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SEMANA N°1O
FARAMCOTERAPIA
RACIONAL DE LA
OBESIDAD
La farmacoterapia de la obesidad ha estado ligada a numerosos inconvenientes toxicológicos
que han dificultado el TTo de la enfermedad.

Desde sus inicios, a fii nales del siglo XIX, con preparaciones de la hormona tiroidea, hasta la
actualidad, con la comercialización del orlistat, se han desarrollado múltiples aproximaciones
farmacológicas sin éxito alguno, debido en esencia a que aparecen efectos secundarios graves o
a que no satisfacen las exigencias de actividad establecidas por las principales instituciones de
regulación farmacológica.

Los fármacos para el TTo. de la obesidad produzcan mejorías en los índices metabólicos de
lípidos, glucemia y PA, entre otros.

De manera inicial, se recomienda enfocar el tratamiento de la obesidad desde dos ángulos: la

reducción de la ingestión calórica y el aumento del gasto energético.

El TTo. farmacológico debe utilizarse como apoyo del dietético y el ejercicio, pero no
debe emplearse nunca como TTo. único.

La prescripción de fármacos antiobesidad puede estar indicada en sujetos con un índice

de masa corporal (IMC) • 30, en los que fallan dieta, ejercicio y cambios
conductuales alimentarios, o en aquéllos con un IMC • 27, si se añaden factores importantes
de morbilidad como:
Diabetes, hipertensión o dislipidemia, entre otros.

Docente: Flor Bustamante Fustamante

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1. Fármacos que disminuyen la entrada de energía:

Se dividen en 2 grandes grupos:
Supresores del apetito e inhibidores de lipasa. Se clasifican de acuerdo con la vía energética que
modulan y pueden ser estimuladores de vías anorexigénicas o inhibidores de vías orexigénicas.
2. Fármacos que aumentan el gasto energético: Son los que logran una mayor termogénesis, lo
cual produce un aumento del gasto energético y por consecuencia una disminución del
peso corporal.
3. Fármacos que interfieren con la absorción o el metabolismo de los nutrientes:Debido a que el
control de la ingestión de alimentos se relaciona con su diges- tion y metabolismo, se han
desarrollado diversas alternativas para controlar de la obesidad.

FÁRMACOS ANTIOBESIDAD EN DESUSO

Los fármacos antiobesidad que están en desuso por sus graves efectos secundarios son
hormona tiroidea, 2,4-dinitrofenol (DNF), anfetamina y sus análogos, aminorex,
fenilpropanolamina, fentermina-fenfluramina, dexfenfluramina, entre otros más.
1. HORMONA TIROIDEA
En el campo de los fármacos en desuso se puede destacar la hormona tiroidea un compuesto
muy empleado en el TTo. de la obesidad capaz de producir un aumento notable del gasto
energético.
El MX. de acción de la hormona tiroidea propuesto se basa en la modificación
de la composición de fosfolípidos de la membrana mitocondrial, y la consiguiente alteración
de la conductancia de protones que provoca el desacoplamiento de la cadena respiratoria.

El TTo. para reducción de peso, se identificaron numerosos RAMs entre ellos:

Taquicardia, hipertiroidismo, atrofi a de la tiroides, cardiotoxicidad, equili-brio negativo del
nitrógeno, reducción del tejido muscular y muerte.

2. 2,4-DINITROFENOL

También utilizado de forma amplia, se introdujo en 1933 como fármaco antiobesidad debido a
su capacidad para reducir en gran medida el peso corporal, mediante el aumento de la
actividad metabólica basal.

MX. Acción: Actúa al desacoplar la fosforilación oxidativa llevada a cabo en la mitocondria y

evitar la producción de trifosfato de adenosina (ATP) y favorecer la acumulación de los
fosfatos inorgánicos fuera de la mitocondria.

Es decir, actúa como un ionóforo que genera un gradiente electroquímico de protones,

necesarios de modo original para la producción de ATP, y produce la disipación de energía en
forma de calor (hipertermia).
Excreción es urinaria -- nitrógeno, se asumió que la reducción de peso, por la pérdida de grasa.

La capacidad del DNF para producir una reducción del peso corporal sin la necesidad de
restringir la dieta, e incluso la modesta mejoría en la HTA,
RAMs: exantema, urticarias, dermatitis, descamación, decoloración de la piel,
hepatotoxicidad, cardiotoxicidad, necrosis tubular del riñón, gastroenteritis, anorexia,
efectos neurológicos como confusión, agitación, convulsión y coma, cataratas y sordera,
además no se debe administrar en personas mayores de 60 años.
FDA. ya lo ha retirado.
H
N
NO2
OH
NH 2
I O
I NO2

Hormona tiroidea 2,4-Dinitrofenol Metanfetamina

H
CF3 N
NH
2
OH H
O N
N NH2

CF3 NH 2
Fenilpropanolamina
Aminorex
Dexfenfluramina Fenfluramina/Fentermina
3. ANFETAMINA Y ANÁLOGOS

Antes de la síntesis de la fenfluramina en 1963, la anfetamina y sus análogos derivados de

la feniletilamina (esqueleto de los neurotransmisores adrenalina, noradrenalina y
dopamina).

