Aprender a manejar toxicidades,

la clave del éxito

Dra. Teresa Bonfill Abella
Servicio de Oncología, Hospital Universitari Parc Taulí
 2

Resumen
• Paciente joven sintomático con enfermedad diseminada de debut.

• Riesgo intermedio según criterios de Heng (mOS esperada alrededor de 27 meses).

• Diseminación ósea extensa.

• Bifosfonatos: riesgos y beneficios.

• Aparición de efectos adversos y su manejo.

• Largo superviviente.
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Caso clínico
1ª visita Oncología Médica 30-9-2016
• Paciente de 47 años natural de Marruecos. Viene acompañado de su mujer.

• Remitido de Hematología tras haber descartado mieloma múltiple y hallazgo de neoplasia renal.

• Antecedentes
§ Vive con su mujer y tiene 3 hijos. Actualmente en paro.
§ Antecedentes familiares: padre y hermano fallecidos por cáncer de pulmón.
§ Sin antecedentes personales de interés.
§ Fumador de 10 cigarrillos/día. No enolismo.
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Caso clínico
• Síntomas:
§ Dolor no controlado cervical, clavicular y lumbar (paciente afectado por el dolor).
§ Angustiado y con mucho miedo.
§ Síndrome constitucional, con pérdida de peso no cuantificada.

• Exploración física:
§ ECOG 2 (por enfermedad oncológica).
§ 72 kg, 182 cm.
§ Bultoma supraclavicular derecho.
§ Cavidad oral: boca séptica.
§ AC: TCR, no edemas en EEII ni signos de TVP.
§ AR: MVC.
§ Locomotor: no nivel sensitivo motor.
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Caso clínico
• TC tóraco-abdominal 27-6-2016
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Caso clínico
• Biopsia de clavícula 26-9-2016: INFILTRACIÓN POR CARCINOMA RENAL DE CÉLULAS CLARAS.
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Caso clínico
• 30-9-2016: se ajusta pauta analgésica iniciando analgesia de 3er escalón de la OMS.
• Se solicita RM de columna cérvico-dorso-lumbar y visita por Cirugía Maxilofacial para valorar boca séptica.
• En los días posteriores se realiza A/S, TC craneal y ventriculografía cardíaca, sin alteraciones destacables.

• Valoración 6-10-2016
§ Paciente de 47 años sin comorbilidades diagnosticado de una neoplasia renal (células claras) EIV. Grupo
pronóstico intermedio según criterios de MSKCC/Heng y sintomático (ECOG 2 por enfermedad oncológica).

Heng DY, et al. J Clin Oncol. 2009:5794-5799.

 8

Tratamiento oncoespecífico
• Se decide priorizar tratamiento sistémico de entrada (no nefrectomía).

• Extracciones dentales múltiples por parte de Cirugía Maxilofacial.

• 6-10-2016: Inicio de tratamiento con Pazopanib 800 mg/día.

Escudier B, et al. Ann Oncol 2019.

 9

Visita Post-C1 Pazopanib 3-11-2016

• Síntomas:
§ Mejoría clínica evidente (paciente con dolor controlado), más tranquilo.

• Exploración física:
§ ECOG 1.
§ Efectos secundarios iniciales:
§ HTA G1 controlada con valsartán 80 mg/día.

• RM columna cérvico-dorso-lumbar 27-10-2016 (no se puede realizar antes por claustrofobia):

§ Lesiones líticas óseas múltiples compatibles con metástasis a cuerpos vertebrales de C3, D2, D3, D5 y D6 y
apófisis transversa izquierda de D4.
§ Fractura patológica con colapso vertebral de C3 con retropulsión del cuerpo vertebral, reduciendo el canal
raquídeo cervical de forma segmentaria alrededor del 30%.
§ Proceso infiltrativo tumoral metastásico óseo vertebral difuso dorsal, lumbar y sacro sin compresiones
significativas medulares en el momento actual.
 10

Visita Post-C1 Pazopanib 3-11-2016

• Valorado conjuntamente con Traumatología (Unidad de Raquis):

§ Actualmente asintomático, sin clínica neurológica, con afectación de múltiples cuerpos vertebrales.
§ Se decide manejo conservador y seguimiento estrecho.

• Plan:
§ Se indica Radioterapia sobre C3 + ácido zoledrónico (Zometa) + calcio y vitamina D.
§ Seguir Pazopanib.

* Realiza RDT EXTERNA 3 DCRT sobre columna cervical de C2 a C4 y columna dorsal de D1 a D6 a dosis de
20 Gy en 5 fracciones de 4 Gy del día 17-11-2016 al 24-11-2016.
 11

Ficha técnica Zometa: indicaciones de ácido zoledrónico

Ficha Técnica Zometa.

