Curso Calificacion y Validacion en La Industria Farmaceutica Parte 1 2022 11 02

Calificación & Validación en la Industria Farmacéutica
Febrero
2021
BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA:

1
Curso Integral On line

NOVIEMBRE
2022
Curso:
VALIDACIÓN DE PROCESOS EN LA
INDUSTRIA FARMACÉUTICA
Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ 2

Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ

Químico Farmacéutico. Egresado de la UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS – Lima
,PERU. Con más de 30 años de experiencia en la Industria Farmacéutica.
Ha recibido entrenamiento en Buenas Prácticas de Manufactura, Diseño de Plantas
Farmacéuticas, Calificación de Áreas, Calificación de Equipos Farmacéuticos y Validación de
Procesos de Formas Farmacéuticas Estériles y No Estériles, en Costa Rica, México, Brasil,
Argentina, Chile y Colombia por STERLING INTERNATIONAL GROUP - STERLING WINTROPH.
Con experiencia en Desarrollo de productos Nuevos, Fabricación de Formas Farmacéuticas Estériles y
No estériles, Validaciones y Buenas Prácticas de Manufactura.
Auditor corporativo en GMP para Plantas Farmacéuticas de ABBOTT EPD - LATAM.
• Miembro de ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering)
• Docente a tiempo parcial en el departamento de Ciencias Farmacéuticas de la Facultad de Ciencias y Filosofía de la
Universidad Peruana Cayetano Heredia - UPCH.
• Ha ocupado cargos de Jefatura y Responsabilidad en diferentes empresas nacionales, como: Farmacéutica del
Pacífico; Instituto Seroterápico y Laboratorios Stein S.A. de Costa Rica. Actualmente es Jefe de Validaciones de
Laboratorios ABBOTT- Site Perú.
• Asesor para la Industria Farmacéutica, Cosmética y Veterinaria en GMP, Validaciones de Procesos, Calificación de
Equipos Farmacéuticos y Diseño de Plantas Farmacéuticas.
• Expositor en Perú, Bolivia, Ecuador en temas relacionados con: Operaciones Unitarias Farmacéuticas, Validaciones
de Procesos Farmacéuticos, Buenas Prácticas de Manufactura y Garantía de Calidad Farmacéutica, Calificación de
Equipos y Maquinarias para uso Farmacéutico, Calificación de Sistemas de Apoyo Crítico, Risk Management -
Aplicaciones Farmacéuticas.
3
DECLARACIÓN DE INTERÉS
“Las opiniones y comentarios

expresados en esta presentación
pertenecen única y exclusivamente al
expositor y no reflejan la posición de
ninguna empresa o institución en
particular.”

VALIDACIÓN DE PROCESOS DE
MANUFACTURA EN LA INDUSTRIA
FARMACÉUTICA

VALIDACIÓN
Es el establecimiento de una evidencia
documentada que suministra un alto grado de
seguridad, de que un proceso específico elaborara
en forma reproducible un producto que cumple
unas características y especificaciones de calidad
predeterminadas.
F.D.A. Mayo de 1987

VALIDACIÓN
La validación de procesos se define ahora como :
“La recolección y evaluación de datos, desde la
etapa de diseño del proceso hasta la producción,
que consolida evidencia científica de que el
proceso es capaz de proporcionar
consistentemente productos de calidad".
F.D.A. Junio de 2011

¿ POR QUE VALIDAR ?
1) REGULACIONES GUBERNAMENTALES
2) ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD
3) OPTIMIZACIÓN DE PROCESOS
4) REDUCCIÓN DE COSTOS

1. REGULACIONES GUBERNAMENTALES
 Son parte esencial de las BPM.

 Establecer procesos y procedimientos consistentes.
 Validación de procedimientos, pruebas y sistemas de
Limpieza.
 Validación Prospectiva y Retrospectiva.
 Revalidación.

2. ASEGURAMIENTO DE LA CALIDAD
 La validación y los controles en proceso son el

corazón de las BPM.
 Sin procesos validados y controlados es
imposible obtener productos con calidad.

3. OPTIMIZACION DE PROCESOS
 Optimización de tamaño de lote.

 Disminución de tiempo sin uso del equipo.
 Rapidez y seguridad de las pruebas analíticas.
 Desarrollo de estándares para el proceso.
 Mejores límites de especificación.
 Reducción de costos energéticos.

4. REDUCCIÓN DE COSTOS
 PREVENTIVOS :
 Planificación de la Calidad.
 Entrenamiento.
 Documentación.
 Calibración.
 Validación de Procesos.
 Auditorias y Auto-inspecciones

 AGREGADOS:
 Inspección / Análisis.
 Materia Prima.
 Material de Empaque.
 Producto en Proceso.
 Producto Terminado
 Pruebas de Estabilidad.
 COSTOS POR FALLAS EXTERNAS:
 Reclamos.
 Devoluciones por Calidad.

 COSTOS POR FALLAS INTERNAS :

• Rechazos
• Reprocesos.
• Reinspecciones.
• Reanálisis.
• Desperdicios.
• Inspección de Fallas.
• Clasificación del Material fuera de especificaciones.

BENEFICIOS DE LA VALIDACIÓN
 Optimización y estandarización de procesos

 Reducción de Costos (SAC, Mantenimiento, etc.)
 Reduce la probabilidad de fallas en el proceso y
por lo tanto reprocesos y rechazos.
 Permite reducir los análisis finales.
 Incrementa la Productividad.