Fentermina, fenmetrazina, clorfentermina y dietilpropión, fueron los fármacos

supresores del apetito más utilizados en el TTo. antiobesidad. Estos compuestos se
conocen como simpaticomiméticos o agonistas adrenérgicos y son capaces de reducir la
alimentación y aumentar la actividad locomotora, de tal modo que provocan la pérdida
de peso.

RAMs. Efectos cardiotóxicos

Desoxiefedrina o metanfetamina. primer compuesto anfetamínico aprobado por la FDA

en 1947, se retiró pronto por sus RAMS.

3. AMINOREX

Su estructura y propiedades similares a las de anfetamina, debido a su potente actividad

anorexígena, Su MX. de acción se basa en la liberación de catecolaminas que regulan
el apetito.

RAMs: hipertensión pulmonar crónica, con una mortalidad del 50%.

4. FENILPROPANOLAMINA

Otra amina simpaticomimética sintética derivada de la feniletilamina y utilizada como

supresor del apetito fue la fenilpropanolamina, que actúa de manera obesidad,
aunque hoy en día puede comercializarse en algunos países a bajas concentraciones como
fármaco antidescongestionante.
5. FENFLURAMINA
Anorexígenos seguros.La fenfluramina y su derivado estereoisómero dexfenfluramina se introdujeron en
elmercado desde 1980 y 1990. Ambos ejercen sus acciones al aumentar la liberación de
serotonina de los sinaptosomas e inhibir su recaptación.

RAMAS: HTA y toxicidad cardiovascular, diarrea, náusea, vómito, insomnio, cefalea,

depresión.
Además de la pérdida de peso, se describieron modestas mejorías en las comorbilidades
adjuntas, como las concentraciones de colesterol y triglicéridos.

Dexfenfluramina, en estudios clínicos muestran reducciones significativas de peso en relación

con el placebo. Además, se han observado mejorías menores en los valores de triglicéridos y
lipoproteínas de alta densidad (HDL).

FÁRMACOS ANTIOBESIDAD EN USO

1. ORLISTAT

Se aisló de forma original de la bacteria del suelo Streptomyces toxytricini y recibió aprobación
para su venta de la FDA en 1999.

Es un derivado sintético hidrogenado del inhibidor de lipasas lipostatina.

MX. de ACCIÓN
Inhibe a las lipasas gástricas y pancreáticas
Reduce la absorción de la grasa de la dieta en casi 30%.
Actúa en la luz del estómago y el intestino delgado.
Se absorbe en forma muy limitada después de su ingestión por VO, por lo que se considera
relativamente seguro dado que su biodisponibilidad es menor al 1%.
La dosis regular es de 120 mg 3/veces al día con los alimentos.
Su efi cacia en la pérdida de peso se observa con una reducción en los primeros 6 meses de uso y a
continuación una estabilización y mantenimiento del peso.
Actua para la disminución de los valores sanguíneos de triglicéridos y colesterol, así como una
mejoría de la tolerancia a la glucosa y una menor PA.
RAMS: gastrointestinales. También interfiere con la absorción de las vitaminas liposolubles, por lo
que es necesaria la administración de un régimen de vitaminas en horario diferente al de la
toma del fármaco.
Cáncer de colon (en experimentos en ratas)
Aumento de la absorción de oxalatos intestinales, que pueden afectar la función renal y dar
origen a la formación de cálculos renales.

Este fármaco es efiicaz en pacientes con cifras elevadas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y
enfermedad cardiovascular o en quienes se hallan en riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2
(DM2).
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2. SIBUTRAMINA

Antidepresivo; es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina, serotonina y dopamina,

y en términos estructurales se relaciona con las anfetaminas.

Actividad antiobesidad, se excretan por vía renal; suprime el apetito, estimula la

termogénesis, lo cual aumenta el gasto de energía.

En dosis de 30 mg, induce hipofagia e inhibición del apetito.

La pérdida de peso se promueve en los primeros 6 meses y el TTo. posterior sólo ayuda a
mantener el peso.

RAMAS: cefalea, insomnio y estreñimiento, todas relacionadas con el incremento de la

actividad adrenérgica.

Son frecuentes efectos como la frecuencia cardiaca, HTA, Taquicardia, vasoconstricción y

palpitaciones. Prolongación de intervalo QT. Riesgo de desarrollar alteraciones cardiacas.
La FDA- contraindicaciones en apcientes cardiovascular .

