. 2004; 31: 264.
t Meth MJ, KE Sperber. “Phenotypic diversity in delayed drug hypersensitivity: an immunologic explanation”. Mt Sinai J
Med. 2006; 73: 769.
t Sampson, HA. “Pathogenesis of exzema”. Clin. Exp. Allergy. 1990; 20: 459.
t Van Shooten, WCA et al. “T-cell receptor b gene usage in the cell recognition of mycobactreium leprae antigens in one
tuberculoid leprosy patient”. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992; 89: 11.
CAPÍTULO 23
Autotolerancia y autoinmunidad
Dado que el sistema inmune es de vital importancia en la ho- ceso innato (heredado), sino que requiere un mecanis-
meostasis, es razonable suponer la existencia de mecanismos mo de aprendizaje que impide que los linfocitos auto-
para eliminar los linfocitos autorreactivos, para neutralizar su rreactivos entren en contacto con antígenos propios o
activación y replicación o, en última instancia, interferir con bien que no se activen.
su actividad efectora. Se denomina tolerancia a la ausencia de t En el transcurso de la maduración todos los linfocitos
respuesta inmune frente a la estimulación antigénica. Si la au- entran en contacto con antígenos propios. En los esta-
sencia de respuesta se produce frente a antígenos propios, se dios más inmaduros el contacto con el antígeno produ-
denomina autotolerancia. Contrariamente, la autoinmunidad ce tolerancia y no activación.
es la consecuencia de la pérdida de autotolerancia. El término En los órganos linfáticos primarios (OLP), los linfoci-
autoinmunidad se utiliza para agrupar una serie de patologías tos tienden a progresar hacia la tolerancia y, en los
que se incluyen dentro del grupo de trastornos de la inmuni- órganos linfáticos secundarios (OLS), tienden a pro-
dad. De modo global se caracterizan por la presencia de anti- gresar hacia la activación. El proceso de tolerancia se
cuerpos o de linfocitos sensibilizados pertenecientes a clones halla principalmente restringido a los OLP (MO para
autorreactivos que, bajo determinadas condiciones no muy LB y Timo para LT) y se conoce con el nombre de
bien caracterizadas, pueden proliferar y producir, a través de tolerancia central. En los OLS, en cambio, se reclu-
múltiples mecanismos, daño tisular. En ocasiones, resulta difícil tan sobre todo antígenos extraños del medio externo.
dilucidar si la alteración del sistema inmune es el elemento pri- Los linfocitos que abandonan los órganos generado-
mario o se desencadena como una consecuencia de un even- res poseen receptores funcionales que son tolerantes
to que lo precede. Sin embargo, debe aclararse que todos los hacia lo propio.
individuos normales presentan autoanticuerpos en bajas con- Estos linfocitos que colonizan los OLS son esencial-
centraciones. Algo similar puede verificarse para los linfocitos mente autotolerantes, pero de modo excepcional se
T, de hecho ha sido posible aislar linfocitos T autorreactivos en presentan clones autorreactivos que han escapado a
individuos normales. Estudios realizados in vitro demuestran los mecanismos de tolerancia central. Estos clones, sin
claramente que los linfocitos T autorreactivos se encuentran embargo, pueden eventualmente inactivarse a nivel
presentes en la población linfocitaria de huéspedes normales. periférico. Este mecanismo se conoce con el nombre
El sistema inmune ha desarrollado diversos mecanismos para de tolerancia periférica.
evitar la autorreactividad. La inmunidad específica, si bien pre- t El principal mecanismo de tolerancia es la elimina-
senta ventajas evolutivas evidentes, también genera la posibi- ción clonal mediada por apoptosis. Burnett postuló la
lidad de desarrollar enfermedades autoinmunes. Esto se debe teoría de la selección clonal, según la cual los clones
en parte a la propiedad inherente al sistema inmune específico portadores de receptores funcionales contra antígenos
de desarrollar memoria luego de un primer encuentro antigé- propios son eliminados. Tanto la eliminación como la
nico. Este aspecto resulta desventajoso cuando se trata de un anergia son inducidas por la unión de antígenos a sus
autoantígeno. La autorreactividad aparece conjuntamente con receptores. Se desconoce la naturaleza de las señales
la evolución del receptor T y de las MHC. (Figura 23.1) Desde que inducen eliminación o anergia. En muchas oca-
los peces cartilaginosos hasta el hombre se verifica la presencia siones, los clones autorreactivos pueden sobrevivir sin
del MHC con similitudes funcionales y genético-moleculares. producir reacciones autoinmunes.
t La tolerancia es básicamente T-dependiente, ya que la
producción de anticuerpos contra distintos péptidos es
1. Homeostasis del sistema inmune una respuesta asociada principalmente de las células
frente a antígenos propios T-cooperadoras.
Los linfocitos se encuentran en permanente contacto con

antígenos muy inmunogénicos del espacio intravascular e 1.1. Tolerancia linfocitaria T
intercelular. ¿Qué es lo que evita la activación, proliferación
y diferenciación de linfocitos autorreactivos? A continuación El primer mecanismo de inducción de tolerancia se produ-
se describen algunos supuestos mayoritariamente aceptados. ce a nivel central (Timo para LT y médula ósea para LB). La
t La tolerancia frente a antígenos propios no es un pro- vía más eficiente para generar autotolerancia es a partir de
la deleción intratímica. Este mecanismo fue predicho por asociados a MHC de las células dendríticas inducen dele-
Burnett en la teoría de la selección clonal. Aquellos antí- ción de los clones implicados (selección negativa), en tanto
genos ausentes intratímicamente influyen en la composi- que las uniones de baja afinidad inducen supervivencia de
ción linfocitaria periférica a través de varios caminos. Las los clones implicados. Aquellos clones con especificidad
células presentadoras de antígeno procesan y presentan hacia los autoantígenos expresados pobremente a nivel tí-
antígenos propios asociados a moléculas de histocompati- mico podrían sobrevivir y pasar a la circulación e ingresar
bilidad. (Figura 23.2) en estado de anergia o presentar deleción a nivel periférico.
Sin embargo las CPA implicadas y los mecanismos de La teoría de la deleción clonal no explica cómo el sis-
eliminación de clones en las etapas de selección son dife- tema inmune tolera los productos que no se encuentran ex-
rentes como se decribirá más adelante. presados a nivel del timo. Dentro de estos productos propios
Del repertorio de RT expresados en los distintos clones se encuentran todas aquellas proteínas expresadas en otros
LT algunos serán eliminados por apoptosis o bien pueden tejidos, incluyendo aquellas que se encuentran aisladas del
ingresar a un estado de anergia. Este mecanismo de elimi- sistema inmune. Se ha postulado que tales antígenos son
nación masiva de clones a nivel cortico-medular se conoce transportados por células presentadoras de antígenos hasta
con el nombre de selección negativa y como resultado de el timo, hecho que posibilitaría una explicación razonable
ello los LT que abandonan el timo serán autotolerantes. para la tolerancia frente a antígenos extratímicos.
t Tolerancia linfocitaria T a nivel central t Tolerancia linfocitaria T periférica

Las células T derivadas de MO migran hacia la corteza tími- La tolerancia extratímica podría explicar la tolerancia frente
ca, donde adquieren marcadores específicos de membrana a antígenos propios que no se encuentren expresados en el
CD4, CD8 y CD3 y reordenan los genes ȕ que codifican timo. El mecanismo mejor comprobado de tolerancia ce-
para el receptor T. A nivel cortical se realiza la selección lular T periférica es la anergia clonal. De hecho este esta-
positiva. Durante este proceso son seleccionados todos los do puede inducirse por exposición reiterada a un antígeno
linfocitos T cuyos receptores presentan mayor afinidad por bajo determinadas condiciones.
los MHC desplegados en la superficie de las células epi- t Dosis elevadas de proteínas acuosas sin adyuvantes
teliales tímicas. Aquellos LT incapaces de reconocer a los suministrados por vía sistémica
MHC propios son eliminados por apoptosis. t Dosis bajas de proteínas sin adyuvantes por vía oral
En médula tímica se verifica un proceso de selección Existen varios mecanismos propuestos respecto de la Tole-
negativa. Las células T emergentes de la selección positiva rancia T periférica:
migran desde la corteza hacia la médula donde interactúan a. Ausencia de señales coestimuladoras: La presentación de
con células dendríticas tímicas, que presentan péptidos pro- antígenos propios en el contexto de MHC CLII a linfocitos
pios asociados a moléculas de histocompatibilidad. Aque- CD4+, pero en ausencia de señales coestimuladoras, conduce
llas uniones de alta afinidad del receptor T con los péptidos al estado de anergia. Este es un estado reversible, ya que en
Figura 23.1: Representación esquemática de la evolución de los mecanismos inmunitarios

Incorporación de mecanismos efectores a lo largo de la escala evolutiva. Las moléculas de reconocimiento de lo propio y extraño muestran
una progresión orientada a hacer más eficientes los mecanismos inmunes. Sin embargo, la adquisición de memoria inmunológica, si bien
introduce ventajas notables, genera una potencialidad ausente en la inmunidad inespecífica: el desarrollo de enfermedades autoinmunes.
Debido al papel fundamental de los linfocitos T en el reconocimiento de lo propio y extraño es probable que su aparición evolutiva sea
anterior a la de los anticuerpos.
Capítulo 23 / Autotolerancia y autoinmunidad 385
presencia de señales coestimuladoras (p. ej., la expresión del conocer las consecuencias de la presentación antigénica por
ligando B7) en la CPA puede desencadenar proliferación. La células parenquimatosas a linfocitos vírgenes recientemente
célula T que se encuentra en estado de anergia carece de la activados y de memoria, en relación con la autotolerancia y
posibilidad de secretar IL2. La señal de activación T requiere la el transplante, como se describirá más adelante. Los cocul-
provisión de señales suministradas por el complejo TCR-CD3 tivos de células CD45RO+ (linfocitos de memoria) y CD45
(cuando reconoce al antígeno asociado a las MHC desplega- RA (linfocitos vírgenes), en presencia de células epiteliales que
das en la superficie de las CPA) y una señal adicional indepen- presentan antígeno asociado a MHC II, se vuelven refractarias
diente del antígeno mediante la interacción de la molécula a un 2º estímulo. La respuesta de los linfocitos CD45RO+ pue-
CD28 con las moléculas pertenecientes a la familia B7. de ser restaurada con IL2. Esta reversión no puede ser obtenida
Aquellas CPA que expresan coestimuladores en forma con los linfocitos CD45RA. La inducción del estado no res-
constitutiva se denominan profesionales (células dendríti- pondedor puede ser bloqueada con anticuerpos anti-CD95.
cas). Otras CPA sólo presentan señales coestimuladoras por Colectivamente, estas evidencias sugieren que las células pa-
inducción. Una consecuencia de este modelo es que las cé- renquimáticas por sí mismas puedan preservar la tolerancia,
lulas parenquimáticas que presentan el antígeno propio en induciendo un estado no respondedor sobre los linfocitos T
ausencia de coestimuladores producen respuestas inmunes de memoria y nativos. Lo mismo se observa en los linfocitos T
abortivas. (Figura 23.4 -2-) Matzinger postuló la teoría de que activados, si bien los resultados experimentales son discordan-
diferentes CD serían capaces de inducir respuestas inmunes tes. Colectivamente, estos estudios sugieren que el reconoci-
abortivas o estimuladoras, según las condiciones en que se miento del antígeno presentado por células parenquimáticas
produce. Las células T vírgenes pueden activarse o volverse ejerce una importante función en la inducción de tolerancia
tolerantes como resultado del primer encuentro antigénico. periférica, sobre células de memoria y nativas, a través de di-
Las células T y B son las mediadoras de la inmunidad, pero ferentes mecanismos.
su comportamiento se encuentra bajo control de las CD. Las
propiedades inmunorreguladoras de las CPA radican en la b. Señales anérgicas dependientes del tipo de CPA: Las
habilidad de reconocer el distrés por injuria celular y activar células T se vuelven anérgicas cuando reconocen péptidos
a las células T, hecho que les confiere el control de la reacti- antigénicos presentados por otras células T en el contexto
vidad inmunológica. Los ligandos identificados para CD28, apropiado de CL II. Las CPA no profesionales que producen
B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86). Estas moléculas B-7, si bien señales inhibitorias se conocen como células de veto.
presentan similitudes estructurales, difieren en el extremo
citoplasmático, en la expresión temporal en la superficie de c. Afinidad por el antígeno asociado al MHC: El grado de
la CPA, en su patrón regulación por citoquinas y en las ca- afinidad del antígeno puede influir en la respuesta inmuni-
racterísticas de afinidad de unión con sus contrarreceptores. taria. El cultivo de CPA competentes con antígenos modifi-
B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86) presentan diferentes caracterís- cados puede inducir tolerancia en lugar de activación. Este
ticas con sus ligandos. CTLA-4 (CD152) posee de 20 a 100 fenómeno se produce aun cuando la modificación resulta
veces más afinidad que CD28 por las moléculas B7 y por- ventajosa para la interacción con el receptor T.
que el sitio a través del cual interactúa es diferente. También
pudo establecerse que la unión de CD28 con el antígeno d. Condiciones locales
B7 en conjunción con la primera señal estimula la expresión d.1 Citoquinas: La presencia de ciertas citoquinas puede al-
de CTLA4. Mientras la expresión de CD28 es constitutiva, terar el balance entre activación y tolerancia. Si se exponen
CTLA4 se expresa en linfocitos T activados. (Tabla 23.1) LTCD4 + en presencia de IL2 antes de la presentación anti-
Si bien la inflamación incrementa la expresión del B7 en génica, se produce apoptosis. La producción de señales in-
células dendríticas, linfocitos B y macrófagos, la expresión de flamatorias está asociada a las respuestas inmunitarias contra
B7 no es detectable en células parenquimáticas que expresan antígenos extraños. La IL1, derivada de las CPA, constituye
MHC II. La presentación de antígeno asociado a MHC II en una citoquina que contribuye con la activación linfocitaria. La
ausencia de B7 induce tolerancia y no, activación. En caso existencia de esta segunda señal fue un concepto introducido
de producirse una respuesta autorreactiva en estas condicio- en la hipótesis formulada por Bretcher y Cohn, que postularon
nes, debería identificarse una vía de activación independiente, las bases de la distinción de inmunidad y tolerancia. Según
dado que las condiciones mencionadas son inactivantes. El estos autores, la presencia de una segunda señal coestimula-
modelo de activación de dos señales provee una base razona- toria resultaba esencial para la activación linfocitaria. El hecho
ble para explicar la tolerancia frente a antígenos propios en la de que la IL2 revierta la tolerancia in vitro sugiere la posibi-
mayoría de los tejidos. La expresión de MHC II se observa en lidad de que la respuesta autoinmune se deba en parte a la
células epidérmicas en el transcurso de enfermedades infla- liberación aberrante de IL2 a las células T, que no realizaron
matorias asociadas a respuestas autoinmunes y transplantes. selección negativa a nivel tímico y que poseen receptores fun-
La expresión de MHC II en la superficie de células paren- cionales contra autoantígenos.
quimáticas (p. ej., células epiteliales) se observa en muchas d.2 Expresión de moléculas de adhesión solubles y de mem-
condiciones inflamatorias como consecuencia de la liberación brana: Las moléculas de adhesión se encuentran implicadas
de citoquinas. Dado que existe un reclutamiento inespecífi- en el desarrollo y el mantenimiento del proceso inflamatorio.
co intenso de linfocitos T en tejido inflamado, es importante La contribución de las moléculas de adhesión tiene impor-
tancia crítica en la extravasación de leucocitos inflamatorios
Tabla 23.1: Ligandos linfocitarios T que interactúan con la y efectores. Inversamente, las moléculas de adhesión solu-
molécula B-7 presente en la CPA bles actúan como inhibidores competitivos de las moléculas
de adhesión expresadas a nivel endotelial, neutralizando los
Ligandos B-7 Expresión
ligandos específicos e impidiendo que los leucocitos pueden
CD28 Linfocitos T en reposo
alcanzar la pared endotelial. Un ejemplo de estas interac-
CD152 (CTLA-4) Linfocitos T activados ciones es la molécula GlyCAM1 y CD34 del endotelio y su
Tabla 23.2: Comparación de la estimulación del receptor T en presencia y en ausencia de coestimulación vía CD28
Señales independientes del antígeno Ligandos Efectos
· ĹĹĹĹ de IL2
CD28 / B7-L (+) · Ĺ Supervivencia de clones
B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86)
· Proliferación sostenida
· Respuesta positiva a la reestimulación
· Ĺ de IL2
CD28 (-) · Ļ Supervivencia de clones
Ausencia de interacción con
(por bloqueo con anticuerpos anti-B7) · Proliferación limitada
B7-1 y B7-2
· Respuesta negativa a la reestimulación
· Inhibición de la estimulación 1ª alogeneica
interacción con la molécula L-selectina (CD62) expresada en través del tiempo, se acumularon evidencias, que señala-
los linfocitos. De hecho, GlyCAM 1 se encuentra expresada ban que la deleción por sí misma es insuficiente para expli-
en el curso de procesos inflamatorios. La forma soluble de car la autotolerancia.
GlyCAM (sGlyCam) liberada por el propio endotelio regula t Una de estas evidencias radica en la observación de
negativamente la adhesividad de la forma unida a membrana que la administración de tejidos autólogos con adyu-
por mecanismos de inhibición competitiva. vante genera enfermedades autoinmunes.
t Muchos autoanticuerpos y células B autorreactivas se
e. Antígenos propios aislados del sistema inmune: Cuan- encuentran presentes en individuos normales.
do los antígenos están secuestrados o aislados del sistema t La síntesis de autoanticuerpos puede ser inducida en
inmune, los linfocitos T son incapaces de interactuar con individuos normales.
ellos debido a que se encuentran en distintos comparti-
mientos tisulares. Esto puede verificarse con determinados Constitutivamente, en la población general pueden
antígenos que se localizan en "sitios privilegiados", aislados presentarse anticuerpos naturales con especificidad hacia
inmunológicamente (barrera hemato-encefálica y hemato- autoantígenos (tiroglobulina,albúmina, colágeno, citocro-
testicular). mo C y otras) . En condiciones normales indica además la
existencia de linfocitos B autorreactivos.
f. Ignorancia clonal: Las células presentadoras profesio- Los sueros humanos presentan una elevada proporción
nales o no profesionales pueden inducir ignorancia clonal, de inmunoglobulinas naturales. Estos anticuerpos recono-
cuando expresan el péptido estimulante en bajas concen- cen epítopes públicos (conservados) desplegados por todos
traciones. Sin embargo, este estado es precario ya que pue- los individuos de la especie.
de transitar hacia otro de pérdida de tolerancia, si los pépti- La relación existente entre autoanticuerpos naturales
dos son presentados en mayor concentración. y patogénicos no está dilucidada. Se han postulado dos
puntos de vista para explicar la producción de autoanti-
Tolerancia CD8: Se conoce muy poco sobre este tipo de to- cuerpos en las enfermedades autoinmunes. Un mecanis-
lerancia. Si bien los LT CD8 reconocen péptidos asociados a mo postulado atribuye la existencia de tales anticuerpos a
MHC CLI, cuando no reciben la cooperación de los linfocitos la estimulación policlonal de clones autorreactivos. Este
CD4 se inactivan. Las células CD8 necesitan la presencia de modelo está sustentado por la observación frecuente de
señales liberadas por linfocitos CD4 para ser activadas efi- la existencia de estimulación policlonal en enfermedades
cientemente. La expresión del ligando B7 es inducida por ci- autoinmunes. La respuesta policlonal in vitro produce an-
toquinas liberadas por los LT CD4 activados. Estas evidencias ticuerpos anti-ADN, anti-Fc o anti-IgG y antieritrocitos. La
señalan la importancia de la participación de los linfocitos estimulación crónica produce enfermedad autoinmune,
CD4 en la pérdida de tolerancia de los linfocitos CD8. aun en personas genéticamente no predispuestas. Otro
modelo sostiene que los anticuerpos patológicos son el

resultado de la presión de selección del autoantígeno so-
bre las células B autorreactivas existentes, que generan
1.2. Tolerancia Linfocitaria B autoinmunidad por mutación somática.
t Tolerancia linfocitaria B central
La tolerancia T puede ser inducida mediante la administración Durante el desarrollo en la médula ósea, los linfocitos
de antígeno a través de una vía tolerogénica en concentra- B expresan el fenotipo IgM+. En este estadio, cualquier
ciones de cien a mil veces menores que la requerida para interacción del antígeno con un clon en particular indu-
tolerizar los linfocitos B. Estas diferencias tienen importantes ce deleción clonal. El mismo efecto puede ser observado
implicancias en la inmunidad mediada por anticuerpos. Este con anti-IgM. Este mecanismo es el responsable de inducir
hecho sugiere que el sistema inmune debe ser tolerante, tanto deleción o anergia clonal frente antígenos propios y evitar
a nivel de los linfocitos B como T, cuando los autoepítopes que se liberen en la circulación linfocitos B autorreactivos.
considerados se encuentran expresados en altas cantidades, t Tolerancia linfocitaria B periférica
y únicamente afecta la tolerancia T cuando se encuentran en Los linfocitos B maduros que expresan IgM e IgD aban-
bajas concentraciones o en forma limitada. Las características donan la MO e ingresan a los órganos linfáticos secunda-
de la tolerancia B y T se resumen en la Tabla 23.3. rios. La interacción de receptores linfocitarios B con antíge-
Burnet postuló que en el transcurso de la vida embrio- nos de alta afinidad, pero que no implican la cooperación
naria se produce la deleción de linfocitos autorreactivos. A T-B, produce tolerancia.
Tabla 23.3: Características comparadas de la tolerancia B y T

Linfocitos T Linfocitos B
Sitios esencialmente implicados en la
Corteza tímica Médula ósea
inducción de tolerancia
Estadio de diferenciación sensible a las Timocitos doble positivos con baja
Linfocitos B IgM+ e IgD+
señales tolerogénicas expresión de TCR
Reconocimiento de antígenos polivalentes con
Estímulos inductores a nivel central CPA tímicas (derivadas de MO) elevada afinidad por el receptor B, en ausencia de
colaboración T
Estímulos tolerogénicos a nivel Presentación antigénica en ausencia
periférico (extratímico) de señales coestimuladoras
Mecanismos de tolerancia Eliminación clonal por apoptosis Eliminación clonal por apoptosis
Duración de la tolerancia Larga Breve
Concentración de antígeno
Reducida Elevada
tolerogénico
Figura 23.2: Mecanismos de selección y deleción tímica

A. Las células T periféricas son el resultado de procesos secuenciados de aprendizaje. Las células T provenientes de médula ósea migran
hacia la corteza tímica, donde adquieren marcadores específicos de membrana CD4, CD8 y CD3 y reordenan los genes que codifican
para el receptor T. A nivel de la corteza, se realiza la selección positiva. Los linfocitos T provenientes de médula ósea son sometidos a
un proceso de selección positiva, en la que se selecciona todo linfocito T cuyo receptor presente mayor afinidad por el MHC que un
umbral determinado. Aquellos linfocitos que no reconocen, o lo hacen pobremente, son eliminados. En médula se verifica un proceso
de selección negativa. Las células que migran desde la corteza hacia la médula, donde interactúan con células dendríticas tímicas, que
presentan péptidos asociados a moléculas de histocompatibilidad. Aquellas uniones de alta afinidad del receptor T con los péptidos
asociados a MHC de las células dendríticas inducen deleción de los clones implicados (selección negativa), en tanto que las uniones de
baja afinidad inducen supervivencia de los clones implicados. Aquellos clones con especificidad por péptidos propios que se encuentren
pobremente expresados a nivel tímico podrían sobrevivir, pasar a circulación e ingresar en estado de anergia o presentar deleción a nivel
periférico. La interacción de péptidos propios asociados a MHC de células dendríticas induce deleción, cuando son reconocidos por
linfocitos T doble positivos. B. Localización tímica de los dos eventos principales de selección a nivel tímico
Esto se debe a la estrecha asociación funcional existente orientados a bloquear las moléculas CD8, CD4 y las molé-
entre los linfocitos T y linfocitos B (colaboración T-B) para culas de histocompatibilidad de clase I y II. Estos protocolos
la producción de autoanticuerpos. Esto es particularmente demuestran claramente una interferencia en la producción
válido en la inmunidad frente a péptidos. de autoanticuerpos, cuando se utilizan anticuerpos mono-
La timectomía neonatal interfiere con la producción clonales anti-CD4.
de linfoadenopatía y producción de autoanticuerpos. Este La reactivación inducida por células T preactivadas a
hecho señala la importancia de los linfocitos T en la pro- través del complejo TCR-CD3 induce apoptosis de un gran
ducción de autoanticuerpos. Se han desarrollado diversos número de células. Este mecanismo estaría orientado a re-
estudios con el propósito de dilucidar el mecanismo T de- mover las células efectoras una vez completada la respues-
pendiente en la producción de autoanticuerpos. De hecho, ta inmune. De esta forma, la gran mayoría de las células
se han utilizado numerosos anticuerpos monoclonales activadas serían eliminadas preservando un número limi-
tado de células que progresan a células de memoria luego mecanismo Ligando-Fas dependiente. Las células B anérgi-
de producido el control de la infección. La eliminación de cas autorreactivas son también vulnerables al ligando Fas,
clones en el compartimiento T influye sobre la homeostasis probablemente, por la ausencia de estímulos capaces de
del compartimiento B. (Figura 23.3) inducir resistencia al ligando Fas.
Recientes estudios en ratones knock out sugieren la exis-
tencia de una asociación entre una respuesta linfocitaria T
1.3. La importancia del Sistema Fas/Fas-L moderada y enfermedad sistémica autoinmune. Dado que el
en la Homeostasis del SI Fas-L se encuentra asociado a la regulación de la tolerancia
periférica, es factible que la activación moderada sea insufi-
La función esencial del sistema Fas es la transmisión de se- ciente para activar el gen del ligando Fas. Se ha formulado
ñales de muerte celular programada (apoptosis). De hecho, la hipótesis de que existirían dos umbrales de activación T.
no es infrecuente que las patologías autoinmunes presenten (Figura 23.3) Cuando la estimulación es débil, el linfocito
alteraciones de este sistema. Los pacientes con desórdenes T puede alcanzar un primer nivel de activación que posibi-
proliferativos autoinmunes presentan mutaciones en el sis- lita la inducción de CD40L, producción de IL2 e IL4 y otros
tema formado por el antígeno Fas y su ligando (Fas L), he- componentes implicados en la colaboración. El segundo ni-
cho que indicaría la participación de estas moléculas en la vel sólo se produce por una intensa estimulación a través
inducción de tolerancia. La proteína de transmembrana Fas del TCR y el receptor de IL2. Una vez alcanzado este nivel
presenta 45Kd y pertenece a la familia de tipo I del factor de activación, se induce la expresión de Fas L, que induce
de necrosis tumoral. El ligando Fas CD95 (Fas L) también es apoptosis de las células B y T activadas. En ausencia del me-
un antígeno de transmembrana homólogo a los miembros canismo regulador negativo mediado por Fas L, la célula B
de tipo II de la familia de TNF. activada se convierte en una eficiente CPA para autoantíge-
nos y responde apropiadamente durante la colaboración T-B.
t Deleción tímica y el Sistema Fas/Fas-L Con frecuencia, la respuesta inmune exacerbada ha sido
Durante el desarrollo linfocitario T, los linfocitos expre- implicada en la producción de enfermedades autoinmunes.
san Fas a nivel tímico y, aunque en menor medida, también Si bien esto quizá sea cierto para células B, puede no ser
en periferia. Los linfocitos B, en cambio, expresan muy ba- siempre válido para linfocitos T. Estudios realizados, que uti-
jos niveles en circulación. Sin embargo, existe un amplio lizaron ratones knock out, sugieren la posibilidad de que las
repertorio de estímulos capaces de inducir la expresión de enfermedades autoinmunes puedan desencadenarse con res-
esta molécula. De la población linfocitaria en circulación, puestas inmunes deficitarias en intensidad. Estudios recientes
sólo los linfocitos T y las células NK tienen la capacidad de señalan que la eliminación clonal periférica es dependiente
expresar el ligando Fas. La reactivación de linfocitos preac- de la expresión de Fas L sólo si se produce una intensa acti-
tivados desencadena apoptosis. Esta secuencia de activa- vación T. Dado que la intensidad de activación T se relaciona
ción, reactivación y muerte celular programada se desenca- con la IL2, es factible que la deficiencia relativa de esta ci-
dena luego de la interacción del antígeno Fas y su ligando. toquina pueda estar implicada en la producción de autoin-
Los linfocitos T vírgenes, cuando se unen a antígenos es- munidad. En condiciones normales, la tolerancia a antígenos
pecíficos desplegados en la superficie celular asociados a propios es preservada mediante deleción tímica (tolerancia
MHC de la CPA, inducen resistencia al ligando Fas. Algunos central) y mediante diversos mecanismos tolerogénicos im-
pacientes con enfermedad autoinmune presentan alteracio- puestos en periferia (anergia). Si bien el repertorio linfocitario
nes del gen Fas. De hecho, modelos murinos que carecen T presenta clones autorreactivos, estos no resultan normal-
de este gen presentan linfoadenopatía y esplenomegalia mente deletéreos para el tejido propio. Se asume que estos
con acumulación de linfocitos CD4-CD8- (DN) y múltiples clones presentan baja afinidad por antígenos propios, ya que
desórdenes autoinmunes, incluyendo anemia hemolítica y los que presentan mucha afinidad son eliminados durante la
trombocitopenia. deleción clonal tímica. Estos clones de baja afinidad que han
Durante el desarrollo, el reordenamiento aleatorio de sobrevivido la selección negativa reaccionan con frecuencia
los genes que codifican para los receptores T y B producen con péptidos extraños asociados a MHC propio de alta afi-
células autorreactivas. Estas células autorreactivas serían nidad. Esta vía posibilita la activación funcional, pero sólo
eliminadas a nivel de los órganos linfáticos primarios y a rara vez se produce la interacción cruzada con complejos
nivel periférico. Dado que el sistema antígeno Fas-Ligando- péptido propio-MHC propio. Esto es particularmente válido
Fas está implicado en la apoptosis, su ausencia conduciría cuando el antígeno exógeno se manifiesta solo por un perío-
a la pérdida de tolerancia. El antígeno Fas se expresa en vado limitado hasta la completa extinción de la respuesta in-
rios tejidos y células de los órganos linfoides (médula ósea, mune. La persistencia del patógeno en infecciones crónicas
timo, bazo y ganglios linfáticos). Las células de estos tejidos puede desencadenar la estimulación recurrente de los clones
expresan elevadas cantidades de ARN mensajero de la pro- autorreactivos y su expansión. Sin embargo, aun bajo estas
teína Fas. El ligando Fas se expresa en órganos linfoides y condiciones, se generan mecanismos tendientes a regular en
en ciertos tejidos que son considerados aislados del sistema menos la respuesta inmune. Uno de estos mecanismos de
inmune como el ojo y los testículos. regulación podría estar mediado por CTLA4, una proteína
integral de membrana localizada en la superficie de la célula
t Muerte celular inducida por activación presentadora y que es capaz de interactuar con la molécula
La activación inicial de células T maduras vírgenes in- CD28. Otro mecanismo está constituido por la apoptosis in-
duce resistencia a la apoptosis desencadenada por el ligan- ducida por Fas L en aquellas células que expresan Fas. Este
do Fas. Cuando son reactivadas, las células T se eliminan mecanismo de eliminación de CPA que expresan Fas se de-
entre sí o a sí mismas en forma dependiente del ligando nomina citotoxicidad Fas L y el mecanismo de eliminación
Fas. Las células que se encuentran próximas a las células de células T se conoce como muerte celular inducida por
activadas son eliminadas por estas últimas a través de un activación.
Figura 23.3: Modelo inductivo de la autoinmunidad por activación moderada recurrente

Los linfocitos T vírgenes son activados inicialmente por células dendríticas (CPA profesionales), que estimulan sus funciones colaboradoras.
Las células colaboradoras pueden ser reactivadas por linfocitos B (ilustración intermedia), generando un primer nivel de activación. En
este nivel de activación, aumenta la expresión génica de Fas y prevalece la función colaboradora con linfocitos B. El primer nivel de
activación posibilita la inducción de CD40L, producción de IL2 e IL4 y otros componentes implicados en la colaboración. El segundo
nivel sólo se produce por una intensa estimulación a través del TCR y el receptor de IL2
Si la estimulación continúa, se acumulan elevados niveles de IL2. Los linfocitos T que reciben una fuerte estimulación de IL2 pueden ser
reestimulados por linfocitos B, alcanzando un segundo nivel de activación, que hace posible la expresión génica de Fas L. La célula T
hiperestimulada desencadena la apoptosis de células B y T que expresan Fas. Si el linfocito T no puede progresar hacia el segundo nivel
de activación, los clones autorreactivos son estimulados y expandidos a través de la reacción cruzada con antígenos propios presentados
por los LB activados
2. Patologías autoinmunes 2.1. Mecanismos de preservación de la autotolerancia

que debe sortear un linfocito autorreactivo
El término autoinmunidad se utiliza para agrupar a una para producir una respuesta autorreactiva
serie de patologías que se incluyen dentro del grupo de
trastornos de la inmunidad. Globalmente se caracterizan t Deleción

por la presencia de anticuerpos o linfocitos sensibilizados Como mencionamos anteriormente, el primer meca-
pertenecientes a clones autorreactivos que, bajo determi- nismo de autotolerancia es aquel en que los linfocitos con
nadas condiciones no muy bien caracterizadas, pueden especificidad contra antígenos propios asociados al MHC
proliferar y producir daño tisular. En ocasiones, resulta desencadenan apoptosis. Este proceso se verifica en mé-
difícil de dilucidar si la alteración del sistema inmune es dula ósea y timo. Dado que los mecanismos de generación
elemento primario. La compleja etiología de la patología de diversidad se producen constantemente, los linfocitos T
autoinmune debe ser considerada en el contexto de la nacientes deben ser reingresados en las vías de tolerancia
fisiología normal. Existen mecanismos constitutivamente central. La tolerancia a antígenos propios está asociada en
distintos que contribuyen en forma colectiva a preservar gran medida con la anergia y deleción clonal de linfocitos
la autotolerancia y que presentan una organización jerár- autorreactivos. El estado de autotolerancia de linfocitos T
quica: deleción clonal, anergia, inmunosupresión, com- colaboradores puede revertirse mediante distintas estrate-
partimentalización, y corresponden a una serie de filtros gias experimentales, que permiten especular sobre los posi-
conectados en serie. (Figura 23.6) Únicamente el fallo si- bles mecanismos inmunopatogénicos implicados en las en-
multáneo de cada uno de los mecanismos mencionados fermedades autoinmunes. La tolerancia de linfocitos CD4
conduciría a la enfermedad autoinmune. es esencial para autoantígenos peptídicos, incluso para lin-
focitos B, ya que requieren de la colaboración linfocitaria T
para poder proliferar.
Figura 23.4: Representación simplificada de los principales mecanismos de deleción y anergia de clones autorreactivos (Ver texto).
(1) Tolerancia central en linfocitos T: Los autoantígenos secretados por diversos órganos y tejidos son conducidos al timo, donde son
internalizados y presentados por macrófagos y células dendríticas a los timocitos. La selección negativa produce la apoptosis masiva de
los clones autorreactivos son eliminados (deleción clonal). (2) Tolerancia periférica (postímica) de linfocitos T: Se produce sobre células T
potencialmente autoagresivas que logran escapar de la deleción central. La deleción periférica comprende la inducción de apoptosis por
interacción de los linfocitos T autorreactivos con células del parénquima tisular que expresan CD95L (Fas L), que al unirse al CD95 de los
linfocitos T le provocan la apoptosis. Esto es particularmente intenso en los órganos inmunoprivilegiados (globo ocular, ovario, testículos).
Alternativamente, los linfocitos T pueden ingresar en estado de anergia clonal, por ausencia de la señal coestimuladora (cuando la
APC carece de moléculas B7). (3) Tolerancia central de linfocitos B: Existe evidencia de que existe tolerancia central por delección
clonal de linfocitos B inmaduros (mIgM+) durante su maduración en la médula ósea. Si bien este fenómeno no es tan intenso como
se mencionó para linfocitos T, las células B inmaduras, una vez que contactan con el autoantígeno en la superficie de células propias,
detienen su desarrollo y mueren por apoptosis al cabo de 1-3 días. Alternativamente los linfocitos B inmaduros que unen antígeno propio
soluble quedan anérgicos, al bajar el nivel de mIgM y aumentar el de mIgD. (4) Tolerancia periférica de linfocitos B: La deleción clonal
de los linfocitos B maduros en periferia (por apoptosis) puede ser inducida por la interacción con moléculas propias en ausencia de
colaboración T. Las elevadas concentraciones de un antígeno soluble monomérico inducen en las células B una reducción notable del
número de IgM de membrana. Uno de los efectos más inmediatos es la imposibilidad de interaccionar adecuadamente con los linfocitos
T colaboradores. De forma adicional, las células B anérgicas poseen menos vida media (a sólo 3-4 días) en comparación con las 4-5
semanas que dura una célula B periférica normal.
t Anergia bién existen subpoblaciones TCD8 funcionalmente hete-

Si el linfocito consigue sortear la deleción clonal por rogéneas. Tanto las subpoblaciones TCD4 como las TCD8
la ausencia de autoantígenos relevantes expresados en los presentan perfiles de secreción de citoquinas antagónicos
OLP, entra en acción un segundo nivel de autotolerancia. que inducen o inhiben la inflamación, por ejemplo, la se-
La anergia con mucha frecuencia implica una "activación creción del TGFȕ que regula negativamente la proliferación
linfocitaria incompleta" y como consecuencia de ello los de linfocitos. Según la patología considerada, el fenotipo
linfocitos anérgicos son incapaces de proliferar. Actualmen- predominante (Th1 o Th2) puede ser inductor o protector.
te se considera anergia a un estado no respondedor. Este (Tabla 23.4) Una de las evidencias del papel que cumplen
tipo de tolerancia se encuentra implicada frente a constitu- estas subpoblaciones en la homeostasis del sistema inmune
yentes propios pobremente expresados. surge de experimentos en los que se irradiaban animales y
luego se les suministraban linfocitos de una subpoblación
t Mecanismos inmunomoduladores inespecíficos Th1, hecho que desencadenaba una respuesta autoagresiva
Citoquinas y desvíación inmunitaria (contrarregulación): seguida de muerte. Si, en cambio, se suministraban ambas
El conocimiento de la existencia de subpoblaciones TCD4 subpoblaciones, la respuesta autoagresiva no se producía.
funcionalmente heterogéneas ha generado nuevos enfo- El concepto de desvíación inmunológica (Figura 23.5)
ques sobre la inmunopatología. En forma análoga, tam- surge en la década del 60, pero se consolida con la caracte-
rización de las subpoblaciones Th1 y Th2 ya mencionadas. autoinmunes. Las células NKT pueden ser activadas por la
La respuesta tipo I se encuentra asociada a la citotoxicidad estimulación única con a-GalCer o vía IL12 liberada por cé-
mediada por células, la activación de las funciones del ma- lulas dendríticas. En la estimulación crónica con a-GalCer
crófago y la producción de anticuerpos fijadores de com- varía el patrón de secreción de citoquinas, predominando
plemento. La respuesta tipo II, por el contrario, se asocia a la actividad reguladora. (Figura 23.6) Si bien el significado
la producción de anticuerpos no fijadores de complemento, de este comportamiento se desconoce, es factible que en
eosinofilia y mastocitosis. Si bien existen células con otros condiciones de inflamación crónica prevalezcan las pro-
repertorios de secreción de citoquinas, los tipos I y II son piedades homeostáticas de las células NKT.
prevalentes en distintas enfermedades.
El mismo tipo celular CD4 puede ser estimulado a pro- t Compartimentalización y baja expresión de autoan-
ducir citoquinas de tipo I o II. El perfil de secreción depende tígenos
básicamente de las condiciones en las que se produce la El proceso de selección está limitado a péptidos que
estimulación. circulan por el timo. Un antígeno propio que haya per-
El IFNĮ, IFNȕ e IFNȖ y la IL12 estimulan la liberación de manecido oculto durante el desarrollo podrá ser conside-
IFNȖ, el cual inhibe la respuesta Th2. La estimulación por rado como extraño si abandona el compartimento donde
IL4 es esencial para la diferenciación a Th2. Los basófilos se encontraba. Si un autoantígeno de distribución celular
y las células NK serían las principales responsables de la restringida pasa a circulación, puede generar una respues-
liberación de IL4. Otras citoquinas tienen una participación ta inmune. En ocasiones, un antígeno puede permanecer
más compleja en el repertorio de estimulación de tipo I y oculto únicamente debido a su baja expresión. La presencia
II. La IL10 inhibe la presentación antigénica; regulando en de tales autoantígenos puede ser evidenciada por la admi-
menos la expresión del ligando B7, suprime la liberación nistración de los mencionados antígenos en presencia de
de IL12 por macrófagos e inhibe la liberación de IFNȖ por adyuvante de Freund. Bajo estas condiciones, los linfocitos
células NK. El TGFȕ suprime el desarrollo tanto de la sub- autorreactivos reciben las señales de activación y prolifera-
población Th1 como de la Th2. Los patrones de citoquinas ción apropiadas. Los linfocitos que presenten afinidad por
pueden asociarse a exacerbación o a remisión tanto en en- tales antígenos necesitan pasar a la circulación para volver-
fermedades infecciosas como de origen inmunitario. se tolerantes. La interacción de estos linfocitos con autoan-
Glucocorticoides: Recientes estudios señalan la exis- tígenos extratímicos genera tolerancia, a menos que estos
tencia de niveles inapropiados de cortisol, que se encuen- se presenten asociados a clase II en presencia de señales
tran implicados en la iniciación y progresión de la AR. De coestimulatorias.
hecho, los pacientes con AR tienen, inexplicablemente, ni-
veles normales de cortisol, en presencia de elevados niveles t Moléculas coestimuladoras
de IL1, TNFĮ e IL6. Dado que estas citoquinas son pode- La interacción entre las moléculas B7 (en la superficie
rosas estimuladoras del eje hipotálamo-hipofiso-adrenal y de la CPA) y las moléculas CD28 (en la superficie de los
producción de cortisol, sería lógico esperar una elevación linfocitos vírgenes) se encuentra implicada en las respuestas
del cortisol circulante. de tipo I (Th1) y II (Th2). Por lo tanto la ausencia de seña-
Células T reguladoras: Las células NKT restringidas por les de coestimuladoras en la superficie de las células de
CD1d representan una subpoblación única de linfocitos los propios tejidos es una barrera que impide la activación
con propiedades reguladoras y citotóxicas. Estas células linfocitaria.
parecerían estar implicadas en el control fisiológico de la
respuesta antitumoral, el desarrollo de la tolerancia en los
órganos inmunoprivilegiados y el control de las reacciones 2.2. Hipótesis de los mecanismos implicados
autoinmunes. en la pérdida de tolerancia
Las células iNKT suprimen la respuesta patogénica en
las enfermedades autoinmunes mediadas por Th1 en forma Los mecanismos que conducen a la autoinmunidad com-
dependiente de IL4. Las células NKT reconocen antígenos prenden un grupo heterogéneo de factores. Si bien mal
glicolipídicos mediante las moléculas CD1d no polimórfi- comprendidos, es posible agruparlos en primarios o ge-
cas símil MHC de clase I. Estas células poseen propiedades néticos y/o adquiridos (inducidos por microorganismos y
inmunorreguladoras a partir de su perfil de citoquinas. Se por causas inmunitarias y ambientales). El hecho de que
han detectado ciertas anormalidades en el número y fun- los gemelos tienen una baja frecuencia de contraer ambos
ción de las células NKT en personas que poseen enferme- la enfermedad indicaría un papel importante de la acción
dades autoinmunes. ambiental. Ninguno de ellos por sí mismo es suficiente para
Las células NKT V2a24 + circulantes se encuentran dis- desencadenar la patología. Los linfocitos serían selecciona-
minuidas en una gran variedad de patologías autoinmunes dos in situ en función de su tolerancia a péptidos propios
de piel, intestino, SNC y articulaciones, pero son norma- a nivel local. Únicamente el fallo simultáneo de cada uno
les en la enfermedad de Graves y en celíacos. Doo Hyun de los mecanismos mencionados (deleción clonal, anergia,
Chung y col. observaron que la interacción de la IgG agre- inmunosupresión y compartimentalización) conduciría a
gada con los receptores de Fc-g III (Fc-gRIII) es capaz de la enfermedad autoinmune. (Figura 23.7) Por ejemplo, un
activar las células NKT e inducir enfermedad. De hecho, linfocito desencadenante del tipo Th1 secretor de IL2 y ex-
las células NKT privadas de sus receptores de Fc-gamma III presando receptores contra autoantígenos podría inducir
no presentan la capacidad de su contrapartida salvaje de respuestas autoinmunes si:
inducir inflamación articular. 1. Existe un escape reiterado del proceso de deleción
También se ha postulado que la ausencia de células clonal tímico y extratímico a lo largo del ciclo de vida
NKT se encuentra relacionada con el daño tisular asocia- 2. No existen señales inductoras de anergia (activación
do, más que con la propensión a desarrollar enfermedades incompleta)
y/o celular. Cada uno de estos genes estaría regulado por

factores moduladores que determinarían finalmente el des-
encadenamiento de la enfermedad. Estos factores agrupan
distintas moléculas tales como hormonas glucocorticoideas
y sexuales, citoquinas, etc.
3. Características de las
enfermedades autoinmunes
t Especificidad de las enfermedades autoinmunes
Las enfermedades autoinmunes son mayoritariamente
inespecíficas respecto del órgano frente al cual se produce
la autorreactividad. El LES es prototípicamente inespecífico
Figura 23.5: Papel de las citoquinas en la desvíación inmunológica y la tiroiditis de Hashimoto altamente específica. De he-
Las citoquinas influyen en el tipo de población linfocitaria cho, los individuos con tiroiditis de Hashimoto y mixedema
predominante y en las respuestas efectoras asociadas a ellas. El presentan anticuerpos reactivos solo contra la tiroides. A la
IFNĮ, IFNȕ e IFNȖ y la IL12 estimulan la liberación de IFNȖ. A
excepción de la IL12, todas las demás inhiben Th2 y estimulan
inversa, otras patologías autoinmunes como el LES presen-
las respuestas mediadas por Th1. La estimulación por IL4, por el tan anticuerpos dirigidos contra casi todos los órganos. Los
contrario, es esencial para la diferenciación a Th2. La desvíación órganos más a menudo implicados en la primera categoría
inmune puede influir en la progresión de ciertas enfermedades, ya (específicos) incluyen las adrenales, el páncreas, el estóma-
sea en sentido protectivo o facilitador go y la tiroides. Las enfermedades autoinmunes inespecífi-
cas de órgano incluyen las enfermedades reumáticas, que
afectan la piel, articulaciones, riñón y músculo. En ocasio-
3. No recibe señales inmunosupresoras nes, los anticuerpos contra un órgano blanco se asocian a
4. Presenta el repertorio de moléculas necesarias para una mayor prevalencia a contraer otra enfermedad autoin-
migrar al tejido, donde se encuentra el autoantígeno mune. Así, por ejemplo, los pacientes con tiroiditis tienden
5. Recibe las señales estimulatorias prototípicas a producir anemia perniciosa y viceversa. En estas patolo-
6. Una vez activado no es contrarrestado por inmuno- gías, el mecanismo productor de daño es la hipersensibili-
supresión dad de tipo II. Las patologías sistémicas muestran un con-
siderable grado de superposición (ver capitulo 24). Dado
En consecuencia, debe ocurrir una serie de anormali- que muchas de las patologías están mediadas por mecanis-
dades para que haya una respuesta inmune "autoagresiva". mos de hipersensibilidad de tipo III, los inmunocomplejos
Este concepto se halla en concordancia con un aspecto son los principales efectores del daño celular, produciendo
cardinal de las enfermedades autoinmunes: La polietiolo- inflamación de las articulaciones y daño renal, que pueden
gía. (Cuadro 23.1) La existencia de distintos mecanismos presentarse tanto en la AR como en el LES. La superposi-
homeostáticos redundantes explica por qué en ocasiones ción, en cambio, es menos probable entre una inmunidad
se compensan las deficiencias. Esto puede explicar en par- órgano específica y una sistémica. Los mecanismos de daño
te por qué las enfermedades autoinmunes se presentan en tisular implicados en las enfermedades autoinmunes y los
diversas formas clínicas (en forma crónica, intermitente y epítopes asociados se resumen en la Tabla 23.9.
autolimitada). De las observaciones clínicas y de investi-
gaciones realizadas sobre modelos animales surge que no t Asociaciones genéticas
existe un único mecanismo para el desarrollo de las en- Las enfermedades autoinmunes son de naturaleza mul-
fermedades autoinmunes. Se han postulado distintas hipó- tigénica. El HLA está claramente implicado en la preva-
tesis sobre la patogénesis de la enfermedad autoinmune. lencia poblacional de ciertas enfermedades autoinmunes.
Una hipótesis que tiene buena aceptación es aquella que Otras alteraciones genéticas relacionadas con autoinmuni-
postula la naturaleza multifactorial en la patología auto- dad, en particular aquellas sistémicas, son consecuencia de
inmune. Según esta perspectiva, se requiere que al menos inmunodeficiencias primarias debidas a alteraciones en los
dos grupos distintos de genes estén afectados. Los primeros genes que codifican para proteínas del complemento.
codificarían para una reacción anormal del sistema inmune En un estudio reciente (Hunt, 2013), se sugiere que el
y los otros codificarían para una susceptibilidad primaria riesgo genético de las enfermedades autoinmunes proba-
de un órgano o tejido blanco del sistema inmune humoral blemente implique una combinación compleja de cientos
Tabla 23.4: Control y remisión de enfermedades asociados a las citoquinas