Línea dedicada : Manufactura – Envasado –Acondicionado.
Requerimientos Ambientales : Baja Humedad. Menor 20%

EJEMPLO: Condiciones de trabajo La planta trabaja 23/7 los 365 días del año.
PLANTA DE Tamaño de lote 1,000 kg., Mezcla simple de los

Condiciones del Proceso componentes(4) , tiempo de Mezcla : 60
PRODUCTOS minutos.
Mezclador doble Cono, Molino Martillo y
DONDE Equipos:
cuchillas, sistema de carga al mezclador.
ELABORAN Numero de lotes Fabricados x
día de trabajo: 2 (Tiempo de proceso por lote 4 horas)
PRODUCTO
Numero de lotes Envasados y
EFERVESCENTE Acondicionado x día 4
Envasadoras de sachets: 6
Velocidad por maquina 60 sachets doble x minuto
Producto OTC. De alta demanda en el mercado

EJEMPLO:
INTERVENCION DEL AUDITOR DE VALIDACIONES:
 Revisa el registro de Manufactura pregunta por que el tiempo de Mezcla 60 minutos.
Esta Validado el tiempo de Mezcla?
 NO hay respuesta concluyente , el Jefe de Producción indica que ese es el tiempo que
siempre ha estado en el registro de Manufactura.
Esta situación origina :

1) Se tienen que hacer horas extras para poder fabricar granel y poder abastecer las
líneas de envasado para que no se detenga la línea.
 Se decide revisar el tiempo de Mezcla : Validación del tiempo de Mezcla

 Se elabora el Protocolo de Validación del proceso – Incluyendo la etapa de mezcla.
 Se determina que el Tiempo de Mezcla después de la Validación era de 10 minutos.

EJEMPLO:
 Con este tiempo de Mezcla : 10 minutos
 Se actualiza el registro de Manufactura (Control de Cambios)- Estabilidades.
CONSECUENCIAS:
 Se incrementa la cantidad de lotes Manufacturado x día ( 5 )
 Se evalúa el costo de Kw/hora para determinar el ahorro por no tener el mezclador prendido 50
minutos. Se incluye en el calculo numero de lotes fabricados en el año .
 Se evalúa el costo de Mano de Obra debido a que se reducen este proceso en 50 minutos por
lote. Considerar numero de lotes al año.
CONCLUSION:
El proceso de Validación del Tiempo de Mezcla , permitió la reducción del tiempo de Mezcla.
Debido a esto se optimizo el proceso incrementándose el numero de lotes fabricados x día no
necesitándose hacer horas extras para abastecer las áreas de Envasado.

LIMITACIONES DE LA VALIDACIÓN
 PERSONAL :
• Operarios.
• Supervisores.
• Directivos.

LIMITACIONES DE LA VALIDACIÓN
 COSTOS
 Controles en proceso.
 Estudios de Validación.
 Inspección de Fallas.
 100 % Aseguramiento es imposible.

PROPÓSITO DE LA VALIDACIÓN
 Identificar Parámetros Críticos.
 Establecer Rangos de Aceptación.
 Proporcionar Mecanismos de Control.

VALIDACIÓN DE PROCESOS
 PROSPECTIVA
 RETROSPECTIVA
 CONCURRENTE
 REVALIDACIÓN

VALIDACIÓN PROSPECTIVA
 Los factores o parámetros críticos que pueden afectar

la calidad del producto terminado deben ser
identificados durante el desarrollo del producto.
 Para lograr esto, el proceso de producción debe ser

desglosado en etapas individuales, y cada etapa debe
ser evaluada (ejemplo: en base a la experiencia o
consideraciones teóricas).

 Cuando se identifican posibles situaciones críticas, se evalúa el riesgo, se

investigan las posibles causas y se determina su probabilidad y magnitud, se
elabora el plan de ensayo, y se establecen las prioridades.
 Los ensayos luego son ejecutados y evaluados y se realiza una evaluación

general.
 Si al final los resultados son aceptables, el proceso es satisfactorio. Los

procesos insatisfactorios deben ser modificados y perfeccionados hasta que un
estudio de validación compruebe que éstos son satisfactorios.

 Esta forma de validación es esencial para limitar el riesgo de

ocurrencia de errores en la producción a escala industrial .
 De ser posible, la criticidad de estos factores debe ser

determinada a través del desafío del “peor caso”.

La validación prospectiva debe ser realizada de acuerdo a un protocolo de
validación. El protocolo debe incluir:
• una descripción del proceso;
• una descripción del estudio;
• detalles de los equipos y/o instalaciones a ser utilizadas (incluyendo equipos de medición
o de registro) junto con su status de calibración;
• las variables a ser monitoreadas;
• las muestras a ser tomadas: dónde, cuándo, cómo, cuántas y cuánto (tamaño de
muestra);
• las características/atributos del comportamiento del producto a ser monitoreadas, junto
con los métodos de análisis;
• los límites de aceptación;
• cronogramas de trabajo;
• responsabilidades del personal; y
• detalle de los métodos de registro y evaluación de resultados, incluyendo análisis
estadísticos.
 Todos los equipos, el área de producción y metodologías analíticas a ser

utilizados deben estar completamente validados (por ejemplo, durante la
calificación de instalación y calificación de operación).
 El personal que participa en el trabajo de validación debe haber sido

apropiadamente capacitado.
 La documentación de fabricación a ser utilizada debe ser elaborada después

que han sido identificados los parámetros críticos del proceso, y han sido
determinados y especificados los ajustes de equipos, especificaciones de
componentes y condiciones ambientales.
 Posteriormente, se debe fabricar un determinado número de lotes del producto

terminado.
 El número de lotes a fabricar en la ejecución de la validación debe ser suficiente

para permitir un grado de variación normal y establecer tendencias y proveer de
suficientes datos para la evaluación.
 Se puede considerar que una validación de proceso es adecuada, si los datos

de al menos 3 lotes consecutivos están dentro de los parámetros finalmente
acordados y generan un producto de la calidad deseada.

 Los lotes deben ser del mismo tamaño, y deben ser del mismo tamaño a
utilizar en escala industrial.
 Si esto no es posible, se debe considerar un tamaño de lote reducido en el

diseño del protocolo, y cuando comience la producción a escala industrial, se
debe demostrar la validez de cualquier hipótesis previamente formulada.
 Se deben ejecutar controles exhaustivos al producto en varias etapas durante

el proceso de fabricación de los lotes, incluyendo al producto final y a su
envase y empaque.
Los resultados deben estar documentados en el informe de validación.