3. RIMONABANT

Es un antagonista/agonista inverso del receptor CB1 de canabinoides que suprime el

apetito y el aumento de peso en animales de experimentación.
RAMAS: Depresión, ansiedad y náusea. en virtud de informes de problemas psiquiátricos
como ansiedad, depresión y suicidio, se suspendió. Son inductoras de depresión.

Cl O
N
O
H
O H H

O H
H
NH
Sibutramina O Orlistat

H
Cl O

N
N NH
N N H
Cl
Lorcaserina
Rimonabant
Cl

Cl
4. LIRAGLUTIDA

Es un agonista de GLP-1 que ha demostrado en estudios clínicos una pérdida de peso

más significativa que el placebo y el orlistat.

Reduce la PA a cualquier dosis y la prevalencia de prediabetes (84 a 96%).

Induce la pérdida de peso, previene la obesidad y disminuye la prediabetes.

Mejora los factores de riesgo cardiovascular.

5. LORCASERINA

Es un serotoninérgico agonista selectivo de los receptores 5-HT2c que regulan el

comportamiento alimenticio y el equilibrio de energía; ha demostrado tener efi cacia
para perder peso en protocolos clínicos de fase II/III.

TRATAMIENTO COMBINADO

Es muy difícil que se logre un efecto efi caz, seguro y duradero sobre la pérdida de peso
con la acción farmacológica en una so la Via.

1. BUPROPIÓN/NALTREXONA

Combina la inhibición no selectiva de la recaptación de noradrenalina/dopamina (efecto

del bupropión) con un antagonista del receptor de opioides.
RAMS: posible riesgo cardiovascular.

2. FENTERMINA/TOPIRAMATO

En 2010, la FDA rechazó este esquema de politerapia debido a que suscitaba preo-
cupación la posibilidad de ser una posible causa de defectos al nacimiento, lapsus de
memoria y pensamientos suicidas.

Es una combinación de fentermina (un inhibidor de la recaptación de noradrenalina)

y una formulación de liberación lenta de topiramato que ejerce actividad antiepiléptica
y además actúa como agonista del ácido Ȗ-aminobutírico (GABA),
MX. deAcción
Mejoría en los factores de riesgo cardiovascular
3. BUPROPIÓN/ZONISAMIDA

Es un antiepiléptico que también posee actividad serotoninérgica y dopaminérgica;

además, aumenta la efiIcacia de la liberación del GABA a partir de neuronas de
respuesta a leptina.
La función del GABA en la alimentación es difícil de valorar porque su distribución es
amplia.
Suprimen a la anhidrasa carbónica V que puede llevar a una percepción alterada del
gusto y la modulación de los valores de dopamina y serotonina en el cerebro.
Inhibe los canales de Na y Ca que pueden tener asimismo efectos en el equilibrio
central de la energía o en vías periféricas.
 Figura 18-3. Fármacos utilizados en combinación para el tratamiento de la obesidad en uso.

O
HO H
Cl N

O H
N
H OH
O Cl N
H
O
Naltrexona Bupropión

SO NH
2 2
O
NH2 O
O
H
Fentermina O O
H
O H

Topiramato
O
H
Cl N
O
N
Brupopión
Zonisamida
SO2
Cl N NH2
H
O

FÁRMACOS REDUCTORES DEL CONSUMO DE ENERGÍA

Fármacos anorexigénicos
1. Leptina
Es una hormona que secretan los adipocitos, se relacionó de modo inicial con señales del
cerebro capaces de anular la ingestión de alimentos y reducir el peso.
Sin embargo, el TTo. con leptina ha demostrado ser ineficaz para conseguir una reducción de
peso en personas obesas.

2. La amilina y leptina
Ejerce un efecto sinérgico en la pérdida de peso en ratas resistentes a insulina con obesidad inducida
por dieta (OID),55 lo cual sugiere que el tratamiento combinado con leptina y amilina puede ser útil en
el tratamiento de la obesidad.
Se ha demostrado suprimir el apetito, reducir el peso corporal y mejorar los valores de insulina en
plasma.
 Figura 18-4. Fármacos en desarrollo con potencial uso para el tratamiento de la obesidad.

SO2
O OH

H
H2 N N
N N OH
H H H

Trodusquemina (MSI-1436)

N O
O
Cl N
N
CF3
Cl

Tesofensina NNC38-1202

N SO2
A-331440
N N O

CN

Agonistas del receptor de melanocortina. La escisión de POMC produce, entre otros péptidos,
a la hormona estimulante de melanocitos Į (Į-MSH), que activa a los receptores de la
melanocortina 3 y 4 (MC3 y MC4) para ejercer efectos catabólicos. Estos receptores son
blancos muy prometedores para el TTo. de la obesidad, debido a sus funciones vitales y especifi
cidad relativa en la homeostasis de la energía.