Enfermedad Control/Remisión Exacerbación
Protozoos IFNȖ IL4
Nematodes IL4 IFNȖ
Atopía IFNȖ IL4 y citoquinas del tipo I
GVHD Anti-IL4 Citoquinas de tipo II
GVHD aguda Anti-IFNȖ; Anti-TNF IFNȖ
IDDM IFNȖ
EAE Anti-TNF Anti- IFNȖ; Anti-TNF
Figura 23.6: Interacciones funcionales posibles entre las células NKT y las células dendríticas
(A) Respuesta protectiva mediada por interacción productiva entre la célula dendrítica y las células NKT. La activación de la célula iNKT
puede ser el resultado de la estimulación única con a-Gal Cer o vía IL12 derivada de células dendríticas estimuladas por moléculas
bacterianas capaces de unirse a los receptores toll. A su vez, la célula NKT provee señales capaces de inducir la maduración de las
células dendríticas, en particular vía IFN y el ligando de CD40. La célula dendrítica madura se transloca al ganglio y activa las células
TCD4 y TCD8. Las células NKT activadas, a su vez, estimulan a las células NK y a los macrófagos. Estas interacciones entre el sistema
inmune innato y adquirido generan la respuesta inmune protectiva. (B) Respuesta reguladora. La activación de las células NKT a través
de la estimulación repetida puede desencadenar señales tolerogénicas, posiblemente asociadas a la secreción de TGFȕ, IL10 e IL13, las
que estarían implicadas en la inducción de tolerancia sobre las células dendríticas. Como resultado de ello se reducen los niveles de
producción de IL12 y se elevan los de IL10. El resultado neto es la pérdida de capacidad inductora de la diferenciación a Th1
de variantes de efecto débil que son comunes entre la po- tología. Debido al elevado número de genes implicados en
blación y que las variantes raras de los genes de riesgo sólo la región del MHC, y dado que todos ellos directa o indirec-
representarían un 3% de la capacidad de heredar alguna de tamente inciden sobre la respuesta inmune, no resulta ines-
estas enfermedades. perado que estén implicados dos o más genes. La presencia
La tipificación HLA en un grupo importante de pacien- de HLADR2 y HLAD3 se asocia a una mayor propensión a
tes ha permitido reconocer que algunos alelos HLA se en- adquirir LES. Todas las enfermedades autoinmunes presen-
cuentran en una frecuencia superior en personas con en- tan un evento iniciador desconocido y a veces sospechado
fermedad autoinmune. Existirían dos aspectos actualmente que desencadena la respuesta inmune autoagresiva hacia
aceptados respecto del HLA. el tejido blanco. Actualmente se desconocen los antígenos
t Una asociación HLA-enfermedad puede identificarse primarios de la respuesta autoinmune, si bien existen algu-
mediante la tipificación serológica de un locus HLA. nos potenciales autoantígenos en la IDDM y en la esclerosis
t Algunos alelos HLA predisponen a determinadas pato- múltiple. Mientras los blancos moleculares permanezcan
logías autoinmunes, en tanto que otros haplotipos se- desconocidos, resulta difícil identificar las moléculas de
rían protectores. La gran mayoría de las enfermedades HLA de clase I y II implicadas en la presentación de pép-
asociadas al HLA son de naturaleza autoinmune tidos. La asociación de un alelo específico del HLA y una
determinada enfermedad se expresa como riesgo relativo,
La susceptibilidad a contraer determinadas enfermedades que denota la probabilidad mayor o menor de contraer de-
autoinmunes se asocia a determinados alotipos del HLA terminada patología (Cuadro 23.2).
(clase I y II). Si bien el HLA es el factor genético mayorita-
riamente implicado, solo representa el 50% de la predis- RR (riesgo relativo) = A D/ B C

posición genética total. La mayoría de los individuos que
presentan el HLA de riesgo nunca desarrollarán la enferme- A: frecuencia de pacientes portadores de un determina-
dad y no todos los individuos que contraen la enfermedad do alelo HLA; B: frecuencia de pacientes que carecen de ese
poseen el HLA de riesgo. Los factores externos (infección, determinado alelo; C: frecuencia de sujetos controles que pre-
agentes químicos y trauma) presentan un perfil de asocia- sentan el alelo; D: frecuencia de sujetos controles que carecen
ción similar. De hecho, no existe ninguna infección que del alelo.
desencadene inexorablemente una determinada enferme-
dad autoinmune y distintos patógenos pueden disparar el
mismo tipo de enfermedad autoinmune en personas con Cuadro 23.1: Propiedades de las enfermedades autoinmunes
diferentes tipos de HLA. t Origen y naturaleza multifactorial: Alteraciones primarias
genéticas; Alteraciones secundarias o ambientales inducidas
A partir de la caracterización de diversos alelos del HLA, por alteraciones locales, infecciones microbianas y causas
desconocidas
pudo establecerse que se requiere la presencia de determi- t Tipos: Sistémicas (poliantigénicas y por complejos inmunes);
nados alelos en conjunción con otros para producir enfer- Organoespecíficas (antígenos de distribución celular restringida)
medad. (Cuadro 23.2) En ocasiones, esta asociación debe t Mecanismos efectores: Autoanticuerpos (concentraciones
estar presente en ambos cromosomas (paterno y materno) y bajas de anticuerpos en individuos normales), complejos
encontrarse en homocigosis para que se desencadene la pa- inmunes, linfocitos T autorreactivos
Actualmente, la nomenclatura de los factores de HLA Las células T CD4, activadas mediante antígenos que pre-
ha sufrido una revisión y se ha vuelto muy específica. Si sentan epítopes no relacionados, colaboran con las células
bien se procura utilizar la nueva nomenclatura, en ocasio- B en respuesta a antígenos relacionados. También se puede
nes esto no es posible debido a que determinados alelos inducir autoinmunidad contra autoantígenos que se en-
HLA fueron caracterizados con antisueros y su equivalen- cuentran expresados en cantidades suficientes para inducir
cia en la nomenclatura actual no se encuentra disponible tolerancia T, pero en cantidades insuficientes para inducir
todavía. Por ejemplo: HLAB8 de la nomenclatura antigua tolerancia B. Experimentalmente pudo comprobarse que,
corresponde a HLAB0801 de la actual y, de la misma ma- si se utilizan antígenos propios alterados (neoepítopes) o
nera, HLADR3 corresponde a HLADRB10301. epítopes no relacionados (pero que cruzan por sus caracte-
rísticas con los propios), es posible desencadenar reaccio-
t Factores secundarios o ambientales nes autoinmunes. Una proteína que presenta estas caracte-
Existen algunos ejemplos particularmente ilustrativos de rísticas es la tiroglobulina (Figura 23.8).
la influencia de los factores ambientales sobre el desenca- Algunos virus codifican para proteínas que comparten
denamiento de algunas enfermedades. La influencia de los secuencias con las propias. En las últimas tres décadas, se
factores ambientales surge de la observación de que los me- ha postulado sistemáticamente que los agentes infecciosos
llizos monocigóticos presentan una concordancia elevada se encontrarían implicados en el desarrollo de enfermeda-
para ciertas enfermedades autoinmunes, que varía de un des autoinmunes. Uno de estos mecanismos por el que se
rango de 20 a 70%, pero nunca un 100%. produciría pérdida de tolerancia es el mimetismo molecu-
lar. La esclerosis múltiple, síndrome de Guillain Barre, ci-
t Modificación de autoantígenos rrosis biliar primaria, espondilitis anquilosante y la diabetes
Si un hapteno se asocia a una molécula proteica, puede tipo I se encuentran dentro de las enfermedades a las que
alterar la antigenicidad con el consiguiente reconocimiento se atribuye el mimetismo molecular como un elemento cru-
de linfocitos CD4. En consecuencia, aquellas células B que cial en la patogénesis. Sin embargo, si bien se acepta que
reconocen al hapteno, pero que eran incapaces de prolife- los agentes infecciosos pueden contribuir a la patogénesis,
rar por la ausencia de señales de linfocitos CD4 colabora- no se ha podido establecer la relación entre mimetismo mo-
dores específicos, ya no encontrarían restricciones para la lecular y mecanismo desencadenante. Existen, sin embar-
expansión clonal y la producción de autoanticuerpos. En go, numerosas dificultades para probar que una infección
esta categoría, se encuentra la anemia hemolítica autoin- determinada sea la causa de la enfermedad autoinmune. En
mune mediada por formación de inmunocomplejos. El me- primer lugar, el proceso infeccioso se ha resuelto mucho
canismo podría deberse a la asociación de un hapteno con tiempo antes impidiendo hacer una asociación temporal.
proteínas de superficie del eritrocito (p. ej., el factor Rh). Otro aspecto es que el mimetismo molecular puede ser la
consecuencia de la alteración de epítopes propios (neoantí-
t Pérdida de tolerancia por antígenos derivados de orga- genos). En este caso, el mimetismo sería una consecuencia
nismos patógenos del daño tisular y no la causa. El daño tisular puede dejar
Los superantígenos han sido frecuentemente implicados al descubierto epítopes que se alteran generando neoantí-
en la generación de clones autorreactivos debido a su capa- genos o bien liberando autoantígenos frente a los cuales el
cidad de estimular clones inespecíficos. Los superantígenos sistema inmune no es tolerante. El mimetismo molecular
poseen la capacidad de unirse directamente al MHC y a la no es en sí mismo suficiente para explicar la reactividad
región Vb con independencia de la especificidad del RTĮȕ cruzada con el tejido, cuando la interacción se produce
considerado. (Figura 23.7.B). en ausencia de las señales coestimulatorias apropiadas. La
existencia de linfocitos colaboradores capaces de proliferar
Philippa Marrack y John W Kappler realizaron expe- “frente a complejos MHC-péptidos derivados de autoantí-
rimentos en los cuales utilizaron virus a ARN del tumor genos” no puede considerarse un indicador específico de
mamario del ratón que produce un superantígeno. El virus mimetismo molecular, ya que este evento puede ser secun-
invade las células y, prevía retrotranscripción, se integra al dario a la liberación de autoantígenos como resultado del
ADN de la célula húesped. Los linfocitos infectados produ- daño. Por último, el mimetismo molecular induciría tole-
cen el superantígeno que los estimula. Estos autores utiliza- rancia y no autoinmunidad. Una de las asociaciones más
ron una construcción consistente en el ADN viral que co- intensas entre epítopes con entrecruzamiento y enfermedad
difica para el superantígeno, al que se le incorpora el ADN es el de la proteína μ y los antígenos del tejido cardíaco.
que codifica para proteínas propias del ratón, de forma tal En la fiebre reumática, los anticuerpos generados hacia los
que la proteína resultante fuese una combinación entre el antígenos bacterianos reaccionan con el tejido cardíaco hu-
superantígeno y la proteína propia. El superantígeno podía mano. En consecuencia las enfermedades crónicas autoin-
ser identificado mediante técnicas de inmunofluorescencia, munes podrían ser causadas por linfocitos T autorreactivos
utilizando anticuerpos antisuperantígeno conjugado con producidos en el transcurso de las infecciones. Durante la
fluoresceína. Estos ratones no poseían en el estudio micros- infección, los clones T activados por los péptidos deriva-
cópico ningún linfocito maduro fluorescente. En concreto, dos de los patógenos unidos a los alotipos del MHC son
el superantígeno integrado a componentes propios elimina seleccionados positivamente. Si los clones implicados eran
la totalidad de los clones Vȕ6, 7, 8.1, y 9 normalmente im- tolerantes para péptidos propios, que comparten ciertas se-
plicados en la unión de este superantígeno. cuencias con los péptidos del patógeno, se diferenciarán
a linfocitos efectores. Las células T efectoras serían poten-
t Reacciones cruzadas que inducen la activación y ex- cialmente capaces de dañar aquellas células propias que
pansión de clones autorreactivos le presenten la misma combinación péptido-MHC. (Figura
Los linfocitos B pueden hacerse respondedores median- 23.9) Son ejemplos de mimetismo molecular la keratocon-
te la administración del autoantígeno en presencia del LPS. juntivitis herpética ® proteína viral con antígeno corneano;
Figura 23.7: Eliminación e inactivación de clones T autorreactivos y migración de clones autorreactivos

A. Algunos clones provenientes de médula ósea tienen la capacidad de reconocer antígenos propios. Cuando ingresan en el timo, se
establecen dos mecanismos para impedir que estos clones alcancen los tejidos, donde se expresen los antígenos propios. El primero de
ellos consiste en la deleción clonal de los clones autorreactivos. El segundo es la anergia clonal; en este caso, si bien no se eliminan
los clones autorreactivos, estos carecen de las señales necesarias para activarse y proliferar. Los clones que escapan a la tolerancia
inmunológica mencionada deben enfrentarse a otros mecanismos en periferia. Estos mecanismos consisten en deleción clonal y anergia
clonal periférica, presencia de hormonas supresoras como los glucocorticoides y citoquinas supresoras. Si estos mecanismos fracasan, los
linfocitos autorreactivos deben encontrar la forma de alcanzar el tejido que presente el autoantígeno. (B) Algunos antígenos bacterianos,
denominados superantígenos, pueden producir la activación de linfocitos T mediante mecanismos no restringidos al MHC, uniéndose
directamente al receptor T y a las moléculas de histocompatibilidad. CD: Célula dendrítica. CET: Célula epitelial tímica (#) Con RT
específico hacia epítopes propios
la fiebre reumática® proteína del Estafiloco y la miosina pueden influir en el tipo de subpoblación linfocitaria im-
cardíaca; Guillain-Barré ® LPS de C. Jejuni y gangliósidos plicada. Dentro de estos factores, pueden incluirse el tipo
humanos; la DBT autoinmune ® proteína del virus Coxac- de antígeno o patógeno, la dosis y la ruta de inmunización.
kie y la proteína GAD; esclerosis múltiple ® VEB, influenza Todos estos factores influyen en el tipo de subpoblación
A, papilomavirus y la proteína básica de mielina. dominante. Es probable que las citoquinas generadas du-
rante las infecciones puedan actuar desencadenando una
t Alteración en los mecanismos de degradación de pro- enfermedad autoinmune o exacerbar una patología autoin-
teínas endógenas con formación de neoantígenos mune pre-existente. La importancia de las citoquinas queda
La degradación parcial de una inmunoglobulina, de una claramente evidenciada durante la terapeutica. De hecho
tiroglobulina, colágeno y de otras proteínas da lugar a la li- el IFNgamma, la IL2 y el GMCSF producen diversas mani-
beración de intermediarios moleculares, que presentan una festaciones autoinmunes, todas ellas son reversibles cuando
inmunogenicidad aumentada o diferente de la molécula se suspende la administración.
original. En ciertas infecciones se observan ateraciones en Se ha evidenciado efectivamente que la exacerbación
las rutas de degradación de las proteinas. de una enfermedad autoinmune asociada a una respuesta
patogénica del tipo Th1 en infecciones inductoras de esta
t Influencia de las citoquinas inducidas por patógenos subpoblación.
sobre las enfermedades autoinmunes Por ejemplo, existen evidencias de la exacerbación
Las características tempranas de la respuesta inmune de la encefalitis autoinmune experimental mediada por la
IL12. Este hecho es claramente indicativo de un aumento de y Hep-2. Estas líneas obtenidas a partir de células humanas
la función de linfocitos Th1. Sin embargo, la neutralización presentan núcleos más grandes, hecho que permite una mejor
del IFNȖ con anticuerpos monoclonales produce, contra- identificación y resolución de los patrones. Estas células pre-
riamente a lo esperado, exacerbación de la enfermedad. En sentan el beneficio adicional de encontrarse en varios estadios
la IDDM, tanto la IL12 como el IFNȖ son patogénicos. Las de división, hecho que permite exponer mayor diversidad de
respuestas mencionadas señalan la necesidad de realizar antígenos nucleares y que posibilita una mayor sensibilidad en
una revisión sobre el tema. el reconocimiento de autoanticuerpos. Existen cuatro patrones
básicos (Cuadro 23.3) de caracterización de anticuerpos anti-
nucleares según la distribución de la marca fluorescente. (Ver
4. Anticuerpos autorreactivos, capítulo de Enfermedades Reumáticas) Ninguno de estos pa-
valor diagnóstico y clínico trones es 100% específico para una enfermedad en particular.
Es importante aclarar que estos patrones deben interpre-
La enfermedad autoinmune presenta diversos tipos de tarse con precaución. En primer lugar, en las enfermedades
autoanticuerpos en circulación dirigidos contra diversos del colágeno vascular, se desencadena la formación de an-
antígenos localizados en el interior de la célula. Estos ticuerpos múltiples y puede suceder que un patrón enmas-
anticuerpos se encuentran relacionados con diversas care a otro. Cada antígeno es afectado en forma diferente a
afecciones inmunológicas. Poseen significado diagnós- la desnaturalización inherente al procedimiento. Cada tipo
tico y clínico. Su capacidad patogénica se asocia a la de autoanticuerpo se encuentra en títulos diferentes y, por
formación de complejos inmunes. Estos anticuerpos se lo tanto, son afectados en forma distinta por las diluciones.
presentan en diversas enfermedades autoinmunes sisté- Por último, el tipo de sustrato empleado incide en forma
micas (LES, SS, polimiositis, dermatomiositis, esclerosis diferente según el patrón considerado.
sistémica progresiva, enfermedades mixtas del tejido
conectivo, AR, poliarteritis nodosa). Colectivamente, I. Anticuerpos anti-ADN
estas enfermedades autoinmunes se caracterizan por la Incluyen aquellos anticuerpos dirigidos contra ADN de ca-
presencia en circulación de antígenos nucleares (ANA), dena simple y de cadena doble (nativo).
antígenos extraíbles (ENA), proteínas histónicas y no his-
tónicas y centroméricos. La totalidad de estos antígenos II. Anticuerpos ENA
se relaciona con el núcleo, nucleolo y proteínas intranu- Estos anticuerpos se dividen en seis grupos e incluyen todos
cleares o pertenecientes a la membrana nuclear asocia- los antígenos extraíbles del núcleo (ENA), que carecen de
das o no a otras moléculas. En términos fisiopatológicos, ADN.
los anticuerpos antinucleares serían consecuencia de: 1. Los anticuerpos anti-RNP están dirigidos contra una ri-
t Alteraciones de autoantígenos a nivel periférico bonucleoproteína, constituida por ARN y proteínas no
t Activación de células B en forma policlonal, incluyen- histónicas.
do proliferación de clones prevíamente anérgicos 2. El antiSm es un anticuerpo dirigido contra glicoproteínas
t Reducción de la actividad supresora solubles de localización nuclear, lleva el nombre del pa-
t Aumento de la actividad Th2 ciente en el que se identificó por primera vez (Smith).
t Bajo consumo de complejos inmunes 3. El anticuerpo SS-A/Ro está dirigido contra una glico-
proteína ácida. La denominación hace referencia al
La inmunofluorescencia contribuye con frecuencia al síndrome de Sjogren.
diagnóstico de las enfermedades reumáticas. (Ver Capítulo de 4. El anticuerpo anti-Ha está dirigido contra antígenos
Enfermedades Reumáticas) Esta técnica utiliza diversos sustra- nucleares y se considera idéntico al SS B/La.
tos como fuente de ADN y otros epítopes antigénicos. Dentro 5. El anticuerpo PM-1 es reactivo contra un antígeno pre-
de ellos, se encuentran cortes de tejidos renales y hepáticos sente en el extracto nuclear de timo de becerro.
de rata, hoy en desuso. La tendencia actual está orientada al 6. El anticuerpo anti-MA/1 es reactivo contra antígenos
uso de preparados realizados a partir de líneas celulares KP proteicos ácidos.
III. Anticuerpos antihistonas

Las histonas se agrupan a una familia de proteínas básicas
Cuadro 23.2: Asociación del los alelos HLA con la enfermedad
que se asocian al ADN.
Asociaciones con HLA II Alelo RR
Tiroiditis de hashimoto DR5 3,2 IV. Anticuerpos anti-ARN
Graves DR3 3,7 Estos anticuerpos son reactivos a ciertos antígenos citoplas-
DQ8 14 máticos y ribonucleoproteínas (Mo). Dentro de estos, se
IDDM DQ2/8 20 encuentran aquellos dirigidos contra ARN de doble cadena
DQ6 0,2
(ds RNA, Double strand RNA) o bien dirigidos contra molé-
AR DR3 5,8
culas híbridas ARN-ADN.
Sjögren DR3 9,7
EM DR2; DR6 12 V. Otros anticuerpos
Asociaciones con HLA I Alelo RR Los anticuerpos anticentrómeros se dirigen contra el ci-
Espondilitis anquilosante B27 87,4 netocoro asociado a ADN centromérico. Los anticuerpos
Enfermedad de Reiter B27 37,00 anti-ARN Polimerasa I presentan localización nucleolar. El
Miastenia gravis B8 4,4 anticuerpo anti-Scl-70 se encuentra dirigido contra la topoi-
Psoriasis Cw6 13,3 somerasa I, que está implicada en la configuración del ADN.
RR: Riesgo relativo El repertorio de autoanticuerpos antinucleares constituye una
Figura 23.8: Representación simplificada de los mecanismos implicados en la generación de linfocitos B autorreactivos frente a antígenos
inicialmente tolerantes, debido a la expresión insuficiente a nivel periférico (ver texto)
Figura 23.9: La autoinmunidad puede ser causada por péptidos propios que mimetizan la secuencia de péptidos derivados de patógenos
y estimulan la respuesta autorreactva de clones T prevíamente tolerantes
El mismo alotipo del MHC puede presentar distintos péptidos, el propio y aquel derivado del patógeno (panel de la izquierda). Las células
T nativas pueden ser activadas por el patógeno (panel del medio). Los linfocitos T efectores son estimulados por las CPA en el tejido e
inician la reacción inflamatoria (panel de la derecha)
Tabla 23.5: Mecanismos propuestos de mimetismo molecular en las enfermedades autoinmunes

LCMV: lynphocyte choriomeningitis virus, RIP: rat insulin promoter, HSP: proteína de estrés térmico
Enfermedad Autoantígeno
Epítope/patógeno Reacción cruzada Modelo animal
autoinmune propuesto
Diabetes Tipo I GAD65 Virus; Coxsackievirus P2-C Linfocito T LCMV-RIP ratón transgénico
AR HLA-DRB1 Proteína de estrés térmico Linfocitos T y B

AR HSP-60 Mycobacterium t.; HSP-65 Linfocitos T y B Artritis mediada por adyuvante
EM MBP Varios virus Linfocito T LCMV ratón transgénico
Graves Rc de tirotrofina Yersinia enterocolítica Linfocito B
valiosa herramienta para el diagnóstico, si bien el significado ras CD4+CD25+ periféricas inducen tolerancia y expresan
clínico de estos marcadores en la actualidad es desconocido. CD4+, CD25 (IL2Ra) y FoxP3. Estas células suprimen la
actividad autorreactiva mediante la interacción célula-cé-
lula. Otras, denominadas células reguladoras adaptativas
5. Células T reguladoras y autoinmunidad (oportunistas u ocasionales), adquieren esta función en el
contexto de un proceso inductor específico (respuesta in-
Las células T reguladoras constituyen una población he- mune excesiva y patológica) y contribuyen a restablecer el
terogénea de células, que agrupan diferentes subclases equilibrio de las respuestas inmunes frente a estímulos exó-
funcionales. Algunas desarrollan la función reguladora en genos. La deficiencia de las células T CD4+CD25+ produce
forma excluyente (células reguladoras naturales, intrínse- autoinmunidad en modelos experimentales.
cas, espontáneas o profesionales). Las células T regulado-
Tabla 23.6: Trastornos de muy probable etiología autoinmune mediados por mecanismos de hipersensibilidad II
Enfermedad Mecanismo muy probable Autoantígeno/evidencias
Citotoxicidad tiroidea por células y Tiroglobulina circulante; Peroxidasa tiroidea
Tiroiditis de Hashimoto
anticuerpos (más relevante); Receptor de TSH
Anticuerpo acantolítico epidérmico
Pénfigo Mediadores inflamatorios, particularmente PAF Antígenos de membrana basal
IgG y complemento en membrana basal
Fagocitosis de los hematíes sensibilizados por
Anemia hemolítica autoinmune el anticuerpo; Destrucción eritrocitaria por Antígenos eritrocitarios
fijación de complemento y fagocitosis
Anticuerpo antimembrana basal; Lesión
Síndrome de Goodpasture tisular a nivel del glomérulo mediada por Colágeno tipo IV en membrana basal
complemento/ Glomerulonefritis
Púrpura trombocitopénica Fagocitosis de las plaquetas sensibilizadas
autoinmune por el anticuerpo; Destrucción plaquetaria/ Integrina de membrana plaquetaria
alteraciones de la coagulación
Tabla 23.7: Trastornos de probable etiología autoinmune mediados por mecanismos de hipersensibilidad II y III
Enfermedad Mecanismo probable Autoantígeno/evidencias
Esclerodermia Anticuerpos nucleares y nucleolares Colágeno
Enfermedad mixta del Antígenos nucleares extraíbles: ribonucleoproteína
Anticuerpo ENA (antígeno nuclear extraíble)
tejido conjuntivo (causa/efecto)
Síndrome de Sjogren Anticuerpos múltiples ANA histona no específico (SSB)
Polimiositis Anticuerpos nucleares ANA no histónicas
Destrucción de células parietales, bloqueo de
Receptores de gastrina
Anemia perniciosa receptores de gastrina; Anticuerpos antimicrosomas
Bomba de protones
y antifactor intrínseco
Depósito de inmunocomplejos en las
Artritis reumatoidea Colágeno tipo I y II; Factor reumatoideo y
articulaciones (ver Mecanismos mediados por
autoanticuerpos. Inflamación articular/artritis
células T)
Hepatitis crónica Hepatocito P450IID6
Vitiligo Anticuerpos contra melanocitos Moléculas constitutivas del melanocito: Tirosinasa
Inmunoglobulinas y complemento en las paredes
Vasculitis
de los vasos
Cirrosis biliar primaria Anticuerpos antimitocondriales Conponentes mitocondriales
Urticaria, dermatitis
Anticuerpos IgG e IgM contra la IgE IgE
atópica, asma
ICs circulantes y generados localmente. Depósito
Lupus eritematoso de los mismos en pequeños vasos y riñón. Puede
Antígenos nucleares: ADN, histonas; ribosomas
sistémico producir glomerulonefritis, vasculitis y artritis. HS
de tipo III
Tabla 23.8: Trastornos de probable etiología autoinmune contra receptor mediados

por hipersensibilidad tipo II (también conocida como tipo -V-)
Mixedema primario Anticuerpo contra receptor de hormona TSH Bloqueo de la actividad de TSH; Hipotiroidismo
Enfermedad de Graves Anticuerpo para el receptor de TSH (estimulante) Estimulación de la célula tiroidea/Hipertiroidismo
Anticuerpo para el receptor de acetilcolina.
Miastenia grave Bloqueo y destrucción de receptores en la placa Receptor de acetilcolina
motora
Resistencia a la insulina Anticuerpo contra el receptor de insulina Receptor de insulina
Tabla 23.9: Trastornos de probable etiología autoinmune mediados por hipersensibilidad tipo IV
Destrucción de las células b del páncreas por Antígenos de células b del páncreas
Diabetes insulino dependiente
mecanismos decitotoxicidad CD8 (LTC) (ácido glutámico descarboxilasa)
Infiltrado de células mononucleares, linfocitos Th1,
Artritis reumatoidea Antígenos sinovíales desconocidos
producción de IFNȖ y activación de macrófagos
Modelo de la esclerosis múltiple Infiltrado de células mononucleares, en el SNC,
Proteína básica de mielina
(EAE) desmielinización y parálisis
Infiltración de células mononucleres de la glándula
Tiroiditis autoinmune
tiroidea, destrucción de células tiroideas e Antígenos tiroides
experimental
hipotiroidismo
Síntesis patógenos pueden disparar el mismo tipo de enfermedad

autoinmune en personas con diferentes tipos de HLA. Den-
La autotolerancia es un proceso complejo consistente en la tro de estos mecanismos se encuentran la activación poli-
eliminación de clones autorreactivos o en la interferencia clonal de linfocitos y la reactividad cruzada entre antígenos
de las señales activadoras en los tejidos periféricos. Diver- exógenos y endógenos.
sos mecanismos pueden alterar los mecanismos de toleran- No menos compleja es la contribución de las citoquinas
cia y conducir a la producción de manifestaciones auto- a la inmunopatogenia de las enfermedades autoinmunes, pu-
rreactivas. La pérdida de tolerancia requiere la alteración diendo exacerbarlas o atenuarlas. Estas células suprimen la
de los procesos de selección tímica y/o superación de los actividad autorreactiva mediante la interacción célula-célula
mecanismos que intervienen en la tolerancia periférica. y la deficiencia y/o alteración funcional produce autoinmu-
Ciertos factores genéticos son capaces de influir en la nidad en modelos experimentales.
aparición de las enfermedades autoinmunes. De hecho, la Las enfermedades autoinmunes son patologías multi-
susceptibilidad a contraer determinadas enfermedades au- factoriales en las que no es posible identificar una entidad
toinmunes se asocia a determinados alotipos del HLA (clase única como condición necesaria y suficiente para producir
I y II). Si bien el HLA es el factor genético mayoritariamente la enfermedad (Figura 23.10).
implicado, solo representa el 50% de la predisposición ge-
nética total. La mayoría de los individuos que presentan el
Cuadro 23.3
HLA de riesgo nunca desarrollará la enfermedad y no todos
los individuos que contraen la enfermedad poseen el HLA Patrones básicos de caracterización de anticuerpos
de riesgo. antinucleares
Los factores externos (infección, agentes químicos y Homogéneo, también denominado difuso
trauma) presentan un perfil de asociación similar. De hecho Periférico, anular o de reborde
no existe ninguna infección que desencadene inexorable- Moteado
mente una determinada enfermedad autoinmune y distintos Nucleolar
Figura 23.10: Naturaleza multifactorial de las enfermedades autoinmunes

(Modificado de G Wick y col. Intern Rev Immunol, 1992). A, B y C son genes implicados en la respuesta inmune. X constituye un
gen responsable de la susceptibilidad del órgano blanco a los fenómenos autorreactivos. a, b, c, w, x, y, z son factores moduladores
capaces de actuar sobre el sistema inmune o sobre el órgano blanco, respectivamente, hecho que determina la propensión a desarrollar
autoinmunidad. Un posible candidato para X sería una infección. La reactividad del Sistema inmune estaría infuida por determinados
alelos del MHC, citoquinas, sexo y glucocorticoides
CAPÍTULO 27
Inmunodeficiencias: Generalidades y deficiencias

de anticuerpos o células B
Las inmunodeficiencias (ID) agrupan aquellas patologías 3 mencionadas a continuación se agruparán en un mismo
donde existe una pérdida funcional de la respuesta inmune capítulo en el libro.
efectora. Dado que existen múltiples relaciones funcionales
entre los distintos componentes celulares del sistema inmu- 1. Deficiencias de anticuerpos o células B
ne, la alteración de un linaje determinado puede afectar a 2. Deficiencias de células T
otros linajes con los cuales interactúa. Según la patología 3. Deficiencia de células B y T/NK
considerada, la alteración puede encontrarse a diferentes 4. Deficiencias del complemento
niveles modificando el balance existente entre las células y 5. Disfunciones fagocíticas
moléculas constitutivas del sistema inmune. Las imunodefi-
ciencias presentan una gran diversidad de cuadros clínicos, Su incidencia se señala en la Figura 27.1. En la actua-
desde trastornos leves a letales. La propensión a contraer lidad, el número de inmunodeficiencias se extiende a más
infecciones y la intensidad de las mismas son indicadores de 70 y, en ocasiones, estas enfermedades presentan una
potenciales de inmunodeficiencias. gran heterogeneidad. Una lista limitada de ejemplos de ID
primarias y secundarias se muestra en la Tabla 27.2. La inci-
dencia de las IDPs varía desde las relativamente frecuentes,
1. Clasificación de las inmunodeficiencias como la deficiencia selectiva de IgA (1 en 400), a extrema-
damente infrecuente, como la ID combinada severa (1 en
La clasificación precisa y la adecuada estandarización 100 000 a 1 en 500 000). En infantes, la incidencia es cinco
del criterio diagnóstico son importantes para la compara- veces más frecuente en varones que en mujeres y se iguala
ción de los casos documentados. Las inmunodeficiencias en los adultos. El 40% de los casos de IDPs se diagnostican
pueden dividirse tentativamente en primarias, que agrupan en el primer año de vida, otro 40% en el período compren-
aquellas deficiencias inmunitarias, cuya alteración presenta dido hasta los 5 años, un 15% hasta los 16 años y el 5%
un origen hereditario o congénito, y las inmunodeficiencias restante en la edad adulta.
secundarias, que incluyen aquellas deficiencias que se des-
encadenan sobre un sistema inmune prevíamente normal.
Estas últimas son las más frecuentes y las causas que condu- 2. Deficiencias de la respuesta
cen a ellas presentan mucha heterogeneidad. (Tabla 27.1) inmune específica
Las alteraciones implicadas en las distintas inmunodeficien-
cias primarias pueden afectar cualquiera de los estadios de Comprende aquellas alteraciones de la función B y T. La
diferenciación de los linajes linfoides y mieloides, o bien a expresión clínica e inmune es heterogénea, lo que se refleja
la capacidad efectora de las células, debida a desórdenes también en la fisiopatología.
en la expresión de moléculas de membrana o de secreción.
Otras, en cambio, si bien la alteración primaria se localiza
fuera del sistema inmune, influye sobre él alterando indi-
rectamente sus funciones. En la ID primaria (IDP), la en- Tabla 27.1: Algunos ejemplos de causas de inmunodeficiencias
fermedad puede correlacionarse con alteraciones genéticas Autosómicos recesivos y dominantes;
capaces de explicar la disminución de la respuesta inmune. ligados al X; alteraciones en el
Patrones genéticos
Por el contrario en la ID secundaria, no es posible identifi- reordenamiento de genes; deleciones,
otros
car una causa genética implicada en el sistema fagocítico y,
Alteraciones Deficiencia de ADA; deficiencia de
al menos en teoría, la respuesta inmune puede ser restaura-
bioquímicas y PNP; deficiencia en la expresión de
da por completo, si se corrige la enfermedad de base. metabólicas moléculas de membrana
El Comité Científico de la International Union of Immu- Posviral; postransfusional; infecciones
nology Society patrocinado por la Organización Mundial crónicas; alcoholismo; tratamiento
Inmunodeficiencias
de la Salud se reúne periódicamente y actualiza la clasifi- inmunosupresor; enfermedad renal
adquiridas
cación de las ID de acuerdo con los avances logrados en crónica; algunas enfermedades
su entendimiento. Se han asignado cinco categorías basa- autoinmunes
das en los efectores del sistema inmune. Las categorías 2 y ADA: Adenosina Deaminasa, PNP: Purina nucleósido fosforilasa
Las manifestaciones clínicas de las inmunodeficiencias es- perfusión con inmunoglobulinas. Dependiendo del tipo de
pecíficas se encuentran estrechamente asociadas al tipo de alteración en el compartimiento B puede existir una mayor
alteración de la respuesta inmunitaria efectora implicada en propensión a la infección con bacterias extracelulares y al-
la inmunidad celular y humoral. De hecho, las infecciones gunos virus (enterovirus).
por bacterias extracelulares se hacen manifiestas cuando el Las deficiencias de las inmunoglobulinas pueden variar
compromiso es esencialmente humoral. entre formas asintomáticas a sintomáticas, incluyendo alte-
raciones puntuales de algunas inmunoglobulinas específicas
Las deficiencias de anticuerpos predisponen a contraer de isotipo o formas de panhipogammaglobulinemia asocia-
ciertas infecciones bacterianas y virales; en tanto que, las de- da con infecciones severas y recidivantes. Este amplio espec-
ficiencias con fuerte compromiso celular se asocian con una tro de expresiones clínicas es una consecuencia del tipo y
mayor propensión a contraer infecciones por bacterias intrace- extensión de la alteración de la linfopoyesis y de la función
lulares, hongos y parásitos. La ID que reviste mayor gravedad de los linfocitos B. Los pacientes con niveles reducidos de in-
es la inmunodeficiencia combinada severa (SCID), debida a munoglobulinas presentan con mayor frecuencia infecciones
diversas causas genéticas. Algunas de ellas se presentan con por virus, bacterias y protozoos. Las infecciones mediadas
mayor frecuencia que otras. (Figura 27.2) por hongos son infrecuentes, salvo que exista una alteración
simultánea de la función linfocitaria T. El diagnóstico de hi-
pogammaglobulinemia requiere una cuantificación o dosaje
3. Deficiencias de anticuerpos o células B de inmunoglobulinas y la valoración funcional de la respues-
ta humoral a la estimulación antigénica. Esta caracterización
Se manifiestan por un déficit cuali-cuantitativo de linfocitos puede complementarse si se dispone de los medios apropia-
B y/o anticuerpos. Los individuos con un compromiso se- dos para una evaluación de los linfocitos T y B en la médula
vero en el compartimiento B pueden resistir bien las infec- ósea y en la sangre periférica, hecho que permitiría valorar el
ciones debido la existencia de antibióticos apropiados y/o estadio de maduración que se encuentra afectado.
Tabla 27.2: Clasificación inmunodeficiencias (primera parte)

En la tabla se han omitido algunas inmunodeficiencias. ACD: Autosómica codominante. AD: Autosómica dominante. AR: Autosómica
recesiva. LX: ligada al sexo
Deficiencias de anticuerpos y células B (deficiencias intrínsecas por ausencia de señales B)
Inmunodeficiencias primarias Inmunodeficiencias secundarias
1. Inmunodeficiencias humorales colectivas
Agammaglobulinemia ligada al X
Inmunodeficiencia común variable (inmunodeficiencia Inmunodeficiencia asociada a enfermedades
común variable) autoinmunes
2. Inmunodeficiencias humorales selectivas Inmunodeficiencia asociada a medicamentos
Hipogammaglobulinemia con hiper IgM Inmunodeficiencia por pérdida de proteínas (nefrosis,
Deficiencias de subclases de IgG (±IgA) quemaduras, enteritis)
Déficit de IgA
Síndrome linfoproliferativo ligado al X
Deficiencias de células T y mixtas (T y B) [se caracterizan clínica e inmunológicamentente por defectos T y en mayor o
menor grado B.]
1. Inmunodeficiencias combinadas
(La función T está reducida pero no ausente.)
Inmunodeficiencia de PNP
Ataxia teleangiectasia
Inmunodeficiencia con trombocitopenia y eccema 1. Asociadas a enfermedades infecciosas
(Wiskott Aldrich) Enfermedades exantemáticas; mononucleosis infecciosa;
Defectos de activación de las células T (deficiencia de rubéola; infección por citomegalovirus; enfermedades
TCR-CD3; Zap70; MHC) bacterianas en su fase aguda; enfermedades micóticas,
2. Inmunodeficiencias combinadas severas –SCID SIDA
(La función T y B está seriamente comprometida.)
2.1 SCID–formas autosómicas recesivas 2. Asociadas a agentes inmunosupresores
Déficit de ADA; déficit de Jak3 (afecta todas las citoquinas Radiaciones, corticoides
que transducen señales de receptores con subunidades ȖF);
déficit IL7RFĮ; déficit RAG1 y RAG2 3. Asociadas a enfermedades hematológicas e infiltrativas
2.2 SCID –formas ligadas al X Histocitiosis, Sarcoidosis, Enfermedad de Hodgkin,
Déficit de la cadena común ȖF linfomas, leucemias
3. Inmunodeficiencias asociadas a otras alteraciones
importantes
Anomalía de Di George; Wandidiasis mucocutánea;
Ataxia teleangiectasia (SCID); síndrome de Wiskott Wldrich
Capítulo 27 / Inmunodeficiencias: generalidades y deficiencias de anticuerpos o células B 467
Figura 27.1: Distribución porcentual de las inmunodeficiencias primarias en relación a su origen (linfocitos B, T, fagocitos y complemento)
A: IDs Humorales. B: IDs de combinadas T. C: IDs de células T. D: ID del complemento.
E: ID del Sistema fagocítico. Del total de las IDP, el 50% corresponde a las inmunodeficiencias humorales, un 20% aproximado a
las inmunodeficiencias combinadas, 20% a inmunodeficiencias relacionadas con células fagocíticas, 10% a células T y un 2% a
inmunodeficiencias relacionadas con el sistema de complemento.
los anticuerpos maternos. (Figura 27.5) Este grupo de ID

3.1. Inmunodeficiencias primarias se caracteriza por ausencia de la respuesta inmune celular.
De hecho, no presentan rechazo agudo frente a transplante
Los estadios más tempranos de maduración a partir de la alogeneico. Los niveles de linfocitos T circulantes pueden
célula troncal se llevan a cabo en la médula ósea. En su ser normales. Se caracterizan por presentar infecciones
mayor parte, los linfocitos B son de vida media corta, gene- de agentes oportunistas, en particular bacterias extracelu-
ralmente no más allá de dos semanas. Una vez completada lares, virus entéricos y protozoarios y en general frente a
la instancia de maduración, los linfocitos se dirigen a los cualquier microorganismo de localización extracelular. En
ganglios y luego regresan a la circulación. Las inmunode- los OLS, se observa una ausencia relativa o completa de
ficiencias pueden afectar cuali-cuantitativamente a los lin- linfocitos B, hecho que se correlaciona con la histopato-
focitos en cualquiera de los compartimientos. (Figura 27.4) logía donde se verifica una hipoplasia de las regiones B-
La deficiencia primaria de anticuerpos es una enferme- dependientes. Estos pacientes tienen contraindicada la ad-
dad que se transmite en forma hereditaria recesiva asociada ministración de cualquier vacuna que esté constituida por
al cromosoma X o en forma autosómica. En ambos casos, gérmenes atenuados (antipoliomielítica-Sabín-, BCG, triple
el síntoma cardinal consiste en la presencia de infeccio- viral y MMR). El reemplazo terapéutico de anticuerpos re-
nes recurrentes, primariamente de etiología bacteriana. duce el número y la severidad de las infecciones. Un trans-
Los déficits colectivos se ponen de manifiesto en los pri- plante de médula ósea se recomienda solo cuando existe
meros meses de vida, cuando se produce la depuración de una función linfocitaria T aberrante en forma concomitante.
Tabla 27.3: Clasificación de inmunodeficiencias (segunda parte)

AD: Autosómica dominante. AR: Autosómica recesiva. LX: ligada al sexo
Deficiencias del complemento
(Alteraciones de las proteínas efectoras y reguladoras de la vía alterna y clásica del complemento)
Proteínas del complemento Enfermedades autoinmunes que se asocian a mecanismos de

Deficiencias de C1, C2, C3, C4, C5-9 hipersensibilidad de tipo II
Deficiencia de C3 (por consumo)
Proteínas reguladoras de complemento

Déficit de C1 INH; DAF, Factor 8 Déficit de complemento asociado a infecciones bacterianas
Disfunciones fagocíticas
(Alteraciones de la movilidad, quimiotaxis, adhesión, endocitosis y destrucción intracelular de patógenos)
Deficiencias de la actividad microbicida
Enfermedad granulomatosa crónica (LX o AR)
Deficiencia de G6PDH (LX)
Deficiencia de mieloperoxidasa (AR) Asociadas a otras enfermedades
Deficiencias del Receptor de IFNȖ Déficit nutricional
Síndrome de Chediak Higashi (AR) Hiperesplenismo
Síndrome de Hiper IigE Enfermedades autoinmunes
Disqueratosis congénitas Postinfecciosa
Inducida por fármacos
Deficiencias de la migración celular
(Alteraciones en la expresión de moléculas de adhesión)
Deficiencias de la barrera mucocutánea-ciliar
Discinesia ciliar (Síndrome de Kartagener)
3.1.1. Alteraciones asociadas a las cadenas pesadas familia de quinasas del protooncogén src, que controlaría
el crecimiento y la diferenciación de la célula B. Las ma-
a.Gammaglobulinemia ligada al cromosoma X o enferme- dres de los pacientes con agammaglobulinemia ligada al X
dad de Bruton (ALX) son necesariamente heterocigotas y presentan un desarrollo
Esta enfermedad compromete los estadios más tempranos de normal de los linfocitos B. Los pacientes con esta alteración
la ontogenia B. La primera descripción clínica fue en 1952. son asintomáticos durante los primeros seis meses de vida,
Es una enfermedad ligada al cromosoma X; en consecuen- cuando la acción protectora de la IgG materna decae.
cia, las mujeres que presentan el gen defectuoso en uno de Otras causas de agamaglobulinemia ligada al cromoso-
sus cromosomas X son normales, pero pueden transmitirlo a ma X incluyen mutaciones en el gen de la cadena pesada μ,
sus hijos varones. Los pacientes varones con agammaglobu- genes que codifican para componentes de la cadena livía-
linemia ligada al X, por lo general presentan muy bajos nina sustituta, componente IgA del complejo Receptor B, gen
veles séricos de inmunoglobulinas. La anomalía puede estar que codifica para la proteína BLNK, una proteína implicada
implicada en la transición a célula Pre-B (Figura 27.3), ya que en la traducción de señal del Receptor B.
es posible encontrar cadenas mu incompletas o truncadas. El 90% de los pacientes presenta infecciones (Tabla
Las mutaciones de la Btk han sido divididas en funcionales, 27.4) del tracto respiratorio, gastrointestinal, solas o com-
cuando afectan los residuos de aa que participan directamen- binadas (otitis media, sinusitis, neumonía y gastroenteritis).
te en la unión a fosfotirosinas; estructurales, cuando implican Con mucha frecuencia, las infecciones son producidas por
cambios conformacionales que afectan el reconocimiento Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. Me-
de los residuos de tirosinas fosforilados; y mixtos, cuando in- nos frecuentemente, las infecciones del tracto respiratorio
cluyen ambos tipos de alteraciones. Las principales mutacio- son producidas por Pneumocystis jiroveci. Estas infecciones
nes han sido identificadas en los dominios SH2 y SH3 ,que reiteradas dan lugar a bronquiectasias y enfermedad pulmo-
poseen propiedades de "anclaje" durante la transducción de nar crónica, a pesar del tratamiento con inmunoglobulinas.
la señales de proliferación. En general, dado que la inmunidad celular no está compro-
La proteína Btk se expresa en células pro-B, pre-B, B metida, los pacientes se recuperan de las infecciones pro-
madura, mastocitos y eritrocitos, no así en células plasmáti- ducidas por varicela y rubéola sin mayores complicaciones.
cas ni en linfocitos T. La ausencia de alteraciones por defec- Sin embargo, ciertas infecciones gastrointestinales de origen
to de esta proteína en células mieloides y mastocitos podría viral pueden producir cuadros clínicos severos tales como
estar relacionada con la presencia de otros miembros de síndrome de malabsorción, oligoartritis, meningoencefali-
la superfamilia Btk. En la médula ósea, los linfocitos Pre-B tis, hepatitis, síndrome compatible con los producidos por
son normales, si bien los niveles de linfocitos B circulantes la dermatomiositis. La polimiositis puede observarse luego
y de los órganos linfáticos son deficitarios. La caracteriza- de la vacunación con virus vivos atenuados. La hepatitis B
ción del linaje B indica bloqueo del estadio Pre-B a B, pre- puede producir formas clínicas variadas, desde formas auto-
sumiblemente por alteraciones en el reordenamiento VDJ. limitadas a formas fatales. El tratamiento está constituido por
Sin embargo, los estudios en este sentido no son del todo la administración de IgG en una dosis de 400 mg/kg de peso
concluyentes. Presentan mutaciones en el gen que codifi- corporal cada tres o cuatro semanas y, en algunos pacientes,
ca para una tirosina-quinasa (Btk –Bruton’s tyrosine kinase se requiere profilaxis con antibióticos.
gene– o quinasa de tirosina de Bruton), perteneciente a la
b. Inmunodeficiencia común variable
Este tipo de ID agrupa a un conjunto heterogéneo de des-
órdenes en la síntesis de anticuerpos, involucrando ambas
funciones B y T, con hipogammaglobulinemia como mani-
festación clínica predominante. Estas alteraciones se pre-
sentan indistintamente en hombres y mujeres. A menudo
no existe un patrón genético de transmisión definido. Sin
embargo, en algunas familias, es probable que se produzca
una modalidad de herencia autosómica recesiva asociada a
ciertos haplotipos del MHC. Puede aparecer junto con una

deficiencia de IgA, sugiriendo que estos desórdenes se en-
cuentren relacionados. El común denominador de estas pa-
tologías consiste en la detención del desarrollo del linaje B,
Figura 27.2: Frecuencias relativas de los diferentes tipos genéticos de tal forma que existe una ausencia de células plasmáticas
de SCID secretoras de inmunoglobulinas. (Tabla 27.4) Estos pacien-
Figura 27.3: La inmunoelectroforesis permite revelar la ausencia de isotipos de de inmunoglobulinas

El diagnóstico clínico debe ser corroborado por la demostración de la ausencia o la marcada disminución de las 5 clases de
inmunoglobulinas (Igs) en sangre periférica. En el ejemplo de la figura se observan claramente las ausencias de los isotipos IgA, IgM e
IgG en un suero de paciente (SP) con agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA), respecto al suero normal (SN). El paciente
presentaba infecciones recidivantes. La técnica de inmunoelectroforesis se explica en otro capítulo
tes presentan niveles bajos y variables de inmunoglobulinas normalmente, la estimulación antigénica sostenida, sin la
(IgG circulante menor a 250 mg/dL) y la IgM menor a 10- diferenciación posterior, conduce al aumento del tamaño
20 mg/dL. Sin embargo, en ocasiones, puede no presentar del tejido linfoide por acumulación de células. Este meca-
cambios. Muchos pacientes presentan un número normal nismo produce linfoadenopatía, esplenomegalia e hiper-
de clones B, pero con características fenotípicas inmaduras. plasia linfoide nodular en el tracto intestinal. Una cuarta
Los linfocitos B de algunos pacientes no muestran respues- parte de los pacientes presenta alteraciones autoinmunes
ta proliferativa cuando son estimulados con anti-IgM. Sin tales como púrpura trombocitopénica, anemia hemolítica
embargo, puede obtenerse proliferación con ésteres de for- y perniciosa, dermatomiositis, artritis reumatoidea y lupus
bol y calcio. Este hecho indicaría que la alteración puede eritematoso sistémico. Uno a dos pacientes de cada diez
encontrarse en la IgM de membrana. El locus de la cadena presentan linfoma y adenocarcinoma. Esta patología con
pesada no presenta anormalidades, de forma tal que las frecuencia se encuentra complicada con neutropenia, que
alteraciones podrían relacionarse con la expresión génica. complica más aún la gravedad de las infecciones. La tera-
Otra particularidad de esta ID, a diferencia de lo mencio- péutica consiste en la administración de inmunoglobulinas.
nado para la agammaglobulinemia ligada al X, radica en la El tratamiento de estos pacientes es en esencia el mismo
presencia de disfunciones de la respuesta inmune celular, que se utiliza para la agammaglobulinemia ligada al X.
cuyas alteraciones se manifiestan en la respuesta deficiente
de hipersensibilidad retardada, proliferación T frente a mi- c. Síndrome de hiper IgM (inmunodeficiencia de inmunog-
tógenos, distribución de las subpoblaciones linfocitarias T y lobulinas con hiper IgM)
posiblemente exceso de inmunosupresión. La función CD4 Esta patología se caracteriza por un aumento de los niveles
colaboradora, si bien está comprometida, es suficiente para serológicos de IgM en ausencia de los fenotipos restantes.
inducir la diferenciación linfocitaria B. También es posible Este patrón de inmunodeficiencia puede presentarse en co-
detectar alteraciones en los niveles de citoquinas, en parti- rrelación con ciertas infecciones congénitas de rubéola. Las
cular IL2, IFNȖ, IL4 e IL5. células B son cuantitativamente normales, pero existe una
La ID común variable se hace presente a partir de la ausencia de subpoblaciones de linfocitos B que expresan
segunda década de vida. Algunos aspectos clínicos se ase- IgG o IgA, presumiblemente por alteraciones en el mecanis-
mejan a la agammaglobulinemia ligada al X, incluyendo mo de cambio de isotipo. (Tabla 27.5) Esta ID puede estar
infecciones respiratorias a repetición e infecciones gastroin- asociada al cromosoma X o presentar un patrón autosómico
testinales. Dado que la diferenciación linfocitaria B se en- dominante o recesivo. Dado que las regiones genómicas que
cuentra bloqueada y que los linfocitos B pueden activarse codifican para la cadena pesada no parecerían encontrarse
Figura 27.4: Ilustración esquemática de las relaciones existentes entre los estadios de maduración linfocitaria B y las etapas afectadas en
algunas deficiencias de células B
El SCID se describe en el siguiente Capítulo.
modificadas, el efecto se encontraría en la colaboración T-B. ciencia presentan una respuesta inmune humoral que resulta
La forma más severa de hipogammaglobulinemia puede ineficaz frente a bacterias Gram negativas. Un nivel bajo de
presentar defecto en la citidin-deaminasa inducida por acti- IgG2 suele asociarse a infecciones sinopulmonares de repe-
vación (AICD), enzima editora de ARN que sólo se expresa tición pero hay pacientes asintomáticos. Algunos pacientes
en las células B. El defecto de este gen afecta el cambio de no atópicos desarrollan síntomas asmáticos y otros presentan
clase de las Igs y la hipermutación somática de los genes una disfunción pulmonar progresiva. El defecto responsable
de Igs. de este trastorno podría ubicarse a nivel de la diferenciación
La forma más frecuente (70%) del síndrome de hiperin- isotípica terminal del desarrollo de los linfocitos B o bien
munoglobulinemia M es una variante ligada al cromosoma una disregulación en la producción de citoquinas. Existen
X que afecta a niños varones a partir del 1º al 2º año de algunas evidencias que indican que las citoquinas del tipo
vida. Se presenta con infecciones piógenas recurrentes que IL4, IL5, IL6 (o sus receptores) podrían estar implicadas. El
incluyen otitis media, sinusitis, neumonía y tonsilitis. Como diagnóstico consiste en la cuantificación de las distintas sub-
su nombre indica, se detectan concentraciones normales o clases de inmunoglobulinas.
marcadamente elevadas de IgM policlonal con títulos muy e. Déficit aislado de IgA
bajos de IgG, IgA e IgE. El gen defectuoso fue localizado en Representa la inmunodeficiencia más frecuente. Se en-
el brazo largo del cromosoma X y codifica para el ligando cuentra presente en uno de cada 700 caucásicos, uno de
del CD40 constituido por la gp130 (CD40L) desplegada en cada 18 000 japoneses y con menor frecuencia en asiáti-
la superficie del linfocito T. Frente a la estimulación antigé- cos. El criterio diagnóstico de la deficiencia de IgA es la pre-
nica, sólo es posible observar aumento de IgM.
La producción disminuida de inmunoglobulinas puede ser

el resultado de alteraciones hereditarias de la colaboración
T-B. Los pacientes que presentan este defecto (en el gen
que codifica para el CD40L localizado en el cromosoma X)
son incapaces de desencadenar la formación de anticuerpos
frente a antígenos T-dependientes.
d. Deficiencia de subclases o isotipos de IgG

A diferencia de la agammaglobulinemia, el número de
linfocitos B es normal. Este tipo de inmunodeficiencia se aso-
cia a la alteración de una o más subclases de IgG. Defectos
aislados de las subclases 3 y 4 no se asocian a inmunodefi-
ciencias. La deficiencia de IgG2 es la más frecuente en pe-
diatría y puede acompañarse de una deficiente formación de
anticuerpos ante antígenos polisacáridos. Prototípicamente,
estos pacientes presentan una respuesta inmune humoral
Figura 27.5: Representación esquemática de un broncograma de
con predominio de IgG1 e IgG3, mientras que la respuesta
un paciente con hipogammaglobulinemia
antigénica a polisacáridos es en esencial de tipo IgG2. (Tabla Se ilustra el lóbulo izquierdo de un infante con sintomatología de
27.5) En consecuencia, los pacientes con esta inmunodefi- hipersecreción mucosa.
Tabla 27.4: Inmunodeficiencias humorales primarias "no selectivas"con compromiso en la producción de varios isotipos de inmunoglobulinas
CF: Compromiso funcional; RI: Respuesta inmune
Hallazgos en el Diagnóstico
Tipo de ID y Defecto probable (DP) y
compartimiento Perfil clínico Tratamiento
transmisión hereditaria compromiso funcional (CF)
sanguíneo Pronóstico
1. Disminución de Infecciones piógenas
Agammaglobulinemia todos los isotipos (artritis, neumonitis) Antibióticos
DP: Bloqueo en la
ligada al X Linfocitos Enfermedades IVIG (200-400
diferenciación de pre-B a B
(Enfermedad de reducidos autoinmunes mg/kg) cada
CF: Déficit B
Bruton) en número o RI ¯ frente a bacterias tres semanas
Xq21.3-22 ausentes extracelulares y virus
DP: Desconocido
Infecciones
CF: Ausencia de
respiratorias,
Antibióticos diferenciación terminal
gastrointestinales,
Disminución de IVIG, a plasmocito. Algunos
2. Inmunodeficiencia adenomegalia y
IgG, IgA e IgM cimetidina pacientes presentan defectos
común variable hepatoesplenomegalia
Aumento de Trasplante de intrínsecos B, T y de
(AR, AD o Susceptibilidad frente a
linfocitos T médula ósea macrófagos.
desconocida) bacterias extracelulares
supresores Administración Función T supresora y ¯
Autoinmunidad,
de IL2 Función T colaboradora y/o
granulomatosis, cáncer
B
gástrico
Acs. Anti-B o Anti-T
Tabla 27.5: Inmunodeficiencias humorales primarias selectivas