Como mínimo, el informe debe incluir:
 descripción del proceso: documentos de fabricación y envase empaque,
incluyendo detalles de las etapas críticas;
 resumen detallado de los resultados obtenidos de los controles en
proceso y control final, incluyendo los datos de ensayos fallidos.
 Cuando los datos primarios no son incluidos, se debe hacer referencia a
las fuentes utilizadas y su ubicación;

 Cualquier acción realizada en adición a lo especificado en el

protocolo, o cualquier desviación del protocolo, debe ser
formalmente registrada junto con una explicación;
 Revisión y comparación de los resultados contra aquellos

esperados; y
 Aceptación o rechazo formal del trabajo por el equipo o personas

designadas responsables de la validación, después de completar
cualquier acción correctiva o repetición de trabajo.

 En base a los resultados obtenidos, se debe establecer una

conclusión y recomendación respecto del grado necesario de
monitoreo y de controles de proceso para la fabricación rutinaria.
 La conclusión y la recomendación deben ser incorporadas en los

documentos de fabricación y envase empaque, y/o
procedimientos operativos estándar (POS), para el uso rutinario.
 Se deben especificar límites y frecuencias de análisis y controles.

Se deben especificar también, las acciones a tomar en caso de
que los límites sean excedidos.
 Los lotes fabricados como parte de la ejecución de la

validación, destinados a ser comercializados o distribuidos,
deben haber sido fabricados bajo condiciones que cumplan
cabalmente los requisitos de buenas prácticas de manufactura
y con la autorización de comercialización (registro sanitario).

VALIDACIÓN CONCURRENTE
 En ciertos casos, puede ser apropiado validar un proceso durante la

fabricación rutinaria, como por ejemplo, cuando el producto corresponde a
una concentración diferente al producto previamente validado, una diferente
forma de comprimido o cuando el proceso es bien comprendido.
 La decisión de llevar acabo una validación concurrente debe ser realizada por
personal debidamente autorizado.
 Es esencial que las instalaciones y los equipos a ser utilizados durante la

validación concurrente hayan sido previamente calificados.

VALIDACIÓN CONCURRENTE
 La validación concurrente debe ser realizada de acuerdo a un protocolo de

validación.
 Los resultados deben ser documentados en un informe de validación.
 Durante la vida del producto, se debe efectuar la validación concurrente

combinada con un análisis de tendencia que incluya la estabilidad .

VALIDACIÓN CONCURRENTE - RESUMEN
Un seguimiento de las
etapas del proceso
considerados críticos y los
resultados del producto
final del proceso puede
proporcionar evidencia
documentada para
demostrar que el proceso
de fabricación se
encuentra en un estado
de control.

VALIDACIÓN RETROSPECTIVA
 La validación retrospectiva se basa en una revisión exhaustiva de los datos

históricos que proveen la evidencia documental necesaria de que el proceso
está realizando lo esperado.
 Este tipo de validación también requiere de la elaboración de un protocolo, el

informe de los resultados de la revisión de los datos, una conclusión y una
recomendación.
 La validación retrospectiva no es el método de validación de preferencia y

sólo debe ser empleada en casos excepcionales.
 Sólo es aceptable para procesos bien establecidos y será inadecuada cuando

hayan ocurrido cambios en la composición del producto, procedimientos de
operación o equipos.
 Se deben revisar datos suficientes que proporcionen una conclusión

estadísticamente significativa.
 Si los resultados de la validación retrospectiva son considerados satisfactorios,

esto debe servir sólo como un indicador que el proceso no necesita ser validado
en el futuro inmediato.

 Para la validación retrospectiva, deben ser revisados un total de a lo menos,

15 a 25 lotes, preferentemente procesados durante un periodo no superior a
12 meses.
 Una vez analizados los resultados, se deben analizar además la información

sobre problemas relacionadas con el producto.
 La confiabilidad del proceso es demostrada si, durante un periodo de tiempo

considerable no se tienen rechazos, quejas, devoluciones, reacciones
adversas inexplicables, etc.

VALIDACIÓN RETROSPECTIVA - RESUMEN
 La opción de validación retrospectiva es elegido para los productos que en su

proceso de fabricación se consideran estables y cuando sobre la base de
consideraciones económicas y limitación de recursos, no se puede realizar la
validación prospectiva.
 Antes de iniciar la validación retrospectiva, se realiza una evaluación de los

datos del proceso y / o del producto final, estos datos históricos de los lotes
de producción son sometidos a análisis estadístico, los equipos, instalaciones
y subsistemas utilizados en el proceso de fabricación deben ser calificados
de conformidad con los requerimientos de CGMP .

La validación retrospectiva puede llevarse a cabo de la siguiente

manera:
1. Reunir los datos numéricos del registro del lote completo donde se
incluyen los valores de los ensayos , los resultados de las pruebas al
producto final y los datos generados en el proceso.
2. Organizar estos datos en una secuencia cronológica de acuerdo a los
datos de fabricación por lotes, utilizando un formato de hoja de cálculo.

3. Incluir datos de por lo menos los últimos 20-30 lotes

manufacturados para su análisis.
Si el número de lotes es menor que 20, entonces incluir todos
los lotes fabricados y comprometerse para obtener el número
requerido para el análisis( Seguimiento)
4. Retirar los datos y o resultados de pruebas no criticas y otros
resultados que no afecten el proceso .
5. Someter los datos obtenidos a un análisis estadístico y su
evaluación.

6. Emitir conclusiones sobre el estado del control del proceso de

fabricación basado en el análisis de los datos de la validación
retrospectiva.
7. Emitir un informe de sus hallazgos (evidencia documentada).

Uno o más de los siguientes parámetros , que han demostrado

ser crítico para el proceso de fabricación específico que está
siendo evaluado, se seleccionan generalmente para el análisis
estadístico.

