06.

HIPERSENSIBILIDAD

1. CONCEPTO.
2. HIPERSENSIBILIDAD TIPO I.
3. HIPERSENSIBILIDAD TIPO II.
4. HIPERSENSIBILIDAD TIPO III.
5. HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV.
6. HIPERSENSIBILIDAD TIPO V.
7. TÉCNICAS DETECCIÓN HIPERSENSIBILIDAD.

1. CONCEPTO.

La hipersensibilidad es una reacción inmunológica excesiva frente a un

antígeno que produce lesiones en los tejidos del sujeto que la padece. Para
que esto suceda, el individuo tiene que haber tenido un contacto previo con el
Ag que lo provoca, y haberse sensibilizado frente a él.

Gell y Coombs y después Roitt (V) las clasificaron (de forma algo imprecisa) en
CINCO tipos (I, II, III, IV y V) según los mecanismos de producción y DOS
formas de presentarse: INMEDIATA y RETARDADA.

R.H. INMEDIATA (I, II, III y V): Se manifiestan en minutos u horas. Dependen
de la interacción del Ag con el Ac.

R.H. RETARDADA (IV): Aparece más tardíamente. Mediada por células.

Anergia: es la ausencia de reacción inmunitaria frente a un Ag al que se ha

estado expuesto.

2. HIPERSENSIBILIDAD TIPO I.

Hay predisposición familiar (factores genéticos) a sufrir esta alteración.

Determinados alérgenos (pólenes, etc.) contactan con las mucosas de

individuos susceptibles y se lleva a cabo la producción local de Ac del tipo IgE.

Estas .

Los LTH elaboran un factor supresor de la IgE (IgE-SF) y un factor potenciador

de la IgE (IgE-PF) y a través de la fabricación de Interleuquinas (IL-4 e IL-3)
inducen la producción de IgE por parte de los LB y estimulan la producción de
mastocitos.

Ante un nuevo contacto con el mismo alérgeno, este se fija a los mastocitos y
basófilos, al formar puentes de unión entre dos o más moléculas vecinas de
IgE que recubren su superficie celular. Este enlace cruzado activa a estas

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células, originando un flujo del ión Ca 2+ hacia su interior, con dos
consecuencias:

 La liberación al exterior (exocitosis) de las sustancias que contienen

los gránulos que hay en su citoplasma (desgranulación). La principal
de estas sutancias es la Histamina, entre otras
 La inducción de la síntesis de otras sustancias derivadas del ácido
araquidónico; siendo la principal las Prostaglandinas.

Todos estos mediadores tienen unos efectos vasoactivos, responsables de las

manifestaciones clínicas de la alergia:

 M. oculares: conjuntivitis.
 M. respiratorias: rinitis, sinusitis, faringitis, asma bronquial.
 M. digestivas: diarreas y vómitos.
 M. cutáneas: eccemas y urticaria.
 M. generalizadas: shock o choque anafiláctico.

3. HIPERSENSIBILIDAD TIPO II.

El organismo, a veces, reacciona de forma anómala contra sustancias de él

mismo, produciendo enfermedades.

Por ejemplo entre las células sanguíneas los hematíes con la anemia
hemolítica; las plaquetas con la Púrpura trombocitopénica. También los tejidos
completos (injertos) produciendo el rechazo. Así como componentes de tejidos
(membrana basal o placa motora): síndrome de Goodpasture y Miastenia
gravis.

Estas sustancias pueden ser propias o ajenas (fármacos) y se comportan

como un Ag, desencadenando la producción de Ac tipo IgG o IgM. Estos Ac se
fijan a las estructuras diana, a través de los antígenos y originan su destrucción
mediante alguno de estos tres mecanismos:

A) Activación del complemento. El complemento puede destruir las estructuras

diana mediante un efecto lítico directo o haciendo que las células fagocíticas
actúen sobre las estructuras diana.

B) Fagocitosis de las estructuras diana. Tanto los componentes del

complemento como los Ac IgG, fijados sobre las estructuras diana, se
comportan como opsoninas (activan a los fagocitos portadores de receptores
para los componentes del complemento y para el Fc de la Ig (macrófagos,
neutrófilos y eosinófilos) y estimulan su actividad lisosómica.

El mecanismo por el que los fagocitos destruyen la estructura diana consiste

en la formación de un fagolisosoma. Pero, a veces, la estructura diana es tan
grande que el fagocito no puede fagocitarla y entonces libera el contenido de

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sus gránulos y lisosomas hacia el exterior, lo que causa un daño no solo sobre
la estructura diana sino también sobre otras estructuras del organismo no
sensibilizadas.