(<) Debe distinguirse esta forma con otras ID de anticuerpos específicos, que se caracteriza por incapacidad para responder a
polisacáridos y a niveles normales de inmunoglobulinas.
Hallazgos en el Diagnóstico
Tipo de ID y transmisión Defecto probable (DP) y
compartimiento Perfil clínico Tratamiento
hereditaria compromiso funcional (CF)
sanguíneo Pronóstico
3.
Antibióticos DP: Alteración del cambio
Hipogammaglobulinemia Infecciones recurrentes,
Hipo IgA, IgG CD40L de isotipo
ligada al X (Variante de adenomegalias,
Hiper IgM, recombinante CF: B y Th
Síndrome Hiper-IgM) hepatoesplenomegalia
Neutropenia IVIG (200-400 Compromiso de la
ligado al X (También Autoinmunidad,
mg/kg) interacción
existe la forma AR.) neutropenia, linfomas
Terapia génica CD40-CD40L
Xq 26. 3-27.1)
4. Déficit de isotipos de < IgG (G1, G2, Infecciones respiratorias
CF: ¯ de la función B, ¯
IgG (ID selectiva de IgG G3 y/o G4) (otitis, sinusitis, etc.)
Antibióticos citoquinas (IL4, IL5, IL6)
con o sin deficiencia de IgA e IgM Enfermedades
IgA) normales autoinmunes
< IgA. IgG e
Infecciones recurrentes
IgM normales
5. Déficit aislado de IgA (respiratorias,
Linfocitos B Antibióticos IVIG DP: Desconocido
(<) gastrointestinales,
normales o (200-400 mg/kg) CF: B y Ts
síndrome de
inmaduros
maladsorción)
(IgM/IgD +)
6. Inmunodeficiencia Antibióticos Defectos en la maduración
Infecciones bacterianas
común variable < IgG Reversión terminal e inmadurez de la
recurrentes
transitoria de la infancia espontánea función colaboradora
Infección severa
7. Enfermedad por Epstein Barr, < Función T y B
linfoproliferativa ligada Disminución de adenomegalia, Inversión de las relaciones
al X con respuesta IgG, IgA e IgE esplenomegalia. IVIG entre las células T
insuficiente al virus de Linfocitopenia Alteraciones asociadas Trasplante de MO colaboradoras y supresoras
Epstein Barr (Síndrome CD4 y CD8 Insuficiencia hepática, Anticuerpos Anti-Fas
de Duncan) aplasia medular o (CD95)
linfoma
sencia de menos de 5 mg/dL de IgA con niveles normales o mediante la cuantificación de la IgA sérica y secretoria en
incrementados de IgM e IgG. (Tabla 27.5) conjunción con la valoración de IgM e IgG. Los valores de
La patología subyacente a la deficiencia de IgA no se IgA se encuentran disminuidos o ausentes y los de IgG e
encuentra debidamente caracterizada. Este trastorno puede IgM se encuentran normales o elevados. Es posible verificar
ser de origen hereditario o adquirido, este último posible- una disminución de la proliferación frente a LPS. No hay
mente asociado a toxoplasmosis. De hecho, tanto la cadena un tratamiento efectivo para esta inmunodeficiencia y, en
Ca1 como la Ca2 se encuentran expresadas normalmente. general, se tratan los desórdenes mediante antibióticos.
Sin embargo, estas células coexpresan IgM e IgD, hecho
que refleja un estadio inmaduro de diferenciación. El nú- f. Inmunodeficiencia común variable de la infancia
mero de células B IgA reactivas es normal, pero en casi El neonato presenta normalmente niveles superiores
todas ellas se expresa un fenotipo inmaduro del tipo IgD de IgG que la madre. Las demás inmunoglobulinas están
e IgM de superficie. Clínicamente, la deficiencia de IgA es ausentes en el momento del nacimiento. De hecho, la pre-
muy variable. Muchos de los individuos afectados no presencia de IgM e IgA en sangre de cordón indica síntesis
sentan sintomatología, en tanto que otros individuos pre- prematura de anticuerpos. Esta hipoinmunoglobulinemia
sentan una marcada propensión a infecciones del tracto es el resultado de un disbalance entre el catabolismo de
respiratorio y gastrointestinal. Las manifestaciones clínicas la IgG materna del período intrauterino obtenida por vía
de la deficiencia de IgA son similares a las ya descritas en transplacentaria y la ausencia de compensación por falta de
la agammaglobulinemia ligada al X. Sin embargo, a dife- producción. Hasta los seis meses de edad, todos los niños
rencia de lo observado en la agammaglobulinemia ligada transitan un período fisiológico de hipogammaglobuline-
al X, las bronquiectasias están prácticamente ausentes. Los mia. Sin embargo, en ocasiones, este período se extiende
pacientes con déficit de IgA son más propensos a desarro- hasta los dos años. (Tabla 27.5)
llar asmas y enfermedades autoinmunes. Se han descrito
LES, AR, diabetes tipo I, síndrome de Sjögren, enfermedad g. Enfermedad linfoproliferativa ligada al X
de Addison, tiroiditis, dermatomiositis, hepatitis crónica ac- Síndrome clínico muy similar al lupus eritematoso
tiva, cirrosis biliar primaria, anemia hemolítica y púrpura sistémico (LES). Los primeros hallazgos se remontan a
trombocitopénica. El diagnóstico de laboratorio se realiza 1976, con el descubrimiento de un ratón que presentaba
una mutación espontánea en el cromosoma 19, que des- dena livíana. Estas alteraciones pueden deberse a disfuncio-
encadenaba un síndrome caracterizado por la presencia nes regulatorias de linaje B, o bien a mutaciones puntuales
de linfocitos T autorreactivos y autoanticuerpos, eleva- en el locus que codifica para la cadena livíana țappa en el
ción de linfocitos T maduros e inmaduros (linfoprolifera- cromosoma correspondiente (2p11). El número de células
ción), razón por la que estos ratones fueron denominados productoras de anticuerpos se encuentra disminuido, en
lpr (por lymphoproliferation). Cursa con disminución de particular a nivel gastrointestinal y de la médula ósea. Estos
IgG, IgA e IgE, linfocitopenia CD4 y CD8. pacientes presentan infecciones respiratorias recurrentes,
El esclarecimiento de los mecanismos moleculares diarrea y anemia megaloblástica.
del síndrome se inició con el descubrimiento de un anti-
cuerpo que era capaz de inducir muerte celular progra-
mada o apoptosis al reaccionar contra una proteína de 3.2. Inmunodeficiencias secundarias
superficie denominada Fas (por FS-7 cell line-associated predominantemente B
surface antigen). Dado que tanto Fas como Fas-L son
esenciales para eliminar linfocitos potencialmente auto- La depleción de proteínas séricas, por alteraciones en la ho-
rreactivos y/o defectuosos durante su activación (después meostasis, conduce a importantes grados de hipogammag-
de que una respuesta inmune ha finalizado) y su desarro- lobulinemia. Estas alteraciones pueden deberse a la pérdida
llo en el timo, la ausencia de tales moléculas explica la de proteínas a través del riñón (síndrome nefrótico), de la piel
presencia de clones autorreactivos y linfocitos T inmadu- (quemaduras graves o dermatitis), o a afecciones del tracto
ros en sangre periférica. gastrointestinal. En general, se produce una pérdida simultá-
nea de proteínas séricas en forma inespecífica. En ocasiones,
h. Enfermedad de hiper IgG4 inclusive puede haber una pérdida de leucocitos, hecho que
(Sinonimia: Pseudotumor, Granuloma de células Plasmáti- conduce a la linfopenia e inmunodeficiencia celular. En el
cas, Xantofibrogranulomatosis, Fibroesclerosis multifocal) caso de afecciones de piel, la aplicación tópica de triglicéridos
Es una enfermedad inflamatoria crónica sistémica permite obtener un beneficio al reducir las pérdidas.
caracterizada histológicamente por un intenso infiltra-
do inflamatorio linfoplasmocítico (abundantes linfocitos
TCD8 y TCD4, células IgG4-positivas) y polimorfonu- 4. Valoración de la respuesta inmune humoral
clear (con agregados eosinofílícos); fibrosis prominente y
formación de granulomas. El proceso sistémico fibrosan- La evaluación de la inmunidad debe considerar en primer
te (esclerosante) conduce a la fase resolutiva. lugar la cuantificación de inmunoglobulinas. (Tabla 27.6) En
Enfermedad sistémica severa, suele presentarse con el periodo inmediato posterior al nacimiento, la IgG se en-
compromiso de uno o dos órganos (Tiroiditis de Reidel cuentra en niveles iguales a los maternos debido a la transfe-
y pancreatitis crónica), pero también puede originar una rencia placentaria. A partir del nacimiento, la concentración
enfermedad sistémica multiorgánica. declina. Las concentraciones séricas de inmunoglobulinas
Hasta la actualidad no tiene un tratamiento especí- del adulto se alcanzan en diferentes etapas del desarrollo. La
fico se usan los corticoesteroides que pueden o no dar concentración sérica de IgM del adulto se alcanza al año de
resultados favorables. edad (1,4±0,6 mg/mL), la concentración de IgG del adulto a
los 5-6 años (12,6 + 2,6 mg/mL) y la concentración de IgA
3.1.2. Deficiencia de la cadena livíana se alcanza en la pubertad. La cuantificación de la IgA resulta
Deficiencias de la cadena livíana țappa: En muy raras oca- particularmente útil debido a que sus niveles se encuentran
siones, se presentan anormalidades en la síntesis de la ca- disminuidos en casi todas las inmunodeficiencias humorales
primarias (selectivas y no selectivas). La cuantificación de IgE
está particularmente indicada en pacientes con manifesta-
ciones atópicas o en los pacientes en quienes se sospeche
niveles elevados de IgE (Wiskott Aldrich e Hiper-IgE). La fun-
ción inmune humoral se evalúa a partir de la respuesta pro-
ductora de anticuerpos frente a antígenos ubicuos (tétanos,

toxoide diftérico y Haemophilus).
4.1. Cuantificación de inmunoglobulinas
Las inmunoglobulinas séricas comúnmente se miden por

inmunodifusión radial o métodos automáticos inmunotur-
bidiométricos. Si bien existen otros métodos disponibles,
sólo son utilizados de modo excepcional (RIA, ELISA, in-
munoelectrodifusión). La electroforesis no es recomendable
Figura 27.6: Evolución del perfil celular y humoral desde la edad para este propósito. La determinación de subclases de IgG
fetal en relación a su porcentaje en el adulto por el método de ELISA o inmunodifusión radial posee un
Los linfocitos T y B se encuentran presentes en los tejidos fetales a
valor limitado. En relación con las subclases de IgA, no hay
partir de la semana 8 de gestación y, a partir de las doce semanas,
los linfocitos B están en condiciones de producir inmunoglobulinas.
todavía en el mercado métodos disponibles y el significado
En la agammaglobulinemia transitoria de la infancia, se produce clínico de esta determinación es dudoso. La concentración
un retardo en la aparición de inmunoglobulina sérica que remite de inmunoglobulinas per se no posee valor diagnóstico.
espontáneamente en el primer año de vida.
Figura 27.7: Abundancia relativa de las inmunoglobulinas en el plasma humano
Valoración de la respuesta IgG específica

5. Terapéutica
t Ensayo de formación de anticuerpos por inmunización:
Este ensayo utiliza la respuesta humoral específica frente Los trastornos asociados a déficit de IgG (hipogammaglo-
a antígenos, a los que la población se encuentra frecuen- bulinemia LX o en formas adquiridas) se tratan con gam-
temente expuesta por inmunización activa. Con este fin, maglobulina (Tabla 27.7), cuando se demuestra la ausencia
se utilizan antígenos proteicos y polisacáridos. No deben de producción de inmunoglobulinas. No se recomienda su
utilizarse vacunas con patógenos vivos (BCG, virus de la administración en ausencia selectiva de IgA. De hecho, los
polio, paperas, rubéola). Cualquier vector vivo está con- preparados de gammaglobulina carecen prácticamente de
traindicado en cualquier forma de ID. IgA e inclusive, de existir, esta no alcanza las mucosas. De
t Cuantificación de anticuerpos naturales: Normalmen- modo adicional pueden producirse anticuerpos anti-IgA,
te, los individuos presentan anticuerpos que se expresan que agravan la patología. Aquellos pacientes con infeccio-
en bajo grado en la población. Dentro de este grupo, nes de la vía aérea deben ser tratados con antibióticos. En
se encuentran las isohemaglutininas A y B, heterolisinas situaciones de exposición específica, se utiliza gammaglo-
(anticuerpos anti-glóbulo rojo de carnero y de conejo, bulina hiperinmune. El plasma congelado por venoclisis
heterofilia). Con este fin, se utiliza el preparado comer- sólo se utiliza si existe intolerancia a la administración in-
cial de la vacuna del tétano/difteria en dosis apropiadas. tramuscular de gammaglobulina. Los pacientes con déficit
t Otras formas de inmunización orientadas a la valo- de IgM deben ser tratados con antibióticos y eventualmente
ración de la inmunidad humoral: a. La evaluación gammaglobulina, cuando existe la imposibilidad de fabri-
respuesta inmune humoral específica reactiva se rea- car anticuerpos específicos.
liza con el bacteriófago ÆX174, un virus bacteriano
que no es infectivo para el humano y que posee in-
munogenicidad potente y segura en conjunción con Síntesis
una apropiada respuesta primaria y secundaria. b.
Los carbohidratos bacterianos (obtenidos a partir de Los defectos genéticos mejor caracterizados son aquellos
pneumococos y meningococos), siempre y cuando se que se manifiestan a temprana edad. La forma más severa
conjuguen con proteínas transportadoras (carrier). La de inmunodeficiencia es la que produce ausencia de la fun-
utilización de polisacáridos sólo está contraindicada ción linfocitaria T y que directa o indirectamente compro-
en niños menores de dos años. c. Otro antígeno de meten la función linfocitaria B (SCID).
utilidad es el que se encuentra presente en la vacuna La gran mayoría de las ID congénitas son producidas por
de la hepatitis B. defectos genéticos recesivos. Las deficiencias de anticuerpos
generan serios inconvenientes para lograr la depuración de
bacterias (clearance) extracelulares. La producción disminui-
4.2. Cuantificación de células B da de anticuerpos puede ser también el resultado de defectos
congénitos en la colaboración T-B.
Los linfocitos B se cuantifican mediante la utilización de Los individuos normales eliminan las bacterias debido
anticuerpos monoclonales marcados con fluoresceína a la acción conjunta de anticuerpos, complemento y fago-
contra epítopes de membrana [Receptor B (IgMm), CD19, citos. Luego de la opsonización las bacterias son ingeridas
CD20]. Los monocitos pueden discriminarse mediante pe- y destruidas. También pueden presentarse dificultades en
roxidasa y esterasa. lograr una respuesta inmunitaria efectiva frente a determi-
nados virus (en particular, los enterovirus). Este hecho se
Tabla 27.6: Pruebas de laboratorio en las inmunodeficiencias B organizadas en niveles de estudio

Primeras investigaciones deben incluir hemograma completo con fórmula, determinación de IgG, IgA, IgE e IgM séricas. Anticuerpos
específicos (difteria, tétanos). Recuento de linfocitos T CD3, CD4 y CD8. Serología para VIH
Pruebas de detección básicas Pruebas de profundización (pruebas

Pruebas especiales
(Primer nivel) avanzadas o 2º nivel)
Cuantificación de linfocitos B
Niveles de inmunoglobulinas
Niveles de IgD e IgE Biopsia de ganglio linfático
M (IgM), IgG e IgA, títulos de
Subclase de IgG Vida media de las inmunoglobulinas
isoaglutininas y anticuerpos anti-
Respuesta a AC a vacunas tales como Nivel de inmunoglobulina secretora
antígenos contemplados en los
tifoidea, Haemophilus influenzae y Respuesta de producción de
planes de vacunación oficiales
polisacárido neumocóccico anticuerpos frente a antígenos
Prueba de Shick
Radiografía faríngea lateral
Tabla 27.7: Tratamientos de la inmunodeficiencia por trastornos linfocitarios B

El tratamiento de elección de los pacientes con ALX consiste en la administración de gammaglobulina endovenosa (200-400 mg/kg/
dosis cada 3 o 4 semanas por varios ciclos).
Tipo de tratamiento Trastornos de células B en el que se aplica

γglobulina Agammaglobulinemia ligada al X. Hipogammaglobulinemia secundaria asociada a
infección
γglobulina hiperinmune Como protección en individuos con los trastornos mencionados, expuestos a
situaciones de riesgo específicas
debe a la capacidad neutralizante de los anticuerpos. La in- con concentrados de inmunoglobulinas provee un eficaz
munodeficiencia B congénita más frecuente es la deficien- control de las infecciones.
cia selectiva de IgA. La agammaglobulinemia ligada al X o En los últimos años el descubrimiento y caracterización
de Bruton constituye el prototipo de deficiencia primaria de de receptores de reconocimiento de patógenos como los
célula B. Aquellos individuos con defectos absolutos en el TLR ha permitido identificar la existencia de alteraciones de
compartimiento B resisten bien las infecciones, a excepción moléculas implicadas en la transducción de señales de es-
de aquellas infecciones mediadas por bacterias extracelula- tos receptores. Estas formas novedosas de inmunodeficien-
res. La disponibilidad actual de antibióticos y la perfusión cias serán esclarecidas probablemente en el futuro.
Bibliografía
t Buckley, R. “Primary cellular immunodeficiencies”. J Allergy Clin Immunol. 2002; 109: 747.
t Buckley, RH. “Primary immunodeficiency diseases due to defects in lymphocytes”. N Engl J Med 2000; 343: 1313.
t Derry, JM et al. Isolation of a novel gene mutated in Wiskott-Aldrich syndrome. Cell. 1994 78:635.
t Fischer, A. “Primary immunodeficiency diseases: an experimental model for molecular medicine”. Lancet 2001;
357: 1863.
t Ferrari, S et al. “Mutations of CD40 gene cause an autosomal recessive form of immunodeficiency with hyper
IgM”. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 12614.
t Jain, A et al. “Specific missense mutations in NEMO result in hyper-IgM syndrome with hypohydrotic ectodermal
dysplasia”. Nat Immunol 2001; 2: 223.
t Kumar, A et al. “Current perspectives on primary immunodeficiency diseases”. Clin Dev Immunol 2006; 13: 223.
t Minegishi, Y et al. “An essential role for BLNK in human B cell development”. Science 1999; 286: 1954.
t Neild GH, Rodriguez-Justo M, Wall C, Connolly JO. “Hyper-IgG4 disease: report and characterisation of a new
disease”. BMC Med 2006 Oct 6; 4: 23.
t Notarangelo LD, AR Hayward. “X-linked immunodeficiency with hyper IgM (XHIM)”. Clin Exp Immunol 2000;
120: 399.
t Robbins SL, Cotran RS, Kumar V. Patología estructural y funcional. Madrid: Mc Graw-Hill Interamericana, 1997.
t Satterthwaite AB, ON Witte. “The role of Bruton’s tyrosine kinase in Bcell development and function: a genetic
perspective”. Immunol Rev 2000; 175: 120.
t Scriver C, Beaudet A, Sly W, Valle D (eds.). The metabolic and molecular basis of inherited disease. New York: Mc
Graw-Hill Inc., 1995.
t Siegel, RL et al. “Deficiency of T-helper cells in transient hypogammaglobulinemia of infancy”. N Eng J Med 1981;
305: 1307.
t Shimoyama, Y et al. “Senile Epstein-Barr virus-associated B-cell lymphoproliferative disorders: a mini review”. J
Clin Exp Hematop 2006; 46: 1.
t Uematsu S, S Akira. “The role of Toll-like receptors in immune disorders”. Expert Opin Biol Ther 2006; 6: 203.
t WHO. “Primary Immunodeficiency Diseases Report of World Health Organization Scientific Group”. Clin Immu-
nopathol 1986; 40: 166.
t WHO. “Primary Immunodeficiency Diseases Report of World Health Organization Scientific Group. Clinical and
Experimental Immunology”. Vol 99 Suppl 1 Jan 1995.
t Verbruggen G, De Backer S, Deforce D, Demetter P, Cuvelier C, Veys E, Elewaut D. “X linked agammaglobulinae-
mia and rheumatoid arthritis”. Ann Rheum Dis. 2005; 64: 1075.
CAPÍTULO 28
Deficiencias de células T / deficiencias de

células B y síndromes relacionados
Las inmunodeficiencias T pueden ser generadas por altera- B (T-dependiente) se encuentra afectada por la ausencia de
ciones en diferentes niveles: en la maduración, diferencia- colaboración T-B. Esta patología se hace manifiesta desde
ción y activación de la célula troncal hematopoyética, en temprana edad.
la célula T tímica, en la síntesis y liberación de citoquinas
estimuladoras, en la síntesis y liberación de citoquinas re-
guladoras y en la expresión de sus receptores. Los estadios 1. Inmunodeficiencias celulares primarias
más tempranos de diferenciación (protimocitos) se generan
en la médula ósea a partir de las células troncales pluri- Durante el desarrollo, las poblaciones linfocitarias presentan
potenciales. A nivel tímico, se completa la maduración y similares mecanismos moleculares en el proceso de ensam-
diferenciación (ver capítulo 6). La maduración origina lin- blado de genes que codifican para las regiones constantes
focitos T que expresan receptores de antígeno funcionales. y variables de los receptores B y T. Estos eventos de reor-
Los linfocitos tímicos pueden agruparse en tres categorías denamiento genético se complementan durante la respuesta
fenotípicas diferentes según su localización. En la región inmune específica a través de un conjunto de señales adi-
cortical, se ubican los linfocitos proliferantes poco diferen- cionales que incluyen interacciones celulares, expresión de
ciados y que presentan un fenotipo CD4- y CD8- (3-5%). moléculas reguladoras (citoquinas), presentación antigénica
El segundo grupo presenta mayor grado de diferenciación y participación de moléculas de adhesión. Las alteraciones
(CD4+CD8+) y se localiza en la misma región. El tercer moleculares de cualquiera de estos mecanismos deriva en
grupo se localiza en la región corticomedular y presenta el numerosas patologías. Las enfermedades asociadas com-
fenotipo CD4+ o CD8+. (Figura 28.1A) prenden un amplio espectro de patologías hereditarias liga-
El espectro de inmunodeficiencias T abarca desde el das al X o autosómicas-recesivas (AR). Se caracterizan por
SCID (Inmunodeficiencia combinada severa), en el que una pérdida funcional asociada a la respuesta B y T (y en
existe una ausencia completa de la función linfocitaria T, ocasiones células NK) que se presenta a temprana edad. Los
hasta los desórdenes en los cuales existe una función dismi- defectos genéticos del sistema inmune y las alteraciones mo-
nuida inadecuada a lo largo de la vida del paciente. leculares asociadas pueden presentarse con cuadros clínicos
Las deficiencias de células T puras son extremadamen- relacionados con manifestaciones cutáneas. Así, de los ór-
te raras. La mayor parte de los pacientes muestra también ganos más comprometidos en las IDP, la piel es el órgano
cierto grado de deficiencia de células B, por lo que las IDP blanco afectado con mayor frecuencia. La caracterización de
de linfocitos T (LT) y las que afectan tanto a linfocitos T las alteraciones cutáneas en individuos con presunción de
como a linfocitos B (LB) suelen clasificarse conjuntamen- inmunodeficiencia puede contribuir decisivamente al diag-
te como IDP combinadas. Los pacientes con compromiso nóstico de la entidad. Algunas enfermedades dermatológicas
linfocitario T presentan una incidencia mayor a contraer de incidencia común pueden constituir el primer aviso de
infecciones producidas por patógenos intracelulares (algu- una IDP. Algunas manifestaciones cutáneas asociadas con las
nas bacterias, protozoos, hongos y virus). Las alteraciones IDP se describen en el Cuadro 28.2.
en el compartimiento T también pueden reflejarse por una
mayor propensión a desarrollar tumores. Dependiendo del
subtipo considerado, puede presentarse ausencia relativa o 1.1. Inmunodeficiencia combinada severa
completa de linfocitos T en los órganos linfáticos periféri- (SCID, Severe combined immunodeficiency)
cos, en particular en las zonas T dependientes. Si bien la
anatomía del tejido linfoide refleja la importancia de man- La inmunodeficiencia combinada severa es tal vez la forma
tener las poblaciones T y B separadas espacialmente, la es- más extrema de IDP y está acompañada por profundas alte-
trecha interacción funcional existente entre los linfocitos T raciones de la inmunidad humoral y celular. Las alteraciones
y B determina que las alteraciones linfocitarias T trasladen humorales relacionadas con esta enfermedad son considera-
su compromiso funcional a la respuesta linfocitaria B en das en el capítulo de deficiencias de inmunoglobulinas. La
grado variable. De hecho, la maduración, diferenciación y inmunodeficiencia combinada severa (SCID) agrupa distin-
activación B requieren la colaboración T. A menudo, los lin- tos desórdenes caracterizados por deficiencias funcionales T
focitos B se encuentran en niveles normales y la concentra- y B, lo que se traduce en alteraciones en la respuesta inmune
ción sérica de inmunoglobulinas es normal pero la función humoral y celular. (Cuadro 28.1)
Deficiencia de receptor de IL2 de la infancia, ya que los decesos se producen en semanas

(síndrome de linfocito desnudo) o en meses luego del nacimiento. Los pacientes con SCID
Un tipo de SCID es causado por un defecto en la cade- presentan infecciones recurrentes (diarrea, neumonía) pro-
na gamma del receptor de la IL2. (Figura 28.1B) Esta ano- ducidas por todo tipo de microorganismos, pero los cua-
malía representa un 40 a 50% de los casos de SCID. Estos dros clínicos dominantes son por agentes oportunistas. Una
pacientes requieren trasplante de médula ósea histocom- complicación fatal puede ser el resultado de una reacción
patible. Un 30% está asociado con la deficiencia de una de injerto contra huésped, debido al ingreso de linfocitos
enzima catabólica de las purinas denominada adenosina maternos a través de la circulación fetal durante la gesta-
deaminasa (ADA, Adenosine deaminase). Otros pacientes ción. La administración de virus atenuados de la polio pro-
con deficiencia de ADA responden al reemplazo enzimáti- duce poliomielitis severa con secuelas de parálisis.
co, suplementación enzimática. La administración por vía Existe una gran diversidad de patrones hereditarios y
intramuscular de ADA unida polietilenglicol (PEG-ADA) ha clínicos relacionados con las deficiencias de la inmunidad
permitido restablecer la competencia inmune en pacientes celular. A pesar de que, en ocasiones, los niveles de inmu-
con déficit en esta enzima. El hecho de que esta patolo- noglobulinas son normales, la respuesta inmune humoral
gía sea tan severa la convierte necesariamente en propia bajo un punto de vista funcional es inexistente. Los linfoci-
tos B pueden encontrarse presentes o ausentes dependien-
do del subtipo. Cualquier test de valoración funcional de la
respuesta inmune celular se encuentra alterado. El 90% de
Cuadro 28.1: Ejemplos de distintos subtipos de SCID
los pacientes presenta niveles inferiores al 10% de células
Subtipos de SCID asociados a alteraciones genéticas T. Las pruebas de proliferación in vitro muestran una baja
autosómicas recesivas: ¨ Deficiencia de ADA, ¨ reactividad frente al mitógeno utilizado.
Deficiencia de la quinasa Janus 3 (Jak 3), ¨ Deficiencia Numerosos agentes patógenos (bacterias, virus, hongos
de la cadena alfa del receptor de IL7, ¨Deficiencia de los y protozoarios) puede traer complicaciones en este tipo de
genes RAG 1 y 2, ¨ Deficiencia de artemis, ¨ Deficiencia ID. Los pacientes con SCID con frecuencia fallecen en el
de CD45 primer año de vida por infecciones trivíales que no se pro-
Subtipos de SCID asociados a alteraciones genéticas ducen en pacientes inmunocompetentes como cándida y
ligadas al X (SCID-X): ¨ Deficiencia de la cadena gamma P. carinii. Estos pacientes rara vez sobreviven más allá del
común (gc) presente en numerosos receptores de año sin tratamiento. El SCID clásico presenta un importante
citoquinas (IL2, IL4, IL7, IL9, 1L15 e IL21) compromiso funcional de linfocitos B y T (o células natural
Figura 28.1: Ilustración esquemática de las alteraciones observadas en las inmunodeficiencias primarias
(A) Defectos en el desarrollo linfocitario T humano. Se ilustra la diferenciación linfocitaria T en forma simplificada. Varios estadios del desarrollo
NK y T pueden ser bloqueados por mutaciones en diferentes genes causantes de SCID (IL2R, JAK3, ADA, IL7R, RAG1, RAG1, ARTEMIS y CD45)
y están indicados con una tijera en el gradiente de maduración. Todas las formas de SCID son de extrema gravedad y comprometen tanto la
maduración normal como la respuesta inmune humoral y celular. Existe una gran diversidad de alteraciones asociadas a las diferentes formas
de SCID. Las mutaciones de cadena gamma del receptor de IL2, presentes en algunos pacientes con X-SCID, producen generalmente proteínas
truncadas. Las mutaciones de JAK 3 han sido implicadas en pacientes con formas autosómicas recesivas de SCID.
La inmunodeficiencia de Wiskott-Aldrich no presenta la depleción tan extrema en cuanto al número de linfocitos circulantes. (B)
Localización celular de las proteínas mutadas presentes en las inmunodeficiencias primarias. Los números indican las alteraciones
moleculares mejor caracterizadas. Se señala el déficit de Jak3, el mayor transductor de la cadena gamma común (gc) presente en
numerosos receptores de citoquinas (IL2, IL4, IL7, IL9, 1L15 e IL21) asociado a la forma ligada al X del SCID. Se ilustran también otras
alteraciones moleculares. Algunas de ellas corresponden a formas autosómicas recesivas de SCID y otras asociadas a inmunodeficiencias
debidas a alteraciones moleculares de los componentes de las vías de activación linfocitaria. ATM: Ataxia telangiectasia; NFAT: Nuclear
factor activated T cells; WASP: Wiskott-Aldrich Syndrome protein; JAK: Janus protein tyrosine kinases
Capítulo 28 / Deficiencias de células T / deficiencias de células B y T y síndromes relacionados 477
Tabla 28.1: SCID: generalidades

SP: Sangre periférica; TyP: Tratamiento y Pronóstico
Tipo de ID Hallazgos SP Perfil clínico TyP Defecto y compromiso funcional (CF)
Inmunodeficiencia Recuentos Infecciones Antibióticos El SCID clásico presenta alteraciones en la
combinada severa leucocitarios severas recurrentes Transplante de célula troncal. Los diferentes subtipos indican
(SCID) anormales (no (bacterianas, micóticas médula ósea que su origen es heterogéneo.
excluyente) y virales). Otitis, Terapia génica En todas ellas se presentan alteraciones de la
Descenso Igs infecciones cutáneas, función T, de la respuesta proliferativa frente a
Disminución sepsis, neumonía. mitógenos, alteraciones B y T (p. ej., déficit de
extrema LB receptor de IL2, alteración en la colaboración
y LT T-B y otras).
Tabla 28.2: Subtipos de inmunodeficiencias primarias por defectos en la expresión de receptores de superficie
SP: Sangre periférica; TyP: Tratamiento y Pronóstico. Las alteraciones moleculares asociadas a SCID presentan una gran diversidad de formas
con una manifestación clínica indistinguible. (1) Actualmente algunos autores no agrupan las deficiencias de MHC como subtipos de SCID.
Debe tenerse presente que la subunidad g se encuentra formando parte de otros receptores de citoquinas (IL4, IL7, IL9 e IL15)
Tipo de ID Hallazgos SP Perfil clínico TyP Defecto y compromiso
funcional (CF)
Variante LX Recuentos leucocitarios Infecciones agudas o Terapia génica T(-), NK(-), B(+)
(XL-SCID) anormales Descenso de crónicas en las primeras Mutaciones de la cadena
IL2RCg (-) los niveles de Igs semanas de vida gamma del receptor de IL2
(Es la forma más ¯ de linfocitos B o localizado en el Xq13
común de SCID.) ausentes
Deficiencia de MHC Linfopenia B en forma En ocasiones En las formas graves, Alteración en la expresión de
de clase II (1) inconstante asintomáticos requiere transplante los genes del MHC. Ausencia
Linfopenia T inconstante Infecciones oportunistas de MO, IVIG, IFNȖ. de expresión del ARNm que
(Ausencia de CD4) Candidiasis Anemia codifica para la cadena alfa
aplásica del MHC II
Deficiencia de MHC Linfopenia T inconstante En ocasiones Las formas graves Mutaciones de los genes TAP
de clase I (Ausencia de CD8) asintomáticos requieren transplante Alteraciones de la inmunidad
Síndrome de bare Infecciones virales de MO. Tratamiento celular frente a patógenos
(1) y oportunistas: con intracelulares
candidiasis IVIG e IFNȖ
Anemia aplásica
Deficiencia del Linfopenia B en forma Infecciones Transplante en las Alteraciones en la
complejo Rc T - CD3 inconstante severas recurrentes formas más severas transducción de la señal de
Linfopenia T inconstante (bacterianas, micóticas activación linfocitaria
y virales
Formas asintomáticas
killer) aun cuando su desarrollo sea normal. La alteración depende de los canales de CRAC, constituidos por dos mo-
estaría localizada a nivel de la célula troncal, que determi- léculas, STIM1 (d.i. sensor stromal interaction molecule 1)
na una imposibilidad de progresar a estadios más diferen- y ORAI1.
ciados.
Deficiencia de células T por ausencia de MHC I,
Deficiencias o alteraciones enzimáticas II o ambos (síndrome de linfocito desnudo)
Las alteraciones enzimáticas caracterizadas señalan una El síndrome de linfocito desnudo se caracteriza por la au-
deficiencia de ADA (adenosina deaminasa) o PNP (purina sencia o la disminución de las moléculas de histocompati-
nucleósido deaminasa) debido a mutaciones y deleciones. bilidad I y II o ambas. Dado que estas moléculas tienen una
Estas deficiencias generan la imposibilidad de degradar participación crítica en el reconocimiento T y en la colabo-
normalmente las purinas y sus productos resultan tóxicos ración T/B, las alteraciones en su expresión pueden tener
para los órganos linfoides. Otra forma de SCID se asocia importantes efectos sobre las células y moléculas efectoras
a fenotipos anormales de células T (ausencia de molécula del sistema inmune. El gen que codifica para los productos
CD4). del MHC puede estar ausente. Sin embargo, las moléculas
de histocompatibilidad son inducibles, como puede veri-
Deficiencias por mutaciones en orai 1 ficarse en experimentos in vitro con aloantígenos o bien
Recientemente se ha caracterizado una nueva variante de incubando las células con IFNȖ. En ocasiones, la alteración
SCID por mutación de ORAI1 [conocida también como puede afectar a un gen regulador de la expresión génica
CRACM1 (calcium release-activated calcium modulator 1)], del MHC, localizado por fuera del locus del MHC. Este sín-
una proteína de transmembrana tetramérica esencial para drome es clínica e inmunológicamente heterogéneo. Los
la entrada de calcio a los linfocitos. La liberación de Ca2+ pacientes pueden ser asintomáticos o presentar cuadros de
de los depósitos intracelulares, evento que facilita el ingre- gravedad, dependiendo del grado de compromiso inmuni-
so de Ca2+ desde el compartimento extracelular, desenca- tario. La ausencia de expresión de MHC I puede deberse a
dena en condiciones normales la activación linfocitaria. mutaciones puntuales de la proteína TAP. Otras formas de
La entrada de calcio en los depósitos de Ca intracelulares tipo SCID se asocian a la expresión del MHC de clase II,
tanto a nivel del linfocito como del endotelio. Se ha descri- se encuentran muy disminuidos, pero el número de células
to que estos pacientes carecen de un factor de transcripción B es normal. El diagnóstico se realiza luego de haber ex-
(RFX) que se une a la región promotora del gen de MHC II cluido otras ID combinadas. Se desconoce la causa que la
afectando dicha transcripción. provoca y no se ha detectado hasta la actualidad un patrón
genético definido. Los niveles de inmunoglobulinas pueden
encontrarse elevados, disminuidos o sin alteraciones.
1.2. Disgenesia reticular En general, la respuesta inmune humoral a la vacu-
nación es deficiente. Los pacientes presentan infecciones
Se presenta con neutropenia asociada a hipoplasia linfoi- crónicas y recurrentes producidas por agentes bacteria-
dea, displasia tímica y de médula ósea con compromiso nu- nos, virales y fúngicos. En ocasiones, se manifiesta con
mérico de células mieloides y linfoides. Dado que el curso hepatoesplenomegalia y linfoadenopatía. El síndrome de
de esta enfermedad es fatal a temprana edad, la indicación Nezelof reviste menor gravedad que las restantes ID con
de transplante está ampliamente justificada. compromiso predominantemente T. Los pacientes pueden
vivir hasta la adolescencia. Se distingue del SCID por la pre-
sencia de alteraciones histológicas de los OLS y hepatoes-
1.3. Inmunodeficiencia celular con síntesis anormal plenomegalia. La inmunidad celular se encuentra alterada
de inmunoglobulinas (síndrome de Nezelof) y los linfocitos sólo responden limitadamente in vitro. Las
inmunoglobulinas pueden encontrarse elevadas, sin cam-
Esta variedad de ID se caracteriza por el compromiso críti- bios o disminuidas.
co de la función T y variable de la función B. Los niveles T
Tabla 28.3: Inmunodeficiencias primarias asociadas a otras alteraciones moleculares

SP: Sangre periférica; TyP: Tratamiento y Pronóstico. JAK 3 está críticamente implicada en la transducción de señales de numerosas
citoquinas que utilizan la cadena gamma c del receptor de IL2. La deficiencia de RAG 1 y 2 es una forma de SCID autosómica recesiva,
en la que se encuentra alterado el reordenamiento de los genes que codifican para el receptor antigénico. Las deficiencias de ZAP-70
se traducen en déficit de activación linfocitaria
Defecto y compromiso
Tipo de ID Hallazgos SP Perfil clínico TyP
funcional (CF)
Infecciones agudas
Recuentos T(-), NK(-), B(+)
Variante AR o crónicas en las
leucocitarios ¯¯ ¿? Mutación de la quinasa de
JAK 3(-) primeras semanas de
Descenso de Igs tirosina Janus
vida.
VARIANTE AR Recuentos
(Deficiencia de leucocitarios
Transplante de T(-), NK (+), B (-)
RAG 1 Y 2) anormales Infecciones severas
médula ósea
Sindrome de Descenso de Igs
Omenn Ausencia de LT y LB
Número normal
Linfocitopenia CD8
de linfocitos y Candidiasis oral Transplante de Mutaciones en el gen que
o Deficiencia de
niveles normales de persistente médula ósea codifica para Zap 70
ZAP-70
inmunoglobulinas
Tabla 28.4: Inmunodeficiencias primarias por deficiencias enzimáticas

SP: Sangre periférica; TyP: Tratamiento y Pronóstico. Actualmente los protocolos de terapia génica son experimentales
funcional (CF)
El diagnóstico
ADA Linfopenia, se realiza por Alteración del metabolismo de
Autosómica sin cambios o cuantificación de ADA las purinas.
recesiva (SCID) linfocitosis en glóbulos rojos y Este hecho sin embargo no
Infecciones
(Es indistinguible Reducción de los de sus metabolitos interferiría en
severas
de la ADA niveles de Igs (deoxiadenosina la selección tímica,
clásica.) trifosfato). probablemente por la presencia
20q13 Reponer enzima ADA alternativa de Syk.
Terapia génica
Infecciones
linfocitopenia bacterianas, Reposición de enzimas
Déficit de purina
(CD4 y CD8), micóticas y virales (glóbulos rojos),
nucleótido Función T
inmunoglobulinas Alteraciones transplante de médula
fosforilasa
normales asociadas: ósea
autoinmunidad.
1.4. Candidiasis mucocutánea 1.6. Inmunodeficiencia con eccema y

trombocitopenia (síndrome de Wiskott Aldrich)
La alteración inmunitaria relacionada con candidiasis mu-
cocutánea se asocia a otros trastornos mayores no inmu- El síndrome de WA es una enfermedad ligada al cromoso-
nitarios. El comienzo puede presentarse con infecciones ma X. Estos pacientes presentan infecciones a repetición.
por cándida en piel, mucosa o bien con endocrinopatías. La inmunidad humoral y celular está comprometida. Otras
La reacción de hipersensibilidad retardada para cándida deficiencias selectivas pueden observarse en monocitos, gra-
es negativa aun en individuos que presentan la infección. nulocitos y plaquetas. Es causado por un gen defectivo que
La candidiasis mucocutánea crónica presenta un patrón codifica para la proteína WAS (WASP). Esta proteína se une
de prevalencia familiar, lo que sugiere una herencia auto- a una proteína ligadora de nucleótidos de guanina y está im-
sómica recesiva. El compromiso inmunológico es básica- plicada en la organización del citoesqueleto. (Figura 28.3)
mente T. Si bien la respuesta B es normal, esto no implica También participa en la unión de los dominios SH3, influ-
necesariamente que no se encuentren alteraciones de la yendo sobre la integridad de las señales de transducción.
función B. Dado que esta alteración compromete a diversas células del
tejido hematopoyético (Linfocitos B y T, PMN, plaquetas y
monomorfonucleares), es difícil concebir que la alteración
1.5. Inmunodeficiencia con timoma se deba a la diferenciación de un único elemento. La falta de
respuesta a la estimulación con LPS es una alteración propia
La asociación de hipogammaglobulinemia con timoma ha de esta inmunodeficiencia. Esta patología se asocia con fre-
sido caracterizada clínicamente en el año 1968. Sin em- cuencia con manifestaciones autoinmunes y alta incidencia
bargo, el nexo entre ambas se desconoce. Estos pacientes de tumores. La esplenectomía corrige la trombocitopenia.
se caracterizan por poseer un número reducido tanto de Los estudios de pacientes con deficiencias importantes de
células B circulantes como de células preB en la médula células T muestran infecciones severas frente a los agentes
ósea. Dado que también existen alteraciones de la serie microbianos que normalmente no producen infecciones en
eritroide y mieloide, es posible que las mismas se produz- individuos inmunocompetentes. Algunos de estos agentes in-
can a nivel de la célula troncal. Todas las inmunoglobuli- cluyen cándida, P. jiroveci, herpes zóster y citomegalovirus.
nas se encuentran afectadas. Si bien los niveles celulares T
son normales, las pruebas funcionales muestran anorma- El síndrome de Wiskott Aldrich se caracteriza por la tríada
lidades. Este hecho probablemente se deba al papel que consistente en infecciones recurrentes (cándida, P. jiroveci,
tienen las células B en la presentación antigénica durante herpes zóster y citomegalovirus), eccema y hemorragias
la colaboración T-B. con trombocitopenia.
Figura 28.2: Localización cromosómica de algunas deficiencias T
Tabla 28.5: Inmunodeficiencias severas distintas del SCID, solo distinguibles

por la presencia de alteraciones histológicas en los órganos linfáticos
SP: Sangre periférica; TyP: Tratamiento y Pronóstico
funcional (CF)
El curso de esta
Neutropenia
Disgenesia patología es fatal a T(-), NK(-), B (-)
Linfopenia
reticular temprana edad. Hipoplasia hematopoyética
sin cambios o Transplante de
Estos pacientes generalizada
linfocitosis médula ósea
fallecen a las horas ¯ de la inmunidad específica e
Trombocitopenia.
o días después del inespecífica
Anemia, ¯ Igs
nacimiento.
Los pacientes
Inmunodeficiencia
Linfopenia T presentan
celular con síntesis
Linfocitos B son infecciones crónicas
anormal de Compromiso T
normales. bacterias, virus Transplante de
inmunoglobulinas Compromiso B variable o
Las Igs pueden y hongos. Los médula ósea
Síndrome de ausente
encontrarse pacientes pueden
Nezelof
elevadas. vivir hasta los 16
años.
Aquellos individuos con deficiencias en la respues- giectasia óculo-cutánea (Figura 28.4) y deficiencias va-
ta inmune humoral, presentan infecciones recurrentes riables del sistema inmune. Los pacientes desarrollan
frente a bacterias encapsuladas, como neumococos y ataxia cerebelar e infecciones recurrentes. Tanto la res-
Haemophilus influenzae. Estos pacientes presentan in- puesta inmune humoral como celular están afectadas y
fecciones de la vía aérea inferior y superior (bronqui- existe una mayor propensión al desarrollo de tumores.
tis, sinusitis y otitis media) y cuadros clínicos fatales de También puede observarse mayor incidencia de cáncer,
sepsis y meningitis. Prototípicamente se describen tres hecho que se asocia con otras ID, hasta en un 15% de
componentes esenciales de la patología: infecciones por los individuos con AT. Existe una elevada incidencia de
bacterias encapsuladas, trombocitopenia y eccema. La leucemias con mayor número de casos de leucemias de
trombocitopenia contribuye a un criterio diagnóstico di- translocaciones cromosómicas.Algunos pacientes desa-
ferencial, ya que es la única ID que cursa con un número rrollan leucemias, incluyendo leucemia linfoide y leuce-
de plaquetas reducidas. En contraste, la púrpura trom- mia linfocítica crónica. El timo preserva una apariencia
bocitopénica cursa con mayor número de plaquetas. La de tipo embrionario. La ataxia teleangiectasia se transmi-
tríada de síntomas diagnósticos se complementa con la te en forma autosómica recesiva. Se caracteriza por pre-
aparición de eccemas. sentar formas variables de inmunodeficiencia, ataxia y
Los varones que presentan la enfermedad de WA tie- teleangiectasia. Las manifestaciones neurológicas domi-
nen complicaciones clínicas frecuentes. La severidad nan el cuadro clínico durante la infancia. Las disfuncio-
sólo es superada por el SCID. Los pacientes presentan nes cerebelares (ataxia) y anormalidades óculomotoras
con frecuencia infecciones mediadas principalmente son las anormalidades que se presentan en forma más
por bacterias encapsuladas (Haemophilus influenzae y temprana. La teleangiectasia se desencadena alrededor
pneumococos); hongos (infecciones producidas por P. de los 7 años de edad. Otros pacientes presentan vitiligo.
jiroveci, cándida albicans) y virus (herpes, citomegalo- La principal manifestación clínica son las infecciones a
virus). Los pacientes que contraen el virus de la varicela repetición (ver deficiencias de inmunoglobulinas).
y herpes presentan en su gran mayoría un desenlace fa-
tal. Estos pacientes presentan una elevada incidencia de
enfermedades autoinmunes. Estas enfermedades adoptan 1.8. Anomalía de Di George
la forma clínica de la anemia hemolítica autoinmune y
síndrome compatible con el de artritis juvenil. En for- La aplasia tímica o síndrome de Di George se carac-
ma intermitente, es posible detectar inmunocomplejos teriza por la ausencia de glándula paratiroides, hecho
circulantes. Una característica adicional es la elevada que desencadena tetánea hipocalcémica. Cuando se
incidencia de neoplasias. Alrededor del 20% de los pa- produce la depuración de inmunoglobulinas maternas,
cientes desarrolla cáncer, en general bajo la forma de se hacen presentes infecciones severas de curso fatal. La
linfoma no Hodgkin. cuantificación de leucocitos refleja un número de 500
t El WAS es el único desorden inmunitario, en el que a 1 000 por mm 3. La ausencia de células T se manifiesta
los linfocitos son incapaces de producir anticuerpos tanto a nivel de sangre periférica como en las zonas T
al ser estimulados con LPS in vitro. dependientes de los órganos linfáticos secundarios. La
t La vida media de las inmunoglobulinas se reduce a presentación clínica es variable, según el número de
menos de la mitad. arco faríngeo alterado durante la embriogénesis. Debi-
t Los linfocitos T responden a la estimulación in vitro do a estas alteraciones, se ha propuesto llamar a esta
en presencia de fitohemoaglutinina. patología anomalía de Di George. La forma Di Geor-
t Los monocitos presentan alteraciones en la activi- ge parcial tiene mayor incidencia que el Di George
dad de ADCC. completo. El timo presenta alteraciones anatómicas de
importancia adoptando una estructura rudimentaria (hi-
poplasia), hecho que se correlaciona con un déficit de
1.7. Ataxia telenangiectasia linfocitos T periféricos. Las zonas T dependientes en los
órganos linfáticos secundarios se encuentran considera-
Esta enfermedad se transmite en forma autosómica re- blemente reducidas.

cesiva y es de naturaleza multisistémica, origina telean-
Tabla 28.6: La prevalencia de infecciones y enfermedades inmunitarias según el déficit funcional del sistema inmune
ID linfocitaria T ID de complemento y anticuerpos ID de granulocitos/monocitos

Virus (vaccinia, sarampión, CMV)
Hongos: cándida Hongos: cándida
Protozoos Protozoos
Bacterias: Cocos piógenos G-
Bacterias: tuberculosis Bacterias: Cocos piógenos G- capsuladas
capsuladas
No deben administrarse vacunas a Pueden administrarse vacunas a Pueden administrarse vacunas a virus
virus vivos o atenuados. virus vivos o atenuados. vivos o atenuados.
Enfermedades autoinmunes Enfermedades autoinmunes: Artritis
Tumores Tumores
Otros Alergias Granulomas
Figura 28.3: El complejo WASp/WIP en la regulación dinámica del citoesqueleto durante la activación linfocitaria t y las funciones efectoras
(A) Estructura del dominio de activación de WASp. En células no estimuladas WASp asume una conformación de autoinhibición en
la que la región C-terminal de VCA [verprolinhomology domain (V), cofilin-homology domain (C), acidic (A)] interactúa con GBD
(guanosine-triphosphatase-binding domain). La unión de Cdc42-GDP (cell division cycle 42), una proteína ligadora de nucleótidos de
guanina, induce el cambio conformacional de WASp que activa el complejo Arp2/3 (Actin-Related Proteins), una proteína que remeda
la estructura monomérica de la actina y sirve como sitio para la formación de nuevos filamentos de actina. (B) Estructura del dominio
WIP (WASp-interacting protein). (C) Modelo de interacción de WASp/WIP en el SI. WASp y WIP son heterodímeros obligados generados
por la interacción de sus extremos N- y C-terminales respectivamente. El reclutamiento de WASp está mediado por las proteínas
adaptadoras SLP-76 [Src homology 2 (SH2) domain-containing leukocyte protein of 76 kDa] –un sustrato de ZAP-70– y Nck, generando
la aproximación de Cdc42-GTP y las quinasas Src en el complejo del receptor T. La interacción independiente de WIP con el complejo
de señalización del receptor T (no mostrado en la figura) se produce a través de ZAP-70 y CrkL WIP y WASp funcionan coordinadamente.
Mientras WASp activa la polimerización inducida por el complejo Arp2/3, WIP estabiliza los filamentos de actina, pudiendo incluso
facilitar la polimerización. Nck es una proteína adaptadora ubicua consistente exclusivamente de un dominio SH2 y tres SH3 (homología
Src), que conecta los eventos tempranos de fosforilación en tirosina inducidos por señales extracelulares con eventos reguladores de la
dinámica del citoesqueleto por actina. WH2: WASP homology domain-2
de IFN. Las inmunoglobulinas séricas pueden estar reduci-

2. Inmunodeficiencias das o elevadas. Se encuentran comprendidas dentro de este
secundarias combinadas grupo enfermedades tales como la diabetes, el síndrome
nefrótico y el alcoholismo.
2.1. Inmunodeficiencias asociadas a 2.2. Inmunodeficiencias asociadas a infecciones

enfermedades metabólicas
Muchos agentes patógenos son capaces de inducir ID. El
Inmunodeficiencia y malnutrición mecanismo implicado difiere de un patógeno a otro.
La asociación entre malnutrición e ID contribuye en forma
importante a la mortalidad neonatal e infantil. La malnutri-

ción puede deberse a una deficencia de la totalidad de los
nutrientes (marasmo) o en particular al déficit de proteínas
(kwashorkior). Cuando el peso corporal cae por debajo del
70% de lo esperado, se producen con frecuencia alteracio-
nes de la función inmunológica. Estos individuos presentan
una elevada propensión a contraer enfermedades respira-
torias, gastrointestinales y enfermedades víricas en general.
Los procesos infecciosos incrementan las necesidades me-
tabólicas y producen inapetencia, hecho que contribuye a
agravar el estado general del individuo.
La conducta vegetariana en extremo, la enfermedad
crónica intestinal (colitis) e individuos con anorexia nervio-
sa presentan una menor propensión a producir alteraciones
inmunológicas evidenciando ausencia de respuesta en las Figura 28.4: Paciente con teleangiectasia escleral prototípica de
pruebas de hipersensibilidad de tipo IV, disminución de cé- ataxia teleangiectasia.
Este hallazgo se complementa con trastornos de ataxia cerebelosa
lulas T, respuesta reducida frente a mitógenos y antígenos,
y alteraciones de la inmunidad humoral y celular.
y compromiso de la actividad citotóxica y de la producción
Inmunodeficiencias asociadas a enfermedades virales competentes no generan complicaciones. Algunos de estos

La IDs de mayor crecimiento en los últimos años es la in- agentes incluyen Pneumocystis jiroveci, Criptococcus, No-
munodeficiencia producida por HIV. Otras ID pueden estar cardia, Candida, Strongiloides, Toxoplasmosis y Micobac-
asociadas a infecciones víricas (rubéola, citomegalovirus, terium avium.
varicela, EB-virus, influenza y HIV), bacterianas y otros Las infecciones probablemente más severas asociadas
agentes patógenos. Algunos virus presentan tropismo por al SIDA incluyen también aquellas producidas por citome-
células progenitoras del sistema hematopoyético. El sín- galovirus, distintas variedades de herpes y hepatitis. Cuan-
drome de inmunodeficiencia adquirida es una enfermedad do el virus invade el sistema nervioso, pueden presentarse
(SIDA) producida por el retrovirus denominado virus del síntomas neurológicos tales como meningitis y encefalitis.
linfocito T humano tipo III (HTLV III, Human T lymphocyte Otra patología asociada a HIV se relaciona con los cánce-
virus type III) o simplemente virus de la inmunodeficiencia res secundarios (sarcoma de Kaposi, linfoma de Burkitt y
humana (HIV Human immunodeficience virus). Este virus leucemia). A nivel inmunológico, se observan alteraciones
induce un importante deterioro de la respuesta inmunita- funcionales, relacionadas directa o indirectamente con la
ria (Tabla 28.9), dando lugar a infecciones oportunistas y actividad CD4+.
enfermedades malignas. La enfermedad se caracteriza por La mononucleosis infecciosa, otra enfermedad viral,
linfopenia y en particular deficiencias de linfocitos TCD4+. se desarrolla con frecuencia cuadros de inmunodeficien-
El virus de HIV, al igual que otros retrovirus, invade cia. El agente patógeno productor de esta enfermedad
el linfocito CD4+ y otras células como macrófagos-mo- es el virus de Epstein Barr (EBV). Este virus parasita al
nocitos, células de Langerhans, microglía, células den- linfocito T a partir de un receptor para el factor de com-
dríticas y endoteliales. Las manifestaciones de la etapa plemento CR2. La invasión viral a los linfocitos B des-
aguda, por lo general, son trivíales y adoptan las caracte- encadena una intensa proliferación policlonal. Esta res-
rísticas de una gripe, incluyendo fiebre, linfoadenopatía puesta policlonal quizá sea responsable de la aparición
generalizada y pérdida de peso. Una vez detectada la de autoanticuerpos y de heterofilia. Posteriormente, los
patología, la enfermedad (SIDA) puede desencadenarse linfocitos B parasitados son destruidos por la acción de
en un período de meses a años. El período inicial es re- linfocitos TCD8.
lativamente asintomático y va acompañado con una re-
ducción de la relación CD4+/CD8+, linfoadenopatías y Inmunodeficiencias asociadas a infecciones bacterianas
anticuerpos específicos. En las infecciones bacterianas, la neutropenia es el resulta-
A partir del desencadenamiento del SIDA, son frecuen- do de la redistribución temporal (consumo) de neutrófilos
tes las infecciones por agentes que en individuos inmuno- por extravasación no compensada por reposición a partir de
Tabla 28.7: Inmunodeficiencias asociadas o secundarias a otras alteraciones relevantes (parcialmente combinadas)
SP: Sangre periférica; TyP: Tratamiento y Pronóstico. En estas enfermedades la ID es importante pero no constituye una manifestación
exclusiva. (4) Estas patologías pueden ser incluidas en un grupo aislado
Tipo de ID Hallazgos SP Perfil clínico TyP Defecto y compromiso

funcional (CF)
Wiskott-Aldrich 4 Disminución de Eccema, infecciones Esplenectomía y CF: Función T y B
LX IgM, linfocitopeniabacterianas, micóticas y transplante de MO. DP: Alteración del gen
Xp11.22-11.3 y plaquetopenia virales No se recomienda que codifica para la sialo-
IgE, IgA Alteraciones asociadas reemplazo proteína CD43
Niveles normales trombocitopenia terapéutico Igs. Ausencia de respuesta al
de IgG microcítica, linfomas, Los pacientes no LPS
autoinmunidad tratados fallecen en Ausencia del gen que
Petequias primer año de vida. codifica para WASP
Ataxia Disminución Infecciones respiratorias, Antibióticos, CF: Compromiso T y B,