I. Formas de dosificación sólidas

1. Resultados de uniformidad de contenido
2. Dureza de Tabletas .
3. Espesor de tabletas .
4. Variación del Peso Tableta o cápsula
5. Resultados de disolución de tableta o capsula y/o el
tiempo de desintegración
6. Contenido de Humedad de Tableta o cápsula.
II. Formas de dosificación Semi-sólidas y Liquidas

1. Valor de pH
2. Viscosidad
3. Densidad
4. Color o valor de color
5. Tamaño medio de partícula o la distribución (suspensiones)
6. Valores de potencia ( concentración)

REVALIDACIÓN
 Los procesos y procedimientos deben ser revalidados para asegurar que
se mantienen capaces de lograr los resultados previstos.
 Deben hacerse revalidaciones periódicas así como revalidaciones

después de cambios (tales como cambios en servicios, sistemas o
equipos; trabajos de mantenimiento; y de movimientos).
 La revalidación debe ser realizada, de acuerdo a un programa definido.
 La frecuencia y extensión de la revalidación debe ser establecida

utilizando un enfoque basado en riesgo, junto con una revisión de
registros históricos.

REVALIDACIÓN PERIÓDICA
 Debe realizarse revalidación periódica para evaluar cambios en el

proceso que puedan ocurrir gradualmente durante un periodo de
tiempo, o debido a desgaste de equipos.
 Cuando se ejecute revalidación periódica, lo siguiente debe ser

considerado:
 Fórmula maestra y especificaciones;
 POS;
 Registros (ej. calibración, mantenimiento, limpieza); y
 Metodologías Analíticas.

REVALIDACIÓN DESPUÉS DE CAMBIOS

 Debe realizarse revalidación a continuación de un cambio que
pueda afectar el proceso, procedimiento, calidad del producto y/o
las características del producto.
 La revalidación debe ser considerada como parte del

procedimiento control de cambios.
 La extensión de la revalidación dependerá de la naturaleza e

importancia de los cambios.
 Los cambios no deben afectar adversamente la calidad del

producto o características del proceso.

LOS CAMBIOS QUE REQUIEREN REVALIDACIÓN DEBEN ESTAR DEFINIDOS

EN EL PLAN DE VALIDACIÓN Y PUEDEN INCLUIR:
 Cambios en materias primas (incluyendo propiedades físicas, tales como

densidad, viscosidad o distribución de tamaño de partículas que puedan afectar el
proceso o producto);
 Cambio de fabricante de materias primas;
 Traslado de un proceso a un sitio diferente (incluyendo cambios en

establecimiento e instalaciones que influyan en el proceso);
 Cambios en material de envase primario (ej. sustituir plástico por vidrio);


 Cambios en los procesos de fabricación (ej. tiempos de mezclado o temperaturas
de secado);
 Cambios en los equipos (ej. adición de sistemas de detección automática,
instalación de nuevo equipo, revisiones importantes a maquinarias o aparatos y
averías);
 Cambios en área de producción y sistemas de apoyo (ej. reorganización de áreas,

o un nuevo método de tratamiento de agua);
 Aparición de tendencias negativas de calidad;
 Aparición de nuevos hallazgos basados en conocimientos actuales, ej. nueva

tecnología;
 Cambios en sistemas de soporte.

 Los cambios de equipos que involucran el reemplazo de un equipo

basándose en “igual por igual”, normalmente no requeriría una
revalidación.
 Por ejemplo, la instalación de una bomba centrífuga nueva para

reemplazar a un modelo más antiguo, no necesariamente requeriría
revalidación.

CONTROL DE CAMBIOS
 Los cambios deben controlarse conforme a un POS, ya que los
cambios pueden tener incidencia en un servicio, sistema o parte de
un equipo calificado, y un proceso y/o procedimiento validado.
 El procedimiento debe describir las acciones a tomar, incluyendo la

necesidad de calificar o validar y la extensión de la calificación o
validación a llevarse a cabo.
 Los cambios deben ser solicitados, documentados y aprobados

formalmente antes de su implementación. Deben mantenerse los
registros.
¿COMO MANTENER EL ESTADO DE VALIDACIÓN ?
Siguiendo los puntos clave de las :
BUENAS PRACTICAS DE
VALIDACIÓN (BPV)

BUENAS PRÁCTICAS DE VALIDACIÓN

Programa de Calificación Periódica de sistemas y equipos ( OQ , PQ)
Monitoreo Rutinario de las variables de los sistemas y su comparación con los resultados de las
calificaciones.
Programa de Calibración para todos los instrumentos críticos para la operación de equipos y
sistemas.
Programa de Mantenimiento Preventivo para los componentes de cualquier sistema.
Procedimiento para el control de cambios en equipos, sistemas y procesos.
Hacer control estadístico de las variables criticas en los procesos de Manufactura..

VALIDACIÓN
“ SENTIDO COMÚN
ORGANIZADO Y
DOCUMENTADO ”

VALIDACIÓN DE PROCESOS
EQUIPOS / INSTRUMENTOS
(Mantenimiento, Calibración, Capacidad, POE’s)
DETERMINAR SI EL
PROCESO
GENTE ESTA BAJO CONTROL
(Entrenamiento, Evaluación, Calificación, POE’s)
VALIDACIÓN DETERMINAR CAPACIDAD

DE PROCESO DEL PROCESO
FORMULACION
(Desarrollo) INSTALACIONES
(Diseño, Mantenimiento, Limpieza, POE’s)
OPTIMIZACIÓN DEL
PROCESO
(Análisis de Riesgo) (*)
SISTEMAS DE APOYO
CRITICO (HAVC)
(Aire Acondicionado, Agua, METODOS ANALITICOS
Aire Comprimido, Gases) (Validación, Calificación Analista, POE’s)
¿CUANDO CALIFICAR Y VALIDAR?
 Cualquier aspecto de cambio significativo, incluyendo

las facilidades, recursos, equipos o procesos; que
puedan afectar la calidad del producto directa o
indirectamente deben ser calificados y validados.
 Es imposible definir que y cuando son necesarias la

calificación y validación, pues las operaciones y los
recursos de fabricación varían considerablemente de
tamaño y complejidad.
Es un requisito de GMP que cada compañía

farmacéutica identifique que trabajo de
calificación y validación se requiere para el control
de los aspectos críticos de su proceso u
operación determinada.

