Hipersensibilidad Citotóxica

(Tipo II de Coombs y Gell)

Las hipersensibilidades son respuestas efectoras aumentadas, que producen lesión tisular.
En estas puede estar involucrada tanto una respuesta efectora humoral como celular contra
antígenos propios o extraños.

Mecanismos
1. Destrucción de células.
 Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
 Activación del complemento
2. Unión a receptores de superficie:
 Anticuerpos bloqueantes
 Anticuerpos agonistas

Estos mecanismos mediados por anticuerpos están implicados en el origen de varias

enfermedades autoinmunes y la profesora hizo énfasis en que serán pregunta de examen. Están
explicados al final de este resumen

3. Unión a proteínas extracelulares

A lo largo de la clase iremos ahondando en cada uno de estos apartados

Hipersensibilidad tipo II
Es un tipo de hipersensibilidad medida por una respuesta efectora humoral que
produce daño en los tejidos

 Se inicia de 6-8 horas después de la exposición. Es una respuesta intermedia, es decir, no

es tan rápida como la hipersensibilidad tipo I, pero tampoco es tan lenta como la tipo III o
IV.
 Se liberan anticuerpos contra antígenos de la superficie celular, que pueden ser propios o
extraños. Estos anticuerpos principalmente son de isotipo IgM o IgG1, los cuales
producen activación del complemento. Las proteínas del complemento opsonizan a la
célula, y entonces se produce daño citotóxico cuando las células del sistema inmunitario
reconocen al fragmento Fc del anticuerpo, produciéndose ADCC y lisis vía MAC.

Realizado por: Javier E. Cabrera F – Cultura Anatómica

Recordatorio: ADCC

La ADCC es un mecanismo efector de los anticuerpos a través del cual las células del
sistema inmunitario reconocen a la porción Fc de determinados anticuerpos sobre la
superficie de una célula infectada o de un microorganismo infeccioso. Esto induce a que la
célula libere mediadores capaces de destruir a la célula.

En el caso de los linfocitos NK, estos reconocen a la porción Fc de la IgG a través de su CD16 o
FcYRIII. Esto induce a que el linfocito libere perforinas y granzimas, que harán que la célula
blanco muera por apoptosis. Muy importante tener en cuenta que es por apoptosis y no por
choque osmótico.

Mecanismos de daño tisular en la hipersensibilidad tipo II

1. Las células blanco sensibilizadas con anticuerpos son eliminadas por el sistema
fagocítico mononuclear. Decimos que una célula se encuentra “sensibilizada” cuando
esta ya ha sido previamente reconocida por el sistema inmunitario y, en consecuencia,
se ha generado un linfocito B de memoria que produce anticuerpos en su contra. Es,
por así decirlo, como si la célula estuviera marcada.
2. Lisis de la célula blanco mediada por complemento. El CAM producido por la
activación del complemento destruye a la célula blanco.
3. Daño de células o tejidos vecinos debido a las enzimas líticas liberadas por los
neutrófilos. Los neutrófilos presentan receptores de Fc en su superficie celular, siendo
capaces de reconocer a estas porciones Fc y, en respuesta, liberar el contenido de sus
gránulos, que genera daño celular.
4. Bloqueo de funciones normales de las células por unión de anticuerpos a la célula
blanco. Los anticuerpos producidos contra las células sensibilizadas pueden unirse a
estructuras vitales para
el funcionamiento
celular, lo cual
finalmente produce su
muerte.

Enfermedades y
reacciones adversas
causadas por
hipersensibilidad tipo II
A la derecha les dejo algunos
ejemplos de enfermedades

Realizado por: Javier E. Cabrera F – Cultura Anatómica

causadas por este tipo de hipersensibilidad. Vamos a ahondar en las que se encuentran resaltadas.

Incompatibilidad de grupos sanguíneos

Partimos desde la base de que existen variaciones en los grupos sanguíneos de las personas,
acorde al sistema antigénico ABO. Siguiendo esta línea de pensamiento, tendremos que nuestro
organismo produce anticuerpos naturales (de isotipo IgM) contra esos antígenos en la
superficie de los glóbulos rojos.

Estos anticuerpos naturales producen la activación del complemento, que finalmente lleva a
hemólisis intravascular.

Contra el sistema antigénico Rh se producen anticuerpos de tipo IgG después de una primera
transfusión, aunque como ya sabemos, en condiciones normales no harías una transfusión a una
persona con un grupo Rh incompatible. En este caso, la respuesta inmunitaria sería retardada,
ya que haría falta esperar a que el organismo produzca IgG, lo cual toma bastante tiempo.