Teleangiectasia de IgA e IgE, gastrointestinales, transplante de MO colaboración T-B
(4) LX linfocitopenia CD4 alteraciones
Xp 11.23 y CD8 neurológicas,
ataxia. cerebelosa,
teleangiectasia
Alteraciones endocrinas,
linfomas y neoplasias
APLASIA TÍMICA Linfocitopenia Infecciones bacterianas y Implante de timo Compromiso predominio
(Síndrome de Di (CD4 y CD8), micóticas fetal LT
George) 4 inmunoglobulinas Alteraciones asociadas, Compromiso 1er y
normales. hipoparatiroidismo, 2do arco faríngeo®
Linfocitos B alteraciones Alteraciones faciales;
neurológicas, vasculares Compromiso 3er y 4to
arco faríngeo ® Hipoplasia
timica; Compromiso
6to arco faríngeo®
Alteraciones cardíacas
la médula ósea. La deficiencia inmunitaria en pacientes que afectan a pacientes que poseen un sistema inmune funcional
presentan tuberculosis puede verificarse por la disminución y estructuralmente completo y maduro. Dentro de estas pato-
de la respuesta proliferativa in vitro frente a lectinas, supre- logías, deben considerarse las inmunodeficiencias asociadas
sión mediada por liberación de factores solubles por mono- a desórdenes linfoproliferativos (enfermedad de Hodgkin,
citos, particularmente prostaglandinas, y disminución de la leucemia linfoidea y mieloma múltiple).
actividad de las hormonas tímicas. Otro hecho de particular
importancia es la alteración de la distribución linfocitaria. Aspectos inmunológicos de la enfermedad de Hodgkin
De hecho, existe un predominio de linfocitos CD4+ del tipo La inmunidad celular se encuentra con frecuencia dismi-
colaborador a nivel del bazo y ganglios linfáticos. Esto po- nuida en el paciente afectado con la enfermedad de Hod-
dría explicar el desequilibrio de las células T en la sangre. gkin. Algunas de estas manifestaciones observadas se men-
cionan en la Tabla 28.10.
Entre otras características, el trastorno de la inmunidad ce-
2.3. Inmunodeficiencias secundarias asociadas lular persiste aun después de largo plazo de remisión clínica.
a enfermedades hematológicas e infiltrativas La respuesta inmune humoral, tanto primaria como secunda-
ria, es normal. Durante el transcurso de la enfermedad, se ob-
Con cierta frecuencia, se observan alteraciones inmunoló- serva una disminución sostenida de los linfocitos plasmáticos.
gicas en neoplasias del tejido linfoide (linfomas, mielomas,
leucemia linfocítica crónica, linfoma de Hodgkin) en trata- Aspectos inmunológicos de la Leucemia linfática crónica
mientos inmunosupresores y transplantes. Estas inmunodefi- Esta patología cursa con alteraciones funcionales de las cé-
ciencias se encuentran asociadas a otras enfermedades que, lulas T y B, en particular en los estadios más avanzados.
por mecanismos insuficientemente caracterizados, alteran De hecho, se aconseja evitar la vacunación a virus vivos o
la expresión normal del sistema inmune. Estas deficiencias atenuados en estos pacientes.
Tabla 28.8: Inmunodeficiencias predominantemente t idiopáticas

C MC: candidiasis mucocutánea
Alteraciones en el
Tipo de ID, transmisión Tratamiento y Defecto probable (DP) y
compartimiento Perfil clínico
hereditaria Pronóstico compromiso funcional (CF)
sanguíneo
Candidiasis
Los linfocitos B Antimicóticos CP. Desconocido
CMC (AR) cutánea y mucosa;
son normales. Citoquinas CF: Compromiso T
Endocrinopatías.
¯ de Igs; ¯ de
CP. Célula troncal
Inmunodeficiencia con Linfocitos B (¯ de
Timoma Antibióticos CF: Alteraciones en la
timoma linfocitos preB en
colaboración T-B
MO) LT normales
Cuadro 28.2: SCH: Síndrome de Chediak-Higashi; ECG: Enfermedad granulomatosa crónica; LAD I: Deficiencia de adhesión de
leucocitos tipo I; SCID: Inmunodeficiencia severa combinada; ICV: Inmunodeficiencia común variable; CMV: Citomegalovirus
Lesión dermatológica implicada Inmunodeficiencias primarias

Telangiectasias
Ataxia telangiectasia
mucocutáneas
Abscesos cutáneos Síndrome hiper IgE con infección recurrente; LAD I; EGC
Petequias y/o Púrpura Síndrome de Wiskott Aldrich; SCH

Dilución pigmentaria SCH
Dermatitis símil seborreica SCID; ataxia telangiectasia; síndrome de Wiskott Aldrich
Agammaglobulinemia ligada al X; deficiencia IgM; deficiencia IgA; síndrome
Dermatitis símil atópica
hiperIgM; ICV; Síndrome de Wiskott Aldrich; Síndrome hiper IgE; EGC
Enfermedad de injerto contra
SCID; síndrome de DiGeorge; Síndrome de Nezelof
hospedador
Granulomas cutáneos Agammaglobulinemia ligada al X; ICV; SCID; EGC; ataxia telangiectasia
Angioedema Angioedema hereditario por deficiencia del C1INH
Agammaglobulinemia ligada al X; deficiencia IgA; LAD I; EGC; SCH; SCID,
Ulceraciones símil pioderma
síndrome de Di George, candidiasis mucocutánea crónica; síndrome hiperIgE con
gangrenoso
infección recurrente
EGC; deficiencia de primeros componentes del complemento; deficiencia IgA;
Cambios cutáneos símil lupus
síndrome híper IgM
Virus de Epstein Barr, varicella zoster, CMV, virus papiloma humano [(HPV)
Infecciones virales asociados con epidermodisplasia verruciforme (HPV: tipos 5, 8)]; Molluscum
contagiosum, sarampión; Herpes simplex 1 y 2
Aspectos inmunológicos de las Discrasias de células bidas a patógenos oportunistas o atípicos y otras manifesta-
plasmáticas ciones indicativas como ataxia-teleangiectasia y en ocasiones
Con esta denominación, se agrupa una serie de enfermeda- presenta enfermedades autoinmunes. (Tabla 28.13) Resulta de
des diferentes bajo un punto de vista clínico y bioquímico, gran importancia explorar la casuística familiar y establecer
cuya característica esencial es la hiperproliferación de un la existencia de muertes en edad temprana en la generación
clon de células implicadas en la síntesis de inmunoglobuli- actual y en las anteriores.
nas. Habitualmente es posible identificar una fracción ho- Los estudios de búsqueda de inmunodeficiencias, pro-
mogénea (monoclonal) en el suero y/u orina. Las formas totípicamente requieren estudios de la maduración y de la
clínicas varían desde leves o asintomáticas hasta neoplasias función B y T, la integridad de la función colaboradora, los
de consideración (mieloma múltiple, macroglobulinemia o mecanismos efectores y de amplificación (complemento,
enfermedad de Waldenstroem, discrasias de células inmu- citoquinas y fagocitos) y la respuesta inflamatoria. En pri-
nes con amiloidosis, enfermedad de las cadenas pesadas). mer lugar, se cuantifican las poblaciones celulares más im-
Las inmunoglobulinas a menudo se encuentran reducidas. portantes (células T y B, granulocitos y monocitos).
3. Diagnóstico de las inmunodeficiencias 3.1. Morfología
La posibilidad de inmunodeficiencias combinadas primarias Las biopsias intestinales, de órganos linfáticos y de piel pue-
o secundarias debe considerarse toda vez que se producen den ser de utilidad para el diagnóstico y/o clasificación de
infecciones recurrentes o crónicas, en particular aquellas de- las ID. La biopsia de ganglios linfáticos no es necesaria para
Cuadro 28.3: Localización cromosómica de los genes implicados en las inmunodeficiencias celulares primarias
Cromosoma Localización
1q21 Deficiencia MHC II (por mutación de RFX)
1q42-43 Síndrome de Chediak-Higashi
2q12 Linfocitopenia CD8 producida por deficiencia de ZAP70
5p13 SCID causado por deficiencia de la cadena alfa del Rc de IL7
6p21.2 Deficiencia MHC I (por mutaciones en TAP1 y TAP 2)
6q22-q23 Mutaciones en IFNȖR1
10p13 SCID (Athabascan, sensible a la radiación) causado por mutaciones en el gen Artemis
10p13 Síndrome de Di George
11p13 Deficiencia de la cadena alfa del Rc de IL2
11q22.3 AT atribuible a mutación de AT, que desencadena deficiencia en la quinasa dependiente de ADN
11q23 Deficiencia de CD3İ y Ȗ
13q Deficiencia de MHC II producida por la mutación RFXAP
14q13.1 Deficiencia de PNP
16p13 Deficiencia de MHC II producida por la mutación CIITA
19p13.1 SCID causada por deficiencia jak3
20q13.1 SCID causada por deficiencia ADA
22q11.2 Síndrome de Di George
Xp11.23 Deficiencia de la proteína WASP
Xq13.1 SCID ligado al X causado por la deficiencia Ȗc
Xq24’26 Síndrome proliferativo ligado al X causado por la mutación SH2DIA
Tabla 28.9: Alteraciones asociadas a las infecciones por VIH
Linfopenia
Depleción de los niveles circulantes de linfocitos CD4+ asociados a un número normal o mayor de linfocitos CD8+; Inversión de la
relación CD4+/CD8+, debida esencialmente a la pérdida selectiva de la subpoblación CD4+ colaboradora/inductora
Alteración policlonal de células B
Hipergammaglobulinemia policlonal; Formación de inmunocomplejos; Deterioro de la capacidad de formar anticuerpos de novo;
Reducción de la respuesta de proliferación frente a mitógenos B
Alteraciones del compartimiento T
Deterioro de la función citotóxica: Citotoxicidad CD8+ reducida; Reducción de la producción de IL2, IFNȖ; Deterioro de la función
T in vitro: Reducción de la respuesta de proliferación frente a mitógenos, aloantígenos y antígenos específicos; Disminución
de la respuesta por deterioro de la colaboración T-B (reducción de la respuesta frente a Phytolaca americana); Deterioro de la
función T in vivo: Disminución de la hipersensibilidad de tipo IV; Aumento de la incidencia de infecciones oportunistas asociadas
a inmunodeficiencias T, Propensión a contraer neoplasias; Alteraciones en los niveles circulantes de citoquinas asociadas a la
subpoblación TCD4+ (IL2, IFNȖ)
Alteración funcional del sistema fagocítico
Disminución de la quimiotaxis; Reducción de la fagocitosis; Reducción de la expresión de MHC de clase II; Reducción de la función
presentadora de antígenos; Incremento de la liberación espontánea de IL1, TNF e IL6.
Tuberculina
Este antígeno se utiliza aplicando 0,1 mL conteniendo 2 a
10 UI de PPD estabilizada en Tween. Si esta determinación
es negativa, debe repetirse con 50 UI.
Cándida
Los preparados antigénicos a base de Cándida se uti-
lizan en una dilución inicial de 1:100 y se repite con una
dilución de 1:10, si es negativo con la primera dilución.
Figura 28.5: Duración relativa de la infección en animales con Tricophyton

diferentes alteraciones inmunitarias Se utiliza en una concentración de 1:30.
MAC: Macrófagos
3.3. Cuantificación de linfocitos T y células NK

fines diagnósticos, pero provee valiosa información para la
clasificación. Para estandarizar, se realiza la biopsia 7 días Las células T pueden ser cuantificadas mediante anticuerpos
después de la estimulación antigénica local mediante dif- monoclonales marcados con fluoresceína contra diferentes
teria o toxoide tetánico. La mayoría de los pacientes con CDs específicos del linaje T. Estos marcadores moleculares
SCID carece de una estructura organizada prototípica. De identifican tanto linfocitos T como células NK. El método más
hecho, no se observa la clásica división entre región cortical apropiado para este fin es la citometría de flujo mediante la
y paracortical. Los cordones medulares y los centros germi- utilización de anticuerpos monoclonales anti-CD3 y CD4.
nales son inexistentes y los folículos muestran un desarrollo Cuando se sospecha síndrome de hiper-IgM, se activan las cé-
incipiente. El aspirado de médula ósea permite excluir otro lulas T con ésteres de forbol y se estudia la expresión de CD40.
tipo de patologías y reconocer células plasmáticas y pre B. Las células NK se pueden cuantificar mediante anticuerpos
La biopsia de piel resulta de interés para el diagnóstico de monoclonales anti-CD16, CD56 y CD57.
injerto contra huésped en inmunodeficiencias postransfu-
sión, postransplante de médula ósea y transferencia uterina Criterios de valoración de la respuesta inmunitaria T in vitro
de células maternas. La respuesta linfocitaria T puede evaluarse mediante la
cuantificación de blastos y/o proliferación celular, expresión
de antígenos de activación, cuantificación de los productos
3.2. Evaluación de la inmunidad celular liberados por los linfocitos
Los test utilizados habitualmente en la valoración de la res-

puesta inmune celular incluyen el estudio de la HSR, cuantifi-
cación de las subpoblaciones T, estimulación in vitro frente a 3.4. Estimulación in vitro de linfocitos
mitógenos, células alogéneicas y antígenos frente a los cuales
el individuo se encuentre sensibilizado (Tabla 28.14). Los linfocitos pueden ser estimulados in vitro con mitógenos
La prueba de hipersensibilidad retardada consiste (fitohemoaglutinina, PWM o concanavalina) o bien enfren-
en la determinación de una respuesta inmune específi- tándolos con antígenos alogeneicos. Otras variantes consis-
ca localizada en la piel. Dado que esta respuesta es es- ten en la utilización de anticuerpos anti-CD3, CD2, CD28
trictamente T-dependiente, permite valorar la inmunidad y CD43. Algunos de estos mitógenos son mayoritariamente
celular. Normalmente se recurre a preparados antigéni- selectivos sobre la población linfocitaria T y otros sobre la B.
cos en base a Tricophyton, proteína purificada deriva- La respuesta blastogénica se cuantifica mediante la incor-
tiva (PPD), cándida o monilia, difteria y tétano. El test poración de timidina tritiada luego de 16-24 hs. de cultivo.
se realiza mediante la administración epidérmica de 0,1 Luego se cuantifica la radioactividad presente en las células
mL de antígeno PPD y la lectura se realiza 48 a 72 hs. (extrayendo el ADN o bien recogiendo las células con pa-
después. El diámetro de la induración es indicativo de la pel de filtro). La estimulación con PHA o con A requiere la
positividad de la hipersensibilidad retardada (no el erite- presencia de monocitos en el cultivo para la estimulación T.
ma). En niños, la ausencia de reactividad no es indicativa El PWM estimula linfocitos B, si bien los linfocitos T deben
de inmunodeficiencia. Con este propósito, se utilizan los encontrarse presentes en el medio de cultivo. La prolifera-
siguientes antígenos. ción aloantigénica es el resultado de la reactividad de las
células T frente a moléculas de MHC aloespecíficas expre-
sadas en la superficie de los linfocitos B y monocitos (CML).
Tabla 28.10: Alteraciones inmunitarias frecuentemente

asociadas a la enfermedad de Hodgkin 3.5. Receptores marcadores de activación linfocitaria
1. Disminución de HS de tipo IV frente a la tuberculina; 2.
Disminución al rechazo de aloinjertos; 3. Existe un importante
Dentro de los receptores que pueden ser utilizados como
número de evidencias que señalan una disminución de la marcadores funcionales indicativos de activación, se en-
respuesta proliferativa de los linfocitos frente a mitógenos cuentran los receptores de IL2 (cadena alfa o CD25), re-
inespecíficos o bien en presencia de células alogeneicas; 4. ceptores de transferrina (CD71) y moléculas de clase II que
Aumento a la susceptibilidad a las infecciones (P. jiroveci; no se encuentran en el linfocito T en reposo. Las células
Toxoplasmosis; Herpes zóster y hongos). T que se desea evaluar deben exponerse prevíamente a la
estimulación con fitohemaglutinina durante 3 días con el

objeto de inducir la expresión de los receptores. Luego, las
células son incubadas con anticuerpos monoclonales es-
pecíficos contra MHC (o anti-Rc de IL2 o antirreceptor de
transferrina). Como control, debe utilizarse un anticuerpo
monoclonal que no sea marcador de actividad T a fin de
descartar uniones de los anticuerpos a los receptores de la
fracción Fc de las inmunoglobulinas.
3.6. Cuantificación de los productos de secreción
El estudio de la activación linfocitaria T se puede realizar Figura 28.6: Representación simplificada de los principales
alternativamente a partir de sus productos de secreción. Al- marcadores expresados durante el proceso de diferenciación de
los linfocitos T
gunos de los productos de liberación pueden considerarse
buenos marcadores de activación linfocitaria, en particular
IL2, IL4, IL5, IL6 e IFN.
y ganglios. La respuesta inmune humoral frente a deter-
minados antígenos es normal. Sin embargo, la inmunidad
3.7. Estudios enzimáticos mediada por células presenta alteraciones de importancia.
La evaluación de la hipersensibilidad de tipo IV a la tu-
Los niveles de ADA y PNP deben ser determinados en todos berculina da negativa, pero la inoculación de macerado de
los pacientes con probabilidad de tener SCID. ganglio autólogo induce una reacción de hipersensibilidad
retardada (prueba de Kvein).
3.8. Diagnóstico genético temprano

5. Inmunodeficiencia y células T reguladoras
La detección de portadores es posible en algunas inmu-
nodeficiencias. En la Tabla 28.16, se muestran algunas Dado que el equilibrio entre actividad efectora y reguladora
inmunodeficiencias, cuyos genes han sido localizados. puede determinar la progresión de las infecciones, por dé-
En algunas familias, el RFLP constituye un valioso ins- ficit de actividad efectora o exceso de actividad reguladora
trumento para identificar portadores de inmunodeficien- es relevante comprender la contribución de las células T re-
cias. En aquellos casos en los cuales existe un defecto guladoras a la homeostasis del sistema inmune, incluyendo
de una enzima o de un componente del complemento, las enfermedades autoinmunes. La identificación del factor
los portadores heterocigotas pueden ser identificados en de transcripción de tipo 3 como gen maestro de las célu-
función de la reducción o del déficit de la proteína im- las T reguladoras CD4+CD25+ ha contribuido a la com-
plicada. En la actualidad, el diagnóstico prenatal puede prensión del desarrollo y funciones de la célula Treg. Foxp3
ser realizado a partir de sangre fetal, células amnióticas (Forkhead box P3) fue descubierto inicialmente como un
y biopsia coriónica. En algunas inmunodeficiencias, la producto génico implicado en la enfermedad recesiva lin-
ausencia de linfocitos tiene valor diagnóstico. De hecho, foproliferativa letal ligada al X (IPEX, Disregulación inmune,
la ausencia de linfocitos B de sangre fetal puede ser utili- poliendocrinopatía, enteropatía ligada al X). Sin embargo,
zada para el diagnóstico de agammaglobulinemia ligada la alteración de otros genes produce síndromes similares
al X y la ausencia de linfocitos T para el diagnóstico de (CTLA4; deficiencias en la vía IL2/IL2R).
SCID. Las células amnióticas y la sangre fetal pueden ser
utilizadas para el diagnóstico de ADA y de PNP. (Tabla
28.16 y Figura 28.7). 5.1. Deficiencias de Foxp3
Manifestaciones y patologías relacionadas: Foxp3 es un regu-

4. Otras patologías que cursan con lador transcripcional que ha sido descrito como un supresor
inmunodeficiencia celular de la transcripción del factor nuclear de las células T acti-
vadas y de los elementos respondedores del factor de tras-
Sarcoidosis cripción nuclear kappa B (NFkB, nuclear factor of the kappa
Esta enfermedad es de etiología desconocida y se carac- enhancer B). Dentro de los genes suprimidos se encuentran
teriza por la formación de granulomas en pulmón, hígado aquellos que codifican para IL2, IL4 e IFNȖ. (Figura 28.8)
Tabla 28.13: Signos y síntomas indicativos de inmunodeficiencia

· Hallazgos altamente indicativos de inmunodeficiencias: Infección crónica y recurrente. Remisión incompleta de los
episodios infecciosos. Respuesta poco apropiada al tratamiento. Agentes infecciosos atípicos u oportunistas
· Hallazgos moderadamente indicativos y con frecuencia asociados a inmunodeficiencias: Enfermedades autoinmunes.
Diarreas a repetición. Alteraciones del crecimiento. Erupciones cutáneas (eccemas). Abscesos recurrentes
· Hallazgos específicos indicativos de inmunodeficiencias: Ataxia-Teleangiectasia. Endocrinopatía idiopática. Albinismo
parcial. Trombocitopenia. Eccema. Tetania
Tabla 28.14: Pruebas de laboratorio en la inmunodeficiencia T

Pruebas de detección básicas (1º Pruebas de profundización
Pruebas especiales
nivel) (pruebas avanzadas o 2º nivel)
Biopsia de ganglio linfático
Cuantificación y morfología de
Cuantificación de células T y Tipificación HLA
linfocitos T
subtipos de las mismas Análisis de moléculas de superficie indicadoras de
Tamaño del timo por rayos X
Respuesta proliferativa de activación de la célula T (CD1, DR, CD25)
Pruebas de hipersensibilidad
linfocitos T frente a mitógenos, Valoración de los productos de secreción (p. ej., IL2 e IFN)
retardada (Trichophyton,
aloantígenos y antígenos Valoraciones enzimáticas (DA, PNP)
parotiditis, cándida, toxoide
específicos Cuantificación de hormonas tímicas
tetánico)
Valoración de la citotoxicidad in vitro
Figura 28.7: Vía metabólica de las purinas. Función crítica de la ada y la purina nucleósido fosforilasa (pnp)
(1) Deficiencia de ADA; (2 y 3) Deficiencia de PNP: Purin nucleotido Fosforilasa; XO: Xantino-oxidasa
En consecuencia, la inmunopatología asociada a Foxp3 incluye poliendocrinopatía, anemia hemolítica autoinmune

es el resultado de la activación no controlada. Esto se debe y enteropatía.
a un fallo en el desarrollo de las células CD4+CD25+ por Otro perfil clínico de IPEX/XLAAD se presenta con
alteraciones asociadas a Foxp3. Este hecho ha sido confir- alergias alimentarias y eccema. Esta entidad se caracteriza
mado por estudios en los que se transfiere el gen Foxp3 a por presentar niveles extraordinariamente elevados de IgE
células CD4+CD25-. Los ratones con mutaciones dirigidas y eosinofilia. Estos datos reflejan un predominio Th2. Mu-
en Foxp3 desencadenan síndromes letales de autoinmuni- chos pacientes presentan diarrea persistente, posiblemente
dad y linfoproliferación y la transferencia adoptiva de célu- relacionada con gastroenteropatía eosinofílica y enferme-
las CD4+CD25+ rescata a estos ratones de progresar hacia dad inflamatoria intestinal autoinmune. La evolución de
la enfermedad. IPEX/XLAAD es fatal en la mayoría de los casos.
La progresión de la enfermedad se asocia con hiper- Durante mucho tiempo se ha descrito la presencia de
plasia linfoide/mieloide y un infiltrado inflamatorio mix- enfermedades autoinmunes asociadas a ciertas inmunode-
to en varios órganos, incluyendo hígado, pulmón, pán- ficiencias. Como pueden coexistir ambos escenarios inmu-
creas, estómago, piel e intestino. La mayoría de las células nes ha sido durante mucho tiempo un enigma.
CD4+ y CD8+ se encuentran activadas y presentan una Esta entidad clínica se manifiesta en el síndrome de Wis-
sobreproducción de citoquinas Th1 y Th2. Esta disregula- kott Aldrich. La proteína del síndrome del Wiskott-Aldrich
ción masiva en la producción de citoquinas conduciría a (WASp) es esencial para la óptima activación linfocitaria
xacerbar los mecanismos de daño tisular. T. Sin embargo, los pacientes con el síndrome de Wiskott-
La inducción de mutaciones en los genes codificantes Aldrich exhiben tanto inmunodeficiencia como una marca-
de Foxp3 sugiere una función relevante en su contribución da susceptibilidad a desarrollar autoinmunidad sistémica.
a la patogénesis. Las mutaciones de Foxp3 se asocian a un Las señales mediadas por la proteína WASp parecerían
desorden linfoproliferativo en humanos conocido como ser críticas para la homeostasis de las células Treg. Mientras
disregulación auto-inmuno-alérgica ligada al cromosoma esta proteína ejerce poco efecto en la producción de célu-
X o XLAAD (X-linked autoimmunity and allergic dysregu- las Treg tímicas, WASp participa en la expansión y supervi-
lation), tambien denominada Síndrome de disregulación vencia de las células Treg periféricas.
inmune con poliendocrinopatía y enteropatía ligada al Un defecto en FoxP3 podría establecer un nexo entre
cromosoma X o IPEX (Immune dysfunction, polyendocrino- autoinmunidad e inmunodeficiencia. El bloqueo de FoxP3
pathy, and enteropathy, X-linked). Los varones con este sín- desencadena síndromes autoinmunes severos en humanos
drome presentan diabetes autoinmune tipo I con destruc- y en modelos murinos. De hecho, la mutación de Foxp3 en
ción de los islotes. Otra presentación clínica, más general, las células hematopoyéticas interfiere con la formación de
Tabla 28.15: Ejemplos de tratamientos orientados a corregir algunas inmunodeficiencias
Tipo de tratamiento Trastornos de células T en el que se aplica

En general, cualquier trastorno T que presente un compromiso relevante
γglobulina y globulina hiperinmune
asociado a la respuesta inmune humoral
Puede resultar beneficioso en ciertas deficiencias enzimáticas asociadas a
Infusión de eritrocitos
inmunodeficiencias (ADA, PNF). Debe realizarse irradiación prevía.
Transplante de médula ósea Deterioro crítico de la función T
Transplante de timo fetal Síndrome de Di George
Hormonas tímicas Utilidad limitada
Adenosina deaminasa en polietilen
Específica en deficiencias de ADA
glicol
Cuantificación de isoaglutininas Wiskott Aldrich
Tabla 28.16: Ejemplos de inmunodeficiencias cuyos genes han sido localizados

y de las que resulta factible (o potencialmente factible) el diagnóstico prenatal
(+) Factible. (*) Potencialmente factible. LC: Localización cromosómica.
Inmunodeficiencia LC RFLP Hallazgos en cordón umbilical

Agammaglobulinemia ligada al X Xq21.3-22 + Ausencia de células B
SCID Xq13.1-13.3 + Ausencia de células T
LAD 21q22.3 (*) Ausencia de CD18
ADA(-) 20q13- (*) Disminución de ADA en células rojas
PNP(-) 14q13.1 (*) Disminución de PNP en células rojas
EGC LX Xp21.1 + Anormal producción de radicales libres
células T reguladoras (Treg). Esta alteración produce hiper- periférica. Las células Tr1 secretan IL10, IL5 e IFNȖ (y muy
proliferación de células T que, en conjunción con los defec- reducidas cantidades de IL2) y ejercen su función supresora
tos de las Treg, desencadena enfermedad autoinmune fatal. a través de IL10. Estas células parecen ejercer una función
reguladora en patologías que implican una elevada carga
antigénica. Estas células pueden ser inducidas in vitro en
5.2. Deficiencias en la vía IL2/IL2R presencia de mitógenos y corticoides; secretan exclusiva-
mente IL11. El equilibrio resultante entre actividad efectora
Las células T reguladoras expresan 3 componentes del re- y reguladora determina el grado de control de la infección
ceptor de IL2, incluyendo las cadenas alfa, beta y gamma en curso. El resultado neto puede favorecer al patógeno, al
(CD25, CD122, CD132 respectivamente). Si bien las cé- hospedador o a ambos. (Tabla 28.17)
lulas Treg CD4+CD25+ no expresan IL2, requieren la pro-
visión exógena de esta citoquina para poder expandirse y
proliferar periféricamente. El número de Treg CD4 CD25 se Síntesis
encuentra profundamente disminuido en ratones que ca-
recen de IL2, IL2RĮ, IL2Rȕ (o ambos) o cualquiera de las Las alteraciones en el compartimiento T pueden reflejarse
isoformas de STAT5 (A y B) desencadenan enfermedad lin- en una mayor incidencia a contraer infecciones producidas
foproliferativa y autoinmune. Las mutaciones en la vía IL2/ por patógenos intracelulares (algunas bacterias, protozoos,
IL2R dan lugar a presentaciones similares a las menciona- hongos y virus) y por una mayor propensión a desarrollar
das para Foxp3. La reconstitución con células Treg rescatan tumores. Dependiendo del subtipo considerado de inmu-
a los ratones mutantes IL2-/IL2R- de la progresión hacia la nodeficiencia, puede presentarse ausencia relativa o com-
enfermedad linfoproliferativa y autoinmune. pleta de linfocitos T en los órganos linfáticos periféricos,
en particular en las zonas T dependientes. La estrecha in-
teracción funcional existente entre los linfocitos T y B de-
5.3. Otros genes implicados en la disfunción termina que las alteraciones linfocitarias T se trasladen al
de las células Treg CD4+CD25+ compartimiento linfocitario B en grado variable. De hecho,
la maduración, diferenciación y activación B requieren la
Se ha descrito también la existencia de otros genes capaces colaboración T. A menudo los linfocitos B se encuentran
de producir un cuadro clínico similar al IPEX. La molécula en niveles normales y la concentración sérica de inmuno-
CTLA4 se encuentra expresada constitutivamente en célu- globulinas es normal, pero la función B (T-dependiente) se
las CD4+CD25+ y regula en forma negativa la activación encuentra afectada por la ausencia de colaboración T-B.
linfocitaria T. La deficiencia de esta molécula en modelos Dentro de las inmunodeficiencias, las combinadas severas
murinos produce un síndrome linfoproliferativo y autoin- (SCID) constituyen las formas más graves. La inmunodefi-
mune que remeda la deficiencia de Foxp3. Al margen de ciencia combinada severa es un grupo de enfermedades en
las células naturales y adaptativas CD4+CD25+, existen que se asocia deficiencia de inmunidad humoral y celular,
otras poblaciones de células T reguladoras que poseen una con una incidencia de 1/50 000 a 1/100 000, desencadena-
importante función en el mantenimiento de la tolerancia da por diversas mutaciones génicas y deficiencias enzimáti-
Figura 28.8: Control de la expresión génica de las moléculas asociadas a las células T reg
Foxp3 parece estar implicado en el control de diversas moléculas (CD25, CTLA4 y TNFR). Las señales vía TCR y la unión de la IL2 a su
receptor aumentan la expresión de CD25.
Tabla 28.17: Balance costo-beneficio de la actividad reguladora sobre la interacción hospedador-patógeno
Ļ Nº o hipofunción de las Nº o hiperfunción de las

Equilibrio T-efectoras/ Treg
Treg T reg naturales
Ventajas Desventajas Ventajas Desventajas Ventajas Desventajas
Mantenimiento de
Mantenimiento Respuesta efectora
la Inmunidad
Eliminación del reservorio insuficiente
Hospedador Daño tisular Control de la
del patógeno (reactivación Progresión de la
respuesta inmune
potencial) infección
excesiva
Eliminación Persistencia y/o Destrucción
Patógeno Transmisión
del patógeno transmisión del hospedador
cas, mayoritariamente ligada al X. Es de inicio precoz, con parten infecciones por bacterias encapsuladas con las ID
frecuencia en los primeros meses de vida. Puede presentar- B. Sin embargo, lo más característico son las infecciones
se con candidiasis mucocutánea severa, diarrea persistente, oportunistas desde los primeros meses de vida: neumonía
infecciones pulmonares, meningitis, septicemia, enferme- por Pneumocystis carinii; Candida albicans (candidiasis oral
dad de injerto versus huésped (GVHD) y retraso de desarro- persistente); adenovirus, infecciones severas y persistentes
llo. El diagnóstico precoz permite el tratamiento oportuno, por herpesvirus, virus respiratorio sincicial, diarrea por
que habitualmente implica el transplante de médula ósea. Criptosporidium spp. e infecciones diseminadas por bacilo
Las deficiencias de células T puras son infrecuentes y de Calmette-Guerin (BCG).
pueden estar asociadas a otros trastornos mayores no in- En los últimos años se han caracterizado linfocitos T
munitarios (p. ej., Di George e insuficiencia cardíaca, can- reguladores. Las alteraciones funcionales y numéricas de
didiasis mucocutánea crónica y alteraciones endocrinas). este tipo celular pueden producir daño tisular asociado a
Puesto que el linfocito B necesita la colaboración del lin- la ausencia de regulación de respuesta inmune efectora y
focito TCD4+ para ejercer su función, como mencionamos el exceso de actividad reguladora puede conducir a inmu-
anteriormente, las inmunodeficiencias de células T com- nosupresión.
Bibliografía
t Buckley, R. “Primary cellular immunodeficiencies”. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 747.
t Cavazzana-Calvo, M et al. “Gene therapy of human severe combined immunodeficiency (SCID)-X1 disease”. Science
2000; 288: 669.
t Cox T, Sinclair J. Biología molecular en medicina. Madrid: Ed. Médica Panamericana; 1998
t Chang, X et al. “Division FoxP3: a genetic link between immunodeficiency and autoimmune diseases of Cancer Im-
munology, Department of Pathology”. Autoimmun Rev. 2006; 5: 399.
t Doffinger, R et al. “X-linked anhidrotic ectodermal dysplasia with immunodeficiency is caused by impaired NF-
kappaB signaling”. Nat Genet 2001; 27: 277.
t Dupuis, S et al. “Human interferon-gamma-mediated immunity is a genetically controlled continuous trait that deter-
mines the outcome of mycobacterial invasion”. Immunol Rev 2000; 178: 129.
t Dupuis, S et al. “Impairment of mycobacterial but not viral immunity by a germline human STAT1 mutation”. Science
2001; 293: 300.
t Elder, ME et al. “Human severe combined immunodeficiency due to a defect in ZAP-70, a T cell tyrosine kinase”.
Science 1994; 264: 1596.
t Fischer, A. “Human primary immunodeficiency diseases”. Immunity 2007; 27: 835-45.
t Geha RS, Notarangelo LD, Casanova JL, et al. “Primary immunodeficiency diseases: an update from the International
Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee”. J Allergy Clin Im-
munol 2007; 120: 776.
t Giblett, ER et al. “Adenosine deaminase deficiency in two patients with severely impaired cellular immunity”. Lancet
1972; 2: 1067.
t Humblet-Baron, S et al. “Wiskott-Aldrich syndrome protein is required for regulatory T cell homeostasis”. Clin Invest
2007; 117: 407.
t Kung, C et al. “Mutations in the tyrosine phosphatase CD45 gene in a child withsevere combined immunodeficiency
disease”. Nat Med 2000; 6: 343.
t Li, L et al. “A founder mutation in Artemis, and SNM1-like protein causes SCID in Athabascan-speaking Native Ame-
ricans”. J Immun 2002; 168: 6323.
t Noguchi, M et al. “Interleukin-2 receptor gamma chain mutation results in X-linked severe combined immunodefi-
ciency in humans”. Cell 1993; 73: 147.
t Notarangelo, LD et al. “Mutations in severe combined immune deficiency (SCID) due to JAK3 deficiency”. Hum
Mutat 2001; 18: 255.
t Powrie, F. “T cells in inflammatory bowel disease: protective pathologic roles”. Immunity 1995; 3: 171.
t Robbins, S.L.; Cotran R.S. Patología Estructural y Funcional. México: Editorial McGraw-Hill Interamericana; 1997.
t Rubin, B et al. “Regulator T cells: specific for antigen and/or antigen receptors?” Scand J Immunol 2003; 57: 399.
t McDermott, MF et al. “Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a
family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes”. Cell 1999; 97: 133.
t Moshous, D et al. “ARTEMIS, a novel DNA double-strand break repair /V(D)J recombination protein, is mutated in
human severe combined immune deficiency”. Cell 2001; 105: 177.
t Puel, A et al. “Defective IL7R expression in T(-)B(+)NK(+) severe combined immunodeficiency”. Nat Genet 1998; 20:
394.
t Scriver CR, Beaudet AL, Sly W, Valle D. The metabolic and molecular bases of inherited metabolic diseases. 7th ed.
New York: Mc Graw-Hill. 1995.
t Schwarz, K et al. “RAG mutations in human B cell-negative SCID”. Science 1996; 274: 97.
t Sharfe, N et al. “Human immune disorder arising from mutation of the alpha chain of the interleukin-2 receptor”. Proc
Natl Acad Sci USA 1997; 94: 3168.
t Tchilian, EZ et al. “A deletion in the gene encoding the CD45 antigen in a patient with SCID”. J Immunol 2001; 166:
1308.
t Villa, A et al. “Partial V(D)J recombination activity leads to Omenn syndrome”. Cell 1998; 93: 885.
t Villa, A et al. “Prenatal diagnosis of RAG-deficient Omenn syndrome”. Prenat Diagn 2000; 20: 56.
CAPÍTULO 29
Deficiencias del complemento
Se caracterizan por presentar una alteración congénita se- diferentes deficiencias se realiza mediante las denominadas
lectiva o mixta de uno o de varios componentes del siste- pruebas de lisis (CHA, Complement hemolitic assay). Sin
ma de complemento. Esta alteración se presenta con baja embargo, la ausencia de factor nueve requiere la valora-
incidencia en la población (3 por cada 10 000 habitantes). ción mediante un método diferente, ya que el déficit de
Como se mencionó en el capítulo XI, el complemento está este factor no bloquea la lisis, pero sí la velocidad en que
compuesto por una serie de proteínas plasmáticas y de se produce. También se han caracterizado las deficiencias
membrana que funcionan en forma coordinada y que pre- del factor I properdina y del factor H de la vía alterna. Indi-
sentan propiedades defensivas frente a agentes patógenos. viduos que presentan la patología en heterocigosis pueden
Algunos genes del complemento han sido agrupados presentar incluso niveles séricos normales. También puede
dentro de familias de supergenes basados en las similitudes presentarse déficit adquirido de factores del complemento,
en relación con su estructura, función y localización cro- asociado a infecciones severas, y de enfermedades autoin-
mosómica. Los genes que codifican para C2, factor B y C4 munes. Estos casos no se describirán en este capítulo.
se encuentran localizados en el cromosoma 6. Otra familia
de genes que codifica para componentes pertenecientes
al sistema de complemento se encuentra localizado en el 1. Patofisiología
cromosoma 1. Esta familia de genes codifica para factor H,
proteína ligadora de C4, factor acelerador del decaimiento Algunos individuos con deficiencias del complemento son
y dos receptores de los productos del clivaje de C3. La sín- asintomáticos, si bien la gran mayoría desarrolla infeccio-
tesis de numerosas proteínas del complemento está regula- nes a repetición, angioedema y/o enfermedades reumáti-
da por la acción de las citoquinas IL1 e IL6, LPS e IFNȖ. Las cas. Debido a la importancia que presenta el componente
deficiencias genéticas han sido descritas para la totalidad C3 como opsonina, su ausencia tiene derivaciones tanto
de las proteínas del sistema del complemento, asociadas sobre la respuesta inmune inespecífica como específica. De
con frecuencia a desórdenes que se heredan en forma auto- hecho, tanto la vía clásica como la alterna se encuentran
sómica recesiva. No obstante, existen al menos dos excep- afectadas. Esta deficiencia resulta de particular relevancia
ciones: la deficiencia del inhibidor de C1 presenta un ca- en infecciones frente a bacterias encapsuladas, ya que la
rácter autosómico dominante y la deficiencia de properdina opsonización es un mecanismo importante. Los pacientes
se asocia a un desorden recesivo ligado al X. Las manifesta- muestran una mayor propensión a desarrollar infecciones
ciones clínicas son diversas. Algunas entidades clínicas des- por Haemophylus influenzae e infecciones frente a neu-
critas son angioedema, enfermedades autoinmunes y ma- mococos. Los componentes del sistema del complemento
yor susceptibilidad a ciertas enfermedades. La deficiencia desde el C5 al C9 presentan importancia en la respuesta

de C3 presenta mayor relevancia por ser un componente inmune frente a bacterias a partir de la formación de CAM.
implicado en las dos vías de complemento. Esta deficiencia Estas deficiencias aumentan la incidencia de numerosas
conduce a una mayor susceptibilidad frente a infecciones enfermedades, incluyendo infecciones, dermatomiositis,
producidas por bacterias encapsuladas. La ausencia de C3 lupus discoide, glomerulonefritis y vasculitis. Los procesos
conduce a un déficit de C3b, que constituye un mecanismo inflamatorios de mayor magnitud se observan en pacien-
efectivo de defensa. Aquellos pacientes con deficiencias de tes con deficiencias en la vía clásica (C1, C4 y C2 y C3).
C5 a C9 son marcadamente susceptibles a infecciones sis- El 80% de los pacientes con déficit de C1 tiene tendencia
témicas por Neisseria. Los desórdenes reumáticos son fre- a desarrollar enfermedades reumáticas. Al contrario, cuan-
cuentes en aquellos pacientes que presentan deficiencias do el compromiso es en los componentes terminales, sólo
en los componentes de activación de la vía clásica (C1, C4 excepcionalmente se presentan desórdenes reumáticos. Pa-
y C2 y C3) del sistema de complemento. Estas deficiencias cientes con LES son deficitarios en factores de complemen-
pueden estar implicadas en el desencadenamiento del LES, to. La entidad clínica se caracteriza por un desencadena-
dermatomiositis y vasculitis. Los pacientes que carecen de miento a corta edad con lesiones anulares fotosensitivas, en
inhibidor del C1 pueden presentar angioedema. ausencia o con escasas inmunoglobulinas en la piel. Estos
La mayor parte de las deficiencias determinadas gené- pacientes presentan bajos títulos de anticuerpos antinuclea-
ticamente comprometen tanto a los componentes de la vía res y anti-ADN nativo. Por el contrario, los títulos de anti-Ro
clásica como a los de la vía alterna. La valoración de las (SSA) se encuentran más elevados en pacientes con déficit
Tabla 29.1: Deficiencias genéticas del complemento en humanos
Deficiencia Herencia Aspectos clínicos más relevantes

C1q Autosómico recesivo Manifestaciones reumáticas e infecciones piógenas
C1r/s Autosómico recesivo Manifestaciones reumáticas
C4 Autosómico recesivo Manifestaciones reumáticas e infecciones piógenas
C5 Autosómico dominante Sepsis por meningococo y meningitis
C6 Autosómico recesivo Sepsis por meningococo y meningitis
C9 Autosómico recesivo Asintomático
Factor H Autosómico recesivo Síndrome urémico hemolítico
Factor I Autosómico recesivo Infecciones piógenas
Properdina Recesiva ligada al x Sepsis por meningococo y meningitis
Factor D Desconocida Sepsis por meningococo y meningitis
C4bp Desconocida Síndrome de Behcet y angioedema
DAF Desconocida Hemoglobulinuria paroxística nocturna
CD59 Desconocida Hemoglobulinuria paroxística nocturna
CI INH Autosómica dominante Angioedema
de complemento. Los genes de tres factores del comple- teolisis (a de 95 kDa, b de 75 kDa y g de 30 kDa). Se han
mento mapean dentro de la región del HLA (C4, C2 y factor caracterizado dos genes C4, A y B (C4A y C4B), que ma-
B) y se encuentran en desequilibrio de unión con determi- pean en la región del MHC en el cromosoma 6. El ARNm
nados haplotipos, hecho que podría implicar diferencias en del péptido de 185 kDa puede ser detectado en diversos
la respuesta inmune de estos pacientes. Otro aspecto –ya tejidos (glándulas salivales, células epiteliales renales, cere-
mencionado anteriormente– se refiere a las alteraciones re- bro e intestino delgado).
lacionadas con la depuración de inmunocomplejos, donde Dado que existen dos loci que controlan la expresión
el complemento cumple una función relevante. Las conse- de C4, los pacientes con deficiencia total de C4 son homo-
cuencias de los diferentes déficit de las proteínas efectoras y cigotas para el haplotipo doble negativo C4. Los pacien-
reguladoras del complemento pueden comprenderse mejor tes con deficiencia completa de C4 poseen una reducida
si se tiene presente que el nivel de la cascada del comple- capacidad de activar C3 a través de la vía clásica del sis-
mento se ve interrumpida (Figura 29.1). tema complemento. Las formas clínicas son compatibles
con otras deficiencias de la vía clásica de complemento.
Sin embargo, dado que la vía alternativa no presenta alte-
1.1. Alteraciones de las moléculas efectoras raciones, las respuestas efectoras pueden desarrollarse sin
de las vías del complemento mayores inconvenientes. Hay actividad microbicida, opso-
nización por C3b y quimiotaxis, aunque en menor medida.
Deficiencia de C1q: El C1 es una macromolécula formada por La principal manifestación clínica de la deficiencia de C4
tres componentes (C1q, C1r y C1s) y codificado por 5 genes. es LES asociado con glomerulonefritis y artritis. En general,
Sólo un número muy limitado de personas tiene deficiencias no se encuentran anticuerpos antinucleares en el suero; si
de C1q. En estos pacientes la actividad serológica de C1q en están presentes, se encuentran en cantidades mínimas. Al
suero es reducida, si bien C1r y C1s son normales. En otras igual que en otras deficiencias del complemento, existen
ocasiones, C1q está presente, pero no es funcional. Las pre- algunos pacientes con esta deficiencia que son asintomáti-
sentaciones clínicas mayoritariamente observadas en la defi- cos. La mayoría de los C4A nulos no expresan ARN mensa-
ciencia de C1q se asocian a un mayor riesgo de contraer lupus jero o bien presentan inconvenientes en la traducción. En la
con manifestaciones de artralgias, hipertermia y nefritis. deficiencia del C4B, no hay alteraciones en la transcripción
Deficiencia de C1r/C1s: Los genes que codifican para ni en la traducción, pero el producto proteico está mutado.
los factores de complemento C1r y C1s mapean en el cro- Deficiencia de C2: El gen de C2 está constituido por 18
mosoma 12p13. Estos genes se expresan principalmente en exones que codifican para tres polipéptidos distintos, hecho
el hígado, si bien en otros tejidos, se encuentran en bajas que podría deberse a mecanismos de corte y empalme que
cantidades. Esta forma de deficiencia hereditaria autosó- originan diferentes ARNm. La deficiencia del factor C2 es
mica se caracteriza por presentar reducidos niveles de C1r la más frecuente de todas las deficiencias asociadas al siste-
(incluso en cantidades menores al 1%) y C1s (alrededor de ma complemento (aproximadamente el 1% de la población
un 20 a un 50% de los niveles normales). El compromiso de total). La actividad de C2 se encuentra reducida al 1% en
ambos genes, si bien en distinto grado, podría relacionarse los individuos homocigotas y de 30 a 70% en los organis-
con su proximidad. Los desórdenes inmunológicos se rela- mos heterocigotas. Sin embargo, la actividad serológica del
cionan con manifestaciones reumáticas. complemento, incluyendo opsonización y quimiotaxis, se
Deficiencia de C4: Sin bien el componente C4 se sinte- encuentra presente, posiblemente por ausencia de com-
tiza en forma de un único péptido de gran extensión (pre- promiso de la vía alterna. En ocasiones, la deficiencia es
cursor), genera sin embargo tres polipéptidos mediante pro- asintomática o bien puede cursar con una mayor predispo-
Capítulo 29 / Deficiencias del complemento 493
Figura 29.1: Ilustración esquemática de los componentes efectores y reguladores del sistema del complemento
En la parte superior de la figura se esquematiza la vía clásica de activación del complemento. Los sitios de ID se ilustran con el símbolo
de una tijera. Los complejos antígeno-anticuerpo implicados en la activación del complemento pueden ser solubles, estar fijados a las
superficies celulares o bien encontrarse retenidos en los espacios intersticiales. El primer componente de la vía clásica (1) se une a las por-
ciones Fc de los inmunocomplejos. El C4 es el segundo factor que se activa en la vía clásica (2). En consecuencia, una alteración o déficit
a este nivel interfiere con las etapas posteriores de la vía clásica incluyendo la formación de convertasas. Los pacientes con deficiencia
completa de C4 poseen una capacidad disminuida para activar C3 a través de la vía clásica del sistema complemento. Sin embargo, dado
que la vía alternativa no presenta alteraciones, las respuestas efectoras son prácticamente normales.
El siguiente componente que interviene en la cascada es el C2 (3) que contribuye a la formación de convertasa. La deficiencia de C2
se manifiesta en forma similar a lo mencionado para C4. En ambas se observa una mayor tendencia a contraer ciertas enfermedades
reumáticas. En términos secuenciales, el cuarto componente es el C3, que se genera por acción de la convertasa de C3 (4). Parte del C3b
generado (5) por la convertasa de C3 (aproximadamente un 10%), queda retenido en la membrana formando uniones covalentes con
las membranas o bien con las inmunoglobulinas unidas a la convertasa de C3 de la vía clásica (C4b2a) (6). El C4b2a en conjunción con
el C3b desencadena la formación de C4b2a3b que constituye la convertasa de C5 (7). En la parte inferior de la figura se describe la vía
alterna. Esta vía posee componentes propios (factores B, D, H e I y la properdina) y un componente común: la proteína C3. El C3 cumple
un papel esencial en la iniciación de la vía alternativa a través de dos caminos posibles: el C3b se genera por la vía clásica; o bien por
hidrólisis espontánea del enlace interno tioéster del C3, produciendo genera C3 (H20) (8), que une factor B (que presenta homología con
C2) y origina C3 (H20) B. El factor B puede sufrir proteólisis por acción del factor D, generando fragmentos 3a y 3b. Este último queda
unido al C3 (H20), originando C3 (H20) Bb (convertasa de C3 de la vía alterna) (9). Dado que esta molécula es inestable, requiere la
participación de a properdina que induce su estabilización. La convertasa de C3 (10) escinde por proteólisis al C5 que genera C5a y C5b
(11), que inicia la formación del complejo de ataque lítico. El C5b unido a la convertasa de C5 presente en la membrana. El componente
6 y 7 se une secuencialmente a la membrana (12) y el complejo resultante se incrusta en la bicapa lipídica de la membrana plasmática.
El complejo se completa con la incorporación de las proteínas 8 y 9 (13). Este poro es el responsable de la osmólisis de la célula blanco.
Tanto los componentes de la vía alterna como de la vía clásica pueden presentar deficiencias (representados con una tijera en el gráfico).
sición a adquirir ciertas infecciones (osteomielitis, artritis). les. Dado que muchas funciones mediadas por el comple-
Esto es cierto sobre todo si el agente patógeno implicado mento dependen de C3, la activación de C5-C9 se encuen-
pertenece al tipo de bacterias encapsuladas (meningococo, tra reducida. De hecho, la actividad bactericida es casi
Haemophilus infuenzae). En forma análoga a lo menciona- inexistente, incluyendo la opsononización y la quimiotaxis.
do para C4, la deficiencia de C2 puede asociarse a una gran Estos mecanismos justifican en gran medida la susceptibi-
variedad de enfermedades reumáticas en particular LES y lidad de estos pacientes a contraer infecciones y enferme-
LD. A diferencia de la forma típica de lupus, la biopsia de dades autoinmunes. De hecho, no es infrecuente observar
piel muestra ausencia de depósitos de C3 o inmunoglobu- artralgias y vasculitis. Algunos pacientes desarrollan LES. El
linas. Los anticuerpos ANA y los anti-ADN se encuentran gen de C3 es altamente polimórfico y expresa 20 variantes
reducidos o ausentes. Otras enfermedades reumáticas aso-
ciadas incluyen la dermatomiositis o la vasculitis.
Deficiencia de C3: El gen de C3 consiste de 41 exones Paciente con deficiencia
y mapea en el cromosoma 19. El C3 es sintetizado prima- hereditaria de C3.
riamente por el hígado y en menor medida por fibroblastos, El rash suele presentarse
macrófagos, endotelio y células epiteliales. El factor C3 es asociado a infecciones
una proteína heterodimérica unida por puentes disulfuro. piogénicas del tracto
La deficiencia de C3 presenta un patrón hereditario au- respiratorio y persiste por
tosómico recesivo. Su incidencia es baja en extremo. Los varios días.
pacientes que presentan una mutación en el gen de C3
muestran niveles circulantes menores al 1% de los norma-
alélicas, que pueden identificarse por electroforesis. Las al- Deficiencia de C9: El C9 es una glicoproteína codifica-
teraciones moleculares que conducen a la deficiencia de da por un gen de 18 exones localizado en el cromosoma
C3 se desconocen, si bien en algunas familias el gen impli- 5p13, que se sintetiza en el hígado. Esta deficiencia es poco
cado se encuentra mutado. frecuente y posee una transmisión hereditaria autosómica
Deficiencia de C5: El factor C5 está codificado por ge- recesiva. Los individuos con esta anormalidad presentan
nes que presentan 41 exones y mapean en el cromosoma niveles reducidos de C9 y la actividad está francamente dis-
9q. La deficiencia genética de C5 ha podido identificarse minuida (entre un 10-15%) con respecto a los individuos
en diversas familias portadoras y presenta un patrón heredi- sanos. La eficiencia bactericida también se encuentra re-
tario autosómico dominante. Las alteraciones mencionadas ducida. Sin embargo, dado que la formación del complejo
derivan en manifestaciones clínicas asociadas a infecciones de ataque lítico puede prescindir de C9, la relevancia es
recurrentes y a un cuadro clínico compatible con LES en relativa. Las patologías asociadas a la ID de C9 son simi-
muchos aspectos. lares a otras deficiencias de los factores implicados en la
Deficiencia de C6: El C6 es una glicoproteína etapa terminal.
μonocatenaria codificada por el cromosoma 5q13 y es sin-
tetizada en primer término en el hígado. Esta deficiencia
presenta un patrón hereditario autosómico recesivo. Aque- 1.2. Deficiencias de las proteínas reguladoras
llos individuos que presentan la deficiencia en homocigosis del sistema de complemento
poseen menos del 1% de C6 que los pacientes normales.
La característica esencial de esta ID radica en la pérdida Deficiencia de factor I: Este componente proteico del sis-
de capacidad bactericida del suero. También se ha descrito tema de complemento posee actividad reguladora sobre
una deficiencia combinada de C6 y C7. la activación de C3. Es un heterodímero, cuya deficiencia
Deficiencia de C7: El gen de C7 está estrechamente li- posee una baja incidencia poblacional. Es sintetizado en el
gado al C6 en el cromosoma 5q13. Cuando la deficiencia hígado, monocitos y células endoteliales. Esta deficiencia
se presenta en homocigosis, los niveles circulantes de C7 se transmite en forma autosómica recesiva. Los pacientes
están reducidos a menos del 1%. Como en los casos ante- con esta ID se caracterizan por presentar aproximadamente
riores implicados en la vía terminal del complemento, se una reducción del 50% del nivel normal de factor I, cuando
manifiesta por la presencia de infecciones a repetición, LES, se encuentra en heterocigosis. Los pacientes que presen-
AR y escleroderma. tan esta patología exhiben una activación descontrolada de
Deficiencia de C8: Esta proteína está constituida por C3 a través de la vía alterna. Existe una activación de bajo
tres subunidades diferentes (heterotrímero abg). Se han en- grado de la enzima convertidora de C3 (C3bBb) que, en
contrado distintas variantes en la deficiencia del factor 8 condiciones normales, es regulada por los factores H e I.
(ausencia de las subunidades a / g y b). Existen también dos En ausencia de factor I, la actividad de C3bBb escapa al
variantes de la deficiencia C8b. En una de ellas, la subuni- control, ya que existe un clivaje continuo de C3. En conse-
dad b se expresa normalmente, pero es disfuncional. En la cuencia, los pacientes presentan un consumo desmesurado
otra variante, la expresión de la subunidad b está reducida. de C3 y un aumento de su producto C3b. Los componentes
En ambos casos, la actividad es menor al 1% de lo normal. serológicos B, H y properdina se encuentran también re-
En la deficiencia de C8b, es posible cuantificar los niveles ducidos, lo que refleja la activación permanente de la vía
circulantes mediante inmunodifusión. La manifestación clí- alterna. Dado que el aspecto cardinal de esta deficiencia
nica asociada a esta ID es una reducción de la actividad es la presencia reducida de C3 y este componente es crí-
bactericida, mientras que los procesos de opsonización no tico para ambas vías, todas las funciones del complemen-
están comprometidos. to están afectadas, incluyendo fagocitosis y quimiotaxis.
Figura 29.2: Deficiencias genéticas del complemento y sus implicancias fisiológicas