El programa de Calificación y de Validación de una

compañía se debe definir claramente y
documentar en un :
PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN

RESPONSABILIDAD DE LA
CALIFICACIÓN Y VALIDACIÓN
LA RESPONSABILIDAD DE LA CALIFICACIÓN
Y DE LA VALIDACIÓN EN LA FABRICACIÓN
FARMACÉUTICA ES MULTIDISCIPLINARIA.

2019


Q.F. EDGAR PALOMINO

65
FERNANDEZ
Calificación & Validación
MANUAL DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS - DIGEMID en la Industria Farmacéutica

MANUAL DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS - DIGEMID
186) VALIDACIÓN.- Acción que demuestra, en forma documentada, que un proceso, equipo,
material, actividad o sistema conduce a los resultados previstos.
187) VALIDACIÓN CONCURRENTE.- Validación que se Ileva a cabo durante la manufactura de

un producto y esta basada en los datos recogidos durante la ejecución selectiva de un proceso
que ya se ha implementado en una planta de producción. Se requieren como mínimo tres lotes
del producto.
188) VALIDACIÓN PROSPECTIVA.- Validación que se Ileva a cabo después de Ia transferencia

de tecnología y antes de Ia distribución del producto. Se requieren coma mínimo tres lotes del
producto. Si se fabrican lotes de tamaño reducido, cada lote debe corresponder a no
menos del 10% del tamaño de los lotes industriales o una cantidad equivalente a la capacidad
mínima del o de los equipos industriales a ser utilizados. De darse el ultimo caso, este debe ser
sustentado técnicamente. En el caso de formas farmacéuticas solidas, debe ser coma mínimo
100 000 unidades o 10% del lote industrial el que sea mayor.

189) VALIDACIÓN RETROSPECTIVA.- Validación que involucra la evaluación de

experiencias pasadas de manufactura en un numero suficiente y representativo
de lotes que mantienen reproducibilidad en sus condiciones.
MANUAL DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS - DIGEMID

MANUAL DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA DE

PRODUCTOS FARMACEUTICOS
SECCION VI: 6.3.- Debe contarse con los procedimientos de operación,

mantenimiento, limpieza, sanitización (si aplica) y
Calificación y calibración antes de iniciar los estudios de calificación de la
instalación.
Validación
6.4.- Cualquier aspecto de operación, incluyendo los

cambios significativos en las instalaciones, sistemas,
Alcances. equipos, materiales y/o procesos, que puedan afectar Ia
calidad del producto, ya sea directa o indirectamente, debe
ser calificado y/o validado, según corresponda.


6.5.- La calificación y Ia validación no se deben

SECCION VI: considerar como ejercicios aislados. Se deben seguir
programas permanentes desde su implementación inicial,
Calificación y los que deben ser revisados como mínimo anualmente.
Validación
6.6.- La calificación de proveedores debe manejarse

bajo los criterios indicados en Ia Sección XIII del
Alcances. presente Manual.


6.7.- Respecto a los procesos de manufactura, existen

dos enfoques básicos de validación, uno basado en Ia
evidencia obtenida a través de pruebas (validación
prospectiva y concurrente) y el otro, basado en el análisis
SECCION VI: de datos históricos acumulados (validación retrospectiva).
Calificación y
Validación


6.8.- La validación retrospectiva se debe realizar basada

en datos históricos relacionados a la producción, incluidas
las fichas de tendencias, estudios de capacidad de
SECCION VI: proceso (CpK), registros de mantenimiento, registro de
Calificación y cambio de personal y los resultados de estudios de
estabilidad.
Validación
Este tipo de validación solo es aceptable para procesos
bien establecidos y serán inadecuados cuando ha habido
cambios en la composición del producto, procedimientos
de operación y equipos.
No aplica para los procesos o productos nuevos


6.33.- La validación debe aplicarse en:

a) Procesos de producción, incluyendo envasado
primario;
SECCION VI:
b) Procesos de empaque cuando aplique;
Calificación y
c) Procesos de almacenamiento y distribución;
Validación
d) Métodos analíticos;
e) Métodos de limpieza y sanitización.
Ya sea que se realicen en las instalaciones propias
de la organización o con maquiladores.


SECCION VI: 6.34.- La validación del proceso de producción y

Calificación y empaque debe completarse antes de la distribución del
producto nuevo (validación prospectiva).
Validación
6.35.- En ciertos casos, puede ser necesario realizar la

A. Validación validación concurrente. La justificación para este tipo de
validación debe quedar documentada. Los lotes
de Procesos fabricados bajo este enfoque, podrán ser liberados
individualmente si cumplen sus especificaciones antes de
completar los estudios de validación correspondientes.


6.36.- Los parámetros críticos de proceso y atributos críticos

SECCION VI: de calidad deben ser controlados y vigilados durante los
Calificación y estudios de validación de cada proceso de manufactura.
Validación
6.37.- Para comprobar Ia reproducibilidad y consistencia de
un proceso, el proceso definido y completo debe Ilevarse a
cabo utilizando equipos, sistemas, proveedores y áreas
calificadas, de conformidad con el procedimiento
A. Validación establecido, así como personal calificado. Se debe
comprobar tres veces como mínimo de forma consecutiva y
de Procesos los resultados deben ser congruentes con los resultados
obtenidos posteriormente en la revisión periódica de
producto, para Ia verificación continua de la calidad.


SECCION VI: 6.38.- Los lotes empleados para la validación del proceso
Calificación y deben ser del mismo tamaño que los lotes previstos a
escala industrial y Ia validación debe realizarse por
Validación producto, considerando misma composición o formula
cuali -cuantitativa, tamaño de lote y proceso de
manufactura. En caso el tamaño del lote sea distinto
deberá ser debidamente sustentado.
A. Validación
6.39.- Los procesos y procedimientos deben establecerse
de Procesos sobre la base de los resultados de Ia validación
ejecutada.


6.58.- Se debe establecer el compromiso de mantener el

SECCION VI: estado validado de forma continua en Ia documentación
Calificación y pertinente de la empresa, como por ejemplo en el Manual
de Calidad o en el Plan Maestro de Validación.
Validación
Documentación
de Calificación y 6.59.- Se debe definir claramente la responsabilidad de la
ejecución de Ia validación en los documentos señalados en
Validación el sub-numeral 6.53 del presente Manual.