La evidencia genética demuestra que la señalización de MC4 es un componente crítico en el

sistema de regulación del peso corporal.

Las mutaciones nulas en MC4 causan herencia dominante y obesidad monogénica en roedores y seres
humanos, y se relacionan con la ingestión de alimentos, disminu-ción del gasto energético e incremento
de la masa corporal magra y grasa.

Señalización de receptores de melanocortina. Efecto anorexígeno, pero no termogénico,

 Inhibidores de la recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina

La tesofensina. Aumenta la transmisión monoaminérgica mediante la inhibición de la

recaptación neuronal de serotonina, dopamina y noradrenalina, lo que produce la
supresión del apetito.

RAMs: mayor riesgo cardiovascular.

Modulación del receptor de la serotonina.

Aunque los fármacos serotoninérgicos no selectivos fenfluramina y dexfenfluramina

RAMS: se han acompañado de efectos secundarios graves, lo que llevó a su retiro del
mercado, aún se considera la modulación de los receptores de la serotonina (5-
hidroxitriptamina o 5HT) como una medida para el desarrollo de fármacos antiobesidad.
Antagonistas del receptor de histamina
Las neuronas sintetizan histamina -- hipotálamo, regular la ingestión de alimentos.

La activación de señales de histamina podía tener sustanciales efectos antiobesidad y

antidiabéticos, por lo cual se analizó el efecto de un TTo. crónico con histamina en la
ingestión de alimentos.

La infusión de histamina por 7 días reduce la ingestión de alimentos y el peso corporal.

Inhibidores de la enzima ácido graso sintasa (FAS)

Participa en la conversión de malonil CoA en palmitato. La cerulenina, un inhibidor natural de
FAS, administrado en gallinas por vía IV a dosis de 15 mg/kg, reduce de manera notoria la
ingestión de alimentos de 23 a 34%.
El efecto catabólico de la cerulenina regulado por el sistema de melanocortina, el cual es un
neuropéptido que interviene en la regulación de la ingestión de alimentos.
Este efecto anorexígeno es un potencial como antiobesidad.

Péptidos gastrointestinales
Péptidos se libera en el tracto gastrointestinal.
Colecistocinina (CCK), péptido YY y polipéptido pancreático, entre otros.
Son para antiobesidad.
Agonistas de los receptores de colecistocinina
La CCK es una hormona producida en el intestino delgado que disminuye la ingestión de
alimentos.

Péptido similar al glucagón tipo 1

El péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) es una hormona derivada de la transcripción de un gen
llamado proglucagón que posee diversas propiedades fisiológicas; suprima la ingestión de alimentos.

RAMAS: pancreatitis hemo-rrágica y necrosante.

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Fármacos inhibidores de vías orexigénicas

Antagonistas de los receptores del neuropéptido Y
El neuropéptido exógeno Y (NPY) es un péptido de 36 AA.
Fármacos antiobesidad.

Antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina

La hormona concentradora de melanina (MCH) es un neuropéptido cíclico de 19 AA. que
está presente en el hipotálamo.

MCH es un potente orexigénico que provoca un incremento de la ingestión de alimentos,

mientras que lleva a un incremento de peso de manera crónica.

Antagonistas de orexina
Las orexinas A y B (hipocretina 1 y 2) son un par de neuropéptidos presentes en el cerebro,
derivados del precursor de 130 AA.

La orexina A está muy conservada en especies mamíferas.

La orexina B en reduce la homeostasis de energía y la regulación del sueño .

Inhibidores de lipasa
Los inhibidores de la lipasa suprimen la lipasa gástrica y pancreática en la luz del tracto
alimentario para reducir la absorción sistémica de las grasas de la dieta, sin afectar la
ingestión de alimentos.

FÁRMACOS QUE AUMENTAN EL GASTO ENERGÉTICO

Agonistas de los receptores de la hormona tiroidea

Se ha señalado que la hormona tiroidea estimula la pérdida de peso por incremento de la tasa
metabólica.
Los receptores de la hormona tiroidea regulan las cifras de colesterol y el peso corporal.

La hormona tiroidea ---

RAMS. corazón, lo cual ha limitado su uso.
Reducción del colesterol.

Por consiguiente, los agonistas selectivos del receptor de la hormona tiroidea pueden constituir una
clase nueva de fármacos para el tratamiento de la obesidad.

Análogos de la hormona del crecimiento humano (hCH)

Actividad lipolítica y antilipogénica y se conoce por reducir la grasa corporal y causar
pérdida de peso.
 H
O N

N N
F N
H H
N N O
N
O
N O N
O
MK-0557 SB-334867

N O OH
H
Cl N
O
OH
O O
O
Cetilistat
BRL-37344

H
N N
SO2 Cl
N N S
O

BVT-2733

Figura 18-5. Fármacos con probable uso para el tratamiento de la obesidad en estudios clínicos.