El reemplazo terapéutico por infusión de C3 produce una El hígado es el principal productor del C1INH. Sin embar-
mejoría en estos pacientes. Las complicaciones clínicas go, también se expresa en fibroblastos y en macrófagos.
asociadas a esta ID son compatibles con las observadas en El C1 INH es el responsable de la forma clínica denomi-
pacientes con deficiencia de C3, en particular infecciones nada angioedema (HAE, Hereditary angioedema). Se trans-
recidivantes por agentes bacterianos encapsulados tales mite en forma autosómica dominante. Se han caracterizado
como estreptococos, meningococos, pneumococos y H. in- dos formas de la deficiencia de C1 INH. La forma tipo I
fluenzae. Otra complicación derivada de esta deficiencia es se presenta en el 85% de los pacientes con angioedema.
la elevada presencia de complejos circulantes. Estos pacientes presentan niveles reducidos del inhibidor,
Deficiencia de factor H: El factor H es una glicoproteí- lo que se complementa con la ausencia de actividad. La
na μonomérica que regula la actividad de C3b. Presenta 20 otra forma tipo II se presenta únicamente en el 15% de
secuencias cortas repetitivas (SCR, Short consensus repeat). los casos y se caracteriza por poseer niveles elevados del
En el hígado, se producen dos tipos de ARNm de 4.4 kB y inhibidor. Sin embargo, estas proteínas son disfuncionales.
una variante de 1.8 kB, que es el resultado de un proceso El diagnóstico de angioedema tipo I puede establecerse me-
de corte y empalme (splicing). Los dos tipos de restantes no diante técnicas inmunoquímicas, que permitan cuantificar
son funcionales. Las formas de 4.4 y 1.8 kB están codifica- los niveles de C1 INH. En el angioedema de tipo II, debe
das por el gen H ubicado en el cromosoma 1. Este factor se evaluarse la actividad del inhibidor de C1. Algunos estudios
expresa en fibroblastos, células endoteliales y monocitos. funcionales realizados con diferentes familias señalan que
Esta deficiencia presenta una transmisión hereditaria recesi- existen variantes dentro del tipo II y entre estas y el angio-
va y se caracteriza por presentar niveles reducidos de factor edema de tipo I. El contenido de C1 INH, en la deficiencia
B y properdina. En consecuencia, los niveles de C3 están de tipo I en el hígado, se encuentra disminuido. El meca-
reducidos. La depleción de C3 se debe a la persistente ac- nismo patofisiológico, por el que esta deficiencia conduce
tivación de la vía alterna, presumiblemente por la ausencia al angioedema, es desconocido. Los síntomas clínicos de
de factor H. Las manifestaciones clínicas asociadas a la de- angioedema son el resultado de la acumulación de líqui-
ficiencia de factor H incluyen glomerulonefritis, síndrome dos en la submucosa. La enfermedad puede comprometer
urémico hemolítico, SLE e infecciones sistémicas produci- la piel, vías aéreas y tracto gastrointestinal, ya sea solos o
das por meningococos. combinados. Las manifestaciones de la vía aérea superior
Deficiencia de factor D: El factor D es una proteasa pueden desencadenar edemas faríngeos en las dos terceras
de serina de 24kDa. A diferencia de las restantes proteí- partes de los pacientes. En ocasiones, HAE se desencadena
nas del complemento, el factor D no es sintetizado en el en forma concomitante con una extracción dental o bien
hígado. Las células implicadas en la liberación del factor D tras una amigdalectomía.
incluyen a los adipocitos, células musculares, mastocitos y
macrófagos. Las manifestaciones clínicas asociadas a esta
deficiencia incluyen infecciones por Neisseria e infecciones 1.3. Pruebas orientadas a la detección de
de vías aéreas superiores e inferiores. inmunodeficiencias de complemento
Deficiencia de properdina: Esta proteína posee seis
motivos repetitivos del tipo de la trombospondina. Esta Las anomalías del complemento se identifican mediante la
estructura es común en muchos componentes terminales cuantificación de la actividad total (CH50) y la determina-
del complemento. La properdina es producida por macró- ción de los niveles séricos de algunos de sus componentes
fagos activados. La deficiencia de properdina es transmi- (C3 y C4). Cuando algunos de estos parámetros presenta
tida en forma recesiva ligada al X. Estudios desarrollados anomalías, debe efectuarse un estudio de la vía clásica y
en algunas familias señalan una marcada reducción de esta alterna del complemento. La caracterización de la deficien-
proteína, inclusive menor al 1%. Sin embargo, en ocasio- cia de un componente específico se realiza sobre la base
nes, puede alcanzar un 10%. También se ha descrito una de test funcionales e inmunoquímicos. Estos métodos uti-
deficiencia funcional de properdina donde sus niveles son lizan reactivos que carecen de un componente específico,
normales. La relevancia de la deficiencia de properdina se en tanto que los demás reactivos se encuentran en exceso.
refiere a su asociación a formas clínicas fatales producidas Estas determinaciones se realizan sobre la base de sueros
por meningococos y lupus (LES). monoespecíficos obtenidos por inmunización con el com-
Deficiencia del inhibidor de C1: El gen que codifica ponente de interés o mediante eritrocitos sensibilizados. En
para el inhibidor de C1 se encuentra en el cromosoma 11q. la actualidad, se dispone de preparados que permiten iden-
tificar cualquiera de los componentes, cuya alteración se
desea identificar (Tabla 29.4). De hecho, también se dispo-
ne de antisueros específicos para las proteínas reguladoras
del complemento (IDs de proteínas reguladoras).
Síntesis
Las inmunodeficiencias de complemento se pueden

iniciar a distintas edades. Las deficiencias de C3 se
presentan con infecciones sinopulmonares por bacterias
Figura 29.3: Fuentes celulares implicadas en la expresión de factor H encapsuladas (neumococo, Neisseria m., Haemophilus i.).
En el esquema, se representan únicamente aquellas células que
expresan los ARN mensajeros de las glicoproteínas que presentan
Las deficiencias de los factores desde el C5 de complemento
actividad de factor H. La variante de 1.8 kb es el resultado del corte en adelante (C5, C6, C7, C8, C9) se manifiestan por
y empalme del transcripto 1º. Otras formas no son funcionales infecciones menigocócicas y gonocócicas: meningitis,
Tabla 29.2: Características de las inmunodeficiencias asociadas a componentes efectores de la vía clásica y alterna
SP: Sangre periférica; VA: Vía alterna; VAS: Vías aereas superiores
Tipo de ID Hallazgos SP Perfil clínico Tratamiento Defecto y compromiso funcional

ID de C3 (AR) Ļ C3 La actividad bactericida es Transfusión Alteraciones de la vía alterna y
casi inexistente, incluyendo la clásica
opsonización y la quimiotaxis. Mutaciones del gen de C3
ID de factor D Ļ FactorD Las manifestaciones clínicas Vía alterna
(AR) asociadas a esta deficiencia
incluyen infecciones por Neisseria
e infecciones de VAS e inferiores.
ID de factor Ļ C1 El 80% de los pacientes con déficit Vía clásica
C1 de C1 tiene tendencia a desarrollar
(AR) enfermedades reumáticas.
ID por déficit Ļ C2 En ocasiones la ID es asintomática Plasma Vía clásica
de factor C2 o bien puede cursar con una congelado La actividad serológica del
(AR) mayor predisposición a adquirir fresco complemento (opsonización
ciertas infecciones (osteomielitis, y quimiotaxis) ES NORMAL,
artritis), en particular por bacterias posiblemente por ausencia de
encapsuladas (meningococo, compromiso de la vía alterna.
Haemophilus i.) Ĺ de la incidencia
de LES y lupus discoide
ID de C4 Déficit de Formas clínicas son compatibles Sintomático Compromiso de la vía clásica. La
(AR) C4 con otras deficiencias de la vía alterna es normal.
vía clásica del complemento. Los pacientes con deficiencia
Dado que la VA no presenta completa de C4 poseen una
alteraciones, hay actividad reducida capacidad de activar
microbicida, opsonización por C3b C3 a través de la vía clásica del
y quimiotaxis. En ocasiones, es sistema complemento.
asintomática.
ID factores Déficit de Susceptibilidad marcada a las Tratamiento Interferencia en la formación de
C5/C9 (AR) C5 a C9 infecciones sistémicas por Neisseria sintomático CAM
Tabla 29.3: Características de las inmunodeficiencias asociadas a proteínas reguladoras del sistema de complemento
HPN: Hemoglobinuria paroxística nocturna. SUH: Síndrome urémico hemolítico; (1) Recientemente el anticuerpo monoclonal
eculizumab es un nuevo agente indicado en el tratamiento de la HPN. Actúa inhibiendo selectivamente la proteína del complemento
C5 humano e impidiendo la formación de CAM, que ocasionan la lisis del eritrocito.
LDH: Lactato deshidrogenasa
Tipo de ID Hallazgos en SP Perfil clínico Tratamiento Defecto y compromiso funcional
C1 INH Ļ C1 INH El C1 INH es el Se instituye en

regulatorio Ļ de C2 y C4 responsable de la forma pacientes con
(Angioedema clínica denominada obstrucción

hereditario) angioedema (HAE), que laríngea.
se transmite en forma Administración de
autosómica dominante. antifibrinolíticos
Angioedema
DAF y proteína Pancitopenia Desencadena HPN. La Transfusiones de Déficit de grupos GPI

ligadora de y hemólisis: Ĺ de alteración del DAF y componentes (glucosilfosfatidilinositol). Los
factor 8 reticulocitos), Ĺ la proteína ligadora de sanguíneos, grupos GPI favorecen el anclaje
de la LDH factor 8 conducen a la corticoides y de distintos inhibidores del factor
producción de daño anticoagulantes de complemento 8.
hístico (hemólisis). –heparina y
dicumarínicos–. (1)
Factor H e I Infecciones recurrentes Infusión de C3 Ļ de C3 por ausencia de

(meningococos). SUH; regulación de la enzima
SLE; Glomerulonefritis convertidora del C3; ĹConsumo
de C3; Ĺsíntesis de C3b
artritis, septicemia. Las deficiencias de C1q, C1r, C1s, sorprendente debido a la intrincada red funcional entre estos
C2 y C4 se presentan con enfermedades reumatológicas dos sistemas efectores. Las alteraciones de C3 y C4 reflejan
(lupus eritematoso sistémico, vasculitis, dermatomiositis, claramente la importancia que poseen estos componentes,
esclerodermia, glomérulonefritis). Algunos pacientes como las opsoninas, promoviendo la fagocitosis. En el caso
con deficiencia de C1q, C4 y C2 presentan infecciones específico de los componentes terminales del complemento,
recurrentes por bacterias encapsuladas en forma similar a lo no se observan mayores consecuencias por el déficit. Sin
descrito para la deficiencia de C3. El angioedema hereditario embargo, la susceptibilidad frente a Neisseria refleja
se debe a deficiencia de inhibidor de C1 (C1-INH). Las que, frente a patógenos intracelulares, los componentes
alteraciones producidas por las inmunodeficiencias de ataque a la membrana destruyen la célula donde se
del complemento remedan a aquellas producidas por encuentra alojada la bacteria. (Figura 29.4)
anticuerpos en muchos aspectos. Este hecho no es
Tabla 29.4: Pruebas de laboratorio para la valoración de las inmunodeficiencias del sistema de complemento
Pruebas de detección básicas (1er nivel) Pruebas de profundización (2º nivel) Pruebas especiales
Valoración de la actividad de la
Cuantificación de la actividad
Deficiencia del complemento vía clásica y alterna. Valoración
opsónica o quimiotáctica del
Actividad total del complemento por anticuerpos específicos de los
suero
(CH50) componentes en forma aislada.
Análisis de los productos de
Nivel de C3; Nivel de C4 Valoración de las proteínas reguladoras
desintegración del complemento
con Acs
Figura 29.4: Los defectos del complemento desencadenan enfermedades por acumulación de inmunocomplejos e infecciones a
repetición.
El déficit de los componentes tempranos incrementa la susceptibilidad a contraer infecciones por patógenos extracelulares, principalmente
mediadas por bacterias. La ausencia de depuración de IC a través del receptor CR1 deriva en la acumulación de inmunocomplejos. La
ausencia de los componentes terminales del complemento produce una mayor propensión a contraer infecciones por Neisseria sp.
Bibliografía
t Alper, CA et al. “Inherited deficiency of the third component of complement (C3)”. J Clin Invest. 1969; 48: 553.
t Berger, M et al. “Circulating immune complexes and glomerulonephritis in a patient with congenital absence of the
third component of complement”. N Engl J Med. 1983; 308: 1009.
t Blaese, RM et al. “Gene therapy for primary immunodeficiencies”. Immunol Rev 1992; 3: 329.
t Cox T, Sinclair J. Biología molecular en medicina. Madrid: Ed. Médica Panamericana; 1998.
t Corvini, M et al. “Complement C7 deficiency presenting as recurrent aseptic meningitis”. Ann Allergy Asthma Immu-
nol. 2004; 93: 200.
t Doffinger, R et al. “Human immunodeficiencies that predispose to intracellular bacterial infections”. Curr Opin Rheu-
matol 2005; 17: 440.
t Fijen, CA et al. “Complement deficiencies in patients over ten years old with meningococcal disease due to uncom-
mon serogroups”. Lancet 1989; 2: 585.
t Newman, SL et al. “Recurrent septicemia associated with congenital deficiency of C2 and partial deficiency of factor
B of the alternative pathwas”. N Engl J Med 1978; 299: 290.
t Petri, M et al. “Clinical expression of systemic lupus in patients with C4A deficiency”. Medicine (Baltimore) 1993;
72: 236.
t Reis, E et al. “Clinical aspects and molecular basis of primary deficiencies of complement component C3 and its
regulatory proteins factor I and factor H”. Scand J Immunol. 2006; 63: 155.
t Robbins, S.L.; Cotran R.S. Patología Estructural y Funcional. ...... México: Editorial McGraw-Hill Interamericana; 1997.
t WHO. “Primary Immunodeficiency Diseases Report of World Health Organization Scientific Group”. Clin Immuno-
pathol 1986; 40: 166.
t Wen, L et al. “Clinical and laboratory evaluation of complement deficiency”. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: 585.
CAPÍTULO 35
Fisiopatología de la inflamación alérgica
Bracaccini, Adriana
La inflamación alérgica involucra anticuerpos patogénicos ción plasmática), edema y dolor (producido por sensibiliza-
y células que liberan una amplia variedad de mediadores ción de los nervios sensoriales).
inflamatorios y activan distintas células blanco presentes en Investigaciones recientes señalan que el proceso infla-
el tejido u órgano afectado. Se considera alergia a un estado matorio en las vías aéreas de pacientes asmáticos posee ras-
de hipersensibilidad debido a la exposición a un antígeno gos comunes, independientemente de que el asma sea alér-
alergénico (estímulo inocuo de procedencia ambiental). Las gico (de origen extrínseco) o no alérgico (o intrínseco). Hay
entidades clínicas resultantes son muy heterogéneas según varios caminos de iniciación de esta respuesta inflamatoria
el órgano afectado. De hecho dentro de la enfermedad característica del asma. Se observa infiltración con eosinó-
alérgica se incluye tanto un shock anafiláctico como una filos y linfocitos, por extravasación de células a nivel del
dermatitis de contacto. epitelio de la vía aérea. Estos cambios inflamatorios pueden
Numerosas evidencias señalan que se ha producido un ser vistos en pacientes con asma moderado. Cambios pato-
aumento de la prevalencia de las enfermedades alérgicas, lógicos similares han sido descritos en la alergia nasal con
en particular en los países industrializados. Se han pos- un infiltrado compuesto por el mismo tipo de células.
tulado varias hipótesis explicativas. La hipótesis higiénica Se ha comprobado que los pacientes que mueren por
postula que las intervenciones sobre la salud pública, la va- ataques de asma presentan alteraciones en la histología pul-
cunación y la utilización de antibióticos han reducido la in- monar. Los estudios post mortem muestran una oclusión de
cidencia de las infecciones, generando una disminución en las vías áereas por tapones de mucus viscoso. Los estudios
la estimulación del sistema inmune en la población. Según histológicos han demostrado varios rasgos comunes, inclu-
esta perspectiva las infecciones promueven la maduración yendo oclusión de la vía aérea por tapones constituidos por
del sistema inmune, hecho que contribuye a una mejor res- proteínas de exudado plasmático, que tienen restos celula-
puesta frente a sustancias inocuas ambientales. Esta teoría res consistentes de células epiteliales, y de células inflama-
está avalada por estudios epidemiológicos que han demos- torias. Se observa espesamiento de la capa subepitelial. La
trado que las modificaciones en el patrón de estimulación capa de músculo liso de la vía aérea aumenta su espesor,
microbiano representan un factor relevante en la prevalen- este espesamiento es producido por la hipertrofia de las cé-
cia de enfermedades atópicas. lulas de músculo liso.
La patogenia de la enfermedad puede estar mediada Toda la pared de la vía aérea está hipertrofiada, edema-
tanto por células como por anticuerpos o por ambos. Las tosa e infiltrada con varias células inflamatorias en particu-
formas clínicas denominadas inmediatas se relacionan con lar por eosinófilos y linfocitos.
mecanismos efectores mediados por IgE y mastocitos (asma Esta respuesta inflamatoria se extiende a lo largo de la
aguda, shock anafiláctico), en tanto que las presentaciones vía aérea desde la tráquea hasta los bronquiolos terminales
clínicas denominadas retardadas se encuentran críticamen- y su intensidad puede variar según el área considerada.
te asociadas a mecanismos efectores mediados por células La inflamación no parece distribuirse en forma unifor-
T (dermatitis de contacto, alergia atópica). Los eventos men- me dentro del parénquima pulmonar. Pero, en ocasiones,
cionados pueden desencadenar extravasación de células, hay inflamación en los vasos pulmonares adyacentes a las
edema, hipersecreción de mucus, estimulación de reflejos vías aéreas periféricas. La anatomía patológica del asma fa-
neurales y, en el caso de las vía aérea, broncoconstricción. tal se caracteriza por la presencia de eosinófilos activados y
extensa descamación epitelial.
Se han demostrado algunas características diferen-
1. La inflamación alérgica en tes entre los pulmones normales y enfermos en muestras
el tracto respiratorio obtenidas por lavado broncoalveolar. Lo que provee la
evidencia de que hay un proceso inflamatorio activo en
La respuesta inmunoinflamatoria desencadenada por pató- las vías aéreas de pacientes asmáticos. Varios estudios
genos dispara mecanismos homeostáticos orientados a la mostraron un aumento en el porcentaje de células mas-
reparación tisular. En el asma, la perpetuación de los me- tocitarias y de eosinófilos, mientras otros han reportado
diadores inflamatorios produce efectos deletéreos sobre la un incremento de linfocitos y de células epiteliales. El la-
vía aérea. Los signos cardinales de la inflamación son calor vado broncoalveolar constituye una valiosa herramienta
y rubor (eritema por vasodilatación), hinchazón (por exuda- para estudiar la vía aérea.
Las biopsias bronquiales han confirmado que cambios 1.1. Células inflamatorias
similares y menos severos están presentes en la mucosa de
pacientes con asma moderado. Estos estudios han revelado Diferentes células inflamatorias están involucradas en el
infiltración eosinofílica y un grado variable de disrupción asma y en la rinitis. Cualquiera de estas células puede re-
epitelial y de fibrosis subepitelial. Estos cambios inflamato- sidir en los tejidos, mientras otras son llamadas desde la
rios pueden estar presentes aun en los casos moderados de circulación en respuesta a señales producidas por el tejido.
asma y confirmar el hecho de que el asma es una condición Hay múltiples interacciones entre varias células inflamato-
inflamatoria. Los estudios de biopsia bronquial tienen sus rias en los tejidos amplificando en forma marcada el grado
limitaciones. de inflamación.
El lavado nasal y la biopsia han revelado un aumento
de las células inflamatorias, en particular eosinófilos, neu- Mastocitos
trófilos y linfocitos en la rinitis alérgica durante la estación Las células mastocitarias son activadas por la unión del aler-
polínica. El uso de las pruebas de ADN y la reacción en geno con receptores de alta afinidad Fc IgE-FcİRI. Estas célu-
cadena de la polimerasa pueden proporcionar información las se localizan en el epitelio respiratorio y responden a los
útil acerca de la síntesis de varias proteínas, citoquinas, en- alergenos inhalados. (Figura 35.1) Hay un incremento de las
zimas, receptores en las células de la vía aérea de pacientes células mastocitarias en el lavado broncoalveolar de pacientes
asmáticos. asmáticos y en el lavado nasal de pacientes con rinitis alérgica.
Las células inflamatorias humanas pueden ser obteni- Las células mastocitarias, en la mucosa bronquial y en
das de la sangre periférica, del lavado broncoalveolar y de la luz, secretan gránulos que contienen proteasa neutra y
células de la vía aérea obtenidas por cirugía pulmonar. Sin triptasa, a diferencia de las células mastocitarias del tejido
embargo, las células normales y de las vías aéreas pueden conectivo, que contienen triptasa y quimasa. Hay evidencia
no comportarse de la misma forma que los tejidos asmáti- histológica de activación de células mastocitarias en asma.
cos, que han sido modificados por la inflamación crónica. En biopsias de pacientes asmáticos, se observa la desgranu-
Estudios in vivo de pacientes asmáticos son de utilidad lación. Esto es apoyado por el incremento de la concentra-
porque proporcionan evidencias de los mecanismos infla- ción de histamina y de triptasa, ambas derivan de gránulos
matorios que se producen en el asma. La hiperirritabilidad de células mastocitarias en el fluído de BAL en pacientes
bronquial (HRB) puede ser medida repetidamente antes y asmáticos y en el fluído de lavado nasal después del desafío
después de tratamientos e intervenciones farmacológicas. alergénico. En la biopsia nasal, hay un aumento del número
La respuesta temprana, después de la inhalación de aler- de células mastocitarias en la lámina propia de pacientes
genos, es completamente inhibida y revertida por los b- con rinitis alérgica asintomática. Las biopsias han demos-
agonistas. trado desgranulación de las células mastocitarias después
Una respuesta tardía se produce a menudo entre las 4 de la provocación con alergenos.
y 6 horas después del desafío con el alergeno. El estrecha- Las células mastocitarias liberan una variedad de me-
miento de la vía aérea es de desarrollo lento y está aso- diadores que incluyen histamina, prostaglandina (PGD2),
ciado a numerosos síntomas, que incluyen manifestaciones leucotrienos (LTC4), que pueden contribuir a una respuesta
sistémicas. Esta respuesta es más difícil de revertir con b- inmediata broncoconstrictora y a un aumento en las secre-
agonistas, posiblemente debido a la presencia de células in- ciones nasales. Estas células pueden liberar enzimas tales
flamatorias y edema submucoso. La respuesta tardía puede como triptasa, que puede degradar péptidos broncodilata-
ser seguida por un período prolongado de incremento de la dores como el péptido vasoactivo intestinal y la heparina.
HRB, durante el cual los pacientes experimentan aumento La heparina es un componente importante de los gránulos
de los síntomas (dificultad respiratoria ante el ejercicio o de las células mastocitarias y está unida a la histamina. La
inducida por elementos irritantes y el asma nocturno re- heparina presenta propiedades antiinflamatorias que pue-
currente). Este período de aumento de la hiperirritabilidad den inactivar las proteínas básicas liberadas por eosinófilos.
bronquial puede durar de una a cuatro semanas y presumi- Existen estabilizadores más potentes de los mastocitos,
blemente se deba al aumento de la inflamación en la vía algunos de los cuales protegen contra la respuesta tempra-
aérea resultante de la exposición al alergeno. na y previenen las respuestas tardías a los alergenos, pero
La medida de la hiperreactividad bronquial con el deno actúan reduciendo la HRB. Los agonistas ȕ adrenérgicos
safío a la histamina o metacolina puede dar una idea del (albuterol y terbutalina) son estabilizadores potentes de las
estado inflamatorio de la vía aérea. Hay discrepancias entre células mastocitarias, pero no cumplen ninguna función en
las exacerbaciones del asma y el incremento de la HRB. la inhibición de las respuestas tardías o en la reducción HRB.
Los efectos de la medicación broncodilatadora pueden Hay medicaciones como la terapia regular con agonis-
interferir con estas medidas. Un método más práctico para tas ȕ adrenérgicos, que pueden aumentar la HRB en pa-
evaluar la inflamación es la medición de la función de la cientes con asma crónico. Los corticoesteroides no tienen
vía aérea durante el día. El monitoreo del flujo espiratorio efecto sobre la respuesta temprana cuando son dados en
pico (PEP) en la mañana y en la tarde seguido de la medida una dosis simple y son altamente efectivos en prevenir la
de la variabilidad diurna de la obstrucción bronquial puede respuesta tardía y el aumento subsecuente de HRB. No tie-
ser una medida razonable de la inflamación bronquial. nen una acción directa sobre las células mastocitarias del
Los desafíos con alergenos nasales inducen una res- pulmón humano. Es menos probable que tengan un papel
puesta inmediata caracterizada por hipersecreción, obs- en HRB y en el asma crónico.
trucción nasal y estornudos, seguida de una fase tardía de
obstrucción nasal análoga a la fase tardía en el asma des- Basófilos
pués del desafío con alergenos. Se ha reportado reactividad Son poco frecuentes en la vía aérea de pacientes asmáticos
aumentada de la vía aérea después del desafío con el aler- y no están presentes en el fluido del lavado broncoalveolar,
geno y en la estación polínica. pero poseen relevancia en la rinitis. Después del desafío
Capítulo 35 / Fisiopatología de la inflamación alérgica 595
Figura 35.1: Principales eventos fisiopatogénicos desencadenados por la histamina.

En la ilustración se observa la participación de la histamina en las alteraciones funcionales de la vía aérea y la piel.
con el alergeno, hay un aumento de la histamina, pero no células mayoritariamente presentes en el fluído del lavado
de la PGD2 durante la respuesta tardía. Ambos mediadores broncoalveolar. Están presentes en la vía aérea y se locali-
están aumentados durante la respuesta inmediata. La his- zan en la mucosa y submucosa. Hay un marcado aumento
tamina deriva de las células mastocitarias y basófilas y la en el número de macrófagos en el fluido del lavado bron-
PGD2 solamente de las células mastocitarias. coalveolar después del desafío con alergenos en pacientes
Los basófilos son liberados de la médula ósea en forma asmáticos. Estas células liberan cantidades de radicales li-
de células maduras. El desarrollo es dependiente de IL3 y bres derivados del oxígeno, indicando que ellos han sido
GMCSF. Recientemente se ha descrito que los basófilos se- activados por un mecanismo endógeno. Los macrófagos
cretan IL4, que modula su propia respuesta y la de otros tipos liberan una amplia variedad de mediadores, más de cien
celulares (eosinófilos y linfocitos). La IgE, la IL3 y el factor de productos secretorios diferentes han sido identificados.
liberación de histamina en humanos (HRF, Histamine relea- Pueden liberar un espectro diferente de mediadores, depen-
sing factor) inducen la liberación de IL4, IL13 (Figura 35.2) y diendo del tipo e intensidad de la estimulación y, por esta
de los mediadores inflamatorios (histamina y LTC4). En con- vía, pueden jugar un papel importante en determinar las ca-
traste, el MCP1, el secretagogo C5a y la f-met (formil metio- racterísticas de la respuesta inflamatoria. También pueden
nina) no estimulan la liberación de IL4. Por lo tanto, existirían ser activados a través de receptores IgE de baja afinidad.
distintas vías de transducción implicadas en la liberación de Después de la exposición a alergenos, los macrófagos
IL4. La IL3 y el factor liberador de histamina también indu- alveolares liberan mediadores inflamatorios, incluyendo:
cen la liberación de IL13 en ausencia de IgE. En presencia LTB4, PGD2 a, tromboxano B2 y factor de activación pla-
de IgE, los efectos sobre la liberación de histamina se poten- quetario (PAF), citoquinas y mediadores peptídicos.
cian. El interés terapéutico radica en la posibilidad de inter- Las citoquinas incluyen con frecuencia IL1, IL10, fac-
ferir con el control secretorio. Los glucocorticoides bloquean tor estimulante de la colonia de granulocitos-macrófagos
la liberación de IL4 en forma similar a lo que sucede con la (GM-CSF), factores liberadores de histamina y factor de
histamina. Sin embargo, la acción sobre la liberación de IL4 necrosis tumoral-TNFĮ. Los macrófagos pueden aumentar
es más rápida que sobre la histamina y se produce a concen- o disminuir la inflamación dependiendo del estímulo. Los
traciones fisiológicas de glucocorticoides. La ciclosporina y macrófagos alveolares normalmente tienen un efecto supre-
el FK506 inhiben la activación celular T al interferir con la sor sobre la función del linfocito, pero este puede empeorar
expresión de genes de citoquinas como IL2, IL4 y TNFĮ. El en el asma después de la exposición al alergeno. Además,
FK506 es 100 veces más efectivo en inhibir la IL4 con res- los macrófagos pueden tener un rol antiinflamatorio previ-
pecto a la histamina. Algunos autores sostienen la hipóte- niendo el desarrollo de la inflamación alérgica. Participan
sis de que los basófilos humanos contribuyen a la patología como células presentadoras de antígenos, que procesan el
alérgica por infiltración al tejido y por la liberación local de alergeno para presentarlo a las células T. Los macrófagos
citoquinas proinflamatorias como la IL4 y la IL13, que juegan alveolares son menos efectivos en esta zona que los macró-
un importante papel en la respuesta alérgica. Recientemente, fagos de otros sitios, como los del peritoneo.
Yoshimoto (2010) ha propuesto un modelo de producción
temprana de IL4 para la diferenciación de linfocitos vírgenes Células dendríticas
a Th2, postulando también la existencia de dos tipos de res- Son células presentadoras de antígeno muy efectivas y po-
puesta alergia: adquirida, mediada por IgE e innata, mediada seen un papel importante en la iniciación de la respuesta
por receptores de reconocimiento de patógenos, proteasas y inducida por alergenos. La liberación de los mediadores
citoquinas de liberación temprana (Figura 35.2). inflamatorios por macrófagos alveolares es inhibida por los
corticoesteroides, pero no por los agonistas b adrenérgicos.
Macrófagos Esto podría ser importante por la participación de estas cé-
En los últimos años ha aumentado el interés por el estudio lulas en la iniciación de la respuesta tardía y de la hiperi-
de la participación de los macrófagos en el asma. Los ma- rritabilidad bronquial. El polen puede ser internalizado por
crófagos, que derivan de los monocitos sanguíneos, son las macropinocitosis por las células de Langerhans, en tanto
los acaros puede ser capturados por células dendríticas de- variedad de mediadores que incluyen LTC4, PAF, HETE y
rivadas de monocitos, mediante el receptor de manosa. Sin radicales libres derivados del oxígeno, que contribuyen a la
embargo, las células dendríticas circulantes parecerían no mayor producción de PAF. También liberan proteínas, como
expresar receptor de manosa. Los alergenos desencadenan la proteína básica mayor MBP, la proteína catiónica del eo-
cambios funcionales en la célula dendrítica. sinofilo (ECP), la peroxidasa del eosinófilo, la neurotoxina
derivada del eosinófilo, que son tóxicas para el epitelio de
Eosinófilos la vía aérea.
La infiltración por eosinófilos es característica de la vía aé- El recuento de eosinófilos en suero tiene un limitado
rea de pacientes asmáticos y riníticos. Existen diferencias valor diagnóstico. La eosinofilia es el resultado del balance
entre la inflamación alérgica y otras condiciones inflama- entre la liberación de los eosinófilos a partir de la médula
torias del tracto respiratorio. La inhalación del alergeno re- ósea y su ingreso a los tejidos. La mayor prevalencia de
sulta en un aumento marcado de los eosinófilos en el fluí- eosinófilos en sangre se registra en individuos atópicos (ri-
do del lavado broncoalveolar al momento de la reacción nitis, dermatitis y asma). La relación entre eosinofilia y en-
tardía y hay una relación entre el conteo de eosinófilos en fermedad se ha modificado durante el transcurso del tiem-
la sangre periférica o lavado bronquial y AHR. Se observa po. Elevados y persistentes niveles de eosinófilos pueden
un aumento de los eosinófilos en el lavado nasal y en la producir fibrosis en el miocardio con signos de cardiomio-
biopsia de la mucosa en la rinitis alérgica y hay asociación patía restrictiva. El ventrículo se presenta adelgazado e his-
entre la cantidad de eosinófilos y síntomas nasales durante tológicamente se observan áreas fibrosadas. Esta asociación
la estación polínica. entre eosinofilia y daño miocárdico suele observarse en
infecciones parasitarias, leucemia eosinofílica y síndrome
La infiltración eosinofílica es característica de la vía aérea de hipereosinofilia. Las distintas causas que modifican la
de pacientes asmáticos y riníticos. Este infiltrado presenta eosinofilia se resumen en la Tabla 33.1.
características propias que lo distinguen de otras condi- Hay evidencia del incremento en el lavado bronqueoal-
ciones inflamatorias –no alérgicas– del tracto respiratorio. veolar de proteína básica mayor y proteína catiónica del eo-
sinófilo en pacientes asmáticos y se ha reportado la corre-
Los eosinófilos pueden ser activados por un número va- lación con AHR. El reclutamiento de los eosinófilos, en las
riable de estímulos, incluyendo el alergeno, PAF y citoqui- vías aéreas de pacientes asmáticos y ríniticos, se encuentra
nas (en particular GM-CSF e IL5). Estas células liberan una aumentado. La migración de los eosinófilos puede ser faci-
Figura 35.2: Efectos mediados por la IL4 liberada por células basófilas.
(1) La IL4 induce el cambio de isotipo a IgE en las células B, diferenciación de linfocitos Th2, liberación de citoquinas, aumento de
la expresión de moléculas de adhesión que facilitan la migración transendotelial principalmente de esosinófilos. (2) La progresión de
células T vírgenes a linfocitos Th2 requiere IL4 para la diferenciación. Durante la sinapsis inmunitaria las células dendríticas proveen las
señales pero son incapaces de proveer IL4. Por lo tanto, durante la presentación antigénica, la fuente de IL4 debe ser provista por otro
tipo celular. El basófilo es capaz de proveer la IL4 temprana. (4) El basófilo presenta las propiedades hasta la actualidad de CPA completa,
capaz de proveer las señales necesarias para la activación, proliferación y diferenciación linfocitaria. En este modelo no se requiere de
las células dendríticas para la diferenciación linfocitaria a Th2. (5) Clásicamente la alergia es considerada como un proceso mediado por
IgE y receptores de la fracción Fc presentes en mastocitos y basofilos, citoquinas derivadas de linfocitos Th2 e histamina. Sin embargo,
existen otros mecanismos de producción de IL4 no dependientes de IgE que están mediados por IL18, la IL33, proteasas derivadas
de patógenos y receptores símil Toll implicados en la activación de basófilos y mastocitos (6) y la liberación de IL4 temprana. Este
modelo (Yoshimoto, 2010) permitiría desdoblar la respuesta alérgica en adquirida, mediada por IgE (7) e innata, activada por mecanismos
mediados por receptores de proteasas y receptores de patrones moleculares de reconocimiento de patógenos (8). Los basófilos, a través
de las citoquinas, pueden influir sobre otros tipos celulares, en particular eosinófilos y linfocitos, regulando positivamente las moléculas
de adhesión expresadas en estas células, permitiendo su extravasación hacia el tejido blanco (9). Otro aspecto de importancia es la
capacidad de los basófilos de promover una respuesta celular del tipo Th2. La ciclosporina y los glucocorticoides son potentes inhibidores
de la secreción de IL4 por basófilos.
litada por la presencia de PAF y citoquinas tales como GM- la capacidad de inducir la expresión de genes de mucina
CSF, IL3 E IL5. Estas citoquinas pueden ser muy importantes en las células epiteliales bronquiales, promueve el recluta-
para la supervivencia de los eosinófilos en las vías aéreas y miento de eosinófilos y la degranulación de mastocitos. Se
los preparan para exhibir una respuesta aumentada. cree que estos efectos deletéreos son secundarios a la falta
Los eosinófilos son moderadamente sensibles a los de regulación de la vía de IL17. Existen evidencias a favor
corticoesteroides in vitro, pero los esteroides son marcada- de que IL17A e IL17F favorece el reclutamiento de neu-
mente eficaces en reducir los eosinófilos sanguíneos y de trófilos mientras IL17E favorece el desarrollo de respuestas
la mucosa nasal y bronquial, presumiblemente por inhibir tipo Th2.
las citoquinas de la vía aérea. Los esteroides inhalados cau-
san una marcada reducción en la población de eosinófilos Plaquetas
hipodensos en pacientes asmáticos. Los eosinófilos no son Varias anormalidades de la función plaquetaria han sido
efectivamente inhibidos por los agonistas ȕ o la teofilina. descritas en el asma. Estudios en animales sugieren que
Se ha establecido claramente la presencia de células las plaquetas pueden estar implicadas en ciertos tipos de
mononucleares y eosinófilos en pacientes que fallecieron HRB. Las plaquetas pueden liberar una variedad de media-
de un ataque de asma. El suministro de antígenos por vía dores tales como serotonina, tromboxano y productos de la
inhalatoria en individuos sensibilizados al mismo alergeno lipooxigenasa y pueden ser activados por mecanismos IgE
genera un influjo de eosinófilos, neutrófilos y monocitos. dependientes. Su rol en el asma no ha sido determinado.
El reclutamiento de eosinófilos a la vía aérea se correlacio- Las plaquetas han sido detectadas en el fluído del lavado
na con una mayor secreción de proteínas granulares. Con broncoalveolar de pacientes asmáticos y en biopsias bron-
mucha frecuencia, se observa la presencia simultánea de quiales.
eosinófilos y mastocitos en la vía aérea. Existe evidencia
creciente de que la eosinofilia es T dependiente, posible- Células NKT
mente asociada a la subpoblación Th2 que posee un perfil Estudios recientes indican que las células T restringidas por
de secreción definido por IL5 e IL4. El papel de la eosinofi- CD1d (células NKT) tienen un papel relevante en el desa-
lia en las enfermedades alérgicas es sumamente complejo. rrollo del asma y la alergia. Según un estudio del publicado
Sin embargo, representa la asociación clínica más evidente en New England Journal of Medicine, las células T asesinas
de las infecciones mediadas por helmintos. naturales (células NKT) se encuentran en abundancia en
los pulmones de pacientes asmáticos, a diferencia de lo ob-
Neutrófilos servado en las personas sanas en las cuales se encuentran
Su rol en el asma humano es dudoso. Se encuentra en la ausentes. Descubrieron que, al menos dos terceras partes
vía aérea de pacientes con bronquitis crónica y con bron- de las células T pulmonares corresponden a células NKT y
quiectasias. Pueden estar involucrados en ciertos tipos de no células Th2.
asma como el asma ocupacional. Los neutrófilos pueden Las investigaciones realizadas en modelos murinos indi-
ser encontrados en el fluído del lavado broncoalveolar de can que las células NKT son necesarias para el desarrollo de
pacientes asmáticos y pueden aumentar después del desa- asma y que la activación de estas células era suficiente para
fío con alergenos. Es posible que los neutrófilos aparezcan desencadenar asma en los animales analizados, aun cuando
en las vías aéreas en asociación con los eosinófilos. Sin em- las células Th2 estén ausentes. En contraste, las células NKT
bargo, no hay evidencia suficiente de que participen en la se encontraban prácticamente ausentes en los pulmones de
inflamación asmática. sujetos sanos y en pacientes con sarcoidosis, elegidos como
grupo control, ya que sus pulmones tienen altos niveles de
Linfocitos linfocitos T CD4+. Estos resultados parecieran indicar que las
El rol de los linfocitos B en la síntesis de IgE y la relevancia células Th2 tendrían una importancia más relativa en la pato-
de los linfocitos T en el asma están ampliamente compro- genia del asma que la concebida anteriormente. De hecho,
bados. La presencia de linfocitos T CD4+ helper es promi- las células NKT podrían tener una contribución mayor a par-
nente en las biopsias. Hay evidencias de que los linfocitos tir de la liberación de citoquinas patogénicas con un patrón
están en estado de activación, ya que expresan receptores similar a Th2, que las propias Th2.
IL2. Estos linfocitos están comprometidos en orquestar la

respuesta inflamatoria crónica en asma a través de la secre- Células T reguladoras
ción de citoquinas específicas: IL3, IL4, IL5 y GM-CSF, que Diversos estudios en humanos y diversos modelos experi-
pueden ser importantes en el reclutamiento, mantenimiento mentales señalan la existencia de manifestaciones alérgicas
y diferenciación de los eosinófilos y en el mantenimiento asociadas a Foxp3. Las células Treg de individuos atópicos
de las células mastocitarias en los tejidos bronquiales. Los son menos eficientes en suprimir la proliferación inducida
linfocitos T expresan un patrón distinto de citoquinas, que por alergenos de células CD4+CD25- autólogos, compara-
pueden ser similares a las descritas en los linfocitos T tipo dos con las CD4+CD25- derivadas de individuos no ató-
Th2, que expresan IL3, IL4 e IL5. La expresión del gen de picos.
IL5 ha sido demostrada en linfocitos T en biopsias de pa- La inmunoterapia de pacientes alérgicos por desensibili-
cientes con asma. zación progresiva de las células T frente a alergenos produce
Evidencias recientes indican que las células Th17 se en- reducción de las citoquinas Th2 y en ocasiones polarización
cuentran implicadas en la inflamación crónica de origen a Th1. Estas alteraciones inducidas por la inmunoterapia han
alérgico. En el asma alérgica, la IL17A, la IL17F y la IL17E sido atribuidas a la inducción de células Treg que suprimen
se encuentran elevadas. La evidencia sugiere que IL17A e la respuesta Th2 alérgica en curso. Los estudios de indivi-
IL17F participan en la fibrosis subepitelial que lleva a la duos alérgicos que reciben inmunoterapia de desensibiliza-
remodelación de la vía aérea, proceso relacionado con la ción para ácaros y polen indican que se produce una inmu-
gravedad de la enfermedad. De hecho IL17A parece tener nosupresión alérgico-específica al concluir el tratamiento.
Tabla 35.1: Enfermedades asociadas al número de eosinófilos en sangre

Enfermedad Eosinofilia Observaciones
Infecciones parasitarias Muy frecuente
(helmintos) Eosinofilia moderada a elevada
Infecciones bacterianas Infrecuente Eosinopenia en ocasiones
Infecciones micóticas Poco frecuente Coccidiomycosis (90% de los pacientes)
Infecciones virales Poco frecuente Ha sido descrito en HIV y herpes.
Rinitis Muy frecuente
Eosinofilia moderada
Dermatitis atópica Muy frecuente
Urticaria/angioedema Muy frecuente
Eosinofilia variable
Asma Muy frecuente
Neoplasias Poco frecuente Cientos de casos reportados
Leucemia eosinofílica Eosinofilia elevada
Leucemia mieloide Poco frecuente
Eosinofilia elevada
Linfomas Poco frecuente Enfermedad de Hodgkin
Tumores sólidos Poco frecuente Muchos tipos tumorales
Artritis reumatoidea Poco frecuente Secundario a la inmunoterapia
Eosinofilia moderada o alta
Tratamiento con IL2 Poco frecuente
Eosinofilia moderada o alta
Síndrome de Hiper-IgE Poco frecuente
Eosinofilia alta
Gastroenteritis eosinofílica Poco frecuente Eosinófilos presentes en biopsias en la
Eosinofilia moderada o alta enfermedad de Crohns; colitis ulcerativa
Esta supresión parecería ser dependiente de IL10 y TGFȕ y Histamina

está asociada a la expansión de células CD4+CD25+ Treg La histamina juega un importante papel en la mediación de
productoras de IL10. El tratamiento desensibilizante en indi- los síntomas de rinitis. La histamina, por sí misma, aumenta
viduos no alérgicos parecería producir el mismo efecto. La las secreciones nasales, que median ampliamente por au-
supresión resultante dependería de IL10, TGFȕ y CTLA4. Las mento de la exudación plasmática. La respuesta puede ser
células NKT de pacientes asmáticos migran desde el timo, exagerada en pacientes con rinitis comparado con sujetos
bazo, hígado y médula ósea a la sangre y se concentran en el normales y es equivalente a la hiperirritabilidad bronquial
tejido mucoso de la vía aérea. Este reclutamiento depende de (HRB). Los efectos de la histamina son mediados por recep-
la expresión de CCR9. Las células NKT promueven el asma tores H1 y los antagonistas H1 son muy efectivos en inhibir
por dos vías diferentes, una de ellas indirecta. De hecho su las secreciones nasales en la rinitis. Es el principal media-
interacción con células T CD3+, desencadena la secreción dor implicado en la fisiopatología del asma. Tiene múltiples
de enormes cantidades de citoquinas Th2 (IL4, IL13). Esta res- efectos sobre las vías aéreas, que son mediados por tres
puesta requiere la participación de las células dendríticas. En tipos de receptores. Los receptores H1 median la bronco-
la otra vía, las células NKT de asmáticos expresan selectiva- constricción, activación de reflejos sensoriales. Producen
mente citoquinas Th1 (IFNȖ). Cuando alcanzan el epitelio de vasodilatación y vasoconstricción de los vasos bronquiales
la vía aérea redirigen su perfil de secreción hacia citoquinas y del lecho microvascular de las vías aéreas. Los recepto-
Th2 altamente secretores de IL4 e IL13. Ambas vías desenca- res H2 también están implicados, median la secreción de
denan asma, hiperreactividad e inflamación. mucus y la vasodilatación. Los receptores H3 modulan la
actividad de los nervios colinérgicos y sensoriales, pero
también activan por feed back los receptores inhibitorios
1.2. Mediadores inflamatorios para la secreción de histamina por las células mastocitarias.
(Figura 35.3)
Diferentes mediadores han sido implicados en el asma.
Pueden tener una variedad de efectos sobre las vías aéreas, lo Prostaglandinas
que determinaría los rasgos patológicos de esta enfermedad. Los inhibidores de la ciclooxigenasa (vía implicada en la
Mediadores tales como histamina, prostaglandinas y leucotrie- síntesis de prostaglandinas) parecen tener un efecto benefi-
nos contraen el músculo liso bronquial, producen aumento de cioso en la clínica del asma y de la rinitis, lo que indicaría
la permeabilidad microvascular y de la secreción de mucus, la participación de las prostaglandinas en la patología. Sin
atraen otras células inflamatorias e intervienen en la HRB. embargo, en un pequeño grupo de asmáticos causan dete-
rioro. La relación entre mediadores inflamatorios lipídicos y Leucotrienos

liberación de citoquinas se ilustra en la Tabla 35.2. Los leucotrienos (LTC4, LTD4 y LTE4) son potentes bronco-
constrictores. Dado que este grupo de leucotrienos retienen
Factor de activación plaquetaria (PAF) un residuo cisteínico se denominan cisteinILleucotrienos. Los
Se forma por la acción de la fosfolipasa Į2 sobre los fos- receptores específicos cys LT1 y cys LT2, cuando son estimula-
folípidos de membrana y puede ser producido por varias dos, producen broncoconstricción, edema, secreción de mu-
células inflamatorias implicadas en el asma, tales como cus, hiperplasia del músculo liso, liberación de acetilcolina,
macrófagos, eosinófilos y neutrófilos. El PAF inhalado causa reclutamiento de eosinófilos y vasoconstricción pulmonar. El
broncoconstricción en sujetos normales. El máximo efecto LT-D4 y E4 aumentan la hiperreactividad bronquial y pueden
es observado tres días después de la inhalación y puede jugar un papel importante en el asma. El desarrollo reciente
persistir por cuatro semanas. La cadena de eventos inflama- de potentes antagonistas específicos de los leucotrienos ha
torios conduce a un prolongado aumento en la HRB. Este permitido evaluar el rol de estos mediadores en el asma. El
hecho posiblemente se deba a la participación de eosinófi- papel de los leucotrienos en rinitis es menos demostrable y no
los. El PAF estimula la acumulación selectiva de eosinófilos se han reportado estudios similares con antagonistas potentes.
en el pulmón y en la piel de sujetos atópicos e incrementa Algunos inhibidores producen beneficios clínicos en pacien-
la adhesión de eosinófilos en las superficies endoteliales, lo tes con Rinitis alérgica, cuando son sometidos a la exposición
que podría ser el paso inicial en el reclutamiento de los eo- controlada de alergenos. El LTB4 es quimiotáctico para neutró-
sinófilos dentro de los tejidos. Los eosinófilos son una rica filos, pero la infiltración de los mismos es menos característica
fuente de PAF; pueden atraer a estas células y potencial- que el infiltrado de eosinófilos en los bronquios de pacientes
mente continúan la reacción inflamatoria. También causa asmáticos. La inhalación de LTB4 no parece tener algún efecto
un aumento de la expresión de receptores IgE de baja afini- sobre las respuesta de las vías aéreas en sujetos normales.
dad sobre los monocitos. Los antagonistas del PAF inhiben
la respuesta tardía al alergeno en la piel humana, que se Radicales libres derivados del oxígeno
caracteriza por infiltración eosinofílica pero su papel en el Algunas células inflamatorias producen radicales libres de-
asma aún no se conoce. rivados del oxígeno tales como aniones superóxido. Ellos
juegan un importante papel en la inflamación asmática y
Bradiquinina pueden contribuir al daño epitelial en el asma. El peróxido
Se forma a partir de quininógenos de alto peso molecular de hidrógeno causa contracción del músculo liso bronquial.
por la acción de las kininogenasas (incluyen kalicreína y
triptasa de las células mastocitarias). La bradikinina es un Citoquinas
potente constrictor de las vías aéreas de pacientes asmáti- Son mediadores peptídicos liberados de las células infla-
cos in vivo, pero es un débil constrictor de los bronquios matorias. Son importantes en la diferenciación celular y
humanos in vitro. La inhalación de bradikinina induce una determinan el tipo y duración de una respuesta inflamato-
sensación de disnea muy similar a la experimentada du- ria. Las citoquinas juegan un rol mayor en la inflamación
rante un ataque de asma, lo que apoya la idea de que del asma. Los mediadores inflamatorios (histamina, leuco-
la bradikinina actúa sobre los nervios sensoriales de las trienos y PAF) pueden ser importantes en las respuestas
vías aéreas. El efecto broncoconstrictor de la bradikinina inflamatorias agudas y subagudas y en las exacerbaciones
es reducido por anticolinérgicos, cromoglicato disódico del asma (Tabla 35.3) y las citoquinas participan en forma
y nedocromil sódico, los cuales pueden actuar sobre los dominante en la inflamación crónica, contribuyendo en la
nervios sensoriales. La aplicación unilateral de bradikini- permanencia tisular y preactivación. Múltiples citoquinas
na estimula la secreción nasal en la narina contralateral son ahora descritas en los pulmones y cualquier célula es
en sujetos riníticos pero no en personas normales, lo que capaz de producir citoquinas bajo ciertas condiciones. La
indica que puede activar la secreción nasal por vía refleja IL3 parecería ser importante en la persistencia de las células
en la nariz inflamada. mastocitarias y de los eosinófilos en los tejidos bronquiales.
Tabla 35.2: Relaciones entre mediadores lipídicos y el incremento de ciertas citoquinas
Lípido Citoquinas inducidas

Ceramida IL1beta, TNF alfa
PGE IL1
Figura 35.3: Efectos mediados por la histamina y las células más frecuentemente implicadas en su producción
Tabla 35.3: Citoquinas implicadas en la liberación de mediadores inflamatorios