 12

Bifosfonatos y metástasis óseas

• 30% de los pacientes con cáncer renal metastásico tienen afectación ósea.

• Enfermedad de comportamiento más agresivo.

• Es común la combinación de bifosfonato con tratamiento oncoespecífico (TKI).

Nicolatou-Galitis O, et al. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2019.
 13

Bifosfonatos y metástasis óseas

Nicolatou-GaliHs O, et al. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2019.
 14

Visita Post-C3 Pazopanib 5-1-2017

• Síntomas: Estabilidad clínica.

• Exploración física:
§ ECOG 1.
§ Rash psoriariforme G1 relacionado con tratamiento oncológico.

• Pruebas complementarias:
§ TC tóraco-abdominal 2-1-2017: la masa renal izquierda se ha reducido muy ligeramente en relación con TC
anterior.
§ El resto de las lesiones de metástasis óseas persiste, sin variaciones evidentes.

• Valoración: Enfermedad estable.

• Plan:
§ Seguir con Pazopanib + bifosfonatos.
§ Se deriva a Dermatología: pautan crema (fórmula magistral) con buena evolución, pudiendo mantener
dosis.
Sigue con enfermedad estable hasta…
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Visita Post-C12 Pazopanib 2-11-2017

• Síntomas:
§ Dolor sobre todo a nivel lumbar izquierdo que requiere de analgesia de 3er eslabón.
§ Aparición de nuevo de cuadro constitucional.

• Exploración física:
§ ECOG 2!

• Pruebas complementarias:
§ TC tóraco-abdominal 31-10-2017: signos de progresión de la enfermedad, con aumento de tamaño de
la tumoración renal izquierda y aparición de metástasis adrenales.
§ Estabilidad de las lesiones metastásicas óseas múltiples.
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TC tóraco-abdominal 31-10-2017
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Visita Post-C12 Pazopanib 2-11-2017

Valoración: PROGRESIÓN DE ENFERMEDAD

• Progresión a 12 meses de inicio de tratamiento.

• Estabilidad como mejor respuesta.

• Toxicidad G1 (HTA y rash psoriasiforme)

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¿Qué hacemos ahora?

CHECKMATE-025 METEOR

Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2015.

Choueiri TK, et al. N Engl J Med. 2015.
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¿Qué hacemos ahora?

METEOR

Choueiri TK, et al. N Engl J Med 2015.

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¿Qué hacemos ahora?

CHECKMATE-025

Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2015.

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2L Cabozantinib
• Inicio 2-11-2017 Cabozantinib a dosis 60 mg/día y mantenimiento de bifosfonatos.

• Visita Post-C1 30-11-2017

§ mejoría dolor, mejoría ECOG 1
§ descontrol tensional G2 sin repercusión clínica (determinaciones habituales de
PA 145-150/95 mmHg) a pesar de Valsartán 80 mg/día.

Se manjene dosis de Cabozanjnib y

se aumenta Valsartán a 160 mg/día.

Ficha Técnica Cabometyx.

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2L Cabozantinib: Visita Post-C2 28-12-2017

§ Síntomas: ¿Osteonecrosis
§ Buen control del dolor a nivel dorsolumbar. mandibular?
§ Buen control tensional.
§ Dolor mandibular de unas 3 semanas de
evolución que dificulta la ingesta (a pesar
de llevar analgesia de 3er eslabón) con
pérdida de peso.

§ Exploración física:
§ ECOG 1.
§ Rash psoriariforme en partes acras G1.
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2L Cabozantinib: Visita Post-C2 28-12-2017

• Se suspende ácido zoledrónico y se remite a Cirugía Maxilofacial.

§ Refuerzo de abandono hábito tabáquico.

§ Limpieza de boca adecuada.
§ Enjuagues sin alcohol.

• Se dan consejos higiénico-dietéticos, se reintroduce fórmula magistral y se contacta con Dermatología para
seguimiento.

§ Higiene: lavado con agua jbia.

§ No jabón. Geles de baño basados en aceites o preparados de avena.
§ Cremas hidratantes emolientes.
§ Evitar exposición solar y aplicar protección solar.
§ Evitar irritantes piel como alcohol, perfumes o detergents.

• Se mantiene Cabozantinib 60 mg/día y visita en 1 semana para control

2L Cabozantinib: Visita de control 4-1-2018
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(en 1 semana de control toxicidad)

• Empeoramiento del rash psoriariforme G2 a pesar de crema magistral.

• Cirugía Maxilofacial:
§ Confirmación diagnóstica de osteonecrosis mandibular.
§ ATB + recomendaciones higiénico-dietéticas y legrado óseo en 1 semana.

→ Se interrumpe Cabozantinib (4-1-2018). Se prioriza visita a Dermatología.