6.60.- Los estudios de validación, incluyendo la calificación,

SECCION VI: constituyen una parte esencial de las BPM y deben ser
Calificación y conducidos de acuerdo con protocolos predefinidos,
formalmente revisados por el responsable del proceso o
Validación sistema y aprobados antes de su ejecución. Se deben
realizar protocolos también para estudios de recalificación o
Documentación revalidación.
de Calificación y
Validación
6.61.- LOS PROTOCOLOS deben incluir, pero no se
deben limitar a los siguientes aspectos:

MANUAL DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS
a) Código de identificación del documento, donde sea posible identificar el

numero de versión de dicho protocolo;
b) Firmas que confirmen que fue revisado y autorizado por las personas
SECCION VI: asignadas. Debe ser revisado al menos por el responsable del proceso o
entidad y autorizado por el Director Técnico o representante autorizado;
Calificación y c) Objetivo, de considerarse necesario se puede dividir en objetivos generales y
específicos; Alcance;
Validación d) Responsabilidades;
e) Resumen de los equipos, sistemas, áreas o instrumentos, método o proceso
objeto del estudio;
f) Una descripción completa de las actividades a seguir, pruebas y verificaciones,
Documentación de incluyendo actividades de muestreo (puntos de muestreo, numero y cantidad
de muestras y frecuencia) y análisis, cuando aplique;
Calificación y g) Los parámetros críticos de proceso y atributos críticos de calidad que se deben
determinar, según aplique;
h) Recursos a utilizar; Método para analizar los resultados;
Validación j) Los criterios de aceptación determinados con anterioridad para extraer
las conclusiones;
k) Referencia al mantenimiento del estado validado y programas de apoyo, al
menos con respecto a las desviaciones y control de cambios.


6.62.- Debe prepararse un informe que haga

referencia cruzada al protocolo, que reúna los
resultados obtenidos, comentando acerca de
cualquier desviación observada e incluyendo las
acciones correctivas y preventivas
SECCION VI: implementadas para corregir las desviaciones,
así como las conclusiones. Los informes deben ser
Calificación y al menos aprobados por el responsable del
Validación proceso o sistema y por el Director Técnico.


6.63.- Una vez Ilevada a cabo una calificación o

validación satisfactoria, debe efectuarse una aprobación
formal (por escrito) para continúen con Ia siguiente fase
de la calificación y/o validación, según aplique.
SECCION VI:
Calificación y
Validación
6.64.- Cualquier desviación del protocolo de calificación o
validación se debe documentar de acuerdo al
procedimiento.


6.65.- Las instalaciones, sistemas, equipos, proveedores

SECCION VI: y procesos, incluida Ia limpieza y sanitización, se deben
evaluar periódicamente para confirmar que siguen siendo
Calificación y validos o después de un cambio significativo, es decir
Validación que repercuta en Ia calidad del producto.
Entre esos cambios puede mencionarse los relacionados
a cambio en la formula maestra, fabricante de la materia
Recalificación y prima, equipo o instrumentos, material de envasado,
procesos de fabricación, controles durante el proceso,
Revalidación áreas de fabricación o sistemas de apoyo.


SECCION VI: 6.66.- Cuando no se hayan producido cambios

significativos respecto al estado validado, esta
Calificación y necesidad de recalificación o revalidación puede
Validación cubrirse con una revisión que demuestre que las
instalaciones, sistemas, equipos, proveedores,
procesos y métodos cumplen los requisitos
exigidos al termino de periodo especificado como
Recalificación y vigencia en el protocolo.
Revalidación


SECCION VI: a) Control de cambios;

Calificación y b) Calibración;
Validación c) Mantenimiento;
d) Limpieza y sanitización;
Mantenimiento
e) Calificación de personal;
del Estado
f) Autoinspecciones y auditorias de calidad;
Validado
g) Desviaciones;
h) Monitoreo ambiental;
6.67.- Para mantener el estado
validado, se debe realizar la i) Revisión periódica de producto.
evaluación del cumplimiento como
mínimo de los siguientes sistemas:

6.68.- Cuando se detecten tendencias de resultados de

SECCION VI: cualquiera de los sistemas antes mencionados que
puedan afectar la calidad del producto, incluyendo
Calificación y seguridad, eficacia, así como trazabilidad de datos, debe
evaluarse y determinarse la necesidad de una nueva
Validación calificación o validación.
Mantenimiento 6.69.- Se deben establecer procesos y procedimientos

sobre la base de los resultados de la validación realizada.
del Estado
Validado
85
TRANSFERENCIA DE
TECNOLOGIA EN LA
INDUSTRIA FARMACEUTICA

MANUAL DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS-DIGEMID
188) Validación prospectiva. - Validación que se Ileva a cabo después de Ia

transferencia de tecnología y antes de Ia distribución del producto. Se
requieren coma mínimo tres lotes del producto.
Si se fabrican lotes de tamaño reducido, cada lote debe corresponder a no
menos del 10% del tamaño de los lotes industriales o una cantidad equivalente a
la capacidad mínima del o de los equipos industriales a ser utilizados.
De darse el último caso, este debe ser sustentado técnicamente.
En el caso de formas farmacéuticas sólidas, debe ser como mínimo 100 000
unidades o 10% del lote industrial el que sea mayor.

Transferencia de tecnología. -
6.28.- La transferencia de tecnología de métodos analíticos y de la

manufactura (producción y/o acondicionamiento) es un pre-requisito
de la validación o verificación según corresponda y debe estar
debidamente documentada en protocolos e informes correspondientes que
pueden seguir la estructura de acuerdo a lo indicado en los sub-numerales
6.56 y 6.57 del presente Manual.

A. Procesos de manufactura. -
6.29.- La transferencia de tecnología en el caso de la manufactura debe

realizarse entre la etapa de desarrollo y la etapa de validación o bien,
entre una planta y otra.
Involucra probar el cumplimiento de los parámetros críticos de proceso
(PCP) y atributos críticos de calidad (ACC) establecidos en la etapa de
desarrollo para el primer caso o para el segundo caso, los ACC y PCP que
se tengan en la instalación anterior.