Citoquinas Mediadores lipídicos neosintetizados
IL1, PGE2 & PGs
GMCSF Leucotrienos y lipoxinas
IL8 LTB4
IL4, IL13 15-HETE, Lipoxinas
IL3, IL9, IL10 PGD2
IL1, TNF, Ceramidas
IL1, IL3, IL6, TNF PAF
La IL4 se encuentra implicada en la producción de IgE. rreactividad de la vía aérea. El papel del LTB4 es más incier-
De hecho los anticuerpos monoclonales anti-IL4 inhiben la to y podría estar implicado en pacientes con asma crónica y
producción de IgE sin afectar la producción de IgG. alergia ocupacional. De hecho, el lavado bronqueoalveolar
Los linfocitos T y los macrófagos son los principales res- de estos pacientes señala un incremento de neutrófilos en
ponsables de la liberación de citoquinas en las vías aéreas la vía aérea.
de pacientes asmáticos. Las células mastocitarias también
pueden sintetizar citoquinas (GM-CSF, IL3 e IL5) bajo cier- Citoquinas implicadas en la respuesta
tas condiciones. Inclusive las células epiteliales pueden inflamatoria temprana
liberar citoquinas. La IL5 y el GM-CSF participarían del re- Existe una significativa correlación entre IL4 (producida
clutamiento de eosinófilos. por Th2) y pacientes asmáticos. Numerosos trabajos expe-
Estos factores han sido aislados de las biopsias nasa- rimentales demuestran el aumento significativo de IL4 en
les de pacientes riníticos. No hay bloqueantes específicos BAL (lavado bronqueoalveolar) con posterioridad a la apli-
de los receptores de citoquinas. Estudios con anticuerpos cación del estímulo antigénico intratraqueal. Este aumento
monoclonales directos a citoquinas específicas han comen- se observa entre 8 y 24 hs. y es bloqueado completamente
zado a revelar los roles de las citoquinas individuales en la con anti-IL4.
inflamación. La relación entre las citoquinas y otros media- La acumulación de eosinófilos in vivo resulta de gran
dores inflamatorios se resume en la Tabla 35.3. importancia en la defensa contra parásitos helmínticos,
en particular por su capacidad de adherir y matar estos
Quimiocinas organismos. Por una razón no del todo comprendida, los
Las quimiocinas, en particular las asociadas a Th2, repre- eosinófilos pueden acumularse en elevadas cantidades en
sentan una interfase crítica de la respuesta inmune de los los pulmones de pacientes asmáticos. La presencia de es-
asmáticos. Las quimiocinas C-C ligando (CCL), CCL17 y tas células en la vía aérea correlaciona con la disfunción
CCL22, son producidas por las células epiteliales de la vía pulmonar o más concretamente con la hiperreactividad
aérea y células dendríticas en presencia de alergenos. bronquial. En consecuencia, los eosinófilos serían media-
dores del daño de las células epiteliales de las vías aéreas,
La familia C-C es particularmente importante comprometiendo la conductividad de estas. Esta observa-
en las respuestas alérgicas ción resulta de mucho interés por las bases inflamatorias
1. Existe una elevada correlación entre la familia C-C de implicadas, en particular las señales intercelulares por me-
quimiocinas y las enfermedades inflamatorias crónicas. diadores solubles y mecanismos de adhesión. Como sucede
2. MIP1a y RANTES son quimiotácticos para monocitos, con otros leucocitos, el mecanismo implicado en el reclu-
eosinófilos y en forma diferencial para linfocitos. tamiento de eosinófilos en la vía aérea es complejo. Existe
3. MCP 3 ha sido identificado como quimioatractante por ejemplo una gran superposición de funciones en las
para eosinófilos. distintas vías de producción de inflamación. El movimiento
4. La eotaxina es una quimiocina recientemente identi- de las células inflamatorias de la circulación a los tejidos
ficada que atrae eosinófilos. (Por el momento sólo en requiere la adhesión a las células endoteliales. Existe una
modelos experimentales.) gran diversidad de moléculas que son quimioatractantes in
5. RANTES, MCP3, MIP 1a reclutan preferenciamente eo- vivo y muchas de ellas no son específicas de eosinófilos.
sinófilos. (Figura 35.5) Varias citoquinas regulan este proceso:
Los leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4 son potentes vaso- t Citoquinas activadoras del endotelio: TNFμ, IL1 (E-SEL,
constrictores y producen marcado incremento de la hipe- P- SEL)
Figura 35.4: Representación esquemática de los principales blancos celulares los leucotrienos
Figura 35.5: (A) Representación esquemática de la participación de las quimiocinas en la respuesta alérgica (B) Eósinofilo marcado con
anticuerpo Anti-RANTES y fluoresceina
t Citoquinas que reducen la expresión de moléculas de Las células Th2 sintetizan IL4, que regula la síntesis de
adhesión: IL4, IL13 IgE por parte de las células B; IL5, que controla a las células
t Citoquinas promotoras de eosinofilia: IL3, IL5, GM- B para que produzcan IgA. La IL6 es un poderoso factor de
CSF, IFNȖ crecimiento de células B e incrementa la síntesis de anti-
t Quimiocinas: RANTES, MCP3 eotaxina, MIP1Į cuerpos. Los linfocitos Th2 también producen IL10 que in-
terfiere con el procesamiento antigénico por parte del ma-
Existen al menos tres tipos de señales implicadas ca- crófago y la expresión de moléculas coestimuladoras B7-1
paces de regular los eventos locales y de inducir directa o y B7-2. Estos mecanismos contribuyen a la inducción de
indirectamente el reclutamiento de eosinófilos: anergia de los linfocitos Th1 y a la dominancia Th2.
1. La acción local de sustancias quimioatractantes, a par- No menos relevante es la IL13, también producida por
tir del lecho microvascular. mastocitos y por linfocitos Th2. Esta citoquina se encuentra
2. El segundo tipo de señal actuaría activando los eosinó- críticamente implicada en la inducción de la expresión del
filos en circulación. receptor de baja afinidad para IgE o CD23, la proliferación
3. El tercer tipo de señal estimularía la eosinofilopoyesis. de las células B y la síntesis de IgE, y posee efectos sinérgi-
cos con la IL4. En conjunción con la IL9 estimula el creci-
La acumulación preferencial de eosinófilos en la vía aé- miento de colonias de mastocitos. Los alergenos inducen la
rea es el resultado de la acción conjunta de varias citoqui- expansión de células Th2 en los atópicos.
nas (IL3, IL5 y GM-CSF) que potencian la receptividad de Las quimiocinas están implicadas en la regulación de
los eosinófilos hacia los quimioatractantes, en particular: el la respuesta humoral, como la linfotactina asociada a la
PAF y el LTB4 liberado por mastocitos, el RANTES liberado presencia de infiltrados linfomonocitarios en las reacciones
por linfocitos y la eotaxina liberada por las células epiteliales alérgicas. De hecho, los mastocitos también son capaces
bronquiales. de producir linfotactina. Otra quimiocina importante en la
alergia es la eotaxina liberada por el endotelio activado. Es
Transducción de señales asociadas a las un poderoso factor quimiotáctico para eosinófilos e induce
citoquinas y quimiocinas en la alergia la expresión de VCAM-1 (molécula de adhesión vascular-1)
Las citoquinas se unen a receptores de membrana desple- que favorece la extravasación de células. La eotaxina actúa
gados en la superficie de las células blanco. En la porción junto con la IL5 promoviendo la maduración de eosinófilos
intracitoplasmática de algunos de estos receptores, se aso- en la médula ósea.
cian a proteínas quinasas, implicadas en la fosforilación de Las quimiocinas MPC1, MPC2, MPC3 tienen un por-
diversos sustratos. Con frecuencia constituyen una familia centaje relevante de homología estructural con la eotaxi-
de quinasas de tirosina denominadas Janus quinasas, de las na. En consecuencia, estas citoquinas poseen propiedades
cuales existen 4 tipos denominadas jakl, jak2, jak3 y tik2. quimiotácticas sobre eosinófilos. El RANTES, MIP-1Į (ma-
La activación quinasas de tirosina conduce a la fosforila- crophage inflammatory protein) y MIP-1 ȕ también poseen
ción del receptor y activación. La transducción de la señal similitud estructural con la eotaxina, por lo tanto, no es
produce fosforilación de factores de transcripción citoplas- sorprendente que sean capaces de movilizar eosinófilos y
máticos, denominados STAT (Signal transducers and activa- producir inflamación alérgica.
tors of transcription, transductores de señales y activadores El modelo de inmunopatogenia actual de esta enferme-
de transcripción), de los cuales se conocen una decena. dad implicaría un mecanismo secuencial donde primero el
En el asma bronquial alérgica, las moléculas de STAT6 macrófago endocita y procesa al alergeno y lo presenta a
y el STAT5 se encuentran críticamente implicadas en las los linfocitos Th2, los cuales liberan IL4 e IL5. Estas citoqui-
respuestas celulares mediadas por la IL4 e IL5 respectiva- nas activarían eosinófilos y estos producirían IL12 que, a su
mente. Estas STATs se dimerizan y se translocan al núcleo vez, activaría a los linfocitos Th1 que producirían IFNȖ para
fijándose a secuencias reguladoras y, en última instancia, a detener la respuesta Th2.
factores nucleares de transcripción (NTFs), que regulan la
transcripción del gen de la IL4. Otro factor nuclear de trans-
cripción, el NF-AT (factor nuclear de activación de la célula 2. Mediadores inflamatorios y
T), se encuentra implicado en la expresión genética de IL2, sus correlaciones clínicas
IL4, e IL5. El NF-IL6 (factor nuclear de IL6) y el IRF-2 (fac-
tor regulador del interferón-2) son secuencias reguladoras, Los rasgos clínicos y patológicos del asma se relacionan
colectivamente conocidas como factor nuclear del asma y con la participación de múltiples mediadores (sopa inflama-
alergia (NF-AA) y se encuentran críticamente implicados en toria) que pueden variar en los distintos pacientes, depen-
la síntesis de ARNm necesario para la activación o respues- diendo del estado relativo de activación de las diferentes
ta celular a la IL4 y la diferenciación de células Th2. células inflamatorias. Las interacciones entre los diferentes
Tabla 35.4: Regulación de la respuesta alérgica por citoquinas

Citoquina Efectos
IL4 Cambio de isotipo a IgE
IL5 Proliferación de células B
IL6 Diferenciación de células B plasmáticas
INF Inhibe la IL4
IL10 Inhibe el IFN, potencia la producción de IgE
IL13 IL13 colabora en la proliferación y maduración del linfocito B, induciendo la síntesis de IgE
IL3 Factor de crecimiento mastocitario
TNF Secretado por mastocitos activados
IL5 Factor de crecimiento de eosinófilos
IL1, IL3, IL5 Activadores de eosinófilos
IL1, IL3, TNF, GM-CSF Secretadas por eosinófilos activados
IL9 Secreción de mucus e inducción de hiperreactividad bronquial
mediadores y el concepto de preactivación (Priming) puede En la vía aérea de pacientes asmáticos, también hay una
ser relevante y la combinación de mediadores puede tener hipertrofia característica del músculo liso bronquial, que se
un efecto mucho mayor que cada mediador por separado. produce como consecuencia de la estimulación de las célu-
Esto puede ser particularmente cierto en relación a las cito- las del músculo liso por varios factores de crecimiento, tales
quinas, ya que su acción puede ser más marcada después como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas o
de que una célula ha sido expuesta a otras citoquinas o del endotelio o mediadores liberados por las células inmu-
mediadores inflamatorios. La respuesta inflamatoria crónica noinflamatorios. Aun mediadores tales como la histamina
conduce a los cambios fisiopatológicos característicos en son capaces de estimular el crecimiento del músculo liso
la rinitis y el asma. Se han hecho importantes avances para bronquial medido por el aumento en la expresión de c-fos.
comprender estos cambios y su contribución a la sintoma- Extravasación plasmática y edema mucoso: Se observa
tología. aumento de las proteínas plasmáticas en el fluído del lavado
Características de la inflamación alérgica de la vía aérea broncoalveolar, en el esputo y en las secreciones nasales.
t Acumulación peribronqueal de eosinófilos El derrame microvascular ocurre solamente en las vénulas
t Degranulación de mastocitos mediada por IgE poscapilares. Parecería deberse a la retracción de las célu-
t Regulación y aumento de expresión de moléculas de las endoteliales y la extravasación de proteínas plasmáticas.
adhesión en leucocitos y vasculatura en forma secuen- El aumento de las aberturas entre las células endoteliales en
cial las vénulas bronquiales se han observado por microscopía
t Producción de citoquinas quimiotácticas y proinfla- electrónica de biopsias bronquiales.
matorias. El exudado de plasma fluye hacia la luz de la vía aérea
t Infiltración leucocitaria a través de las células epiteliales. El plasma tiene un efecto
Efectos de los mediadores inflamatorios sobre epitelio inhibitorio sobre el clearance mucociliar, posiblemente por
de la vía aérea: El daño del epitelio de la vía aérea pue- un aumento de la viscosidad de las secreciones luminales,
de ser un rasgo clínico de la hiperreactividad bronquial pero también por la existencia de factores inhibitorios plas-
y de otros estímulos patogénicos (exposición al alergeno, máticos. Las proteínas plasmáticas, tales como la albúmina,
ciertas infecciones virósicas, sensibilizantes químicos y la interactúan con las glicoproteínas del mucus para formar
exposición al ozono). Todos los estímulos pueden llevar a una secreción viscosa en conjunción con proteínas de la
la disrupción epitelial. El epitelio puede descamarse como coagulación. Esto resultaría en los característicos tapones
consecuencia de mediadores inflamatorios tales como la de mucus que ocluyen la vía aérea y son prominentes en
proteína básica mayor y radicales libres derivados del oxí- el asma fatal.
geno, que junto con varias proteasas liberadas por células El exudado de plasma en la mucosa de las vías aéreas
inflamatorias producen este tipo de reacción. y en la luz puede producir la generación de nuevos media-
Las células epiteliales expresan fuertemente una endo- dores. Las quininas son generadas a partir de kininógenos
peptidasa neutra, que es una importante enzima con cade alto peso molecular, que se detectan en los bronquios
pacidad de degradar varios péptidos broncoconstrictores de asmáticos.
tales como: taquikininas, bradikininas, colecistokininas oc- Las anafilotoxinas, péptidos del complemento (C3a y
tapéptido y endotelina. De hecho, la remoción de células C5a), pueden actuar como espasmógenos y potentes qui-
epiteliales bronquiales potencia enormemente los efectos mioatractantes de otras células inflamatorias. Hay proba-
broncoconstrictores de las taquikininas, bradikinina y cole- blemente otros numerosos mediadores derivados del plas-
cistokininas. ma, que pueden amplificar la respuesta inflamatoria en las
Por sí mismas, las células epiteliales pueden liberar me- vías aéreas.
diadores inflamatorios tales como productos de la lipooxi- El edema submucoso presente en las vías aéreas de as-
genasa y factores quimiotácticos para células inflamatorias. máticos, puede contribuir al espesamiento de la vía aérea
Efectos sobre el músculo liso de la vía aérea: in vitro, el en el asma. Estudios recientes en animales indican que los
músculo liso bronquial de pacientes asmáticos usualmente mediadores que causan edema mucoso tienen un efecto
muestra una respuesta aumentada a espasmógenos. La res- pequeño sobre la resistencia de la vía aérea.
puesta bronquial frente a agonistas ȕ se encontraría reducida. El edema mucoso puede también ser importante en las
Tabla 35.5: Principales mediadores liberados por eosinófilos y sus acciones

Mediadores Características
Mediadores de Están formados por un núcleo o core electrodenso, alrededor del cual se dispone la matriz.
gránulos grandes
Mediadores del La proteína μás importante es proteína básica mayor y posee acción tóxica para parásitos,
core neoplasias. Induce lesión del epitelio pulmonar en asmáticos. La presencia de esta proteína en
circulación es indicativa de degranulación de eosinófilos.
Están básicamente constituidos por enzimas como la peroxidasa que cataliza oxidaciones con
Mediadores de
peróxido de hidrógeno. Posee acción citotóxica. La proteína catiónica mayor constituye una
matriz
importante proporción de la proteína total del gránulo. Tiene participación crítica en los procesos
alérgicos e inflamatorios en casi todos los humores y secreciones. Posee acción directa sobre parásitos.
Mediadores de Incluye a las lisofosfolipasas, que se encuentran presentes en esputo, tejidos y moco. Activa el
gránulos pequeños factor de activación plaquetario (PAF).
exacerbaciones del asma, que ocurren frecuentemente por ca considerada (rinitis, asma). La composición del infiltrado
la noche. El asma nocturno puede estar relacionado con inflamatorio en la vía aérea se modifica con el transcurso
cambios circadianos en varios factores neurohumorales. La del tiempo a medida que la enfermedad progresa hacia la
caída del cortisol plasmático y de la epinefrina, que ocurre cronicidad. Los mastocitos tienen una participación crítica
a la noche, puede resultar en un aumento del asma. en la respuesta inmediata broncoconstrictora y en hiperse-
El incremento de la secreción de mucus contribuye a creción nasal. Las células mastocitarias liberan mediadores
formar tapones de mucus viscoso que ocluyen las vías aé- inflamatorios (histamina, prostaglandinas y leucotrienos).
reas de asmáticos, particularmente en el asma fatal y en la La histamina estaría implicada tanto en la etapa temprana
rinitis crónica. Hay evidencia de hiperplasia de las glándu- de la inmunopatogenia del asma como de la rinitis. Los leu-
las submucosas, que están confinadas a las grandes vías aé- cotrienos en cambio parecerían tener más relevancia en los
reas, y de un número aumentado de células epiteliales. Esta procesos asmáticos. La inflamación bronquial constituye un
respuesta secretoria aumentada puede deberse a mediado- sustrato favorable para la hiperreactividad. La presencia de
res inflamatorios que estimulan las glándulas submucosas. células inflamatorias y sus mediadores contribuye a la infla-
Varios estudios revelaron que la IL9 es responsable de mación y daño tisular del epitelio de la vía aérea.
la mayor producción de moco en enfermos con asma. La Los linfocitos T contribuyen a perpetuar la respuesta
citoquina parecería actuar a través de la inducción de la inflamatoria crónica mediante la secreción de citoquinas
expresión de los genes de mucina. específicas de la subpoblación Th2 (IL3, IL4, IL5, GMCSF
y quimioatractantes), la producción de IgE (a partir de la
colaboración con los linfocitos B) y eosinófilopoyesis. Los
Síntesis linfocitos y los eosinófilos son particularmente importantes
en la fase tardía. La presencia de eosinófilos en el tejido es
El asma se caracteriza por broncoespasmo reversible y epi- favorecida por los mediadores mastocitarios (factores qui-
sódico debido a la respuesta hiperreactiva frente a una gran miotácticos, IL5, PAF) y linfocitarios (IL5).
variedad de estímulos. Si bien los mecanismos de esta reac- Recientes estudios han descrito la importancia del sis-
tividad no se conocen con claridad, la inflamación crónica tema inmune innato en la contribución a las enfermedades
tendría un participación crítica. El asma atópica es el tipo alérgicas. De hecho, Boasen y col. refieren la importancia
más frecuente y se asocia a eosinofilia y niveles elevados de de la endotoxina del ácaro en la expresión de citoquinas
IgE. La contribución relativa de los mastocitos, eosinófilos, proinflamatorias y en la activación de células dendríticas.
macrófagos y linfocitos en la patogenia de los procesos alér- Este efecto estaría mediado por el TLR4.
gicos de la vía aérea, varía según el tipo de patología alérgi-
Bibliografía
t Andersson, M et al. “Eosinophils and eosinophilic cationic protein (ECP) in nasal lavages in allergen-induced hype-
rresponsiveness; effects of topical glucocorticoid treatment”. Allergy 1989; 44: 342.
t Assawi, M et al. “Identification of activated T lynphocytes and eosinophils in bronchial biopsies in stable atopic asth-
ma”. Am Rev Respir Dis 1990; 142: 1407.
t Baraniuk, JN. “Neural control of human nasal secretion”. Pulm Pharmacol 1991; 4: 20.
t Barnes, PJ. “A new approach to asthma therapy”. N Engl J Med 1989; 321: 1517.
t Beasley, R et al. “Cellular events in the bronchi in mild asthma after bronchial provocation”. Am Rev Respir Dis 1989;
139: 806.
t Brown, JP et al. “Asthma and irreversible airflow obstruction”. Thorax 1984; 39: 131.
t Capron, M et al. “Role of IgE receptors in effector function of human eosionophils”. J Inmunol 1984; 132: 462.
t Duez, C et al. “Dendritic cells and toll-like receptors in allergy and asthma”. Eur J Dermatol 2006; 16: 12.
t Djukanovic, R et al. “Mucosal inflamation in asthma”. Am Rev Respir Dis 1990; 142.
t Frossard, N et al. “Modulation of bradykinin responses in airway smooth muscle by epithelial enzymes”. Agents Ac-
tions 1990; 31: 204.
t Fuller, RW et al. “Dexametasone inhibits the production of Tromboxane B2 and leucotriene B4 by human alveolar y
peritoneal macrophages in culture”. Clin Sci 1984; 67: 693.
t Halonen M, DA Stern. “Predicting the course of asthma”. Allergy Asthma Proc 2006; 27: 328.
t Gangloff SC, M Guenounou. “Toll-like receptors and immune response in allergic disease”. Clin Rev Allergy Immunol
2004; 26: 115.
t Jinquan, T et al. “All roads lead to Rome: pathways of NKT cells promoting asthma”. Arch Immunol Ther Exp 2006;
54: 335.
t McGee HS, DK Agrawal. “Th2 cells in the pathogenesis of airway remodeling: regulatory T cells a plausible panacea
for asthma”. Immunol Res 2006; 35: 219.
t Meyer, EH et al. “iNKT cells in allergic disease”. Curr Top Microbiol Immunol 2007; 314: 269.
t Moqbel, R et al. “The effect of platelet activating factor on IgE binding to,and Ige-dependent biological properties of
human eosinophils”. Inmunology 1990; 70: 251.
t Oki S, S Miyake. “Invariant Natural Killer T (iNKT) Cells in Asthma: A Novel Insight into the Pathogenesis of Asthma
and the Therapeutic Implication of Incompleto
t Omid Akbari et al. “CD4+ Invariant T-Cell–Receptor+ Natural Killer T Cells in Bronchial Asthma”. New England J of
Medicine 2006; 354: 1117.
t Nauta, AJ et al. “Mechanisms of allergy and asthma”. European J of Pharmacology 2008; 585: 354.
t Poulter, LW et al. “The relationship between bronchial inmunopathology and hyperrresponsiveness in asthma”. Eur J
Respir Dis 1990; 3: 729.
t Sears, MR et al. “Regular inhaled beta-agonist treatment in bronchial asthma”. Lancet 1990; 336: 1391.
t Spinozzi F, SA Porcelli. “Recognition of Lipids from Pollens by CD1-Restricted T Cells”. Immunol Allergy Clin North
Am 2007; 27: 79.
t Vilella Puig, R. “IgE-mediated allergic responses”. Arch Bronconeumol 2006; 42: 6.
t Wardlaw, AJ et al. “Eosinophils and mast cells in bronchoalveolar lavage in subjects with mild asthma”. Am Rev Respir
Dis 1988; 137: 62.
t Zhang K, Zhu D, Kepley C, Terada T, Saxon A. “Chimeric human Fc gamma-allergen fusion proteins in the prevention
of allergy”. Immunol Allergy Clin North Am 2007; 27: 93.
CAPÍTULO 36
Inmunodermatología
Label, Marcelo
La piel es el órgano de mayor extensión del cuerpo huma- en las capas basales epidérmicas y poseen la capacidad de
no. La concepción de la piel restringida a una barrera física captar y de procesar antígenos. Los queratinocitos (células
fue reemplazada por una visión en la cual intervienen mo- epidérmicas escamosas) contribuyen con la homeostasis de
léculas y células a fin de preservar la homeostasis. Muchos la piel. En conjunción con los mastocitos, proveen señales
modelos le han asignado una particular relevancia dentro químicas (citoquinas) tanto de la piel normal como de la
del sistema inmune. En la literatura, se han mencionado patológica. La piel puede ser el blanco y/o sitio de expre-
con diferentes términos según el escenario en que se desa- sión de numerosas enfermedades tanto localizadas como
rrolla la respuesta inmune: SALT (Skyn asociated lymphoid sistémicas.
tissue), SIS (Skyn immune system), CAFIS (Cutaneous asso- Particularidades de la respuesta inmune en piel: Las par-
ciated functional immune system), DMU (Dermal microvas- ticularidades de la respuesta inmune en piel no radican en
cular unit) y DIS (Dermal immune system). los constituyentes de la dermis, ya que estos se encuentran
El SALT posee todos los componentes celulares para también en otros tejidos conectivos. El epitelio parecería
la captura (queratinocitos, CL y CD) y el drenaje (células ser el candidato obligado para sostener la especificidad in-
endoteliales dérmicas y vasos linfáticos) hacia los ganglios munológica. La piel presenta adaptaciones evolutivas que
linfáticos, que le permiten interactuar con el medio am- le confieren una particular resistencia a la radiación UV.
biente. Interviene tanto en la respuesta tolerogénica como Un ejemplo de protección lo constituyen los melanocitos.
inmunogénica. El DMU describe la respuesta inmune en la Los queratinocitos presentan la propiedad de resistir la ra-
periferia de las vénulas poscapilares y es el escenario prin- diación UV en mayor medida que otras células debido a su
cipal de los desórdenes inmunológicos. El DIS comprende enorme capacidad de reparación del ADN dañado por la
los componentes asociados del DMU, pero incorpora a los radiación UV. Si bien comparte con el sistema inmune mu-
fibroblastos. Por último, el SIS incluye el SALT, el DMU y el coso el elevado grado de exposición antigénica, la piel po-
DIS. Constituye el concepto más integral para la compren- see particularidades que la distinguen. En el sistema inmu-
sión de la fisiología y la patología. Los componentes del SIS ne mucoso, existe una acumulación linfoide submucosa. En
se ilustran en la Tabla 36.1 y los constituyentes humorales la piel, no existe un equivalente de tejido linfoide extragan-
se ilustran en la Tabla 36.2. glionar. Otro aspecto relevante es la presencia en piel de la
La fisiología normal de la piel depende de numero- célula de Langerhans que forma parte del sistema celular
sas interacciones celulares y moleculares. Las células de dendrítico y que posee la capacidad única de montar una
Langerhans tienen morfología dendrítica. Están localizadas respuesta inmune primaria. Esta célula proveniente de la
Tabla 36.1: Constituyentes del tejido linfoide asociado a piel (SALT) y del sistema inmune de piel (SIS) (The skin immune system: lupus
erythematosus as a pardigm. Arch. Dermatol. Res. 1994; 287: 23-27.) CL: Célula de Langerhans; QS: Queratinocito; LT: Linfocito T;
MAST: Mastocito; CD: Célula dendrítica; MMN: Monomorfonuclear; PMN: Polimorfonuclear; FB: Fibroblasto; EICO: Eicosanoides; C:
Complemento; GL: Ganglio linfático
CL QS LT MAST CD MMN FB PMN EICO C´ GL
SALT + + - - - + + - + + -
SIS + + + + + + + - - - +
Tabla 36.2: Constituyentes humorales de la piel normal

Tipos de constituyentes humorales Ejemplos
Citoquinas Interferón, TNF, interleuquinas y factores de crecimiento
Inmunoglobulinas y factores del complemento IgA e IgG
Metabolitos del ácido araquidónico Prostaglandinas y eicosanoides
Otros Lisozima, neuropéptidos
médula ósea fue descrita por el estudiante de medicina Paul mas (uniones célula-matriz extracelular). El citoesqueleto
Langerhans en 1868. Se caracteriza en la ultraestructura por provee a las células forma y estabilidad, facilita el trans-
una organela en forma de raqueta denominada gránulo de porte citoplasmatico y la comunicación entre la membrana
Birbeck, por expresar marcadores CD45 (panleucocito) y plasmática y el núcleo. Los queratinocitos tienen un citoes-
CD34 y por contener filamentos intermedios de vimentina queleto compuesto de tres tipos de proteínas filamentosas:
(origen mesenquimático). Nuevos estudios indican que las microfilamentos de actina, filamentos intermedios de que-
células T reguladoras pueden migrar en forma bidireccio- ratina y microtúbulos (Figura 36.3). En este capitulo nos re-
nal entre la piel y el nódulo linfatico, que ahora forman un feriremos unicamente a los filamentos intermediarios.
nuevo marco para la comprensión del homing de las Treg.
Además, estos estudios constituyen una ampliación del
concepto clásico de SALT, poniendo de relieve el papel 1.1. Citoesqueleto
fundamental de la piel como un órgano linfoide periférico,
ya que el concepto clásico de SALT simplemente definía Filamentos intermedios (Fi) o tonofilamentos: Son estructu-
la piel como un órgano no linfoide que sólo se encuentra ras de 7-10 nm que fueron denominados así por su diámetro
conectado funcionalmente con las redes locales de drenaje intermedio entre los 6 nm de los microfilamentos de actina y
linfoide, al menos bajo condiciones homeostáticas. No sólo los 25 nm de la tubulina en los microtúbulos. En los tejidos
las células T migran a la piel y regresan a los ganglios, y aún humanos, se expresan más de 50 tipos diferentes de Fi y se
más, circulan en la sangre, así como en otros tejidos. Esto clasifican en 6 subgrupos según la secuencia y homología.
indicaría que la piel es un órgano activo del sistema inmune Los filamentos intermedios comprenden: 1) Desmina, ca-
aun en condiciones homeostaticas. Según esta perspectiva racterística de las células musculares. 2) Vimentina, que es
la piel podria ser considerada como un importante organo el mejor marcador de las células de origen mesenquimal (p.
linfoide periférico. ej., cél. de Langerhans). 3) Neurofilamentos en las neuronas.
4) Proteína glial acídica (GFAP) que se encuentra en células
gliales. 5) Periferín en nervios periféricos. 6) Las queratinas.
1. Citoesqueleto y moléculas de adhesión Las proteínas de la matriz nuclear, denominadas lamininas
A, B y C, son también filamentos intermedios. Las queratinas
Las moléculas de adhesión participan en las estructuras de (Tabla 36.4) forman una densa red dentro del citoplasma de
comunicación y de unión de los queratinocitos implicando todas las células epiteliales y constituyen el grupo más grande
a los desmosomas (uniones célula-célula) y hemidesmoso- de Fi, con aproximadamente 30 citoqueratinas y tricoquerati-
Tabla 36.3: Constituyentes del citoesqueleto

Estructura Diámetro Componente proteico
Filamentos de actina 5-7 nm Actina
*Desmina: células musculares. *Vimentina: estirpe mesenquimal.
Filamentos *Neurofilamentos: tejido nervioso. *Prot. Glial acídica: tej. nervioso. *Nestin:
8-10 nm
intermedios Stem cell del neuroectodermo *Queratinas: células epiteliales: 15 ácidas y 15
básicas
Microtúbulos 15-25 nm Tubulina
Tabla 36.4: Tipos de queratina, localización y enfermedades relacionadas

BCIE: Eritrodermia ictiosiforme congénita ampollar; EPE: Epitelio plano estratificado; EH: Hiperqueratosis epidermolítica; DNEPPK:
Queratodermia palmoplantar no-epidermolítica difusa; MCD: Distrofia de la córnea de Meesmann; IBS: Ictiosis ampollar de Siemens;
WSN: Nevo blanco esponja; EBS: Epidermolisis ampollar simple; EPPK: Queratodermia palmo-plantar epidermolítica; FNEPPK:
Queratodermia palmo-plantar no-epidermolítica focal

Queratina Expresión primordial Enfermedad
K1 Células suprabasales del EPE BCIE-EH, DNEPPK
K2e Células suprabasales tardías del EPE IBS
K3, K12 Específica de la córnea MCD
K4, K13 Mucosas, epitelio no cornificado WSN
K5, K14 Queratinocito basal EPE EBS
K6a, k6c-f K16 Palmo-plantar, mucosa, cicatrización. Apéndice epidérmico PC-1, FNEPPK
K7 Células mioepiteliales, epitelio simple -
K8, K18 Epitelio simple Cirrosis criptogénica
K9 Epidermis palmo-plantar EPPK
K15 Queratinocito basal -
K17, K6b Apéndice epidérmico PC-2
K19 Epitelio simple, apéndice epidérmico -
K20 Epitelio del tracto gastrointestinal -
HHb6, hHb1 Tricocito cortical Moniletrix
Capítulo 36 / Inmunodermatología 607
nas. Estos, a su vez, se subdividen en dos variedades o tipos: 1. Almacenar las moléculas en vesículas (en un stock de
queratinas I o ácidas (K9-K20, Tricoqueratina Ha) y II o básicas reserva) y expresarlas en presencia de estímulos (acti-
(K1/K8, queratina tricocítica Hb). Se expresan en pares KI / KII. vación)
Proteínas asociadas a los filamentos intermedios de que- 2. Producir síntesis de novo y transportar a la superficie
ratina: Filagrina, involucrina, tricohialina, loricrin, envopla- las moléculas necesarias
kin 210 kD, periplakin 190 kD, desmoplakinas I 250 kD y
II 210 kD (desmosomas), antígeno del penfigoide ampollar 1.2.1. Integrinas
1 230 kD (BP1), plectina (estos dos últimos presentes en los Son glicoproteínas ubicadas en la superficie celular que
hemidesmosomas). La filagrina (Filament aggregating protein) atraviesan la membrana citoplasmática (transmembrana) y
es el material que se ubica entre los filamentos de queratina son estructuralmente semejantes y genéticamente relacio-
en el estrato córneo inferior. Contribuye en la cornificación. nadas. Se las denominó así, pues actúan como nexo en-
tre la célula y su entorno (integran la célula con la matriz
extracelular). Sus características ya fueron mencionadas en
1.2. Moléculas de adhesión celular (CAMs) otro capítulo.
Cada cadena beta puede unirse a diferentes cadenas
Si bien el término adhesión celular hace referencia a las inte- alfa originando subgrupos. Por ejemplo, la cadena ȕ1 se
racciones que ponen en contacto físico a dos células entre sí, une a 8 diferentes cadenas Į y ȕ2 a tres alfas diferentes.
o a una célula con el entorno extracelular, los fenómenos de (Tabla 36.6) Una misma integrina puede tener actividades
adhesión tienen funciones mucho más complejas que la sim- diferentes en distintas células.
ple unión entre dos células o de una célula a una proteína. Según distintos autores, se detectaron entre 8 a 9 cade-
Para el funcionamiento integrado de los organismos nas beta diferentes y de 14 a 16 cadenas alfa. (Tabla 36.4)
multicelulares, debe producirse un intercambio de informa- Su ubicación transmembrana le permite recibir señales
ción entre las células que lo componen. Hay diversos me- con su porción extracelular y por su dominio o sector in-
canismos de comunicación intercelular basados en factores tracelular interactuar con los componentes del citoesque-
solubles que actúan sobre receptores específicos, ya sea leto (filamentos intermedios, vinculina, talina, actina). La
entre células próximas (citoquinas) o distantes (hormonas). porción extracelular se puede unir a ligandos que pueden
Pero, en ocasiones, las interacciones celulares requieren de pertenecer a la matriz extracelular (lamininas, vitronectinas,
un contacto íntimo, como ocurre entre las células del siste- fibronectinas, etc.), a fracciones del complemento o a la
ma inmune con fenómenos selectivos de reconocimiento y superficie de otra célula. Los receptores de integrinas son
de adhesión celular. Las moléculas de adhesión son un con- a su vez un complejo captador de señales, en particular
junto de proteínas que se encargan de mantener en contac- para células en movimiento y fibroblastos. Estimulan las
to dos células para su mejor comunicación, ya sea para la adherencias focales y transmiten las señales vía quinasas
defensa inmune o para su organización estructural. Regulan que participan en la regulación del citoesqueleto (microtú-
el crecimiento, la diferenciación, la forma y la movilidad bulos), componentes de la membrana, a-actina y vinculina
de las células. (Tabla 36.5) La gran mayoría son glicoproteí- (ver zonula adherens). Así, cuando cesa la migración, se
nas de transmembrana y poseen un dominio citoplasmático producen uniones más firmes con el entorno celular. La re-
que se conecta con el citoesqueleto. gulación de su actividad se debe en parte a la presencia de
Las células pueden modular sus interacciones con otras cationes divalentes (Ca2+ y Mg2+).
células o con endotelios, ya sea incrementando el núme- Se han incluido otras proteínas como moléculas de ad-
ro de CAMs en su membrana o aumentando su afinidad/ hesión celular (MAD) debido a que presentan una función
avidez. Hay dos maneras, por las que las células pueden estrechamente relacionada con aquellas. En esta categoría
incrementar la expresión de sus CAMs: funcional se incluyen la vinculina y la talina. La primera es
Tabla 36.5: Clasificación de las moléculas de adhesión por sus semejanzas estructurales
1) Familia de las integrinas: ß1 a ß8 (hemidesmosomas y
zonula adherens)
2) Familia de las cadherinas:
Clásicas: cadherina-E y P (zonula adherens), N (neural)
Desmosómicas: A. Glicoproteínas transmembrana:
3) Superfamilia de las inmunoglobulinas:
A. Desmogleína-1: 160 kD, Ag Pénfigo foliáceo,
A: Grupo de reconocimiento antigénico y adhesión
Desmogleína-2: Carcinoma de colon, Desmogleína-3: 13
intercelular: -TCR y CD3
0kD, Ag Pénfigo vulgar
B: Grupo de adhesión intercelular: ICAM1 (CD54),
B. Desmocolina-I Į, ȕ 115 kD, Ag Pénfigo a Ig A
ICAM2 e ICAM3; VCAM1 (Vascular cell adhesión);
subcórneo, Desmocolina II Į, ȕ 105 Kd, Desmocolina-IIl
PECAM1 (Platelets endothelial cell adhesion).
a, b 97 kD Ag Pénfigo a Ig A intraepidérmico
C: Grupo de adhesión neural: NCAM. (Molécula de
C. No glicosiladas de la placa intracelular:
adhesión celular neuronal)
Desmoplakina-I: 250 kD (Ag del Pgo. paraneoplásico),
4) Familia de las selectinas: L-Selectina (LAM1, Mel14);
Desmoplakina-II: 210 kD (Ag del Pgo. paraneoplásico),
E-Selectina ELAM1 (Endothelial leucocites adhesion);
Desmoplakina-III (Plakoglobina o catenina Ȗ) 85 kD
P-Selectina
Proteínas asociadas: Cateninas Į y ȕ (zonula adherens).
Desmocalmina 250 kD (desmosomas). Desmoyokina 680
kD. Plakophilin 75 kD (desmosomas). Envoplakin 210 kD:
Ag del Pénfigo paraneoplásico. Periplakin 190 kD: Ag del
Pénfigo paraneoplásico
una proteína citoplasmática periférica de 130 kD presente laminina 5 y unceína. Algunos casos publicados de pen-
en la zonula adherens. Se une a actina e interacciona con figoide cicatrizal tienen anticuerpos dirigidos contra estos
Talina. La talina es una proteína de 230 kD que, al igual que Ag. Interacciones de las integrinas con el citoesqueleto (ver
la vinculina, conecta las integrinas con los microfilamentos capítulo 34).
en la zónula adherens.
1.2.2. Cadherinas
Integrina ȕ1 o familia de antígenos de activación Son glucoproteínas transmembrana dependientes del
tardía (VLA, very late activation antigen) calcio, con un tamaño y una sensibilidad a la proteoli-
Se denomina VLA porque aparece en la membrana de los sis por tripsina similares. Las primeras en descubrirse y
linfocitos sólo 2 a 3 semanas después de la estimulación an- por ello llamadas clásicas se denominaron según el te-
tigénica in vitro. Las expresan también células no activadas jido del que se aislaron: epitelial (E-CAM), idéntica a la
como las plaquetas, o que no tienen origen hematopoyéti- uvomorulina hallada en el embrión del ratón; placentaria
co como fibroblastos y queratinocitos basales. Permiten la (P-CAM), que también se encuentra en los queratinocitos
unión de las células con su sustrato (laminina o colágeno, basales; neural (N-CAM) y la molécula de adhesión del
otras). También permite las interacciones de célula-célula. hepatocito (L-CAM). La interacción es homofílica (se une
Por ejemplo, célula de Langerhans con queratinocitos. En a una molécula similar). Cada molécula tiene un domi-
los queratinocitos basales están presentes: las cadenas Į2, nio extracelular, uno transmembrana y uno citoplasmáti-
Į3, Į5 con ȕ1 y Į6ȕ4 en los queratinocitos basales. Esta últi- co que se une al citoesqueleto. El extracelular, a su vez,
ma junto a la avb1 permiten que los queratinocitos basales tiene 5 dominios que incluyen secuencias de unión con
se fijen a la laminina, fibronectina y vitronectina de la zona el calcio. Las cadherinas clásicas se hallan distribuidas
de la membrana basal. (Tabla 36.6) de forma difusa en la superficie celular, concentrándose
en las uniones adherentes, y se unen a los microfilamen-
Integrina ȕ2 o familia de antígenos de función tos de actina.
leucocitaria (leucoadhesinas o LEUCAM) Los desmosomas tienen proteínas no glicosiladas y
Median interacciones de los leucocitos con los endotelios o glicosiladas. Las proteínas glicosiladas de los desmoso-
con otras células del sistema inmune. Tienen una función crí- mas tienen cierta homología con las cadherinas clásicas,
tica como moléculas accesorias durante el reconocimiento, tanto por su estructura como por su función en las unio-
la activación y la maduración linfocitaria en la vida intratí- nes intercelulares. Se unen a los filamentos de queratina
mica.Está compuesta por varios miembros. La cadena beta de forma análoga a la unión de las cadherinas clásicas
2, al combinarse con distintas variedades de cadenas alfa, con los microfilamentos de actina en las uniones adhe-
constituye los diferentes subtipos, que ya fueron menciona- rentes. A diferencia de estas, son ricas en cisteínas, par-
dos en capítulos anteriores. La cadena beta común CD18, ticularmente en la región citoplasmática, donde jugarían
puede asociarse con 3 subunidades a diferentes : CD11a/ un papel en la interacción con las proteínas citoplasmá-
CD18 (LFA-1, antígeno asociado a la función del linfocito), ticas. Los principales componentes de los desmosomas
CD11b/CD18 (MAC-1, CR3), y CD11c/CD18 (p150,95). Se pertenecen a tres familias génicas importantes: las cad-
encuentran localizadas en la superficie de los leucocitos y herinas (desmogleínas 1, 3 y 4 y desmocolinas), las pla-
participan en la adhesión firme a las células endoteliales ac- quinas (desmoplaquina, placoglobina, placofilinas) y las
tivadas, en la migración transendotelial y en la quimiotaxis proteínas armadillo.
de los leucocitos hacia los sitios de inflamación.
Desmogleínas
Integrina ȕ3 constituye la familia de Originalmente se refería a todas las proteínas desmosómi-
citoadhesión plaquetaria (citoadhesinas) cas. Recibieron este nombre por su localización en la des-
Es una glucoproteína aislada de las plaquetas que se asocia moglea (cemento intercelular de los desmosomas).
a la cadena alfa IIIb y constituyen el receptor para gp IIb/ Se incluyen en este grupo tres proteínas que se deno-
IIIa, que participa en la unión de las plaquetas con el fibri- minan con números arábigos: desmogleína (Dg) 1, 2 y 3.
nógeno, fibronectina y factor de Von Wilebrand. La cadena El gen responsable de dirigir la síntesis de las distintas des-
b3 puede combinarse también con la cadena alfa 5 (recep- mogleínas se localiza en el cromosoma 18.
tor de vitronectina). (Tabla 36.6) Entre las acciones de las t Desmogleína 1(Dg-1
integrinas de citoadhesión, podemos destacar: ·Interviene Polipéptido de 160 kD que se localiza en los desmosomas
en la adhesión de las plaquetas a las células endoteliales de todas las células y de todos los tejidos estudiados. En
(hemostasia). ·Interacciona entre las plaquetas y la matriz la epidermis, se expresa fundamentalmente en las células
(colágeno, fibronectina, vitronectina y sulfato de heparina). suprabasales. Es el antígeno reconocido por los autoanti-
·En la regulación de la trombina y de la fibrinolisis (Factor cuerpos de los pénfigos subcórneos: pénfigo foliáceo (PF),
de von Wilebrand - coagulación). ·Interacciones entre pla- fogo Selvagem o PF endémico y pénfigo seborreico. Se une
quetas y neutrófilos en los focos de inflamación. mediante uniones covalentes disulfuro con la placoglobina
(85 kD) de la placa citoplasmática desmosomal para con-
Integrina ȕ4 formar un complejo de precipitación de 260 kd.
Localizada en el polo basal del queratinocito, está asociada t Desmogleína 2 (Dg-2)
a los hemidesmosomas y juega un papel fundamental en Es una proteina aislada originalmente de los desmoso-
la fijación del epitelio estratificado a la dermis mediante mas de un carcinoma de colon. Esta molécula de adhe-
los filamentos de anclaje localizados en la lámina lúcida. sión es dependiente del calcio, interactúa con DSC1,
Transporta información desde y hacia el queratinocito, Plakoglobina y PKP3. La desmogleina 2 está restringida
comunicándolo con la matriz de la zona de la membra- a las capas basales y justo por debajo de la capa cornea
na basal. Los filamentos de anclaje están compuestos de respectivamente.Desmogleína 3 (Dg-3)
Tabla 36.6: Integrinas: proteínas dispuestas en la superficie celular con dos cadenas diferentes (heterodímero) que median las
interacciones entre células o de las células con su entorno (matriz). La cadena ß diferencia cada grupo y las diversas cadenas alfa
subdividen estos grupos. La subunidad a6 (CD49f) puede asociarse a 2 subunidades ß: ß1 y 44 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991,
88:10183-10187). CL: Célula de Langerhans; CE: Celula endotelial; QB: queratinocito basal; mo: monocito, gr: granulocito; Pl:
plaqueta; Vi: vitronectina; Fi: fibroblasto; C3bi: fragmento C3 del complemento inactivo.
Heterodímero
Integrina Distribución Ligando
Cadenaα Cadena
LT activado Colágeno I, IV y
β1 (VLA) VLA-1 α(CD49a) 210 kD 1 130Kd CD29 Fibroblasto Laminina
Músculo liso
Plaquetas
VLA 2 α&'EN' 1 130Kd CD29 Colágeno IV
Fibroblastos; Queratinocitos
Laminina 5 (epiligrin).
VLA 3 α&'FN' 1 130Kd CD29 4XHUDWLQRFLWRVEDVDOHV4%
Colágeno. Fibronectina
VLA 4 α&'GN' 1 130Kd CD29 LT, Monocitos, CL VCAM1, Fibronectina
VLA 5 α&'HN' 1 130Kd CD29 &/0RQRFLWRV3ODTXHWDV Fibronectina
VLA 6 α&'IN' 1 130Kd CD29 CL, QB; Plaq. Linf., mo; CE Laminina
- α7 1 130Kd CD29 - Laminina
- α8 1 130Kd CD29
- αY&' 1 130Kd CD29 Fibrobastos; Queratinocitos Fibronectina Vitronectina
β2 CD11-CD18 α/&'D Leucocitos en general ICAM1 (CD54), ICAM2
2 CD18
(*LFA1) (CD102)
*MAC1 αM (CD11b) 2 CD18 Mo., Neutrofilos, NK C3 bi (CR3)
*gp150-95 αX (CD11c) 2 CD18 mo, Gr, LTC, NK C3 bi (CR4)
*αDβ2 αD 2 CD18 Macrófagos ICAM 3
β3 Citoadhesión Vi, Fibro, Fibrina, Factor
αIIIb 3 CD51 (95kD) Plaquetas
gpIIb/IIIa de Von Willebrand
αv β3 Plaquetas Vitronectina
Laminina 5 (epiligrina,
β4 Rc filamentos QB, polo basal kalinina, niceína) es uno
α 6 (CD 49f) β4
de anclaje (hemidesmosoma) de los Ag del penfigoide
cicatrizal
Tabla 36.7: Antígenos del pénfigo paraneoplásico (ppn)

Desmoplaquina I de 250 kD; BP Ag1 (BP 230) de 230 kD; Envoplakina de 210 kD; Desmoplaquina II de 210 kD;
Periplaquina de 190 kD; No identificado de 170 kD; Desmogleína 1 de 160 kD; Desmogleína 3 de 130 kD.
Polipéptido de 130 kD que se expresa en los desmosomas a, b (de 115 kD-Antígeno del Pénfigo a Ig A subcórneo);
de epitelios planos estratificados a nivel suprabasal, pero Desmocolina 2 a, b (de 107 kD); Desmocolina 3 a, b (de 97
no en las capas más superficiales a diferencia de la Dg-1. kD-Antígeno del Pénfigo a Ig A intraepidérmico)
Es el antígeno del pénfigo vulgar, aunque estos pacientes

también sintetizan autoanticuerpos contra Dg-1. En muco- 1.2.3. Plaquinas
sas llega a niveles más superficiales. Esto explica por qué Son proteínas desmosómicas no glicosiladas, se ubican y
en los PF no se observan lesiones mucosas. Presenta una se comportan como organizadoras de la arquitectura del
homología del 64% con la Dg-1; difiere de esta en que sus citoesqueleto. Forman parte de la familia molecular cono-
5 dominios extracelulares se parecen más a los de las cad- cida como plaquinas. Se encuentran en la mayoría de los
herinas clásicas y las desmocolinas. epitelios tanto estratificados como no estratificados y en
desmosomas de tejidos no epiteliales como los discos inter-
Desmocolinas (DC) calados del corazón. Las desmoplaquinas (DP), se localizan
Este término fue acuñado por Cowin y col. en 1984 para en la porción más interna de la placa desmosómica intra-
distinguir otras proteínas desmosómicas, que también atra- citoplasmática. Son homodímeros con una porción central
viesan la membrana citoplasmática y son más parecidas en a hélice y 2 extremos globulares. Se conectan con los fi-
a las cadherinas clásicas. Proteínas transmembrana que lamentos intermedios (queratinas) por su extremo aminoter-
forman parte de la superfamilia de las cadherinas y, como minal y presentan cierta homología con el antígeno mayor
ellas, unen células y necesitan iones de calcio para su co- del penfigoide ampollar (230 kD), que pertenece a la placa
rrecto funcionamiento. La porción citoplasmática es más intracitoplasmática del hemidesmosoma. Las desmoplaqui-
corta que en las desmogleínas. Se subdividen en 3 tipos nas presentan 3 subtipos:
y, a su vez, cada uno en 2 subtipos (a y b): Desmocolina 1
Desmoplaquinas I (DpI) puede ser transitoria o permanente. Los únicos miembros

Posee 250 kD. Se encuentra en los desmosomas de todos de esta familia que presentan regiones variables son los an-
los tejidos estudiados. Es uno de los Ag del pénfigo para- ticuerpos y el receptor de antígenos de los linfocitos T). Para
neoplásico (PPN). (Tabla 36.7) los otros miembros, su función principal es unir leucocitos
contra las células o endotelios que las expresan para faci-
Desmoplaquinas II (DpII) litar la emigración extravascular o en los queratinocitos o
Posee 210 kD. Se localiza principalmente en los epitelios fibroblastos activados para acercar leucocitos al sitio de la
planos estratificados. También se encuentra Ac contra esta inflamación. (Tabla 36.8)
proteína en los pacientes con PPN. Algunos grupos y ejemplos constitutivos de esta super-
familia se mencionan a continuación:
Desmoplaquinas III (DpIII) o placoglobina 1. Grupo asociado al reconocimiento antigénico:
Posee 85 kD. Se encuentra ubicada en la porción más exter- Receptor de los LT (TCR); CD3; Correceptores CD4 y
na de la placa citoplasmática del CD8; Moléculas del complejo mayor de histocompati-
desmosoma. Se une a las glicoproteínas desmosómicas de bilidad, LFA2=CD2 y LFA3=CD58.
transmembrana (desmogleínas y desmocolinas). Esta unión 2. Grupo de moléculas de adhesión intercelular: ICAMs
sería la responsable de la coprecipitación de la placoglobi- [ICAM1 (CD54), ICAM2 (CD102) e ICAM3; VCAM:
na con los anticuerpos antidesmogleína III y antidesmogleí- molécula de adhesión vascular].
na I en los pacientes afectados de pénfigo vulgar y foliáceo, 3. Grupo de adhesión neural: Molécula de adhesión ce-
respectivamente. Se asocia también a filamentos de actina lular neuronal (NCAM), NgCAM (neuroglía) y TAG-1
en las uniones adherentes. (glucoproteína axonal transitoria). En piel normal sólo
Otras proteínas relacionadas con las desmoplaquinas se expresa la LFA3 (CD58) y durante procesos infla-
son la envoplaquina de 210 kD y periplaquina de 190 matorios por acción de citoquinas (IL1, TNFĮ y/o in-
kD que se encuentran en íntima relación con la envol- terferón) se induce la expresión de ICAM1, HLA-DR,
tura cornificada insoluble del queratinocito y también se VCAM.
comportan como Ag del PPN. ·Desmocalmina de 250 kD.
·Desmoyokina de 680 kD. Se detecta en varios tipos ce-
lulares, incluso en aquellos que no poseen desmosomas. Selectinas
·Placofilina 1 (proteína de la banda 6): De 75 kD. Su muta-
ción o ausencia resulta en cambios tan importantes como la Son moléculas de adhesión que se unen a carbohidratos.
displasia ectodérmica con fragilidad cutánea. ·Plectina de Se expresan en leucocitos y en células endoteliales, inter-
500 kD. Asociada al hemidesmosoma y las uniones adhe- viniendo en la adhesión de estos durante la inflamación, la
rentes, se une a los filamentos intermedios. Se la reconoció recirculación de linfocitos y la coagulación. En la piel nor-
recientemente como otro de los integrantes del complejo mal no se expresan. La E-selectina aparece durante proce-
antigénico del PPN; ·Cateninas a y ß: Grupo de proteínas sos inflamatorios (eccema por contacto, liquen plano, pso-
citoplasmáticas que se asocian a las cadherinas por un do- riasis, etc.) en las vénulas dérmicas poscapilares. También
minio citoplasmático específico. Son fundamentales para se pueden detectar en forma soluble circulante en ciertas
que las cadherinas puedan funcionar plenamente, pues patologías como el lupus eritematoso y la esclerodermia.
median la conexión con los filamentos de actina (zónula 1. L-Selectina (LAM1, MEL14, GP90): Es un receptor de
adherens) y con otras proteínas citoplasmáticas. tránsito que se encuentra en la superficie de las células
linfoides y neutrófilos. Media la adhesión de linfocitos
1.2.3. Superfamilia de las inmunoglobulinas al endotelio de los ganglios linfáticos periféricos y la
Son moléculas con estructura y genética similar a los anti- adhesión de neutrófilos a células endoteliales durante
cuerpos (Ac), pero con funciones diferentes. Su expresión la inflamación.
Tabla 36.8: Familia de las inmunoglobulinas- clasificación y componentes