En el caso de los anticuerpos anti-Rh se produce principalmente hemólisis extravascular, ya

que la IgG es una muy buena opsonina. En consecuencia, opsoniza a los glóbulos rojos, que
finalmente llegan a bazo e hígado donde son fagocitados por el sistema fagocítico mononuclear.

Enfermedad hemolítica del recién nacido

Es una enfermedad que, en sus formas más graves, es provocada por la incompatibilidad en el
grupo Rh del feto y la madre. Sin embargo, la mayoría de anemias hemolíticas del recién
nacido (eritroblastosis fetal) se producen debido a incompatibilidad en el sistema ABO entre
la madre y el feto. En líneas generales, para que se produzca, ocurre lo siguiente:

1. La madre es Rh- y el feto es Rh+. El embarazo transcurre de manera normal, ya que los
eritrocitos fetales no llegan a la circulación materna en cantidad suficiente para estimular
una respuesta inmunitaria.
2. En el momento del parto, los eritrocitos fetales llegan a la circulación materna, ya que la
placenta se desprende del útero y se pierde la integridad de la barrera placentaria. El
sistema inmunitario de la madre reconoce a los eritrocitos fetales, ya que tienen antígeno
D, que es un antígeno extraño. Esto lleva a la activación de linfocitos B, que forman a
células de memoria, las cuales residen en el organismo de la madre por un lapso
prolongado.
3. Con el tiempo, la madre llega a tener un segundo hijo. Las células memoria de la madre
se activan al reconocer a los eritrocitos de este nuevo feto y se diferencian en células
efectoras (células plasmáticas), liberando IgG, la cual atraviesa la placenta y se une a los
eritrocitos del bebé.

Realizado por: Javier E. Cabrera F – Cultura Anatómica

El bebé con anemia hemolítica suele tener ictericia, ya que se acumula la bilirrubina como
consecuencia de un exceso de hemólisis, producto de la reacción de hipersensibilidad. La
acumulación de bilirrubina puede provocar defectos neurológicos graves, ya que esta llega al
SNC a través de la barrera hematoencefálica (la barrera hematoencefálica no termina de
desarrollarse sino hasta después del nacimiento). La ictericia se trata exponiendo al bebé a
radiación UV (fototerapia), ya que la misma se degrada y se disminuyen sus niveles.

Como se mencionó, la anemia hemolítica comúnmente se produce por incompatibilidad del

grupo ABO. En estos casos, la madre tiene grupo sanguíneo O y el feto es de cualquier otro
grupo sanguíneo. La exposición repetida de la madre a los antígenos ABO del feto llevan a
que las células de linaje B produzcan IgG, que atraviesa la placenta y se une a los eritrocitos
del feto. Sin embargo, estos casos por lo general son menos graves.

La prevención para la anemia hemolítica del recién nacido consiste en el uso de anticuerpos
específicos contra el antígeno D (Rhogam) alrededor de las 28 semanas de embarazo, y en el
transcurso de 24 a 48 horas después del primer parto. Estos anticuerpos se unen al antígeno D
de los eritrocitos fetales y evitan que los linfocitos B los reconozcan, de esta manera, las
células no se van a activar y no se van a producir anticuerpos específicos.

Entre otras estrategias terapéuticas tenemos la posibilidad de hacerle exanguinotransfusión al

feto (esto se realiza en casos donde la vida del feto se encuentra en grave peligro), donde se
reemplazan sus glóbulos rojos Rh+ con glóbulos rojos Rh- a fin de no generar una
respuesta inmunitaria. Esta exanguinotransfusión se repite cada 10 o 12 días hasta que el bebé
nazca. En casos de eritroblastosis fetal menos graves, es posible realizar este procedimiento
una vez el niño ha nacido, sobre todo para disminuir los niveles de bilirrubina.

Otra posibilidad, es la de realizarle a la madre varias plasmaféresis para eliminar a los

anticuerpos anti-Rh ubicados en su plasma.