.
 25

¿Qué sabemos de la osteonecrosis mandibular?

• La osteonecrosis es la muerte del hueso como resultado de una alteración en el suministro de la sangre.

Khan AA, et al. J Bone Miner Res 2015. Beth-Tasdogan NH, et al. Cochrane Database Syst Rev 2017.
Mücke T, et al. Semin Musculoskelet Radiol 2016. Vrdoljak E, et al. AnAcancer Drugs 2013.
 26

¿Qué sabemos de la osteonecrosis mandibular?

MRONJ = Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw.

Kawahara M, et al. Int J Implant Dent 2021.

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¿Qué sabemos de la osteonecrosis mandibular?

Kawahara M, et al. Int J Implant Dent 2021.

 28

¿Qué sabemos de la osteonecrosis mandibular?

Nicolatou-Galitis O, et al. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2019.
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Nicolatou-Galitis O, et al. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2019.
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¿Qué sabemos de la osteonecrosis mandibular?

Kawahara M, et al. Int J Implant Dent 2021.

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¿Qué sabemos de la osteonecrosis mandibular?

Kawahara M, et al. Int J Implant Dent 2021.

 32

2L Cabozantinib
• Visita de Dermatología 8-1-2018:
§ BSA 40%. PASI 15. Fisuras en manos.
§ Se ha suspendido Cabozantinib, mejorando claramente. De momento, se mantiene con
tratamiento tópico con AT 0,1% en base Lanette.
§ Solución de Monsel, 1 aplicación en fisuras sangrantes.

• IQ legrado mandibular 10-1-2018:

§ Con mejoría clínica importante.
 33

2L Cabozantinib: Visita 25-1-2018 para reinicio C3

• Síntomas:
§ Resolución rash psoriariforme G2, actualmente algunas lesiones aisladas < G1.
§ Mucha mejoría clínica bucal, ingesta correcta.
§ Dolor controlado (ya no toma rescates de Oramorph).
§ Buen control tensional.

• Exploración física:
§ ECOG 1.

• Valoración:
§ Respuesta clínica.
§ Resolución toxicidad presentada a G1.

• Plan:
§ Se reintroduce Cabozantinib a dosis de 40 mg/día.
§ Sigue fumando!!!
§ NO se reintroducen bifosfonatos.
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2L Cabozantinib: Visita Post-C3 22-2-2018

• Síntomas:
§ Mejoría clínica.
§ No dolor. Ingesta correcta.

• Exploración física:
§ ECOG 1.
§ Rash psoriariforme G1.

• Pruebas complementarias:
§ TC tóraco-abdominal (20-2-2018): Signos de respuesta parcial del proceso neoformativo primario renal
izquierdo (con extensión pararrenal), así como de la afectación metastática suprarrenal derecha (y probable
izquierda) y ósea difusa.
§ Gammagrafía ósea: Enfermedad ósea metastática estable respecto al estudio previo.

• Valoración: Respuesta parcial.

• Plan:
§ Se mantiene Cabozantinib a dosis de 40 mg/día y seguimiento conjunto con Cirugía Maxilofacial.
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2L Cabozantinib: Visita Post-C6 17-5-2018

• Síntomas:
§ Episodio de ingreso hospitalario en contexto de diarreas G3 por Cabozanjnib. Se suspende tratamiento
durate 1 semana. Actualmente G1.
§ Dolor bucal (sijo anjgua osteonecrosis) que requiere de nuevo rescates de Oramorph antes de comidas.
Pendiente de nuevo legrado semana próxima. Reagudización de osteonecrosis.
§ Paciente ha seguido fumando!

• Exploración csica:
§ Pérdida de 3 kg de peso.
§ Cavidad oral: aumento exposición ósea con signos de necrosis.

• Pruebas complementarias:
§ TC tóraco-abdominal y GGO: enfermedad estable.

• Plan:
• Descanso de 2 semanas más para recuperación y hacer legrado ( comentado con Cirugía Maxilofacial).
• Reintroducción de tratamiento 31-5-2018 a 20 mg/día.
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2L Cabozantinib
• El paciente sigue con las dosis de 20 mg/día hasta el día 23-11-2021 (a 4 años de inicio Cabozantinib), en que se
documenta PROGRESIÓN DE ENFERMEDAD con compresión medular clínica.

• RM columna dorsolumbar 19-11-21: lesiones óseas metastásicas en el raquis dorso-lumbo-sacro. Fracturas

patológicas cuerpos vertebrales de D3, D6 y D9. La lesión de D6 muestra un abombamiento del muro posterior y
componente de partes blandas intrarraquídeo con compromiso del cordón medular, con signos de mielopatía
compresiva.
 37

Evolución
• Se realiza cirugía descompresiva + artrodesis D5, D6 y D7 (20-11-2021).