Moléculas Ligando Células que lo expresan

CD4 CMH II LT colaborador
CD8 CMH I LTc/s
CMH I TCR, CD8 Células nucleadas
CMH II TCR, CD4 Macrófagos, células dendríticas, LB
CD2 (LFA2) LFA3 (CD58) Linfocitos T y NK
LFA3 (CD58) CD2 Numerosos tipos celulares
ICAM1 (CD54) LFA1(integrina Į1ȕ2) y MAC1 (integrina ĮMȕ2) Numerosos tipos celulares
ICAM2 (CD102) LFA1 Endoteliales, monocitos, linfocitos
ICAM3 Integrina ĮDȕ2 (macrófagos) Leucocitos activados
VCAM1 VLA4 Endoteliales, linfocito, Mo, Cél. dendríticas
PECAM1 PECAM1 (CD31) Plaquetas, células endoteliales, leucocitos
C-CAM C-CAM Epiteliales, células endoteliales, leucocitos
CEA CEA Epiteliales
N-CAM N-CAM, Hep. sulf. Neuronas, gliales, musculares
MUC18 ? Melanoma
2. E-Selectina (ELAM1: Endothelial-leucocyte-adhesion vecinas. En los epitelios planos estratificados son más com-
molecule-1): Media la adhesión de neutrófilos, mono- plejos que en los epitelios simples. Desde el punto de vis-
citos y linfocitos T al endotelio activado por IL1 y TNF ta bioquímico, contienen varias proteínas (Tabla 36.9): las
o endotoxinas. La IL8 (potente quimiotáctico para los desmogleínas y desmocolinas (pertenecientes a la familia
neutrófilos secretado por células endoteliales y quera- de las cadherinas) y las desmoplaquinas, la envoplaquina y
tinocitos) inhibe la unión de estos leucocitos al endo- la peiplaquina (de la familia de las plaquinas).
telio. Las glicoproteínas de la familia de las cadherinas (des-
3. P-Selectina (GMP-140, Granule membrane protein- mogleínas y desmocolinas) atraviesan la membrana plasmá-
140kD o CD62): Se encuentra en células endoteliales tica para conectarse con otra similar (uniones homofílicas) de
y plaquetas. Media la formación de coágulos y la infla- una célula adyacente. Esta porción terminal, donde se cruza
mación adhiriendo monocitos y neutrófilos. con la homónima de la célula vecina, constituye la denomi-
nada desmoglea o cemento intercelular, que se visualiza en
el microscopio electrónico como una banda densa.
2. Estructuras de comunicación y unión Las plaquinas (Figura 36.1) son moléculas con una es-
intercelular en los queratinocitos tructura común de un extremo globular aminoterminal, un
centro helicoidal y otro extremo globular carboxilo-termi-
Los queratinocitos establecen uniones entre sí mediante nal. Su función es la de asociar los filamentos intermedios
tres tipos de estructuras: 1. Los desmosomas y hemidesmo- de citoqueratinas con la superficie celular (se encuentran
somas; 2. Las uniones adherentes (Adherens junctions); 3. tanto en los desmosomas como en los hemidesmosomas)
Las uniones de brecha o uniones gap (Gap junctions). y mantener la integridad estructural de la célula, contribu-
yendo a la envoltura cornificada (envoplaquina y peripla-
quina).
Desmosomas En los desmosomas (Figura 36.1) se encuentran, en la
placa densa citoplasmática, las desmoplaquinas I y II, la
Los desmosomas (del griego: atadura, vínculo) son estruc- periplaquina de 190 kD, la envoplaquina de 210 kD y la
turas de adhesión que se localizan entre las células, conec- plectina, que también se detecta en hemidesmosomas. La
tándolas entre sí y en su porción intracitoplasmática con envoplaquina no se encuentra en todos los desmosomas y
filamentos intermedios (queratina). Participan en el anclaje es un componente de los queratinocitos diferenciados.
y la transmisión de señales entre la membrana plasmática
y el citoesqueleto. Hemidesmosomas
Al microscopio electrónico se observa: a) Una estruc- Son estructuras de adhesión ubicadas en el polo inferior del
tura central denominada desmoglea o cemento intercelu- queratinocito basal. Reciben este nombre por su similitud
lar, que se encuentra entre las membranas plasmáticas de al microscopio electrónico con medio desmosoma, pero di-
dos células vecinas, de unos 20-30 nm de grosor. b) Placas fieren notablemente en su composición. Poseen una placa
densas situadas en la cara interna de las membranas plas- citoplasmática intracelular, a la que se unen manojos de
máticas de 10 a 40 nm y los filamentos intermedios o tonofilamentos intermedios (queratinas 5 y 14) y proteínas que
filamentos (queratinas) se insertan tangencialmente en estas se proyectan hacia el medio externo. Esto les permite aso-
placas, dirigiéndose después hacia el interior de la célula y ciarse con tonofilamentos por un extremo, que conducen la
alrededor del núcleo, constituyendo una red que comunica información al núcleo, y con los filamentos de anclaje por
el espacio extracelular con el núcleo y a las células con sus el otro que, a su vez, atraviesan la lámina lúcida (electrón
Tabla 36.9: Componentes de los desmosomas
Placa densa citoplasmática y proteínas intracelulares asociadas Proteínas transmembrana

Desmoplaquina I: 250 kD. Desmoplaquina II: 210 kD
Desmoplaquina III (Placoglobina) 85 kD

Periplaquina: 190 kD Desmogleína 1, 2 y 3
Envoplaquina: 210 kD
Plectina (también presente en hemidesmosomas) Desmocolina 1, 2 y 3
Otros: Desmoyoquina 680 kD. Desmocalmina 240 kD en desmosomas bovinos y
queratocalmina en humanos
Plakofilina 1 (polipéptido de la banda 6 de 75 kD que se une a las citoqueratinas ácidas tipo I
Tabla 36.10: Familia plaquinas

Desmosomas Hemidesmosomas
Desmoplaquina I 250 kD; desmoplaquina II 210 kD Plectina 600 kD
Desmoplaquina III o placoglobina 85 kD
Periplaquina 190 kD BP Ag1 230 kD
Envoplaquina 210 kD
Plectina 600 kD
Figura 36.1: Representación esquemática de un desmosoma suprabasal (A) y blancos antigenicos de algunas patologias ampollares.
(B) MP: Membrana plasmática; DP: Desmoplaquina
lúcida) para adherirse a la lámina densa (electrón densa), las desmocolinas y desmogleínas desmosómicas que interac-
ambas constitutivas de la lámina basal de ME. Esta aso- cionan con moléculas similares en la célula vecina (uniones
ciación con las proteínas de la zona de la membrana basal homofílicas). El extremo NH2-terminal citoplasmático inte-
(ZMB) epidérmica no se encuentra en otros tejidos. ractúa con la subunidad b4 de la integrina Į6ȕ4, mientras
La placa citoplasmática del hemidesmosoma está con- que el dominio extracelular lo hace con la subunidad a6.
formada por el antígeno mayor del penfigoide ampollar o También tendría interacciones con la plectina y el Ag de 230
Bullous Pemphigoid (Ag PA1 en español o BP Ag1 en ingles kD. Los pacientes con penfigoide ampollar, penfigoide gesta-
respectivamente) (Tabla 36.11) y la Plectina o HD1. cional y penfigoide cicatrizal suelen tener Ac contra este Ag,
El BP Ag1 es una proteína no-colágena de 230 kD con aunque probablemente contra distintos sectores de la mo-
una porción central espiralada flanqueada por dos domi- lécula. Quienes padecen penfigoide ampollar y penfigoide
nios globulares que contienen 8 segmentos repetidos, cada gestacional forman anticuerpos contra el sector más cercano
uno de los cuales tiene una secuencia de aminoácidos con a la membrana citoplasmática, en tanto que los pacientes
homología del 35-40% con la desmoplaquina I, II. Se ha su- con penfigoide cicatrizal (Figura 36.2) reaccionan contra el
gerido que todas estas proteínas forman parte de una fami- sector cercano al extremo carboxilo. Se han encontrado ca-
lia de moléculas de adhesión de las placas citoplasmáticas sos de líquen plano-penfigoide con Ac dirigidos contra este
con funciones similares (familia Plaquin), que permiten la Ag. Recientemente se ha determinado que los pacientes con
conexión desde el núcleo, a través de los filamentos inter- enfermedad ampollar a IgA lineal también desarrollan Ac
medios de queratina, con el medio extracelular. El BP Ag1 contra el BP Ag2, pero en el sector carboxilo terminal. Este
tiene otra variante que se expresa en el sistema nervioso, sector no colágeno se denomina NC16A.
por lo que se denomina BP Ag 1 n y el de epidermis BP Ag1 El otro componente transmembrana asociado a los he-
e. La ausencia congénita de BP Ag 1 neural sería responsa- midesmosomas son proteínas llamadas integrinas. Los que-
ble de la distonía muscular recesiva. ratinocitos basales expresan diferentes tipos de integrinas
La plectina o HD1 es una fosfoproteína perteneciente a la (Į2 ȕ1, Į3 ȕ1, Į5 ȕ1 y Į6 ȕ4) que desaparecen progresiva-
familia de las plaquinas con peso molecular aproximado de mente en los queratinocitos suprabasales. También forman
500 kD, que actúa como un elemento de enlace con el citoes- parte de las uniones adherentes o intermedias.
queleto. Su dominio carboxilo terminal (COOH-) se une con La integrina Į6ȕ4, la más abundante en los queratino-
queratinas, neurofilamentos y vimentina in vitro. El dominio citos, es un heterodímero transmembrana con un dominio
amino terminal (NH2-) contiene un segmento de unión a la carboxilo terminal citoplasmático que interactúa con los fi-
actina. Asimismo, esta región contiene secuencias que inte- lamentos intermedios (Fi) de queratina (en contraste con la
ractúan con el extremo citoplasmático de la integrina ȕ4 y del mayoría de las integrinas que se asocian al citoesqueleto de
Ag menor del penfigoide ampollar (Ag PA 2). Así, la plectina actina), mientras que el extremo aminoterminal se proyecta
está involucrada en la adhesión de los filamentos intermedios hacia la lámina lúcida para unirse a las moléculas de la
con la membrana plasmática y en la unión de los distintos matriz extracelular. El extremo citoplasmático ȕ4 es crucial
componentes del hemidesmosoma entre sí. para la interacción de la Į6ȕ4 con los varios elementos de
El antígeno menor del PA de 180 kD es uno de los cons- HD. La región proximal del dominio citoplasmático se aso-
tituyentes transmembrana del hemidesmosoma (proteínas de cia a la plectina y posiblemente también con el Ag 230 del
transmembrana). Es una glicoproteína con 15 dominios de PA. La mitad distal COOH–terminal del dominio ȕ4 lo hace
estructura colágena (colágeno XVII) con varios segmentos con el Ag 180 del PA. El dominio extracelular de la integri-
caracterizados por la repetición del triplete Gly-X-Y. Estos na Į6ȕ4 es crucial para la adhesión celular. Las integrinas
segmentos colágenos están separados por secuencias de Į3 ȕ1 se unen al talin por su porción intracitoplasmática y
péptidos no colágenos y el extremo aminoterminal citoplas- a las proteínas de la matriz (fibronectina, vitronectina, colá-
mático es un gran dominio globular. A diferencia de lo que geno y laminina) por su porción extracelular.
ocurre con el Ag 230 PA y las desmoplaquinas, no existe Los queratinocitos basales deben interaccionar con di-
homología entre el Ag180PA que debe interaccionar con las ferentes elementos de la zona de la membrana basal sub-
moléculas de la matriz extracelular en la dermis vecina y yacenteo liigandos de las proteínas hemidesmosómicas..
A diferencia de las proteínas desmosómicas que interac- recibió diferentes denominaciones por los distintos au-
cionan con las proteínas homólogas de la célula vecina, tores: Niceína (por la ciudad francesa de Niza), Kalinin o
los hemidesmosomas se fijan a estructuras filamentosas (al Epiligrin. Está constituida por tres polipéptidos unidos por
microscopio electrónico) que atraviesan la lámina lúcida puentes disulfuro (a: 165 kD, b1: 155 kD y b2: 140 kd). Esta
denominados filamentos de anclaje y que desde el punto de molécula establece una importante asociación con la inte-
vista bioquímico, corresponden a las proteínas conocidas grina Į6ȕ4 que conforma un puente entre esta y los compo-
como unceína y lamininas 5 y 6. (Figura 36.2) nentes de la matriz extracelular. La laminina 5 también es
Su importancia funcional queda reflejada en enferme- un fuerte ligando de la integrina Į3ȕ1, que se conecta con
dades como las formas juncionales de las epidermolisis los filamentos de actina y que interviene en funciones de
ampollares hereditarias, donde la laminina 5 está ausente. movilidad celular.
También se conectan con las integrinas a6 ß4. Esta asocia- Las mutaciones en los genes que codifican la información
ción es muy importante para la formación del HD y para el para sintetizar algunas de las cadenas constitutivas de estas
mantenimiento de una unión estable. moléculas presentan enfermedades mecano ampollares (epi-
Los filamentos de anclaje son glicoproteínas que atra- dermolisis bullosa de la unión, conocida como EB benigna
viesan la lámina lúcida. La hoy denominada laminina 5 atrófica generalizada, se debe a alteraciones en una o más ca-
Figura 36.2: Representación esquemática de la zona de la membrana basal (ZMB) epidérmica con un hemidesmosoma y su interacción
con los ligandos hemidesmosomicos
El antígeno del penfigoide ampollar (230 kD) pertenece a la placa intracitoplasmática del hemidesmosoma.(1) Blanco molecular de la
Dermatosis con depósito lineal de IgA. (2) Blanco molecular del Pénfigo ampollar
Tabla 36.11: Constituyentes de los hemidesmosomas, estructuras y enfermedades asociadas

Hay una continuidad funcional y estructural entre el citoesqueleto (filamentos de actina y filamentos intermedios de queratina)
y la matriz extracelular. Si por alguna razón se ve afectada alguna molécula que compone este intrincado y delicado puente de
comunicación, se traduce fenotípicamente en una diversidad de enfermedades mecanoampollares hereditarias y/o autoinmunes. EBS:
Epidermolisis ampollar simple; MD: Distrofia muscular; GABEB: Epidermolisis ampollar atrófica benigna generalizada; JEB: Epidermolis
ampollar de la unión; PA: Atresia pilórica; DEB: Epidermolisis ampollar distrófica; EBA: Epidermolisis ampollar adquirida; LES: Lupus
eritematoso ampollar
Estructura Proteína Enfermedad

Autoinmune Hereditaria
Filamentos intermedios Queratinas 5 a 14 - EBS
(queratina)
BP 230 (BPAg1) Penfigoide ampollar EBS-MD
BP 180 (BP Ag2) Penfigoide gestacional; Penfigoide ampollar GABEB
Penfigoide cicatrizal; Enfermedad a IgA lineal
Hemidesmosoma Líquen Plano-Penfigoide
Plectina Penfigoide ampollar EBS-MD
Integrina: subunidad a6 JEB-PA
Integrina: subunidad b4 Penfigoide cicatrizal JEB-PA
Filamentos de anclaje Laminina 5 (Į3, ȕ3 Ȗ2) Penfigoide cicatrizal JEB de Herlitz
Fibras de anclaje Colágeno VII DEB
EBA; LES ampollar
denas de la laminina 5; enfermedades autoinmunes como el tener aparentemente los mismos hábitos de vida. Se obser-
Penfigoide cicatrizal por autoanticuerpos contra laminina 5). va que estos individuos genéticamente predispuestos des-
Unión adherente o adherencias focales: Se encuentra encadenan la enfermedad por lo general después de epi-
entre dos células o conectando la célula con la matriz peri- sodios de estrés psíquico o en ocasiones por la ingesta de
celular y necesita de calcio para cumplir su función. Difiere una droga, la exposición solar o enfermedades neoplásicas
de los desmosomas en que: 1. Se unen a filamentos de acti- subyacentes o concomitantes. Todos estos factores pueden
na. 2. Las proteínas transmembrana son cadherinas clásicas actuar como desencadenantes (solos o combinados).
(cadherina E). 3. En su composición bioquímica (aunque Las enfermedades ampollares autoinmunes (EAA) se
comparten la placoglobina de 85 kD). En su composición clasifican de acuerdo al nivel donde se produce la ampolla
proteica, hay proteínas siempre presentes como la vinculi- en intraepidérmicas y dermoepidérmicas. Las EAA intrae-
na y a-actina, mientras que otras varían según conecten con pidérmicas (Tabla 36.12) se denominan pénfigos y las EAA
otra célula o con la matriz. dermoepidérmicas comprenden: la dermatitis herpetiforme
Uniones célula-célula: Cadherina E. Catenina Į y ȕ. (DH) o enfermedad de Dühring-Brocq, la dermatosis a Ig
Catenina-Ȗ o Desmoplaquina III o Placoglobina. A lineal, el penfigoide ampollar cicatrizal y gestacional, el
Uniones célula-matriz: Talina (proteína de 250 kD). lupus eritematoso ampollar y la epidermolisis ampollar ad-
Integrinas: Į3 ȕ1, Į6 ȕ4. quirida. Como apoyo del diagnóstico clínico, suele ser ne-
Uniones célula-célula & Célula-matriz: Vinculina (pro- cesario recurrir a los estudios de inmunofluorescencia (IF) y
teína de 130 kD) (Figura 36.3). Se considera un marcador en ocasiones también a los de inmunoprecipitación (IP) para
de uniones adherentes. a-actina. conocer el peso molecular del Ag e incluso a los de inmu-
Uniones de brecha (Gap junctions): Son responsables noelectromicroscopía (IEM), tratando de localizar con mayor
de una comunicación intercelular sumamente rápida entre exactitud el Ag. Estos estudios, al ubicar y caracterizar los
los citosoles de las células conectadas y participan en los depósitos de inmunorreactantes, contribuyen al diagnóstico
mecanismos de control de la diferenciación de los querati- correcto. El tratamiento debe ser cuidadosamente controlado
nocitos. Actúan a través de canales de membrana altamente pues suelen requerirse períodos prolongados de tratamiento
permeables que permiten el intercambio entre células ve- sistémico con corticoesteroides e inmunodepresores.
cinas de pequeños metabolitos y iones. Están formados por
dos hemicanales o conexiones que se unen simétricamente.
Cada conexión está formada por seis péptidos denomina- 3.1. Pénfigos
dos conexinas (Cx), que atraviesan la membrana plasmática
formando los canales transmembrana que permiten el paso Grupo de enfermedades cutáneo-mucosas con fisiopatoge-
de iones y de moléculas de pequeño tamaño. nia autoinmune, que tienen en común la característica de
presentar ampollas intraepidérmicas por acantolisis, pro-
ducidas por autoanticuerpos dirigidos contra un epítope
3. Enfermedades ampollares autoinmunes localizado en las estructuras de unión intercelular de los
queratinocitos (desmosomas). Al alterarse los mecanismos
Con este término se agrupa a las enfermedades adquiri- de comunicación intercelulares, se produce la separación
das en las que la ampolla constituye un síntoma cutáneo de los queratinocitos (acantolisis), que se manifiesta clíni-
habitual, único o predominante y con una fisiopatogenia camente con ampollas.
autoinmune. Presentan depósitos de inmunoglobulinas (Ig) En su evolución, pueden comprometer la vida del pacien-
y complemento (C’) que, de acuerdo a su isotipo y distribu- te. Existe una susceptibilidad genética a padecer pénfigo, liga-
ción, caracterizan y distinguen a las diferentes entidades. da a la cadena ȕ1 del DQ, relacionado con un raro alelo de
Pese a que los antígenos (Ag) hacia los cuales están dirigi- DR6 (subtipo de DR4). Lo presenta el 86% de los pacientes
dos estos autoanticuerpos y los mecanismos fisiopatogéni- con pénfigo vulgar y sólo el 3% de la población general.
cos que conducen a la formación de las ampollas fueron Clasificación: Según el nivel en el que se produce la
aclarados en los últimos años, la causa desencadenante acantolisis, podemos diferenciar dos grupos:
suele ignorarse. Llama la atención del médico asistencial a. Profundos (suprabasales): Pénfigo vulgar; Pénfigo ve-
que los pacientes que están predispuestos desde el naci- getante.

miento manifiesten sus lesiones a los 40 años o más, pese a b. Superficiales (subcórneos): Pénfigo foliáceo; Pénfigo
eritematoso; Pénfigo seborreico o síndrome de
Senear-Usher
Esta división, tan útil desde un punto de vista didácti-
co, no nos debe hacer olvidar que hay graduaciones y que
existen pasajes graduales entre pénfigo vulgar y foliáceo.
La dermatosis neutrofílica subcórnea e intraepidérmica con
depósitos pericelulares de Ig A intraepidérmicos actual-
mente es denominada por la mayoría de los autores como
pénfigo a Ig A.
3.1.1. Pénfigo vulgar

Es la forma más frecuente de la enfermedad en nuestro me-
dio. Suele presentarse en la cuarta-quinta década de la vida,
pero casos bien documentados se observaron en niños. Se
Figura 36.3: Representación esquemática de la zonula adherens caracteriza por presentar ampollas grandes que, debido a
ME: Matriz extracelular; PG: Placoglobina su origen intraepidérmico, se rompen con facilidad dejando
grandes áreas de la piel denudadas. Las ampollas suelen familia de las cadherinas (moléculas de adhesión que nece-
aparecer sobre piel de aspecto normal. Los pacientes sue- sitan calcio para su correcto funcionamiento).
len manifestar síntomas locales como prurito, ardor/dolor y
generales: astenia, malestar general. El sitio de aparición de Variedades
las lesiones más frecuente es la cabeza, particularmente la Pénfigo vegetante: Es una variedad topográfica y morfológi-
mucosa yugal. Pero también se observan casos que comien- ca del pénfigo vulgar. Puede iniciarse como tal o aparecer
zan en cuero cabelludo o cara. Luego de un período varia- en el curso de un pénfigo vulgar. Las lesiones se localizan
ble, se disemina a tronco y miembros. En esta forma clínica, en pliegues (retroauricular, axilas e ingles). La superficie de
generalmente están afectadas las mucosas, la mucosa bucal las erosiones resultantes de la rotura de las ampollas se hace
es la localización inicial más frecuente. Las lesiones buca- vegetante. En otras zonas pueden observarse ampollas.
les pueden preceder a las cutáneas en varios meses, suelen Pénfigo foliáceo: Se caracteriza porque sus ampollas
ser las últimas en remitir o limitarse por completo a ellas. superficiales son sumamente frágiles (se localizan a nivel
El dolor puede dificultar la ingesta (llevando a la pérdi- subcórneo), eritema, exudado y escamo-costras. Tiende a
da de peso) y el habla. El esófago suele estar comprometi- generalizarse tomando un carácter eritrodérmico. Pueden
do. Puede investigarse por fibroscopia, pero la maniobra tener hiperqueratosis palmo plantar. Las mucosas suelen
instrumental puede provocar nuevas lesiones ahora mini- estar respetadas. Se han descrito formas localizadas de pén-
mizadas con los fibroscopios flexibles. Además, se pueden figo subcórneo que deben diferenciarse de un impétigo.
hallar lesiones en cuello uterino, recto y conjuntiva ocular. Los autoanticuerpos están dirigidos contra una molécula de
También la epidermis y/o semimucosas de genitales a me- adhesión de la familia de las cadherinas, denominada des-
nudo presentan lesiones. El pénfigo vulgar compromete el mogleína 1 de 160 kD.
estado general, pues las extensas áreas denudadas favore- Pénfigo brasileño o fogo selvagem: Variedad del pénfi-
cen la pérdida de electrolitos y las infecciones. go foliáceo endémica en ciertas partes del sur y centro del
El signo de Nikolsky, desprendimiento epidérmico a la pre- Brasil, en especial San Pablo. Es clínica, histológica e inmu-
sión lateral del dedo (debe realizarse preferentemente sobre nológicamente idéntica al pénfigo foliáceo, aunque la edad
superficie ósea y cerca de una lesión), es característico pero de incidencia es diferente del PF, ya que el pénfigo brasi-
no exclusivo, ya que también se puede producir en penfigoide leño se observa en niños y adultos jóvenes. Tal vez sean
ampollar, necrolisis epidérmica tóxica y en ciertas variantes de formas de reacción cutánea similares a diferentes agravios.
epidermolisis ampollar no autoinmune (hereditarias). Se han detectado autoanticuerpos antiqueratinocitos en
El citodiagnóstico de Tzanck efectuado con material personas sanas que conviven con pacientes que padecen
obtenido por raspado del piso de una ampolla o erosión fogo selvagem. Esto avala el concepto de los autores que
(boca) y teñido por el método de May Grünwald-Giemsa opinan que la etiología es viral y que artrópodos como la
muestra las típicas células acantolíticas con núcleo grande mosca negra Simulium pruinosum actuarían como vectores
e hipercromático y citoplasma acidófilo. justificando la epidemiología tan particular de esta variedad
Los autoanticuerpos están dirigidos contra una molécu- de pénfigo (áreas rurales cerca de ríos y arroyos).
la de adhesión de 130 kD (Ag del PV) denominada des- Pénfigo eritematoso, seborreico o síndrome de
mogleína 3. La desmogleína 3 forma parte de las glicopro- Senear-Usher: Variedad de pénfigo donde las ampollas
teínas transmembrana de los desmosomas y pertenece a la fláccidas y fugaces se localizan en cara, zona preesternal
Tabla 36.12: Antígenos asociados a enfermedades ampollares autoinmunes con ampollas intraepidérmicas
Enfermedad Antígeno Peso molecular Localización

Pénfigo vulgar (PV) Desmogleína 3 (Dg 3) 130 kD Desmosoma (transmembrana)
Pénfigo foliáceo (PF) Desmogleína 1 (Dg 1) 160 kD Desmosoma (transmembrana)
Pénfigo a Ig A Desmogleína 3 (Ag del PV) 130 kD Desmosoma (transmembrana)
Pústulas subcórneas o Desmocolina 1 (Dc 1) 115 kD Desmosoma (transmembrana)
Intraepidérmicas Desmocolina 3 (Dc 3) 97 kD Desmosoma (transmembrana)

Desmoplaquina 1 (Dp 1) 250 kD Desmosoma (placa intracelular)
Desmoplaquina 2 (Dp 2) 210 kD Desmosoma (placa intracelular)
Pénfigo paraneoplásico
Ag del Poide Amp. (PA 2) 230 kD Hemidesmosoma (placa intracel.)
(PPN)
Periplakin 190 kD Cercano al desmosoma
Envoplakin 210 kD Cercano al desmosoma
Con ampollas dermoepidérmicas
Ag mayor del PA o BP1 230 kD Hemidesmosoma (Placa intracelular)
Penfigoide ampollar
Ag menor del PA o BP2 180 kD Hemidesmosoma (Transmembrana)
BP2 (colágeno XVII) 180 kD Hemidesmosoma (Transmembrana)
Penfigoide cicatrizal
Laminina 5 (Epiligrin, etc.) 600 kD Lámina lúcida (fibrillas de anclaje)
Penfigoide gestacional BP2 o colágeno XVII 180 kD Hemidesmosoma (Transmembrana)
BP2 o colágeno XVII 180 kD Hemidesmosoma (Transmembrana)
Enfermedad a Ig A lineal
Colágeno VII 290 kD Fibras de anclaje (sub-lámina densa)
Epidermolisis ampollar
Colágeno VII 290 kD Fibras de anclaje (sub-lámina densa)
adquirida (EBA)
Lupus eritematoso ampollar Colágeno VII 290 kD Fibras de anclaje (sub-lámina densa)
y región interescapular (zonas seborreicas). Hay cierta detectar anticuerpos antiqueratinocitos por IFI con sustratos
semejanza clínica con la dermatitis seborreica y el lupus que posean epitelio plano estratificado.
eritematoso discoide. Suele respetar mucosas y el estado
general es bueno. Es un tipo menos grave, una forma de En todos los tipos de pénfigo, existen autoanticuerpos de-
resistencia. Puede observarse después de instaurada la tera- positados in vivo en la membrana citoplasmática de los
péutica en un pénfigo vulgar o foliáceo o como evolución queratinocitos.
favorable de estos.
Además de las semejanzas clínicas con el lupus eritema- El sitio de la toma de muestra para la Inmunofluorescencia
toso discoide, se ha señalado que los pacientes con pénfigo directa (en biopsias de piel o mucosas), se recomienda piel
eritematodes pueden presentar como estigma serológico Ac sana adyacente a una lesión de corta evolución (perilesio-
antinucleares en el suero y depósitos de inmunoglobulinas nal) y localizada en cabeza o tronco.
en la ZMB de biopsias obtenidas de piel perilesional, ade- Se detectan depósitos de IgG pericelular en casi el 100%
más de los depósitos de inmunoglobulinas pericelulares de de los pacientes con enfermedad activa acompañada en un
todos los pénfigos, sobre todo en piel expuesta al sol. porcentaje menor de depósitos de C’3. Actualmente se ha
comprobado que el complemento no es imprescindible en
Datos de Laboratorio la acantolisis, sino que colabora en la pérdida de cohesión
Respecto de la histopatología de los pénfigos, el hallazgo sumado a los activadores del plasminógeno. Los depósitos
característico está dado por una ampolla intraepidérmica de C’3 suelen presentarse sólo cuando la enfermedad se
por acantolisis (Civatte, 1943). Sin embargo, no es un he- encuentra en actividad y en las zonas clínicamente afec-
cho exclusivo de los pénfigos y puede observarse en otras tadas y no en aquellos pacientes que están controlados. La
dermatosis como la enfermedad de Darier, el pénfigo be- detección de depósitos de IgM y/o IgA es mucho menos
nigno familiar de Hailey-Hailey y la dermatosis acantolítica frecuente: 40 y 25%, respectivamente. Siempre acompañan
transitoria o enfermedad de Grover, entre otras. Pero estas a la IgG y la fluorescencia suele ser más tenue.
entidades no presentan los depósitos de inmunoglobulinas Respecto de la Inmunofluorescencia indirecta (IFI), en
detectables por IFD con el patrón pericelular característico el noventa por ciento (90%) de los enfermos con pénfigo
(en panal de abejas). Puede observarse espongiosis eosinofí- activo, se detectan autoanticuerpos en suero dirigidos con-
lica (reacción tisular caracterizada por focos de espongiosis tra epítopes en las proteínas transmembrana de los desmo-
epidérmica asociados con infiltrados focales o difusos de somas (desmogleínas). Se utiliza como sustrato de la técni-
eosinófilos) como manifestación temprana de pénfigo su- ca de IFI epitelio humano junto a epitelio de otra especie.
prabasal o subcórneo, tanto en momentos iniciales de la A cada paciente se lo debe seguir con titulaciones seriadas
enfermedad como en la forma clínica denominada pénfigo cada 5 a 10 días durante el curso activo de su enfermedad,
herpetiforme. Pero no es un hallazgo exclusivo de los pén- para determinar cuál es su umbral. Cuanto más temprano se
figos, pues puede ser observada en variadas dermatosis. La administra la terapéutica, más rápida es la respuesta clínica
acantolisis puede o no estar presente, hallándose a veces en y con menor dosis de corticoesteroides.
áreas adyacentes. Para confirmar que se trata de un pénfigo,
se debe solicitar una IFD que nos permitirá demostrar los 3.1.2 Pénfigo a IgA
depósitos de Ig G en la membrana citoplasmática de los Esta enfermedad presenta una amplia sinonimia; se cono-
queratinocitos. Una de las facetas más sorprendentes de las ce también como pustulosis con infiltrados neutrofílicos y
lesiones de PV es la virtual ausencia de infiltración celular depósitos de Ig A pericelulares subcórnea o intraepidérmi-
en las lesiones tempranas. Solo se aprecian en las lesiones ca. Enfermedad con ampollas pequeñas, tensas y frágiles
tardías o como consecuencia de la rotura de las ampollas. (intraepidérmicas). El contenido suele ser purulento y la
Respecto de la Inmunofluorescencia, en todos los tipos disposición anular sobre base eritematosa. Crecen hacia la
de pénfigo existen autoanticuerpos depositados in vivo en periferia (en forma centrífuga), distribución denominada en
la membrana citoplasmática de los queratinocitos. En al- roseta, o se disponen en forma aislada dejando erosiones y
rededor del 90% de los pacientes con pénfigo, se pueden costras. También se observan placas eritematosas con una
Figura 36.4: (A) inmunofluorescencia directa con depósitos de IGG intercelular en la piel de un paciente con pénfigo; (B) inmunopatogénesis
del pénfigo
(A) Las pruebas de inmunofluorescencia para IgG no permiten diferenciar el pénfigo vulgar del pénfigo foliáceo. (B) Los anticuerpos contra
las moléculas de adhesión desmosómicas Dg1 y Dsg3 se encuentran implicadas en la pérdida de adhesión intercelular en el Pénfigo
vulgar y foliáceo, respectivamente. La producción de anticuerpos depende de la colaboración de células Th1 para la producción de
IgG1, y de Th2 para la producción de IgG4, IgA e IgE. Luego de la unión del anticuerpo a los antígenos desmosómicos, los queratinocitos
liberan IL1 y TNF que estimularían la formación de ampollas. Los linfocitos CD8 han sido identificados en pacientes con PV y estarían
potencialmente implicados en reacciones de citotoxicidad hacia los queratinocitos.
costra central. Cuando las lesiones involucionan, pueden se relaciona con la enfermedad celíaca pero constituye
dejar hipocromía central. Se localizan en tronco, cara, cue- una entidad separada), pero más leve, tal vez porque en
ro cabelludo y extremidades. Evoluciona por brotes con pe- la DH, las lesiones intestinales ocurren en zonas (islotes o
ríodos de remisiones espontáneas. No suele comprometer parches lesionales).
las mucosas. Aunque es una afección de adultos jóvenes, La erupción cutánea es gluten-dependiente. Además,
puede comenzar en la infancia. Algunos casos desarrolla- se ha constatado una alta incidencia de enteropatía sen-
ron un mieloma productor de IgA. Para algunos autores, sible al gluten en los parientes de los pacientes con
sería una variedad de pustulosis subcórnea tipo Sneddon- DH. Aproximadamente el 45% de los parientes en primer
Wilkinson y para otros un tipo de pénfigo con depósitos de grado tienen enteropatía subclínica demostrable por biopsia
IgA en lugar de IgG. intestinal. Aunque los pacientes con DH no suelen presen-
Los diagnósticos diferenciales clínicos se plantean con tar síntomas gastrointestinales ni signos mayores de malab-
el impétigo, eccemátide psoriasiforme sobreinfectada, la sorción, se puede detectar esteatorrea en el 20 a 30% de los
psoriasis pustulosa y el pénfigo foliáceo. casos y absorción anormal de la D-xilosa en el 10 a 33%
La histopatología muestra una pústula intraepidérmica de los pacientes. Un 50% de los enfermos con DH presenta
o subcórnea, con células acantolíticas y un infiltrado de gastritis atrófica que lleva a la anemia perniciosiforme y un
polimorfonucleares con predominio de neutrófilos. Para 90%, aclorhidria o hipoclorhidria.
certificar el diagnóstico, deben detectarse depósitos de IgA La ingesta de gluten en las personas genéticamente pre-
rodeando a los queratinocitos (patrón pericelular epidérmi- dispuestas activa un mecanismo intestinal endógeno que
co). Aproximadamente, el 50% de los pacientes presenta lleva a la formación de IgA polimérica, que luego se de-
títulos detectables de IgA circulante dirigidos contra glico- posita en las fibras de reticulina de la dermis papilar. Estos
proteínas transmembrana celular de los queratinocitos de autoanticuerpos activan complemento por vía alterna y
la familia de las cadherinas. En distintos pacientes, se han conducen a la formación de factores quimiotácticos con el
detectado autoanticuerpos dirigidos contra diferentes epíto- consecuente aflujo de polimorfonucleares, predominante-
pes presentes en los desmosomas y fueron caracterizados mente neutrófilos.
como proteínas de 120 kD, 130 (Ag del PV), 110 kD y 97 La naturaleza policlonal de la IgA apoya el concepto de
kD. Estos últimos denominados desmocolina 1 y 3, respec- que las lesiones cutáneas y la enteropatía sensible al gluten
tivamente, son los más característicos de esta entidad. de la DH son procesos reactivos con estimulación de múl-
tiples líneas de células plasmocitarias.
Enfermedad de Dühring o dermatitis herpetiforme (DH) Se había propuesto que los depósitos de IgA en DH es-
Dermatosis crónica, pápulo-ampollar, pruriginosa, de evo- taban compuestos de Ac antigliadina, que reaccionaban en
lución crónica. Se caracteriza por presentar depósitos de forma cruzada con algún componente de la dermis papilar
IgA con un patrón granular, localizados en las cimas de las o que se unían a alguna proteína atrapada en ese lugar. Si
papilas dérmicas, una enteropatía sensible al gluten, asin- bien esta es una hipótesis atractiva por la asociación entre
tomática, y una alta incidencia de HLA-B8, HLA-DR3 y enteropatía sensible al gluten y lesiones cutáneas, los estu-
DQw2. Suele afectar a personas jóvenes entre la segunda y dios para confirmar esta relación han fallado.
tercera década de la vida. Es más frecuente en Europa que Actualmente se sabe que el daño tisular que se observa
en América. En los familiares de primer grado, hay un in- en la DH se debe a una injuria autooxidativa provocada
cremento altamente significativo de enteropatía sensible al por las células fagocíticas, en particular los neutrófilos. La
gluten (45%), por lo general asintomática y en menor grado dapsona inhibe la generación de oxígeno activado por los
de DH (0,8%). El gluten es una proteína que se encuentra neutrófilos. (Figura 36.5)
en el trigo, la cebada y el centeno. La gliadina es la fracción La evolución es crónica, cursa con brotes, remisiones
soluble en alcohol de esta proteína. y exacerbaciones. Los diagnósticos diferenciales incluyen:
El cuadro clínico típico consiste en pequeñas ampollas eccema atópico, prurigo agudo, eritema polimorfo, sarna,
situadas sobre una base eritemato-papulosa (urticarial), los urticaria, penfigoide ampollar y dermatosis a Ig A lineal.
contornos son policíclicos y se agrupan con un aspecto her- Al igual que los pacientes con enfermedad celíaca, presen-
petiforme. Las lesiones tienden a ser simétricas y localiza- tan una incidencia aumentada de los haplotipos HLA-B8 y
das sobre superficies de extensión (codos, rodillas, región HLA-DW3 (90% comparado con el 20% de la población
sacra, glúteos, línea posterior de implantación del pelo y general).
sobre la escápula).
Cuando las lesiones retrogradan, quedan temporal- Datos de Laboratorio
mente máculas hiperpigmentadas residuales. El signo de Por eso, para poder confirmar el compromiso intestinal por
Nikolsky (desprendimiento epidérmico a la presión lateral histopatología, se deben tomar en general varias biopsias
en piel clínicamente sana) es negativo. Las lesiones muco- por endoscopia. La observación microscópica revela: un
sas son muy raras. infiltrado linfocítico tanto en la lámina propia como en-
Pueden observarse alteraciones en el esmalte dental y os- tre las células epiteliales y atrofia de las vellosidades. Aun
teoporosis similar a las que presentan los pacientes con en- así, en el 15 al 20% de los pacientes con DH, el estudio
fermedad celíaca, pero menos graves. Se piensa que aun en histopatológico de la mucosa yeyunal no muestra alteracio-
ausencia de signos clínicos de malabsorción, estos transtornos nes (cambios intestinales pueden ser subclínicos). Debido
reflejan la enteropatía subyacente. Tanto los pacientes con en- a estas dificultades, se buscan estudios serológicos que
fermedad celíaca como aquellos con DH tienen una entero- permitan inferir, aunque sea indirectamente, si el enfermo
patía sensible al gluten, pero sólo los pacientes con DH desa- padece o no una enteropatía. Respecto de la serología,
rrollan lesiones cutáneas relacionadas con la ingesta de gluten. una significativa proporción de pacientes con DH, presnta
Los pacientes con DH presentan una enteropatía sen- autoanticuerpos dirigidos contra diversos órganos o teji-
sible al gluten semejante a la enfermedad celíaca (la DH dos. La presencia de Ac antitiroideos y anticélula parietal
gástrica se refleja en una elevada incidencia de anemia En la DH no se detectan Ig circulantes dirigidos contra
perniciosa y enfermedad tiroidea en dichos pacientes. Por componentes cutáneos pero la inmunofluorescencia indi-
otro lado, 30% de los pacientes con DH tienen anticuerpos recta, mediante el uso de sustratos de esófago de mono o de
antinucleares (ANA), cosa que no ocurre en la enfermedad conejo, permite detectar anticuerpos de la clase alfa (IgA)
celíaca, lo que sugiere una alteración inmune más amplia contra las fibras de reticulina que envuelven los haces mus-
en DH. Actualmente se le está prestando gran atención a culares (IgA antiendomisio). No están relacionados con la
los Ac antirreticulina, antigliadina y antiendomisio. Los Ac evolución cutánea, sino con el compromiso intestinal. En
antirreticulina pueden ser de la clase gamma (IgG) o de la cambio, en la dermatosis ampollar a IgA lineal se puede
clase alfa (IgA). Las IgG antirreticulina se presentan con una detectar por IFI IgA en suero dirigida contra epítopes de la
frecuencia del 17 al 30% de los casos, pero no son especí- zona dermoepidérmica, de allí su nombre (son Ac contra
ficos de esta entidad. En cambio, los Ac antirreticulina de una porción de la proteína transmembrana del hemidesmo-
la clase IgA son más específicos de la DH y se presentan en soma de 180 kD conocida como Ag2 del penfigoide ampo-
aproximadamente el 35% de los pacientes, comparado con llar o colágeno XVII).
el 7% de los controles sanos. Los anticuerpos antigliadina
se detectan en el 30 a 50% de los pacientes con DH que Dermatosis ampollar con depósitos lineales de IgA
ingieren una dieta normal (con gluten). Están dirigidos con- Se denomina así a un grupo heterogéneo de enfermedades
tra la fracción III del gluten y pueden ser de la clase gamma ampollares, cuya presentación clínica es similar al penfigoi-
(IgG) o alfa (IgA). La IgG antigliadina no es específica de la de ampollar y/o a la dermatitis herpetiforme (DH), pero que
DH, pues también fue hallada en pacientes con la enferme- presenta en piel depósitos de IgA localizados en la zona de la
dad de Crohn (50% de los casos), colitis ulcerosa y hepato- membrana basal con un patrón lineal. Además, los pacientes
patía. La IgA antigliadina sí sería específica de la DH, pero no padecen de una enteropatía sensible al gluten ni muestran
se detecta sólo en el 25 a 33% de los casos, lo que limita una mayor proporción de HLA-B8, si lo comparamos con la
su valor diagnóstico. Parece que hay correlación entre las población general (a diferencia de la DH, en la que el por-
alteraciones intestinales y la presencia de IgA antigliadina. centaje de pacientes con HLA-B 8 es del 85 al 88%). En la
Los Ac antigliadina no se presentan en la dermatosis ampo- dermatosis ampollar a IgA, predominan las ampollas tensas
llar a IgA lineal. con máximo centrífugo (Roseta) más que las pápulo-vesículas.
El endomisio es un componente similar a la reticulina No se observa la simetría característica de la DH.
que rodea a las fibras musculares y tiene altas concentracio- Los diagnósticos diferenciales de esta afección no son
nes de transglutaminasa. Los pacientes que tienen enteropa- únicamente un problema de nomenclatura, ya que la evo-
tía sensible al gluten, tanto celíacos como con DH, generan lución, el pronóstico y la respuesta terapéutica es distinta
anticuerpos antitransglutaminasa (anticuerpos antiendomi- que en la DH o el penfigoide ampollar. La dermatosis a IgA
sio). Los Ac de la clase IgA que reaccionan contra el endo- lineal puede comenzar en la infancia o en la edad adulta.
misio del músculo liso del tracto gastrointestinal permitirían En los casos infantiles, suele manifestarse en la edad pre-
detectar la enteropatía sensible al gluten, ya que aparece en escolar y se resuelve espontáneamente en la adolescencia.
el 100% de los pacientes con enfermedad celíaca y el 65 a Su inicio es brusco con ampollas grandes, tensas y claras,
70% de los enfermos con DH que no realizaron dieta libre aunque en ocasiones evidencian contenido hemorrági-
de gluten. En estudios multicéntricos, se confirmó que estos co. Aparecen sobre piel normal o eritematosa. Se locali-
Ac son altamente específicos de DH y enfermedad celíaca, zan en abdomen, cara interna del muslo y alrededor de la
ya que no se detectaron en otras enteropatías (enfermedad boca preferentemente y, con menos frecuencia, en el cuero
de Crohn, colitis ulcerosa y enteropatía por sensibilidad a cabelludo, rara vez en mucosa yugal y es excepcional su
la lactosa). aparición en palmas y plantas. Como secuela, las ampollas
En relación a la histopatología, las lesiones tempranas dejan transitoriamente pigmentación residual o en ocasio-
(clínicamente no ampollares) presentan microabscesos en nes cicatrices que semejan un penfigoide cicatrizal o una
las puntas de las papilas dérmicas. El infiltrado de estos epidermolisis ampollar adquirida. Puede ser pruriginosa. Si
microabscesos intrapapilares está compuesto fundamen- existen lesiones mucosas, se localizan en boca y ojos. En
talmente de leucocitos polimorfonucleares, predominando boca, ulceraciones, y en ojos, la conjuntiva eritematosa con
los neutrófilos. Pero esta imagen, si bien es muy sugestiva dolor y secreción serosa. Pueden dejar secuelas cicatrizales
de DH, puede observarse también en dermatosis a IgA li- similares a las del penfigoide cicatrizal. El curso es crónico
neal, lupus eritematoso ampollar y epidermolisis ampollar y autolimitado con remisiones y recaídas hasta desaparecer
adquirida. en forma espontánea en 4 a 10 años. Por eso hay que ser
Luego, a medida que aumenta el edema, aparecen mi- cauto con el tratamiento. El estado general es bueno. Como
crovesículas que producirán la separación de las cimas papi- los resultados histopatológicos reflejan el origen heterogé-
lares de la epidermis (ampollas subepidérmicas). Acúmulos neo de esta entidad, lo recomendable es tomar biopsias a
perivasculares de linfocitos, histiocitos y unos pocos neu- partir de lesiones tempranas. En ellas, se pueden observar
trófilos se encuentran también en las lesiones tempranas, microabscesos de polimorfonucleares con predominio de
comprometiendo pequeños vasos en la dermis superficial neutrófilos en las cimas de las papilas dérmicas como en
y media. una dermatitis herpetiforme y/o ampollas subepidérmicas y
Por inmunohistoquímica, la inmunofluorescencia direc- con eosinófilos como en un penfigoide ampollar. En la der-
ta permite detectar depósitos granulares de IgA en la cima mis, se puede detectar un infiltrado linfocitario perivascular.
de las papilas dérmicas en el 95% de los pacientes con DH Por inmunofluorescencia directa1 se detecta depósitos de
en piel clínicamente no afectada, tanto perilesional como
alejada de las lesiones. Y sólo en ocasiones en las lesiones.
0HGLDQWHLQPXQRÀXRUHVFHQFLDLQGLUHFWDHOGHORVSDFLHQWHVSUHVHQWD
También pueden detectarse depósitos de complemento que IgA circulante anti ZMB. La combimación de IgG con otras inmunoglobulinas
es activado por la vía alterna. HVVXJHVWLYDGHSHQ¿JRLGHDPSROODU
IgA con un patrón lineal en la zona de la membrana basal Suele manifestarse entre los 60 a 75 años de edad. La
(ZMB). Los mismos se detectan con mayor frecuencia en presentación clásica es con ampollas grandes, tensas y dise-
piel clínicamente sana perilesional. Los depósitos de IgA, minadas sobre piel normal o eritemato-edematosa (urtica-
y en ocasiones de C’3, persisten hasta dos años después riforme) ubicadas en la parte inferior del abdomen, región
del tratamiento con sulfonas. La asociación de IgA e IgG es inguinal y en la superficie de flexión de brazos y piernas,
muy rara siendo más frecuente en el penfigoide ampollar. aunque se han descrito variedades clínicas y formas loca-
lizadas.
3.1.3. Penfigoide ampollar El curso es relativamente benigno pero prolongado y el
Enfermedad adquirida autoinmune de curso crónico, cuyos prurito, aunque variable, puede ser muy intenso dificultan-
criterios diagnósticos fundamentales son: ampollas por des- do el sueño. Se ven pacientes que comenzaron sólo con
pegamiento dermo-epidérmico, depósitos de C’3 y/o IgG prurito y más tarde desarrollaron las lesiones cutáneas, pri-
en la zona de la membrana basal y que estos autoanticuer- mero pápulas urticarianas y luego ampollas. No muestra
pos estén dirigidos contra proteínas de 230 y/o 180 kD del gran tendencia a tomar mucosas y, cuando lo hace, suelen
hemidesmosoma. (Figura 36.6) Por lo tanto, si se realiza circunscribirse a la boca.
split cutáneo con ClNa 1 molar, los depósitos de IgG se Entre un 20 a un 30% de los pacientes con PA, tienen
detectan del lado epidérmico (techo de la ampolla). erosiones o ampollas en mucosa yugal. Durante el curso
Figura 36.5: Fisiopatogenia de la enfermedad de Dühring (dermatitis herpetiforme)