6.30.- La transferencia de tecnología debe considerarse una etapa

experimental, que involucra el escalamiento cuando sea necesario.
Por tanto, es aceptable que los PCP y ACC tengan adaptaciones debido al
ambiente real en el que se están evaluando.
Los lotes derivados de los estudios de transferencia no deben ser
aprobados ni distribuidos si no cumplen con la totalidad de sus
especificaciones, PCP y ACC.

6.31.- La transferencia de tecnología en la manufactura debe

considerarse terminada cuando demuestre la confirmación de parámetros
críticos de proceso y atributos críticos de calidad del proceso involucrado.

I&D PLANTA
INDUSTRIAL
DESARROLLO TRANSFERENCIA FABRICACION

PRODUCTO TECNOLOGICA INDUSTRIAL

DESARROLLO DE PRODUCTOS
MAQUILA
ENSAYO PILOTO
ESTABILIDAD
TECNICAS ANALITICAS
Transferencia
Tecnológica
I&D PRODUCCION
CON R.S. APROBADO SE ACTIVA EL : • PROCEDIMIENTO

“EQUIPO DE TRANSFERENCIA ” • RESPONSABILIDAD
PROCESO
EQUIPO EQUIPO RECEPTOR
DADOR
TRANSFERENCIA
I&D
Laboratorio de PRODUCCION
desarrollo Planta Industrial
TRANSFERENCIA EN LAB. TRANSNACIONAL
TRANSFERENCIA
I&D AREA
TECNICA
EQUIPO EQUIPO
PRODUCCION
DADOR RECEPTOR FABRICACION
LOTES
 OPTIMIZACION
 INGRESAR DOCUMENTACION
A SISTEMA DE CALIDAD

TRANSFERENCIA EN LABORATORIO NACIONAL
I&D PRODUCCION
EQUIPO EQUIPO FABRICACION

DADOR RECEPTOR LOTES

PUNTOS A REVISAR Y
CONSIDERAR ANTES DE INICIAR
UNA VALIDACION

1
CUMPLIMIENTO DE LA NORMATIVA
LOCAL

GMP - FDA EMEA - Europa
BPM – El Salvador
Dirección Nacional
de Medicamentos
DNM
BPM – Colombia
Instituto Nacional
de Vigilancia de
Medicamentos y
BPM – Brasil
Alimentos (INVIMA) Agencia Nacional de
Vigilancia Sanitaria
ANVISA
BPM – Ecuador
Agencia de
Regulación BPM – Bolivia BPM – Argentina
Sanitaria (ARSA)
Agencia Estatal de Administración
Medicamentos y Nacional de
tecnologías en Salud Medicamentos,
AGEMED
BPM – Perú Alimentos y Tecnología
Médica ANMAT
Dirección General de
Medicamentos Insumos y
BPM – Paraguay
Drogas Dirección Nacional
DIGEMID de Vigilancia
BPM – Chile Sanitaria
DINAVISA
INSTITUTO DE
SALUD PUBLICA
ISP

1.- CUMPLIMIENTO DE LA NORMATIVA LOCA
 Revisar la Normativa Local (Capitulo de Validaciones)

 Entender la Normativa
 Determinar los “GAPS” brechas con respecto a los artículos indicados
en la Normativa local.
 Establecer un Plan de Acción. Quien?, Como?, Cuando?
 Plan de mitigación o contingencia mientras no se logre cerrar los GAPS
 Cumplimiento de Puntos de la Norma en Auditorias.

FUENTE :MANUAL DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS - DIGEMID

2
REVISION Y CUMPLIMIENTO DE PRE-
REQUISITOS PARA VALIDACION DE
PROCESOS Y CALIFICACION

N° ACTIVIDADES
REVISIÓN DE FÓRMULA VS REGISTRO SANITARIO
1 OVER NO DECLARADO
ESCALONAMIENTO INDUSTRIAL
2 TRANSFERENCIA DE METODOLOGÍA
3 CARACTERIZACIÓN DEL PROCESO
4 ACTUALIZACIÓN DE LOS REGISTROS DE MANUFACTURA – ENVASADO- ACONDICIONADO
5 TÉCNICA ANALÍTICA VALIDADA / VERIFICADA
6 ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE GRANELES (COMPLEMENTARIO A LA VALIDACIÓN)
7 EQUIPOS/ MAQUINARIA Y AMBIENTES CALIFICADOS

8 SISTEMAS DE APOYO CRITICO: AGUA, HVAC, AIRE COMPRIMIDO
9 INSTRUMENTOS CALIBRADOS
10 CAPACITACION DE PERSONAL
11 CALIFICACIÓN DE PROVEEDORES (APIS, EXCIPIENTES, MATERIALES, ETC)
103
3
PERSONAL DE VALIDACIONES
ENTRENADOS Y CALIFICADOS

3 PERSONAL DE VALIDACIONES ENTRENADOS Y CALIFICADOS
 Procedimiento de Capacitación
 Registro de Capacitación
 Medición de la efectividad de la capacitación
 Requerimientos del Capacitador
 Temas indicados en la Capacitación?

4
CUMPLIMIENTO DE
PROCEDIMIENTOS Y PROTOCOLOS

4 CUMPLIMIENTO DE PROCEDIMIENTOS Y PROTOCOLOS
 Procedimiento de Validación
 Pre- requisitos de Validación
 Elaboración del protocolo : Partes y Características
 Pruebas no indicadas en el protocolo

5
INTEGRIDAD DE DATOS

5 INTEGRIDAD DE DATOS
 No correlación en fechas - Trazabilidad fecha de Aprobación del Protocolo

y fecha del Informe
 Datos no son registrados en el momento de la acción.
 Firmas no autorizadas
 No trazabilidad con la data primaria y datos del informe.