C) Efecto citotóxico:

Las células K, a través de sus receptores para el Fc de las Ig, puede unirse a
las estructuras diana y producir su apoptosis.

4. HIPERSENSIBILIDAD TIPO III.

También se conoce como hipersensibilidad mediada por complejos inmunes.

Siempre que un Ac reacciona contra un Ag se forman complejos inmunes que,

en condiciones normales, son eliminados por el sistema fagocítico
mononuclear. Sin embargo, si los complejos inmunes son abundantes o no
muy grandes, pueden depositarse en los tejidos:

Si estos pequeños complejos, se han formado ante un ligero exceso de Ag, se

produce un depósito local generalmente dérmico (reacción de Arthus). Mientras
que si se han formado ante un exceso moderado de Ag, estos se solubilizan y
pueden viajar a través de la circulación sanguínea, lo que origina una reacción
sistémica (enfermedad del suero).

Los complejos inmunes, a través del torrente sanguíneo, activan el

complemento, formándose unos productos derivados de C3 y C5 (C3a y C5a).
Estas sustancias tienen propiedades anafilatóxicas, capaces de provocar la
desgranulación de los mastocitos

Además los complejos inmunes pueden interaccionar con las plaquetas y hacer
que se agreguen e, incluso, que se originen microtrombos que pueden generar
una isquemia local.

Tanto en la desgranulación de los mastocitos como en la agregación de las

plaquetas se liberan aminas vasoactivas, que producen una retracción de las
células endoteliales y, por consiguiente, un aumento de la permeabilidad
vascular. El aumento de la permeabilidad vascular permite el depósito de los
complejos inmunes a nivel de la membrana basal vascular.

Los productos derivados del complemento (C3 y C5) también tienen

propiedades quimiotácticas, por lo que los polimorfonucleares son atraídos
hacia los complejos inmunes e intentan fagocitarlos. Pero como los complejos
inmunes están fijados a la membrana basal, es muy difícil que sean
fagocitados, por lo que los polimorfonucleares sólo pueden lanzar sus enzimas
lisosómicas hacia el exterior.

Las enzimas lisosómicas causan una lesión en los tejidos subyacentes que se
concreta generalmente en una vasculitis.

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Los tramos vasculares más afectados son los aquellos con más presión
sanguínea y con fenómenos de turbulencia.

Los trastornos inflamatorios más frecuentes son las glomerulonefritis y las

artritis.

5. HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV.

También llamada hipersensibilidad mediada por células.

Los linfocitos responsables de esta hipersensibilidad son los T D o Tdth (LT de

memoria), son una variedad de linfocitos T H que se sensibilizan frente a un Ag
mediante el contacto previo con dicho Ag.

Cuando los TD se relacionan de nuevo con el Ag, a través de las CPA, se

activan y producen linfocinas (el factor inhibidor de la migración de los
macrófagos -MIF- y el activador -MAF-) que dirigen a los macrófagos hacia el
foco de la reacción inmune y los activan para que fagociten al Ag.

Los TD activados también estimulan la transformación linfoblastoide de los

precursores de los LT hacia TC y estos pueden ejercer su efecto citolítico sobre
los macrófagos u otras células que portan el Ag en su superficie.

Dentro de la Hipersensibilidad tipo IV se distinguen cuatro clases distintas de

reacciones inmunológicas.

Tres de ellas (Jones-Mote, por contacto y tuberculínica) aparecen dentro de las

72 horas siguientes al contacto antigénico, mientras que la cuarta
(granulomatosa) tarda semanas.

Hipersensibilidad de. JONES MOTE

Aparece debido a la inyección intradérmica de determinados Ag.

Se caracteriza por una infiltración basófila del área situada inmediatamente por
debajo de la epidermis (punto de introducción).Se manifiesta como una
tumefacción cutánea.

POR CONTACTO

Se produce como respuesta a determinadas sustancias ajenas al organismo

(níquel, plata, etc.), que, tras penetrar en la epidermis, funcionan como
haptenos. La epidermis sufre infiltración de linfocitos y macrófagos y se
produce eccema.

TUBERCULÍNICA

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Por inyección intradérmica de tuberculina (del bacilo tuberculoso). y se produce
la infiltración dérmica de linfocitos y macrófagos. Esto lleva a induración y
tumefacción de la zona donde se ha inyectado.