Realizado por: Javier E. Cabrera F – Cultura Anatómica

HIPERSENSIBILIDAD TIPO II (PARTE 2)

DIAGNÓSTICO DE INCOMPATIBILIDAD DE RH:

El diagnóstico de la incompatibilidad Rh entre feto y madre se hace a través de la prueba directa

o indirecta de Coombs. A manera de repaso:

Prueba directa: Esta prueba se usa para determinar si

hay complemento o anticuerpos ya fijados a los
eritrocitos tomados directamente del paciente. Estas
células, alcanzadas de una venopunción, se lavan y se
agrega el reactivo de Coombs. Los anticuerpos del
reactivo se unen a IgG, IgM, o complemento que está
unido a la superficie de los glóbulos rojos. Estos se
aglutinan, produciendo grupos de células que indican
un resultado positivo.

Prueba indirecta: Se detectan anticuerpos específicos

de ciertos antígenos que no necesariamente están presentados en los glóbulos rojos del paciente,
pero puede estar en glóbulos rojos de otras personas. Si se mezcla suero tomado de un paciente
que contiene estos anticuerpos con glóbulos rojos que sí muestran estos antígenos específicos,
los glóbulos rojos se van a cubrir con anticuerpo. Una vez cubiertas, las células se van a
aglutinar después de una exposición al reactivo de Coombs. En el diagnóstico de eritroblastosis
fetal, el suero tomado de la madre Rh- no reacciona con su propia sangre, sino con la de su feto
Rh+. El suero de la madre, que contiene anticuerpos específicos del factor Rh, se mezcla con
glóbulos rojos Rh+. Los anticuerpos del suero se unen a las células. Luego, se agregan
anticuerpos antihumanos para aglutinar los glóbulos rojos. Se puede diluir el suero y hacer la
prueba repetidas veces, para cuantificar los anticuerpos en el suero. Este repaso lo colocó para
que tengamos claros los fundamentos, pero la profe comentó en clase que realmente lo más
preguntable es la clínica de la anemia hemolítica en RN, no los fundamentos de la prueba.
DIFERENCIAS EN LA RESPUESTA CONTRA ABO INCOMPATIBLE Y RH
INCOMPATIBLE

Categoria SISTEMA ABO ANTÍGENO RH

Anticuerpos contra
Anticuerpos contra glicoproteínas de mb
Antígeno glicoproteínas de mb de
de GRs con Rh negativo
GRs grupo A, B, O
Isotipo de Ig Isotipo IgM Acs isotipo IgG
Método de
Activación de Complemento Opsonización/fagocitosis
lisis de GR
Lugar de
Hemólisis Intravascular Hemólisis extravascular
hemólisis
No tiene afectación prenatal
Tiene afectación prenatal y post natal
¿Efectos y la post natal es
puede causar enfermedad hemolítica del
prenatales? generalmente leve a
recién nacido.
moderada.
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS CONTRA ANEMIA HEMOLÍTICA EN RN:

 Recambio de GR in utero
 Recambio neonatal
 Fototerapia
 Plasmaféresis materna

FÁRMACOS CON FUNCIÓN DE HAPTENO:

Recordemos que un hapteno es una sustancia química de pequeño peso molecular

que no induce por sí misma la formación de anticuerpos pero al unirse a una
proteína transportadora u otra molécula de mayor tamaño estimula una respuesta
inmunitaria. Existen ciertos fármacos que al ser consumidos pueden generar una
respuesta de hipersensibilidad tipo II que lleva a patologías severas. Tenemos a:

CÉLULA/MOLÉCULA
FÁRMACO PATOLOGÍA
HAPTENIZADA
Fenatecina
Eritrocito Anemia hemolítica
Clorpromacina
Cloramfenicol Leucocitos Agranulocitosis
Agentes Púrpura
Plaquetas
quimioterápicos trombocitopénica
El mecanismo general por el cual ocurre esto es que al consumir un fármaco particular
(como por ejemplo la penicilina), este hapteniza a los glóbulos rojos (o otras células)
del organismo, volvíendolos antígenos que pueden ser reconocidos por el S.I. En
respuesta a esto, se forman células plasmáticas que secretan IgM (y eventualmente
IgG) específica para este nuevo antígeno (que no es más que un eritrocito conjugado
con el fármaco), lo cual luego media la destrucción de los eritrocitos por
complemento así como su captura y eventual eliminación en bazo.
La manera más efectiva de detener estas reacciones causadas por fármacos es detener
rápidamente el consumo del fármaco en cuestión.