(1) La gliadina ingresa al intestino a través de las células epiteliales por medio de un mecanismo de transporte transcelular (a través de
la célula M) o paracelular (a través del espacio intercelular de las células epiteliales). (2) Los péptidos de la gliadina interactúan con
receptores de reconocimiento de patrones moleculares (PRR) presentes en las células epiteliales, que liberan IL15, que activa las células
dendríticas, estimula el tráfico linfocitario de los linfocitos intraepiteliales y juega un papel en el desarrollo de los linfomas T intestinales.
El antígeno nativo o deaminado es capturado por las células presentadoras de antígeno (células dendríticas, macrófagos) presentes en
la lámina propia, las cuales se dirigen a los ganglios linfáticos mesentéricos (3) donde interactúan con los linfocitos T activándolos.
Las células T activadas migran y se localizan en la lámina propia del intestino delgado (4). El infiltrado celular perivascular (5) está
constituido por linfocitos CD4 Th1 que liberan TNFĮ e IFNȖ. La respuesta con un perfil Th2 estimula la formación de auto-Ac con IgA que
posee efectos deletéreos en la piel. En la DH los neutrófilos (6) parecen ser los principales mediadores del daño tisular y la formación
de vesículas. Si bien existe controversia, los agregados de IgA (inmnunocomplejos) parecerían tener relevancia en la activación de la
vía alterna, la quimiotaxis (C3a y C5a) y la inducción de las funciones efectoras de los neutrófilos, los cuales poseen receptores para el
fragmento Fc de la IgA (FcaRI /CD89) y para las fracciones del complemento (Monteiro, 2003). Hasta el momento no se ha identificado
el antígeno presente en la dermis papilar o si estos provienen del intestino. Varias metaloproteasas (7) se expresan en el queratinocito y la
estromelisina podría contribuir a la formación de ampollas. Se han identificado anticuerpos tipo IgG e IgA antirreticulina en pacientes con
DH con capacidad de desencadenar reacción cruzada con fibras del tejido conectivo dérmico. También se han encontrado anticuerpos
tipo IgA antiendomisio y antigliadina (8). Los pacientes con DH y enfermedad celíaca tienen una extensa activación de células T e
infiltrado (9), apoyando la hipótesis de una anormalidad inmune celular iniciada presumiblemente por el gluten.
de su enfermedad, le siguen en frecuencia: conjuntiva ocu- en la ZMB. Sería una fracción del Ag 2 del PA de 180 kD
lar y/o mucosa pituitaria y con menor frecuencia: esófago (colágeno XVII).
y genitales. En contraste con el eritema polimorfo, la se-
mimucosa labial no suele estar afectada. El estado general
está conservado observándose en ocasiones síndrome febril Penfigoide cicatrizal
y leucocitosis, a veces con predominio de eosinófilos. Los El penfigoide cicatrizal (sinonimia: dermatitis ampollar mu-
niveles de IgE sérica están aumentados en el 70% de los pa- cosinequiante y atrofiante de Lortat-Jacob o penfigoide be-
cientes. En niños, se pueden ver formas severas con mayor nigno de las mucosas de Lever) es una dermatitis crónica que
frecuencia que en adultos. Más del 70% de los pacientes afecta primitivamente las mucosas y con menor frecuencia
experimentan remisión clínica antes del 5º año del diag- la piel. Las ampollas, en su evolución, dejan cicatrices. Es
nóstico. La mayoría de los pacientes presenta autoanti- aun más infrecuente que el penfigoide ampollar. Las muco-
cuerpos dirigidos contra una glicoproteína de la placa intra- sas ocular y bucal son las que con mayor frecuencia se ven
celular del hemidesmosoma (similar a las desmoplaquinas) comprometidas, pero también puede localizarse en faringe,
de 230 kD (Ag 1 del PA). Pero también se pueden detectar esófago y mucosa génitoanal. No compromete la vida del
Ac dirigidos contra otros polipéptidos, el más común es una paciente, pero suele dejar secuelas cicatrizales.
proteína transmembrana de 180 kD (Ag 2 del PA o coláge- El sitio de la erupción suele ser constante en las distintas
no XVII). Este último Ag también es reconocido por los Ac recurrencias. Si hay dos superficies en contacto, puede dar sin-
de las pacientes con penfigoide gestacional, líquen plano equias y, si no es así, cura con cicatrices atróficas. Las lesiones
penfigoide, la variedad epidérmica de la enfermedad a Ig A en conjuntiva ocular pueden producirse años antes de presentar
lineal y algunas variedades de penfigoide cicatrizal. otras manifestaciones y pueden conducir al ectropion, triquiasis
Existe una susceptibilidad genética en pacientes con y simbléfaron con opacidad de la córnea, que eventualmente
dermatitis herpetiforme (DH) y enfermedad celíaca asocia- lleva a la ceguera. En mucosa yugal, las ampollas transitorias
da a ciertos HLA. Determinados factores ambientales, en dan lugar a erosiones dolorosas, crónicas y fijas que curan con
particular las infecciones virales, han sido implicadas en la cicatriz. El labio inferior puede adherirse al reborde gingival. El
génesis de la EC. Se ha demostrado que los autoanticuerpos diagnóstico inicial suele ser gingivitis descamativa, pero otras
de los enfermos celíacos reconocen la proteína VP-7 de los entidades como el líquen plano y el pénfigo pueden comenzar
rotavirus, desencadenando la expansión linfocitaria que se en boca de esta forma. Las lesiones cutáneas se observan en el
perpetúa por mecanismos de mimetismo molecular –reacti- 20 a 30% de los casos, pero rara vez en ausencia de lesiones
vidad cruzada entre moléculas propias y otras provenientes mucosas. Estas pueden ser de dos tipos: ampollas tensas sin ci-
de patógenos virales– (Zanoni G, 2006). El depósito granu- catriz o ampollas flácidas en cara o cabeza con tendencia a la
lar de IgA en la unión dermoepidérmica (hallazgo inmuno- cicatrización. Las recurrencias se producen en los mismos si-
lógico más característico de la DH) dentro de las papilas es tios. La evolución es crónica; las erosiones cubiertas por costras
independiente de la influencia genética y parecería requerir pueden permanecer meses o años sin epitelizar. Las cicatrices
algún estímulo ambiental como un virus o la exposición suelen ser atróficas. El estado general es bueno, salvo que las
específica de un antígeno para producir la DH en personas adherencias viscerales produzcan disturbios funcionales o me-
predispuestas. Los anticuerpos antiendomisio del tipo IgA cánicos. Estas son las que determinan el pronóstico.
presentan una alta especificidad respecto de la enteropatía De modo excepcional se afecta el lecho subungular y el
sensible al gluten y desaparecen de la circulación en dietas reborde periungular conduciendo al pterigium. Aunque tiene
libres de gluten. Los estudios con inmunomicroscopía elec- poca semejanza clínica con el penfigoide ampollar, los estu-
trónica han permitido ver que la IgA se une a las estructuras dios de inmunofluorescencia sugieren que ambas enfermeda-
microfibrilares de la dermis papilar. También se han encon- des estarían relacionadas.
trado depósitos de IgG, IgM, C3. Menos de la mitad de los Por estudios de inmunofluorescencia directa se detectan
pacientes presenta inmunocomplejos circulantes formados depósitos de IgG y/o C’3 en la zona de la membrana basal
por IgA. La DH se relaciona ocasionalmente con glomeru- (ZMB) en el 80 a 95% de las muestras obtenidas de mucosas
lonefritis con depósito de IgA en los riñones. Estos hallazgos o piel lesional o perilesional. La imagen es indistinguible de la
consolidan la hipótesis de que complejos inmunes circu- observada en el penfigoide ampollar, lo que ha sugerido que
lantes pueden depositarse en el tejido de pacientes con DH se trata de variantes de una misma enfermedad, pese a que
aun cuando no evidencien los depósitos en piel. las manifestaciones clínicas y el curso evolutivo de las dos en-
fermedades son diferentes. Los autoanticuerpos pueden estar
Variedades clínicas del pénfigo ampollar: A) Formas loca- dirigidos contra las glicoproteínas de la lámina lúcida: el Ag 2
lizadas (en general, con lesiones en miembros inferiores, del PA de 180 kD o la laminina 5 (antes denominada epiligri-
presentan buena respuesta al tratamiento); B) Vesiculoso na o calinina), glicoproteína que constituye los filamentos de
(ampollas chicas, tensas y agrupadas); C) Polimórfico (am- anclaje que se unen a las integrinas 6 b1 y 6b4 del queratinoci-
pollas tensas con tamaños variados sobre máculas erite- to basal con la lámina densa. También se han publicado casos
matosas o pápulas, que le otorgan un aspecto similar a la con Ac contra unceína y contra colágeno VII.
dermatitis herpetiforme o a la dermatosis a Ig A lineal).
Las variedades clínicas A, B y C del PA presentan depósitos
de C’3 y/o IgG en la ZMB, con un patrón lineal homogé- 3.2. Eritema polimorfo o multiforme
neo. D) Líquen plano-penfigoide (ampollas sobre piel sana
y pápulas eritemato-violáceas pruriginosas –liquenoides). Es una reacción de hipersensibilidad que se produce como
En la inmunofluorescencia directa, se observan depósitos respuesta a fármacos e infecciones. A nivel histológico, se
de C’ e Ig G en la zona dermo-epidérmica y depósitos glo- caracteriza por una intensa reacción citotóxica y necrosis. Se
bulares de Ig M en la dermis papilar. Por IF indirecta, en presenta a cualquier edad y se asocia a situaciones tan hete-
ocasiones, se detecta Ig G dirigida contra un Ag localizado rogéneas como: 1. La administración de ciertos fármacos, tales
como sulfamidas, penicilina, salicilatos, antipalúdicos e hidan- ma y compromiso vásculo-epidérmico. El edema se localiza
toína. 2. Infecciones debidas a herpes simplex, micoplasma, a nivel perivascular de la dermis superficial. Pueden tener
lepra y micosis profundas. 3. Tumores malignos (carcinomas y curso agudo (días o semanas) o bien crónico, que persiste
linfomas). 4. Enfermedades del colágeno (LES, eritema nodoso, meses o años, con alteraciones del crecimiento epidérmico
dermatomiositis). que se manifiestan como atrofia, hiperplasia y fibrosis. Dada
Los pacientes pueden presentar máculas, pápulas y am- su heterogeneidad existen varios esquemas de clasificación.
pollas. La lesión característica presenta en el centro una zona Los términos eccema y dermatitis son usados a menudo
de necrosis epidérmica o ampollar rodeada de una mácula como sinónimos. El término clínico de eccema abarca una
eritemato-violácea (escarapela o lesión en blanco de tiro). serie de procesos muy heterogéneos desde el punto de vista
Histológicamente puede observarse un infiltrado linfocitario de su etioinmunopatogénesis. Mayoritariamente, el término
en la unión dermoepidérmica (infiltrado en banda o liquenoi- eccema es utilizado por los dermatólogos para caracterizar
de) con degeneración vacuolar. Con el transcurso del tiempo, una dermatosis inflamatoria con presentación aguda (ebulli-
los linfocitos pueden progresar hacia estratos más superficia- ción de la piel) con prurito, eritema, descamación, vesículas
les. La imagen histológica remeda la enfermedad de injerto y costras. Los cambios en la fase crónica incluyen xeroder-
contra huésped aguda. Si se realiza un estudio con marcado- mia, descamación, hiperpigmentación, fisuras y liquenifica-
res, se observa un predominio del fenotipo CD4. ción. El término dermatitis podría reservarse para los ecce-
La distribución de las lesiones se produce en diversos lu- mas causados por agentes exógenos, subdividiéndose en dos
gares del cuerpo, pero prototípicamente se presenta en patrón grandes grupos: las dermatitis por contacto (las dermatitis por
simétrico en las extremidades con lesiones en blanco de tiro irritantes primarios, dermatitis alérgicas por contacto, entre
en palmas y plantas. otras) en oposición a las dermatosis endógenas o constitucio-
nales, donde se emplearía el término eccema.
Las diferentes formas clínicas pueden clasificarse en las
3.3. Dermatosis inflamatorias siguientes categorías: 1. Dermatitis alérgica por contacto (exó-
genas). 2. Dermatitis atópica (endógenas o constitucionales).
Son enfermedades mediadas por mecanismos inmunitarios Debe tenerse presente que las características clínicas
locales y sistémicos. Histológicamente se caracteriza por la descritas no son exclusivas de las enfermedades clásica-
presencia de un infiltrado mononuclear poco relevante, ede- mente denominadas como alérgicas y las mismas lesiones
Figura 36.6: Fisiopatogenia del penfigoide ampollar (PA)

La pérdida de tolerancia hacia los antígenos constitutivos del hemidesmosoma (Ag del PA1 de 230 kD o Ag del PA 2 de 180 kD) conduce
a la expansión clonal de los linfocitos T antígeno-específicos, los cuales se diferencian a Th2. Los linfocitos T interactúan con los linfocitos
B (1), generando plasmocitos productores de IgG, que poseen reactividad hacia epítopes hemidesmosómicos. Los autoanticuerpos se
fijan (2) en la lámina lúcida (el antígeno se localiza en el interior de la célula asociado a la placa citoplasmática del hemidesmosoma que
es un polipéptido de 230 Kd) y desencadenan la activación de la cascada del complemento. El enfermo produce inmunoglobulinas IgG
policlonales (con predominio de la clase IgG4) con especificidad hacia los antígenos mencionados
El depósito de anticuerpos en la lámina lúcida activa el C, liberándose mediadores que activan a los mastocitos, los cuales a su vez
liberan mediadores y el factor quimiotáctico de los eosinófilos y neutrófilos, que liberan enzimas proteolíticas lisosomales dando lugar
a la ampolla
Tanto las fracciones Fc de la IgG como los fragmentos C´3 y C´5 poseen propiedades quimiotácticas sobre leucocitos inflamatorios.
Estos eventos conducen al reclutamiento de polimorfonucleares, en particular eosinófilos, que liberan enzimas (3) productoras de la
separación dermo-epidérmica con la consiguiente formación de ampollas. (4) Queratinocitos basales unidos a la lámina lúcida mediante
los hemidesmosomas, (5) Lámina lúcida, (6) Lámina densa, (7) Fibras de anclaje
elementales se observan en micosis (eccema marginado de de las membranas. Hay signos de activación celular que in-
Hebra, etc.), enfermedad de Dühring, virosis (herpes), etc. cluyen un aumento del número de los gránulos de Birbeck.
El interrogatorio del paciente, la evolución, la presentación Respecto de las alteraciones dérmicas, se presenta inte-
clínica, permiten llegar al diagnóstico correcto. rrupción o degeneración colágena.
En las dermatitis alérgicas por contacto, la histopatolo-
3.3.1. Dermatitis por contacto gía muestra un patrón eccematoso y con tendencia al mo-
Exiten diferentes tips de dermatitis por contacto. nomorfismo. En cambio, las producidas por irritantes pri-
marios muestran tendencia al polimorfismo. Los cambios
Dermatitis por irritante primario (no inmunitaria) concuerdan con el tiempo de exposición, la concentración
Son reacciones inflamatorias de la piel por agentes externos del irritante y la severidad de la respuesta y los cambios,
con diferente presentación clínica, cuya fisiopatogenia im- en ocasiones, son indistinguibles de las dermatitis alérgicas
plica la activación de mediadores inflamatorios y/o inmu- por contacto.
nes, pero no involucra la función de células T de memoria
o inmunoglobulinas. No requiere sensibilización prevía. Dermatitis alérgica por contacto
Un irritante es un agente físico o químico que es capaz de Este otro tipo de dermatitis de contacto se produce por una
producir daño celular, si se aplica durante suficiente tiem- reacción de hipersensibilidad retardada. La dermatitis alér-
po y concentración. Estas dermatosis pueden producirse gica o por contacto es la enfermedad ocupacional de mayor
después de injurias tóxicas como exposición accidental prevalencia. La patogenia de la dermatitis de contacto se ha
a ácidos o álcalis, o pueden producirse después de con- descrito claramente. En una primera instancia, las células
tactos repetidos y acumulativos de contactantes físicos o de Langerhans captan el antígeno y se trasladan a partir de
químicos. La irritación inducida por químicos es mediada los vasos linfáticos dérmicos hacia el ganglio regional más
por muy variados mecanismos celulares, dependiendo de próximo, donde son procesados y presentados a los linfoci-
la naturaleza físico-química del contactante. El mismo quí- tos CD4 vírgenes, que se activan y diferencian a linfocitos
mico puede causar diferentes reacciones, dependiendo de efectores y de memoria. En una segunda estimulación, las
su concentración, el tipo de exposición y la respuesta indi- células de memoria localizadas en el sitio del antígeno res-
vidual (p. ej., dimetilfulfóxido puede inducir reacciones por ponden liberando citoquinas y factores de crecimiento, que
irritación o urticaria no inmune por contacto). La presenta- promueven el reclutamiento de nuevas células inflamato-
ción clínica puede ser muy variada: sensaciones subjetivas rias. (Figura 36.7) Las citoquinas influyen críticamente en
(sequedad, escozor, tirantez o quemazón sin alteraciones la activación del endotelio e inducen la expresión de molé-
cutáneas visibles) o con reacciones ostensibles, ya sea ur- culas de adhesión. Cualquier región puede ser el blanco de
ticariformes transitorias o eritemato-escamosas. Algunos una manifestación de dermatitis de contacto, pero algunas
casos son verdaderas quemaduras químicas con ampollas áreas son más sensibles que otras.
y, en ocasiones, el irritante puede ingresar por el ostium Urticaria por contacto (dependiente e independiente de IgE).
folicular produciendo foliculitis. La urticaria se define como un síndrome reactivo de piel
y mucosas, caracterizado por una pápula edematosa dérmi-
Reacción inmediata no inmune ca (ronchas) pruriginosa, ocasionada por edema vasomo-
Son reacciones transitorias que se desarrollan en minutos y tor transitorio y localizado de la dermis que dura algunas
se desvanecen rápidamente, en general en horas. Aparecen horas (puede ser recidivante y de origen inmunológico, no
en piel normal o eccematosa y no requieren contacto inmunológico o desconocido). Los mediadores inflamato-
previo ni sensibilización. Las más frecuentes son el ácido rios liberados por los mastocitos inducen vasodilatación,
benzoico, ácido cinámico, nicotina, etc. Animales: artró- aumento de la permeabilidad vascular, exudación de suero
podos e insectos (cantaridina), corales, medusas y anémo- y prurito. Conducen a la formación de pápulas por edema
nas. Alimentos: pimienta de cayena, pescado y mostaza. (ronchas o habón urticariano), cuadro que clínicamente se
Fragancias y saborizadores: bálsamo del Perú, ácido y al- denomina urticaria. Las formas clínicas son variables, pero
dehído cinámico, benzaldehído. Medicamentos: alcohol, siempre la lesión elemental son las pápulas o placas ede-
benzocaína, alcanfor, capsaicina, cloroformo, dimetilsul- matosas y pruriginosas. Los hallazgos histológicos son esca-
fóxido. Plantas: ortiga, algas marinas. Preservativos: ácido sos y se caracterizan por edema dérmico y dilatación de los
benzoico, clorocresol, formaldehído, benzoato de sodio y vasos linfáticos y sanguíneos por acción de los mediadores
ácido sórbico. Aunque los tóxicos químicos son la causa vasoactivos de origen mastocitario. (Figura 36.8)
principal de las reacciones irritantes, hay múltiples factores Existen diversos antígenos capaces de desencadenar
que contribuyen significativamente a potenciar sus efectos, la liberación de estos mediadores, tanto por mecanismos
como el clima, la temperatura y la oclusión. El clima frío dependientes como independientes de IgE. Dentro de este
con baja humedad ambiente facilita estas reacciones al fa- grupo, se encuentran el polen, venenos y diversos fárma-
vorecer las fisuras epidérmicas. Por otro lado, el calor y la cos. Estas respuestas requieren sensibilización prevía. En
humedad, al favorecer la transpiración, roce y absorción una etapa de reestimulación con el mismo antígeno, las
de sustancias también facilitan estas reacciones en climas IgE desplegadas en la superficie de los mastocitos fijan el
cálidos o durante la época estival. antígeno y disparan su contenido de mediadores. (Figura
Los cambios epidérmicos se caracterizan por espongio- 36.8) Los mecanismos independientes de IgE no requie-
sis, vacuolización y picnosis nuclear. La espongiosis suele ren sensibilización prevía y se disparan por acción directa
ser menos marcada que la que se observa en las dermatitis de ciertas sustancias (como los agonistas opioides, ácido
alérgicas. En relación a las células de Langerhans, si bien su acetil salicílico, algunos antibióticos y ciertos medios de
papel en estas dermatosis no está totalmente dilucidado, se contraste radiológico). Un caso particular está representado
observa acortamiento de las dendritas, condensación nu- por el edema angioneurótico hereditario, donde existe la
clear, alteraciones de las organelas intracitoplasmáticas y incapacidad para inactivar determinados componentes de
la cascada del complemento (inhibidor de la C1 esterasa). sobreinfecciones. La historia familiar de atopía, el comien-
Este tipo de urticaria se conoce con el nombre de urticaria zo temprano con compromiso extenso, el sexo femenino y
mediada por complemento. la coexistencia con rinitis alérgica y asma son factores de
peor pronóstico.
Otros tipos de dermatitis de contacto Si bien aún no se conocen con exactitud los diferentes
Ciertas sustancias se transforman en irritantes o sensibili- mecanismos patogénicos de la DA, aproximadamente, un
zantes sólo después de estar expuestas a la radiación ultra- 70-80% de pacientes con DA posee valores altos de IgE.
violeta (RUV) o la radiación visible de onda corta (290-600 Dado que el 20 a 30% de los pacientes atópicos tiene valo-
nm). Luego de la radiación, la molécula se fotoactiva, es res normales y que pacientes agamaglobulinémicos pueden
decir, pasa a un estado de alta energía (excitación). En este ser atópicos, aún no se ha dilucidado el exacto rol que tiene
estado de fotoactivación, las moléculas pueden generar res- la IgE en la DA.
puestas fototóxicas (no inmunes) o fotoalérgicas (inmunes) Existen evidencias que reflejan un mayor número de
o ambas (como ocurre con la eosina y la fluoresceína). mastocitos y mediadores en tejido de individuos atópicos.
Las reacciones fototóxicas se producen cuando una Este hecho es consistente con una mayor producción de
sustancia incrementa la reactividad de la piel a la RUV o histamina. Dado que la elevación de IgE puede deberse a
a la luz (radiación visible). Los mecanismos fisiopatogéni- un incremento de la colaboración mediada por Th2, se ha
cos son no-inmunológicos y pueden ser provocados en la sugerido la existencia de alteraciones en los mecanismos
primera exposición, si la concentración del químico o la regulatorios (disminución de la respuesta in vitro de los lin-
longitud de onda es la adecuada. La fisiopatogenia de las focitos, cuando son estimulados por mitógenos, disminu-
reacciones fotoalérgicas, requiere la participación de meca- ción en las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV). Estas
nismos inmunológicos y es desencadenada sólo después de descripciones son compatibles con la mayor prevalencia de
exposiciones prevías al fotosensibilizador. verrugas, molusco contagioso, infecciones por dermatofi-
tos. Estas evidencias señalan una disminución de la función
3.3.2. Dermatitis atópica Th1 y TCD8 supresora.
La dermatitis atópica, a diferencia de la urticaria y de la der- Uno de los elementos clave para entender la patogéne-
matitis alérgica por contacto, es un trastorno cutáneo cró- sis de la DA es la alteración de la inmunidad celular de estos
nico recurrente, cuya característica esencial es la respuesta pacientes, lo que los hace más susceptibles a infecciones
inflamatoria cutánea pruriginosa, generalmente desde la virales y micóticas. Recientemente se ha caracterizado una
niñez. La DA es un transtorno frecuente y de distribución deficiencia de la expresión de los péptidos antimicrobianos
mundial, aproximadamente un 12 a un 25% de los niños (catelicidinas y ȕ defensinas) que podría explicar la suscep-
padecen DA, de los cuales el 49 al 75% comienza antes tibilidad a las infecciones cutáneas por Staphylococcus au-
del sexto mes de vida y el 80 al 90% antes de los 5 años; reus e infecciones virósicas en los pacientes que padecen
en el 60% de los casos remite al llegar a la adolescencia. dermatitis atópica (DA).
Las lesiones típicas de la DA son placas eritematosas con La mayor frecuencia de infecciones bacterianas (en par-
costras que aparecen sobre vesículas o pápulas. En algunos ticular el Stafilococcus aureus) se debe a un defecto en los
pacientes, se observa una queratosis folicular que compro- monocitos y a una alteración en la quimiotaxis y fagocitosis
mete predominantemente tronco o cara. La liquenificación, de los neutrófilos. En los pacientes con DA, existiría una
aumento del tramado normal de la piel con hiperpigmen- población de células presentadoras de antígenos (células de
tación, es producto del rascado continuo y suele verse en Langerhans y monocitos) con mayor actividad. La presencia
niños mayores, adolescentes y adultos. Las alteraciones pig- de receptores de alta afinidad para IgE (CD23) en estas cé-
mentarias posinflamatorias son más evidentes en individuos lulas parecería influir sobre la respuesta de los LT. La unión
de piel oscura. de la IgE a estos receptores perpetúa el mecanismo alérgico.
En la fase crónica, se produce engrosamiento epidér- La respuesta de células T es de tipo Th2, lo que se refleja
mico, aumento del cuadriculado de la piel, hiperpigmen- en mayor número de mastocitos y mediadores (entre otros
tación y descamación. Estas características clínicas siem- histamina) en los tejidos de los individuos atópicos.
pre pruriginosas son las que reciben la denominación de
liquenificación simple. Con frecuencia los pacientes tienen El comienzo de la DA es el resultado de un balance entre
la IgE elevada y eosinofilia. Se asocia a manifestaciones de los niveles de expresión de receptores de IgE de alta afini-
asma o rinitis alérgica en el mismo paciente (no excluyen- dad en presencia de niveles aumentados de IgE específica y
te). La inmunoterapia (desensibilización) es poco eficaz. de linfocitos T específicos para el alergeno desencadenante.
Es cada vez más frecuente. Ocurre en individuos genética-
mente predispuestos y junto con la rinitis alérgica, la aler- Genética de la dermatitis atópica: La atopía es sin lugar
gia gastrointestinal y el asma forman parte del síndrome de a dudas una enfermedad familiar. Cuando ambos padres
atopía. En general, se manifiesta desde temprana edad, pero tienen signos de atopía (Tabla 37.13), el riesgo del niño de
en ocasiones puede comenzar en adultos. Los síntomas clí- desarrollar enfermedad atópica es de alrededor del 70%.
nicos de la DA varían con el tiempo en el mismo paciente, Cuando sólo un padre es atópico, el riesgo es del 30%,
entre los pacientes y entre los diferentes grupos etáreos. Las aunque es mayor cuando la atópica es la madre. Estudios
características que están invariablemente presentes en los en gemelos demuestran que en un 80% de los casos homo-
pacientes con DA son la piel seca, pruriginosa y su cur- cigotas se presenta DA, mientras que en gemelos heteroci-
so crónico con exacerbaciones y remisiones. La DA es una gotas la concordancia es del 20%.
enfermedad con lesiones cutáneas que varían en su mor- Los últimos estudios demuestran la existencia de múltiples
fología y distribución de acuerdo a la edad del paciente, defectos genéticos en los pacientes atópicos; uno de ellos se
el grupo étnico, el curso y duración de la enfermedad, los relacionaría con el gen del receptor b2 adrenérgico, que se lo-
factores agravantes y las posibles complicaciones como las caliza en el cromosoma 5 (5q 31). En este gen existirían mu-
taciones de algunos de los aminoácidos que codifican este re- sícula en su superficie, son muy pruriginosas y se localizan
ceptor, originando la expresión de un receptor b2 adrenérgico en zonas expuestas; Dishidrosis: Si bien la dishidrosis puede
de baja afinidad para las catecolaminas, que son sintetizadas ocurrir en individuos no atópicos, es mucho más frecuente
por los queratinocitos. También se han encontrado alteracio- en los pacientes con DA. Se localiza en palmas y plantas
nes del gen que codifica la subunidad b del receptor de IgE de y las lesiones consisten en pequeñas vesículas, profundas,
alta afinidad, que está relacionado con la atopía y se localiza muy pruriginosas localizadas en los bordes laterales de los
en cromosoma 11 (11q13). Otra alteración genéticamente de- dedos, palmas y plantas con distribución simétrica; Líquen
terminada en los pacientes con DA es el aumento de fosfodis- estriado: Es una dermatitis lineal de etiología desconocida,
terasa del AMPc en los leucocitos, provocando la disminución que se presenta con mayor frecuencia en pacientes con DA.
del AMPc en los mismos. El AMPc en condiciones normales Suele ser unilateral, afecta sobre todo a niños entre 5 y 15
inhibe la respuesta inflamatoria, por lo tanto, al estar disminui- años y se caracteriza por pequeñas pápulas color piel nor-
do el AMPc ocasiona una hiperrectividad, con aumento de la mal con un ligero brillo.
producción de IL4, IL 10 y prostaglandina E2 (PGE2). Respecto al diagnóstico es muy difícil establecer crite-
La expresión de este genotipo particular en presencia de rios diagnósticos precisos para la DA, esto se debe a que
determinados factores ambientales (Tabla 36.18), posibilita esta entidad tiene una clínica muy heterogénea. En 1980,
la expresión de un fenotipo atópico. Otras manifestaciones Hanifin estableció criterios de evaluación para su correcto
compatibles con DA son Blefaritis, más común entre los diagnóstico dividiéndolos en criterios mayores y menores.
adolescentes con DA; Intertrigo (fisuras retroauricolares), Se necesitan tres de cada uno para el diagnóstico. (Tabla
suelen sobreinfectarse; Queilitis angular, es uno de los es- 36.15) Actualmente se discute su utilidad.
tigmas de la atopía. Es común la sobreinfección con cándi- En 1994, el Journal of American Academy of Dermatology
da; Eccema del pezón, ocurre en el 12% de los adolescen- Rothe y Grant-Keb propone otra guía diagnóstica más sim-
tes con DA y es más frecuente en las niñas. ple: Piel pruriginosa como condición elemental y tres cri-
La eritrodermia, constituye la complicación más grave terios de los siguientes: 1. Historia de dermatitis flexural (o
de la DA. de mejillas en menores de 10 años). 2. Historia personal de
Se han descripto cuadros relacionados con la dermatitis asma o rinitis (o atopía de los padres en menores de 4 años).
atópica: Pitiriasis alba (eccemátide acromiante o canchas): 3. Historia de xerosis generalizada (piel seca) en el último
Se presenta en el 35-45% de los pacientes con DA. Las lo- año. 4. Eccema de las flexuras. 5. Si el niño es mayor de cua-
calizaciones más frecuentes son: la cara, la zona proximal tro años, haber comenzado antes de los dos años de edad.
de los miembros y la parte superior del tronco. Las lesiones Se debe destacar que no suelen ser necesarios estudios
son placas hipopigmentadas con una descamación furfurá- complementarios (determinación de IgE e histopatología)
cea (fina y seca) de bordes mal definidos; Dermatitis plantar para arribar al diagnóstico de este cuadro. La IgE elevada
juvenil: La región plantar de los dedos del pie y del antepie no constituye un elemento específico y la histopatología
se presentan eritematosos, secos y con fisuras. Es frecuente tampoco suele ser necesaria, aunque es característica en-
en la edad escolar y se relaciona con el uso de medias sin- contrándose una dermatitis con espongiosis, formación de
téticas y calzado cerrado (zapatillas). Prurigo: Es un cuadro vesículas, exocitosis linfocitaria y paraqueratosis supraya-
que se presenta durante la infancia, siendo raro luego de la cente. En algunos casos, puede acompañarse de acantoli-
pubertad. Se caracteriza por pequeñas pápulas con una ve- sis. En dermis, se observa edema e infiltrado inflamatorio
Figura 36.7: Representación esquemática de los mecanismos inmunopatogénicos en la dermatitis por contacto
(1) Las células de Langerhans capturan el antígeno y lo translocan al ganglio regional donde lo presentan a los linfocitos colaboradores.
(2) Los linfocitos de memoria son reactivados localmente diferenciándose a Th1, que liberan IL2, IFNȖ y linfotoxina. La IL2 induce la
proliferación autocrina (3). El IFNȖ induce la expresión de ICAM1 a nivel de los queratinocitos. Los queratinocitos estimulados liberan
citoquinas que amplifican la respuesta inmune. Estas señales contribuyen a un mayor reclutamiento de células inmunes (4). La etapa de
extinción se relaciona con la producción local de PGs y TGFȕ que regulan en menos la respuesta inmune efectora.
predominantemente linfocitario con presencia además de 4. Bases moleculares de la

monocitos, plasmocitos y células de Langerhans. La eosi- carcinogénesis en piel
nofilia tisular es variable.
En los primeros meses de vida, el diagnóstico diferen- Los cánceres de piel no melanómicos (epiteliomas) repre-
cial (Tabla 36.16) más importante se debe realizar con la sentan las displasias más frecuentes en humanos. El desa-
dermatitis seborreica. Esta última se suele ver en niños más rrollo de neoplasias está influenciado por el medio ambien-
pequeños (menores de 4 meses) no es pruriginosa, afecta te y por factores genéticos. De los factores ambientales, el
la zona centrofacial, cuero cabelludo, zona del pañal y más relevante es la radiación UV. El mayor conocimiento
pliegues. Las lesiones son rojo brillantes con una superficie de esta radiación condujo en el pasado reciente a postular
untuosa y costras amarillentas. Tiende a ser autoinvolutiva. mecanismos cancerígenos de inducción y evasión del sis-
Finalmente hay que hacer diagnóstico diferencial con tema inmune. La acumulación de mutaciones en los que-
cuadros de repercusión sistémica como histiocitosis y al- ratinocitos implica una serie de eventos moleculares como
gunas inmunodeficiencias como el síndrome de Wiskott- consecuencia de la interacción del ADN con la radiación
Aldrich, síndrome de hiperIgE, déficit de IgA, acroderma- UV. La acción de los mismos sobre el ADN produce un es-
titis enteropática, síndrome de Netherton, etc. En los niños tado excitado seguido de reordenamiento de los electrones
mayores, el diagnóstico diferencial se debe realizar con para generar un fotoproducto. Las mutaciones inducidas
dermatitis de contacto, psoriasis y en algunos casos der- por la UV-B (Figura 36.10) se verifican entre dos pirimidinas
matofitosis. consecutivas y consisten en la sustitución de una sola base,
Una vez que se arriba al diagnóstico de DA, la tarea mayoritariamente una timina por una citosina. Una etapa
más importante es el control de los síntomas y no la cura, ya esencial en la prevención de la carcinogénesis es la repara-
que esto no es posible. La DA involuciona espontáneamen- ción de los fotoproductos. La permanencia de los fotopro-
te en el 60% de los casos al llegar a la adolescencia. Las ductos hasta el próximo ciclo replicativo puede producir
características comparadas de las diferentes formas clínicas cáncer. El primer mecanismo de reparación se denomina
de las dermatitis agudas se resumen en la Tabla 36.17. por escisión y requiere múltiples enzimas. El daño del ADN
no reparado por escisión debe ser corregido luego de la
Células T reguladoras replicación del ADN mediante la reparación por recombi-
Las células T reguladoras en pacientes con dermatitis atópi- nación. Este mecanismo consiste en el reemplazo de la mu-
ca poseen actividad supresora normal. Sin embargo, cuan- tación mediante secuencias complementarias a la hebra no
do estas mismas células son estimuladas con el superantíge- mutada a través de recombinación homóloga. Si finalmente
no enterotoxina B del estafilococo pierden su actividad su- los fotoproductos no se reparan, se produce un ensambla-
presora. Esto indicaría que los superantígenos aumentarían do aberrante del ADN. Ciertas enfermedades se encuentran
la activación linfocitaria T en pacientes con DA, en parte, asociadas a defectos en la reparación del ADN. La repara-
por la pérdida de la inmunidad supresora mediada por las ción anormal está asociada a numerosas enfermedades ge-
células CD4+CD25+. néticas. Una de ellas es el xeroderma pigmentoso (XP). Los
pacientes que presentan esta enfermedad poseen un riesgo
Tabla 36.13: Estigmas de atopía

Son signos físicos menores que se presentan en forma característica en los pacientes atópicos, siendo más frecuentes
que en la población general. Pueden ser de ayuda en el diagnóstico de la DA: Piel seca (xerosis); Hiperlinearidad pal-
moplantar (se ve también en los pacientes con ictiosis vulgar); Pliegue infraorbitario de Dennie-Morgan; Dermografismo
blanco (En la población general, cuando se frota la piel, esta se torna eritematosa. En cambio en los pacientes con DA, se
observa una línea blanca luego de aproximadamente un minuto. Esto estaría relacionado con una alteración de los me-
canismos vasoconstrictores.); Palidez centrofacial: igual patogenia que el anterior; Oscurecimiento periorbitario (ojeras);
Queratosis pilar. Las localizaciones más afectadas son la región extensora de los brazos, la región externa de los muslos,
los glúteos y las mejillas. Este cuadro también se puede ver en pacientes no atópicos.
Tabla 36.14: Factores que agravan la dermatitis atopica
El clima (los pacientes con DA generalmente empeoran en invierno o al exponerse al sol –DA fotoagravada–; la transpira-
ción (aumenta el prurito); las infecciones (reagudizan la DA); la ropa (ropa sintética o de lana); los irritantes (enjuagues en
la ropa, perfumes, jabones, baños prolongados, exposición a aeroalergenos, etc.); los factores psicosomáticos (tensiones
emocionales)
Tabla 36.15: Criterios de Hanifin y Rajka
Criterios mayores (tres necesarios): Prurito (requisito básico); Distribución característica; Antecedentes personales o
historia familiar de atopía; Curso crónico con exacerbaciones y remisiones
Criterios menores (tres necesarios): Xerosis generalizada; Ictiosis con hiperlinearidad palmar; Queratosis folicular;
Pliegue infraorbitario de Dennie Morgan; Oscurecimiento palpebral; Blefaritis escamosa; Queilitis de labio superior;
Pitiriasis alba (Figura 36.9); Eccema del pezón; Dermatitis de manos y pies; IgE elevada; Susceptibilidad a infecciones
cutáneas (en especial, S. aureus y Herpes simplex).
Figura 36.8: Mecanismo patogenico de la urticaria

(1) Varias vías se encuentran potencialmente implicadas en la patogenia de la urticaria crónica. (2) La IgE específica unida a los receptores
de Fc del mastocito desencadena la liberación de mediadores en presencia de un estímulo competente que incrementa la permeabilidad
vascular. (3) Los linfocitos efectores en el tejido proveen señales capaces de inducir la liberación de histamina (HRF). Algunos mediadores,
como la histamina, prostaglandina D2 y los leucotrienos producen vasodilatación y edema. El reclutamiento de neutrófilos y eosinófilos
se encuentra facilitado por la presencia de mediadores quimiotácticos mastocitarios (Factor quimiotáctico de neutrófilos y eosinófilos
respectivamente) (4) Si bien la histamina y la PGD2 pueden justificar por sí mismas la estimulación del nervio sensitivo, se ha postulado
la existencia de neurotransmisión antidrómica o retrógrada capaz de conducir neuropéptidos a la piel (Sustancia P; VIP y otros) que
contribuyen a amplificar la liberación de mediadores, la vasodilatación y el prurito. La histología (6) de la urticaria muestra un infiltrado
mononuclear escaso, salvo en aquellos sitios (7)correspondientes a la lesion urticariana (8) OLS: Órganos linfáticos secundarios, HRF:
histamine releasing factor (Factor liberador de histamina); MBP: mielin basic protein (Proteína básica de mielina); VIP: vasoactive intestinal
peptide (Péptido intestinal vasoactivo); ME: Médula espinal
Tabla 36.16: Diagnósticos diferenciales de la DA

Dermatitis seborreica: Descamación untuosa en cuero cabelludo y áreas intertriginosas, compromiso centrofacial.
Menores de 3 meses
Escabiosis: Muy pruriginosa, afectación familiar, presencia de surcos, localizaciones preferenciales
Dermatitis de contacto: Formas caprichosas en ocasiones geométricas, antecedente del contactante
Trastornos inmunológicos (Wiskott-Aldrich): Déficit del crecimiento, linfadenopatías, infecciones a repetición
Trastornos metabólicos (acrodermatitis enteropática por déficit de zinc): Diarreas, alteraciones del crecimiento, lesiones
periorales y en zona inguinal

Trastornos proliferativos (histiocitosis a células de Langerhans): Rash tipo seborreico, petequias, pápulas purpúricas,
insuficiencia del crecimiento, hepatoesplenomegalia
Tabla 36.17: Comparación entre las diferentes formas clínicas de la dermatitis aguda
Tipo Cuadro clínico Desencadenante Correlato histológico

Prurito, ardor, Contacto local con Espongiosis (edema intercelular)
Dermatitis
requiere antígenos Infiltrado linfocitario perivascular superficial,
de contacto
sensibilización prevía. Hipersensibilidad de tipo IV edema dérmico y degranulación de mastocitos
Placas eritematosas
Espongiosis. Infiltrado linfocitario perivascular
Dermatitis en los pliegues Desconocida
superficial, edema dérmico y degranulación de
atópica Antecedentes
mastocitos
familiares
Dermatitis Revierte con la Administración sistémica
Infiltrado linfocitario y frecuentemente
eccema por discontinuación del de antígenos o fármacos
eosinofílico perivascular dérmico
fármacos fármaco. hapténicos
es un fenómeno espontáneo asociado a aneuploidía y abe-

rraciones cromosómicas (incluyendo deleciones y duplica-
ciones).
El 5% de los papilomas progresa a carcinoma escamoi-
de. Esta etapa se relaciona con la disminución de TGFȕ y/o
sobreexpresión de TGFĮ. El oncogén ras presenta relevan-
cia en los eventos tempranos de la carcinogénesis en piel.
Esta alteración puede asociarse a la mutación del oncogén
fos. De hecho, la introducción simultánea de estos onco-
Figura 36.9: Cuadros relacionados con la dermatitis atopica
La pitiriasis alba se encuentra presente en el 35-40% de los genes desencadena la transformación maligna en modelos
pacientes con DA. Las localizaciones más frecuentes son la cara, murinos induciendo la formación de hiperqueratosis y pa-
la zona proximal de los miembros y la parte superior del tronco. piloma escamoso a los 7 meses.
Las lesiones son placas máculas hipopigmentadas con leve El gen p53 se encuentra implicado en numerosos su-
descamación furfurácea y de bordes límites mal definidos. cesos de la fisiología celular (apoptosis, diferenciación y
reparación celular). Las propiedades del p53 lo convierten
en un blanco molecular apropiado para desencadenar la
transformación maligna. De hecho, las mutaciones en p53
mil veces superior de contraer cáncer debido a que son más se encuentran presentes en el 50% de los cánceres huma-
suceptibles a las mutaciones inducidas por UV, por poseer nos. Esta proteína se acumula en el núcleo en condiciones
una capacidad de reparación del ADN disminuida. La hete- de daño del ADN, extendiendo el período G1. Esta exten-
rogeneidad genética en el XP y enfermedades relacionadas sión del período G1 provee un tiempo adicional para la re-
sugiere la existencia de más de una decena de enzimas im- paración del ADN. Cuando este mecanismo es insuficiente,
plicadas en la reparación. se desencadenan mecanismos apoptóticos. El p53 actuaría
como supresor tumoral al interferir con la transmisión de las
mutaciones a la descendencia. El 50% de los cánceres de
4.1. Lesiones genéticas y carcinogénesis en piel células escamosas presentan la mutación p53. En estos cán-
ceres, el patrón mutacional es el mismo dentro de la misma
Las mutaciones inducidas por radiación UV desencadenan lesión, pero difiere si se consideran lesiones separadas entre
una alteración en el balance proliferacion/diferenciación sí. Estudios recientes señalan que la piel normal expuesta
de la célula. El concepto de genes supresores y oncoge- al sol induce clones de queratinocitos mutados a nivel del
nes ya ha sido introducido en otros capítulos (Cáncer e p53. Este hecho confirma que las mutaciones se producen
Inmunología. Introducción a la Oncohematología) y no será con mucha anterioridad al tumor mismo. La mutación del
reiterado en esta sección. Prototípicamente, los oncogenes gen p53 confiere una ventaja selectiva de los clones que
son dominantes en tanto que los genes supresores son rece- la presentan, ya que remueven los mecanismos protectivos
sivos. El modelo carcinogénico más aceptado postula que antitumorales que posee (detención del ciclo, reparación
la acumulación de mutaciones genéticas es esencial en la del ADN alterado e inducción de apoptosis). Los defectos
transformación maligna. En los cánceres por predisposición del p53 se traducen en una resistencia a la apoptosis.
genética, existiría una alteración primaria en la línea ger- La inflamación y la tumorigénesis se encuentran es-
minal, sobre la cual se acumulan nuevas mutaciones. Estas trechamente relacionadas. El MIF (Migration Inhibitory
etapas parecerían verificarse en el cáncer de células esca- Factor) es liberado por linfocitos T y macrófagos recluta-
mosas. En modelos murinos, se observa una correlación en- dos en el sitio de la inflamación. Este factor contribuye a
tre los eventos moleculares y la transición de queratinocitos la activación linfocitaria T e incrementa las funciones del
a papiloma y carcinoma. (Figura 36.11) macrófago. Hudson y col. Postularon, sobre la base de sus
La iniciación se establece debido a la fijación de una observaciones, la relación existente entre inflamación cró-
mutación de un protooncogén, dando lugar a la expansión nica y cáncer. El MIF ejercería su acción interfiriendo con
clonal de células premalignas. La conversión premaligna la función del gen p53, bloqueando parcialmente la activi-
dad transcripcional. En el curso de la inflamación aguda, el

MIF contribuye a disminuir las pérdidas celulares debido a
sus propiedades antiapoptóticas. Sin embargo, como con-
trapartida al aumento en la vida media celular, disminuyen
los mecanismos de reparación de mutaciones, hecho que
aumenta la probablidad de que se produzcan tumores. La
hipótesis de Hudson resulta de interés por cuanto establece
un nexo entre inflamación crónica y tumorigénesis a partir
de la acción de las citoquinas sobre el p53. Cuando la in-
Figura 36.10: Longitudes de onda correspondientes a los diferentes flamación revierte, los niveles de MIF vuelven a la norma-
tipos de radiación ultravioleta
lidad y se restaura la función del p53. La relevancia de la
Tabla 36.18: Anomalías inmunológicas de la dermatitis atópica
Inmunidad celular: - del Nº de células T CD8 supresoras. - de la proliferación linfocitaria T frente a mitógenos. - de la
respuesta de hipersensibilidad de tipo IV.
Inmunidad humoral: - de la hipersensibilidad inmediata a antígenos ambientales. - de los niveles plamáticos de IgE
inmunosupresión en la carcinogénesis de piel fue descrita Esta citoquina desencadena inmunosupresión,

en 1980 por Kripke en tumores murinos inducidos. Este he- emigración y cambios morfológicos en las células de
cho es de particular importancia, ya que a diferencia de los Langerhans. Sin embargo, en ratones knock out para el
tumores inducidos por químicos y por virus, estos tumores receptor de TNF, se observa el mismo patrón de respuesta
son rápidamente eliminados, cuando son transplantados en señalando que otros factores pueden encontrarse impli-
recipientes singeneicos. Si el recipiente es pretratado con cados en los mecanismos inducidos por radiación UV. El
radiación UV, no se produce el rechazo. La inmunosupre- ácido urocánico producido por deaminación de la histi-
sión inducida por UV potencia el efecto tumorigénico al dina interviene en la liberación de TNF. La radiación UV
interferir con la respuesta inmune frente a los antígenos tu- participa en la formación de la forma trans a la forma cis
morales. Sin embargo, esta interferencia afecta la respuesta del ácido urocánico. Los anticuerpos anti-TNF restauran
tumorespecífica y la reacción de hipersensibilidad de tipo las alteraciones en la distribución y actividad de las CL.
IV, pero no la respuesta alorreactiva. La dosis de UV puede La IL10 posee también propiedades inmunosupresoras
afectar las reacciones de hipersensibilidad retardada, aun interfiriendo con la función presentadora de antígenos
en un sitio alejado y por un período prolongado. Estos es- tumorales. Si bien la radiación UV induce la producción
tudios sugieren la existencia de un compromiso sistémico. de IL10 en queratinocitos, los macrófagos inmigrantes
En humanos, la inmunosupresión inducida por radiación serían los principales productores de esta citoquina. El
UV es de menor dimensión. En individuos normales, la irra- mecanismo inmunosupresor de la IL10 sería el resultado
diación interfiere con la reacción de hipersensibilidad de de la inhibición de la función de las CL y de la reducción
tipo IV en el 30 a 50% de los casos. Este porcentaje se eleva de la expresión de la molécula B7 en la superficie de las
en aquellos pacientes con cáncer de piel no melanómico. Si mismas.
la lesión cancerígena es pequeña, no se observa inmunosu- Las bases celulares para la comprensión de los me-
presión. Cuando el área comprometida es mayor, se produce canismos inducidos por UV se encuentran determinadas
un incremento en el número de células T supresoras. en gran medida por el perfil secretor de las subpobla-
Los mecanismos de inmunosupresión inducida por UV ciones T colaboradoras. En la inmunosupresión inducida
pueden contribuir a producir eventos carcinogénicos. La por UV, el fenotipo Th2 es dominante sobre el fenoti-
respuesta inmune frente a tumores requiere la participación po Th1. La expansión de los clones Th2 se produce en
de células T y de factores solubles que intervienen en la in- condiciones que favorecen su interacción con las CLs.
teracción con la CPA y los LT específicos. El mecanismo de Cuando son irradiadas con UV, las células de Langerhans
inmunosupresión implica una interferencia en las señales son incapaces de presentar antígeno a la célula Th1. En
de activación linfocitaria, ya sea afectando la función pre- modelos experimentales, en los cuales los ratones son
sentadora y la producción de citoquinas, o modificando el expuestos a radiación UV, se observa también una in-
balance entre la vía colaboradora y la supresora. capacidad de las CPA del bazo para presentar antígeno
La radiación UV altera la respuesta inmunitaria de los a los linfocitos Th1. Esta inhibición puede ser removida,
componentes celulares constitutivos de piel, en particular si se administran anticuerpos anti-IL10. La ausencia de
la función presentadora de las células de Langerhans y el respuesta de los clones Th1 podría estar mediada por la
perfil de citoquinas liberadas por los queratinocitos. Estas IL10, que bloquearía la actividad presentadora de la célu-
alteraciones son inducidas por la radiación UV. Los inter- la de Langerhans en forma Th1 específica. Esta citoquina
mediarios reactivos del oxígeno (IRO), las prostaglandinas y actuaría interfiriendo tanto con la función presentadora
el ácido araquidónico son inducidos por la radiación UV y de la célula de Langerhans como sobre la subpoblación
serían potencialmente inmunomoduladores. Existe razona- Th1. La inducción favorable a la población Th2 se refleja
ble evidencia que señala que la inmunosupresión inducida también en los cambios de isotipo de inmunoglobulinas,
por radiación UV altera el número y la morfología de las con una reducción de la producción de IgG2a e IgG2b
células de Langerhans, la expresión de moléculas de his- características de Th1.
tocompatibilidad de clase II y las moléculas de adhesión.
Cuando se suministra antígeno irradiado conjugado con
células de Langerhans, se produce una intensa disminución Síntesis
de la reacción de hipersensibilidad de tipo IV o retardada.

La depleción de células de Langerhans inducida por radia- Numerosos factores (locales y sistémicos) pueden alterar la
ción UV es correlativa a un influjo de células mononuclea- delicada homeostasis de la piel. La interacción de la piel
res. Estas células, en su actividad presentadora, inducen la con factores endógenos y exógenos puede desencadenar
conversión de linfocitos T al tipo supresor. procesos tan heterogéneos como ampollas, erupciones, tu-
La alteración morfológica de las células de Langerhans mores cutáneos premalignos y malignos, desórdenes inmu-
pudo establecerse marcando las células con fluorocromos y noinflamatorios, envejecimiento y muchos otros. Las sus-
monitoreando su trayecto hacia el vaso linfático. El fenotipo tancias ingeridas, como algunos fármacos, pueden causar
de las células de Langerhans en su ingreso al vaso linfático erupciones y exantemas cutáneos. Las enfermedades gene-
remeda la morfología del macrófago. rales como la amiloidosis, la diabetes mellitus y el lupus
Muchos mediadores inducidos por la radiación UV se también pueden desencadenar numerosas manifestaciones
encuentran potencialmente implicados en las alteraciones cutáneas. El sistema inmune de piel es el escenario princi-
a nivel de piel. El TNFĮ y la IL10 son fácilmente inducibles pal de las respuestas tolerogénicas e inmunogénicas y de
por radiación UV. El TNFĮ, por sí solo, reproduce numero- numerosos desórdenes inmunológicos. La piel presenta ca-
sos cambios de piel de los desencadenados por la radiación racterísticas únicas, en particular por la presencia de quera-
UV (Figura 36.11), aun cuando es administrado en forma tinocitos y células de Langerhans y el grado de exposición
sistémica. con el ambiente.
Figura 36.11: Representación esquemática de la inducción de cáncer de piel

Modelo propuesto para el proceso que conduce a la formación de cáncer de piel. Las radiaciones solares producen daño del material
genético de los queratinocitos. El papel de las citoquinas en la promoción y progresión tumoral es incierto. Si bien las citoquinas pueden
actuar interfiriendo con la radiación UV, mediante la producción de melatonina, también pueden favorecer la carcinogénesis a través de
la producción de inflamación, eritema e hiperplasia, o bien bloqueando la vigilancia inmunológica. Otra posible vía de acción de estos
factores es a través de la activación de virus latentes. La radiación UV promueve la generación de células supresoras que prevalecen sobre
las inductoras. La IL10 e IL4 producidas por Th2 y queratinocitos estimulan la respuesta Th2. El IFNȖ e IL12 producidos por Th1 y otras
células (macrófagos y LB) estimulan la diferenciación a Th1.
Figura 36.12: Representación esquemática de las respuestas biológicas del queratinocito

El queratinocito puede ser activado por diversas células del sistema inmune y se encuentra implicado en la liberación de numerosas
citoquinas. Las vías descritas en A y B representan ejemplos limitados del repertorio de expresión de los queratinocitos. El receptor de
IFNȖ se encuentra expresado en grandes niveles en la superficie del queratinocito. La IL1 liberada por los queratinocitos (C) es capaz de
inducir la liberación de otras citoquinas, cuando actúa sobre células vecinas.

Inmunologia Kolliker

Cargado por

Información del documento

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Inmunologia Kolliker

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

CAPÍTULO 19

Mecanismos de hipersensibilidad tipo I

inmunocomplejos produce alteraciones de la permea- proliferación de clones T y B, el MIF (factor de inhibición

Figura 19.1: Tipos de hipersensibilidad basada en la clasiﬁcación de gell & coombs

hipersensibilidad inmediata. No obstante, a pesar de estas

mediadores lipídicos mastocitarios es la prostaglandina siva con la respuesta inmune alérgica.

Figura 19.3: Mecanismos implicados en la producción de citoquinas, aminas vasoactivas y AA

Figura 19.4: Mecanismos implicados en la patogenia de la urticaria

citos T en el sitio de la inﬂamación. En consecuencia, en el conectivo asociados a la circulación. Durante la anaﬁlaxia

3.2. Reacción anaﬁlactoide

Este tipo de reacción es constitutiva y no representa en sentido

Tabla 19.2: Mediadores inﬂamatorios del eosinóﬁlo

Figura 19.7: Mecanismos implicados en las reacciones de hipersensibilidad de tipo I en pulmón

La urticaria, el angioedema y el eccema son reacciones alér- Síntesis

Figura 19.8: Los niveles de IgE se encuentran elevados en muchas

Mecanismos de hipersensibilidad tipo II

especies reactivas del oxígeno y otras que contribuyen a pro-

Figura 20.1: Mecanismos de lesión tisular implicados en la hipersensibilidad de tipo II

Figura 20.2: Daño tisular mediado por anticuerpos y complemento

Tabla 20.1: Características de las anemias hemolíticas autoinmunitarias

activación del complemento y la liberación de enzimas citotó- alelos dominantes sobre i.

troblastosis fetal debida a anticuerpos contra otro grupo de

Figura 20.4: Fundamentos de la incompatibilidad ABO

2.6. Miastenia gravis 20.2.9. Enfermedad de Graves

ción debido a una reacción adversa al contenido de gluten

Figura 20.5: Mecanismos implicados en la eritroblastosis fetal

Figura 20.6: Prototipos de algunas enfermedades asociadas a anticuerpos

Mecanismos de hipersensibilidad tipo III

Figura 21.1: Representación esquemática de la función del complemento en la eliminación de inmunocomplejos

3.2. Inﬂuencia de las propiedades ﬁsicoquímicas de

los antígenos y anticuerpos en el depósito de ICs

La carga eléctrica, las fuerzas de interacción y el isotipo pue-

3.3. Inﬂuencia de los factores relacionados

3.4. Citoquinas inﬂamatorias e inmunocomplejos 5. Enfermedades mediadas por

Figura 21.4: Representación simpliﬁcada de la reacción de Arthus

Tabla 21.1: Clasiﬁcación hipersensibilidad de tipo III

Figura 21.5: Eliminación incompleta y depósito de inmunocomplejos

hipersensibilidad de tipo II. siblidad de eliminar los inmunocomplejos a través de los

Tabla 21.2: Antígenos potencialmente asociados a patologías mediadas por inmunocomplejos

Tabla 21.3: Manifestaciones clínicas en relación a la vía de ingreso del antígeno

Tabla 21.4: Tipos de vasculitis

Mecanismos de hipersensibilidad tipo IV

La hipersensibilidad de tipo IV –celular o retardada– agru- 1. Clasiﬁcación

Tabla 22.1: Características esenciales de las distintas formas de hipersensibilidad de tipo IV

Tabla 22.2: Factores implicados en el reclutamiento, retención y función de células

Secuencialmente el mecanismo puede describirse por una 2. Aspectos experimentales asociados

Tabla 22.3: Acciones mediadas por citoquinas en forma t dependiente

Si bien en todos los tipos de hipersensibilidad de tipo IV

Figura 22.4: Representación esquemática de las diferentes formas de la hipersensibilidad de tipo IV

Tabla 22.4: Antígenos utilizados para el diagnóstico de ciertas enfermedades

Los linfocitos se encuentran en permanente contacto con

t Tolerancia linfocitaria T a nivel central t Tolerancia linfocitaria T periférica

Figura 23.1: Representación esquemática de la evolución de los mecanismos inmunitarios

modelo sostiene que los anticuerpos patológicos son el

Tabla 23.3: Características comparadas de la tolerancia B y T

Figura 23.2: Mecanismos de selección y deleción tímica

Figura 23.3: Modelo inductivo de la autoinmunidad por activación moderada recurrente

2. Patologías autoinmunes 2.1. Mecanismos de preservación de la autotolerancia

trastornos de la inmunidad. Globalmente se caracterizan t Deleción

t Anergia bién existen subpoblaciones TCD8 funcionalmente hete-

y/o celular. Cada uno de estos genes estaría regulado por

Tabla 23.4: Control y remisión de enfermedades asociados a las citoquinas

riamente implicado, solo representa el 50% de la predis- RR (riesgo relativo) = A D/ B C

Figura 23.7: Eliminación e inactivación de clones T autorreactivos y migración de clones autorreactivos