GRANULOMATOSA

Se pone en marcha al intentar aislar y, posteriormente, destruir a Ag

persistentes (bacilo tuberculoso,polvo, etc.). Se produce una lesión
característica, el granuloma (núcleo central de macrófagos, células epitelioides,
células gigantes multinucleadas y necrosis, rodeado de un halo de linfocitos y
fibras colágenas. Es un nódulo indurado en la piel.

6. HIPERSENSIBILIDAD TIPO V.

Muchas células tienen receptores en su membrana. Determinadas sustancias

(hormonas, por ejemplo) pueden fijarse a estos receptores de superficie y al
fijarse al receptor, la sustancia transmite una instrucción al interior de la célula.

Algunos Ac pueden unirse también a estos receptores superficiales o a zonas

adyacentes, produciendo el mismo efecto que la sustancia para la que son
receptivos

La enfermedad de Graves-Basedow es un buen ejemplo:

Un Ac estimulante del tiroides, dirigido contra un Ag en la membrana de las

células tiroideas, ejerce la misma acción estimulante que la hormona Tiroidea
(TSH).

7. TÉCNICAS DETECCIÓN HIPERSENSIBILIDAD.

Las técnicas serológicas cuantifican las moléculas que se encuentran liberadas

en el suero del paciente. Estas moléculas son, por un lado, los mediadores de
la alergia; y por otro, las inmunoglobulinas o anticuerpos que desencadenan la
reacción. En la Tabla 1 hay un resumen de los análisis de sangre más
frecuentes que se utilizan en el diagnóstico de la hipersensibilidad.

Excepto las de las precipitinas y el inmunoblot, todas estas técnicas serológicas

están actualmente automatizadas.

El diagnóstico de las sensibilizaciones frente a proteínas alergénicas,

denominado diagnóstico molecular o diagnóstico por componentes, es ya una
realidad en las consultas de Alergología. Sin embargo, el tratamiento con
inmunoterapia con esta precisión todavía no está disponible comercialmente, si
bien es cierto que en algunos ensayos de investigación se está aplicando
inmunoterapia compuesta por algunas proteínas alergénicas, responsables de
la reacción alérgica que presenta el paciente.

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TABLA 1. Análisis de sangre más frecuentemente empleados en el diagnóstico de
alergia
Técnicas serológicas
 Triptasa(1)
 Histamina(2)
Determinación de mediadores de la respuesta
 Factores y enzimas reguladores
alérgica
del complemento(3)

 IgE específica(4)
 IgE total(4)
Determinación de inmunoglobulinas  IgG4 específica(4)
(anticuerpos) que desencadenan la reacción  Microarrays de alérgenos(5)
alérgica  Inmunoblot (6)
 Precipitinas (7)

Técnicas celulares (8)

 Test de liberación de histamina
(TLH)
 Test de activación de basófilos
Evaluación de la respuesta celular a
(TAB)
determinados alérgenos
 Test de transformación
linfocitaria (TTL)

(1)* La triptasa es una sustancia liberada por los mastocitos, células que
cuando se activan son capaces de desencadenar la reacción alérgica. La triptasa es capaz
de favorecer la inflamación y el broncoespasmo; se eleva en las reacciones alérgicas
graves, alcanzando el nivel máximo en la sangre a la hora de la reacción alérgica, y se
elimina rápidamente (2 horas), por lo que a las 24 horas de dicha reacción, podemos
detectar niveles normales en sangre. Así, unos niveles anormalmente altos en suero que
se normalizan a las 24 horas indican que ha ocurrido una reacción de causa alérgica, y
es un marcador útil en diagnóstico diferencial de la reacción alérgica frente a otros tipo
de reacciones. Por otro lado, la detección en sangre de unos niveles constantemente
elevados de triptasa, puede estar relacionada con la presencia de otras enfermedades,
tales como una insuficiencia renal o hepática, así como con una mastocitosis sistémica,
enfermedad causada por la proliferación de los mastocitos.

(2) La histamina es una sustancia almacenada en los gránulos de los mastocitos y de

los basófilos, también células efectoras de la reacción alérgica. La histamina se libera
cuando se desencadena la reacción, y origina la inflamación de la reacción alérgica. La
determinación de histamina en sangre es una técnica complicada y poco fiable, ya que
se degrada muy rápidamente (2 minutos), y son muchos los factores, como
determinados alimentos de la dieta o una inadecuada manipulación de la muestra
sanguínea, los que pueden inducir elevaciones de concentración de histamina,
independientemente de una reacción alérgica. Por este motivo, es una técnica en desuso.