Existe también la anemia hemolítica autoinmune, que

como su nombre lo indica se genera cuando existen
autoanticuerpos que atacan a los eritrocitos del
organismo. Su tratamiento se logra con la
administración de anti-autoanticuerpos que neutralizan
a los autoanticuerpos que genera el S.I del paciente.
Existen otros trastornos autoinmunes con mecanismos
similares, los cuales adjunto en la imagen derecha:

Una aflicción común que sufren las personas luego de

una infección estreptocócica es la fiebre reumática
aguda, que se genera debido a la gran similitud química que existe entre antígenos
presentes en la pared de la bacteria y los cardiomiocitos del cuerpo humano. Los
ACs generados contra la bacteria terminan atacando a las células del organismo,
generando así un desorden autoinmune (reacción cruzada).

SÍNDROME DE GOODPASTEUR:

En el síndrome de Goodpasture, autoanticuerpos específicos para ciertos antígenos

de las membranas basales (como colágeno tipo IV) que se fijan a las membranas
basales de los glomérulos renales y los alvéolos pulmonares. La activación
subsecuente del complemento produce lesión celular directa mediada por células
residentes del tejido (macrófagos y mastocitos locales) y reacción inflamatoria
consecuente mediada por la acumulación de productos del desdoblamiento del
complemento (genera migración de otros leucocitos como neutrófilos y basófilos),
causando daño en el tejido del órgano afectado. La lesión de las membranas basales
glomerular y alveolar produce lesión renal progresiva y hemorragia pulmonar, así
como nefritis, derrame pleural y vasculitis. La muerte puede sobrevenir varios meses
después del inicio de los síntomas.

El daño generado en este síndrome ocurre a través de:

 Uso de la vía clásica del complemento, culminando en la formación del CAM.

  Liberación de anafilotoxinas, las cuales generan la desgranulación de
mastocitos locales, causando inflamación del tejido así como la atracción de
otros leucitos al sitio de la lesión, causando daño al tejido gracias a la
desgranulación de células como neutrófilos y basófilos, que usan el contenido
de sus gránulos para generar ese daño.
 Citotoxicidad mediada por anticuerpos: En la ADCC, las células que
expresan receptores de Fc reconocen anticuerpo unido a la superficie
celular. Idealmente, la célula a la que se une el AC es una célula tumoral o
infectada por virus. Si el antígeno unido por el anticuerpo se expresa en células
normales, también serán atacadas células no infectadas. Neutrófilos, eosinófilos
y macrófagos se unirán a células que expresan el antígeno y liberarán
enzimas líticas, células NK y eosinófilos liberarán perforina, y macrófagos y
células NK liberarán TNF. El resultado es muerte celular y lesión tisular.

Las biopsias de pacientes con síndrome de Goodpasture teñidas con anticuerpos anti-
IgG y anti-C3b marcados con fluorescencia revelan depósitos lineales de IgG y C3b a lo
largo de las membranas basales.

TAREA

ENFERMEDAD DE GRAVES:

La hormona estimulante del tiroides (TSH), producida por la glándula hipófisis,

regula de manera precisa la producción de hormonas tiroideas. La fijación de TSH
a un receptor sobre la célula tiroidea activa la adenilciclasa y estimula la síntesis de dos
hormonas tiroideas: tiroxina y triyodotironina. Un paciente con enfermedad de Graves
produce autoanticuerpos que se fijan al receptor para la TSH e imitan la acción
normal de ésta, con activación de la adenilciclasa y producción resultante de las
hormonas tiroideas. Sin embargo, a diferencia de la TSH, los autoanticuerpos no
están autorregulados y en consecuencia estimulan de manera excesiva la glándula
tiroides. Por esta razón tales autoanticuerpos se denominan anticuerpos estimuladores
del tiroides de acción prolongada (LATS, del inglés long-acting thyroid-stimulating).
MIASTENIA GRAVE:

La miastenia grave es el prototipo de enfermedad autoinmunitaria mediada por

anticuerpos bloqueadores.

Quien sufre esta enfermedad produce autoanticuerpos que se fijan a los receptores
de acetilcolina sobre las placas motrices terminales de los músculos, con bloqueo de
la fijación normal de acetilcolina e inducción adicional de lisis de las células
mediada por complemento. El resultado es debilitamiento progresivo de los músculos
esqueléticos. En última instancia los anticuerpos destruyen las células portadoras de
los receptores.

Los signos incipientes de esta enfermedad consisten en caída de los párpados e

incapacidad de retraer los ángulos de la boca, lo que confiere la apariencia de enojo.
Sin tratamiento, el debilitamiento progresivo de los músculos puede producir
trastornos graves de la alimentación y problemas para moverse.