• Presenta una neumonía intrahospitalaria como complicación añadida e infección por citomegalovirus.

• TC tóraco-abdominal de reestadificación: progresión franca de enfermedad.

• Se realiza radioterapia de consolidación.

• Con ECOG 2 postingreso, se decide iniciar Nivolumab.

• Realiza 3 ciclos, con rápida progresión y exitus el día 24-1-2022.

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2L Cabozantinib: resumen
• El paciente ha estado con tratamiento con Cabozantinib durante 4 años (TKI previo 12 meses): del 24-11-2017 al
23-11-2021.

• Se consigue como mejor respuesta: RESPUESTA PARCIAL de enfermedad.

• Toxicidades que han requerido ajuste de dosis hasta la dosis de 20 mg/día (a partir de C7).
§ HTA G2.
§ Rash psoriariforme G2.
§ Diarreas G3.
§ Osteonecrosis mandibular (realizó un año completo de bifosfonatos).
 39

2L Cabozantinib: resumen

Choueiri TK, et al. Lancet Oncol 2016. Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2007.
Motzer RJ, et al. Lancet Oncol 2015. Rini BI, et al. Lancet 2011.
Escudier B, et al. N Engl J Med 2007. Cella D, et al. Ann Oncol. 2016.
Sternberg CN, et al. J Clin Oncol 2010.
 40

2L Cabozantinib: resumen

Ficha Técnica Cabometyx

 41

Conclusiones
• El pronóstico de los pacientes con cáncer renal está cambiando con los nuevos tratamientos, consiguiendo
supervivencias mucho más largas (el paciente vivió con enfermedad metastásica 5 años en lugar de los 27 meses
según grupo de riesgo intermedio de Heng).

• Cabozantinib: activo tras empleo de TKI. ¡No todos los TKI son iguales!

• Perfil de toxicidad manejable. Importante hacer un buen manejo y seguir guías clínicas de toxicidad a los TKI (para
conseguir la eficacia óptima).

• Papel de los bifosfonatos y metástasis óseas: previenen los eventos esqueléticos, pero atención con la
combinación con tratamientos oncológicos como los TKI. Importante el abordaje integral del paciente con
Odontología y Cirugía Maxilofacial y una buena educación higénico-dietética del paciente.
 42

Referencias bibliográficas (1)

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Cochrane Database Syst Rev 2017;10(10):CD012432.
• Campisi G , Mauceri R, Bertoldo F, et al. Medication-Related Osteonecrosis of Jaws (MRONJ) Prevention and Diagnosis: Italian
Consensus Update 2020. Int J Environ Res Public Health 2020;17:5998.
• Cella D, Escudier B, Powles TB, et al. Quality of life (QoL) in the phase 3 METEOR trial of cabozantinib vs everolimus for
advanced renal cell carcinoma (RCC). Ann Oncol 2016;27:vi282-3. Abstract 816P.
• Choueiri TK, Escudier B, Powles T, et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final
results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17(7):917-27.
• Choueiri TK, Escudier B, Powles T, et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma. N Engl J Med
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• Escudier B, Porta C, Schmidinger M, et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol 2019;30(5):706-20.
• Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356(2):125-34.
• Gan CL, Dudani S, Wells C, et al Cabozantinib real-world effectiveness in the first through fourth-line settings for the treatment
of metastatic renal cell carcinoma: Results from the International Mrcc Database Consortium (IMDC). J Clin Oncol
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• Heng DY, Xie W, Regan MM, et al. Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma
treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents: results from a large, multicenter study. J Clin Oncol
2009:27(34):5794-9.
 43

Referencias bibliográficas (2)

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international consensus. J Bone Miner Res 2015;30(1):3-23.
• Kawahara M, Kuroshima S, Sawase T. Clinical considerations for medication-related osteonecrosis of the jaw: a comprehensive
literature review. Int J Implant Dent 2021;7(1):47.
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(cabo) in metastatic renal cell carcinoma (mRCC) patients (pts). J Clin Oncol 2019;37(suppl 7S): abstr 671.
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• Motzer RJ, Hutson TE, Glen H, et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell
carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Oncol 2015;16(15):1473-82.
• Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med
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• Mücke T, Krestan CR, Mitchell DA, et al. Bisphosphonate and Medication-Related Osteonecrosis of the Jaw: A Review. Semin
Musculoskelet Radiol 2016;20(3):305-14.
• Nicolatou-Galitis O, Schiødt M, Mendes RM, et al. Medication-related osteonecrosis of the jaw: definition and best practice
for prevention, diagnosis, and treatment. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 2019;127(2):117-35.
• Rini BI, Escudier B, Tomczak P, et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma
(AXIS): a randomised phase 3 trial. Lancet 2011;378(9807):1931-9.