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(3) La determinación de algunos factores y enzimas reguladoras del complemento se
lleva a cabo en el estudio del angioedema. Dicha determinación requiere un rápido
procesamiento de la muestra.

(4) Las técnicas serológicas también permiten identificar las inmunoglobulinas o

anticuerpos específicos frente a un alérgeno. De hecho, el análisis que más
habitualmente se solicita en el diagnóstico de alergia es la determinación de
inmunoglobulinas del tipo E (IgE), que median las reacciones alergicas de tipo
inmediato; es decir, aquellas que ocurren a los minutos de la exposición al alérgeno. Es
posible cuantificar tanto los niveles totales de esta inmunoglobulina, es decir, la IgE
total, como las específicas frente a un alérgeno concreto, la IgE específica. También se
pueden cuantificar los niveles de los anticuerpos IgG específicos frente a un alérgeno, e
incluso determinado subtipo de anticuerpo como la IgG4, anticuerpo que se eleva en
respuesta a la administración de las vacunas de alérgenos, un tratamiento llamado
inmunoterapia específica con alérgenos. Es importante tener en cuenta que la elevación
de los anticuerpos IgG4 no siempre se relaciona con la mejoría clínica de los pacientes.
Se aplica en casos determinados, como en la monitorización de la inmunoterapia en la
alergia a venenos de himenópteros (abeja, avispa, abejorro).

(5) En los últimos años se ha comercializado la técnica de microarrays de alérgenos,

que posibilita la detección de IgE específica frente a más de cien componentes
alergénicos, de forma simultánea, utilizando una pequeña cantidad de suero.

(6) En el ámbito de la investigación, en los casos en los que se encuentre implicado un

alérgeno poco frecuente, no disponible en los paneles comerciales, se realiza la técnica
de inmunoblot, que consiste en separar las diferentes proteínas que contiene un extracto
alergénico, en un gel mediante cargas eléctricas, y enfrentando las proteínas separadas
al suero del paciente, para determinar la IgE específica; y caracterizando, de este modo,
las fracciones del alérgeno frente a las que un individuo está sensibilizado.

(7) Existe otro tipo de anticuerpos o inmunoglobulinas, denominadas precipitinas por su

propiedad de formar precipitados cuando se unen al alérgeno. Estos anticuerpos
precipitantes se elevan típicamente en cuadros clínicos como la alveolitis alérgica
extrínseca, un tipo de afectación pulmonar por inhalación de alérgenos, que provoca una
inflamación de la vía respiratoria periférica (alvéolos) y su tejido adyacente, a diferencia
del asma bronquial, en la que el daño se produce en los bronquios.

(8) Las técnicas celulares que se utilizan en el diagnóstico de la alergia tienen como
fundamento enfrentar o estimular in vitro —con el alérgeno sospechoso de la reacción
que se produce en el paciente alérgico o reacción in vivo— las células de la sangre
periférica del paciente (de fácil accesibilidad, tras una extracción de sangre venosa
periférica); lo que se puede considerar una prueba de provocación ex vivo, la cual no
implica ningún riesgo para el paciente, y puede, en algunas ocasiones, evitarle la
realización de las auténticas pruebas de provocación o de exposición in vivo.

Entre estas técnicas se encuentran el test de liberación de histamina (TLH) y el test de

activación de basófilos (TAB), que exploran la reactividad del basófilo tras estímulo
antígeno específico in vitro, valorando tanto la liberación de mediadores (TLH), o bien
la presencia de unos marcadores especiales o moléculas que sólo se expresan en la
membrana de esta célula; como su activación con el antígeno responsable de la reacción

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alérgica (TAB), y que no se encuentran presentes en la membrana celular cuando ésta
está en reposo. El TAB ofrece interesantes resultados en el diagnóstico de alergia a los
medicamentos.

El test de transformación linfoblástica (TTL) explora la respuesta del linfocito, como

célula responsable de las reacciones tardías, frente a diferentes sustancias. Consiste,
igualmente, en enfrentar las células aisladas de la sangre venosa del paciente a las
sustancias sospechosas de la reacción clínica: aunque, en este caso, durante períodos
prolongados de tiempo (desde 48 horas hasta 7 días), a fin de observar posteriormente la
proliferación linfocitaria que ocurre si la respuesta es positiva, y es cuantificable
mediante diversos métodos.