6
BUENAS PRACTICAS DE
DOCUMENTACION EN
VALIDACIONES

6 BUENAS PRACTICAS DE DOCUMENTACION EN VALIDACIONES

1 Firmas
2 Integridad de los datos
3 Entrada de datos
4 Textos sobrescritos
5 Correcciones de datos
6 Control de registro
7 Control de cambio
8 Registros de calidad
9 Validación de datos
10 Delegación de firma

7
¿ DOCUMENTACION DE
VALIDACIONES EN SISTEMA DE
CALIDAD ?

DOCUMENTOS MAESTROS
• PROCESOS DE MANUFACTURA
• TECNICAS ANALITICAS
VALIDACION • LIMPIEZA
• EQUIPOS
• SISTEMAS DE APOYO CRITICO
CALIFICACION
• INSTRUMENTOS
• CONTROL EN PROCESO
CALIBRACIONES

DOCUMENTOS MAESTROS
• VALIDACION
• CALIFICACION
SOP • CALIBRACION
• VALIDACION: PROCESOS, LIMPIEZA, TECNICAS

ANALITICAS
• CALIFICACION: EQUIPOS , SISTEMAS DE
PROTOCOLOS APOYO CRITICO

ANALITICAS
INFORMES APOYO CRITICO
MANTENIMIENTO DEL ESTADO

VALIDADO
PQR

8
¿ COMO ESTAMOS CON ESTOS
TEMAS ?

8 ¿ COMO ESTAMOS CON ESTOS TEMAS ?
 Plan Maestro de Validación

 Validación Prospectiva
 Transferencia de tecnología de procesos de
Manufactura y Métodos Analíticos
 Mantenimiento del Estado Validado
 Validación de Sistemas Computarizados
 Estudios de Hold Time – Graneles y limpieza
 Análisis de Riesgo en Validación de Procesos

ESTRATEGIA DE VALIDACION

DOCUMENTOS MAESTROS
• PROCESOS DE MANUFACTURA
• TECNICAS ANALITICAS
VALIDACION • LIMPIEZA
• EQUIPOS
• SISTEMAS DE APOYO CRITICO
CALIFICACION
• INSTRUMENTOS
• CONTROL EN PROCESO
CALIBRACIONES

DOCUMENTOS MAESTROS
• VALIDACION
• CALIFICACION
SOP • CALIBRACION

ANALITICAS
PROTOCOLOS APOYO CRITICO

ANALITICAS
INFORMES APOYO CRITICO
MANTENIMIENTO DEL ESTADO

VALIDADO
PQR
CALIFICACION - EQUIPOS
• REQUERIMIENTOS DE
URS USUARIO
DQ (CALIFICACION DE • PROTOCOLO
DISEÑO) • INFORME
FAT (FACTORY • PROTOCOLO
ACCEPTANCE TEST) • INFORME
SAT (SITE ACCEPTANCE • PROTOCOLO

TEST) • INFORME
• PUESTA EN MARCHA
COMISIONAMIENTO • INFORME
IQ (CALIFICACION DE • PROTOCOLO
INSTALACION) • INFORME
OQ (CALIFICACION DE • PROTOCOLO
OPERACION • INFORME
PQ ( CALIFICACION DE • PROTOCOLO
DESEMPEÑO) • INFORME
• PROTOCOLO
DECOMISIONAMIENTO • INFORME

CRITERIOS PARA VALIDAR PROCESOS DE

MANUFACTURA ( PMV )
1)PRODUCTOS CON MAYOR FRECUENCIA DE FABRICACION- PARETO
2) PRODUCTOS QUE SE ENCUENTRAN EN TRANSFERENCIA
3) PRODUCTOS EN REFORMULACION
4) PRODUCTOS CON PROBLEMAS - DESVIOS
5) PRODUCTOS DE BAJA DOSIS Y ALTA POTENCIA

CRITERIOS PARA VALIDAR PROCESOS DE

MANUFACTURA ( PMV )
TAMBIEN PARA PRIORIZAR SE PUEDE REALIZAR ANALISIS DE RIESGO DE PROCESO.
III • RIESGO BAJO
II • RIESGO MEDIO
I • RIESGO ALTO



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Curso Calificacion y Validacion en La Industria Farmaceutica Parte 1 2022 11 02

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BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA:

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Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ 2

Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ

“Las opiniones y comentarios

Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ 4

Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ 5

Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ 6

F.D.A. Junio de 2011

Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ 7

¿ POR QUE VALIDAR ?

Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ 8

 Son parte esencial de las BPM.

Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ 9

 La validación y los controles en proceso son el

Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ 10

 Optimización de tamaño de lote.

Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ 11

Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ 12

 COSTOS POR FALLAS EXTERNAS:

 Devoluciones por Calidad.

Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ 14

 COSTOS POR FALLAS INTERNAS :

Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ 15

 Optimización y estandarización de procesos

Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ 16

Línea dedicada : Manufactura – Envasado –Acondicionado.

Requerimientos Ambientales : Baja Humedad. Menor 20%

PLANTA DE Tamaño de lote 1,000 kg., Mezcla simple de los

Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ 17

Esta situación origina :

 Se decide revisar el tiempo de Mezcla : Validación del tiempo de Mezcla

Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ 18

Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ 19

Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ 20

Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ 21

 Identificar Parámetros Críticos.

 Establecer Rangos de Aceptación.

 Proporcionar Mecanismos de Control.

Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ 22

Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ 23

 Los factores o parámetros críticos que pueden afectar

 Para lograr esto, el proceso de producción debe ser

Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ 24

 Cuando se identifican posibles situaciones críticas, se evalúa el riesgo, se

 Los ensayos luego son ejecutados y evaluados y se realiza una evaluación

 Si al final los resultados son aceptables, el proceso es satisfactorio. Los

Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ 25

 Esta forma de validación es esencial para limitar el riesgo de

 De ser posible, la criticidad de estos factores debe ser

Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ 26

 Todos los equipos, el área de producción y metodologías analíticas a ser

 El personal que participa en el trabajo de validación debe haber sido

 La documentación de fabricación a ser utilizada debe ser elaborada después

 Posteriormente, se debe fabricar un determinado número de lotes del producto

 El número de lotes a fabricar en la ejecución de la validación debe ser suficiente

 Se puede considerar que una validación de proceso es adecuada, si los datos

Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ 29

 Si esto no es posible, se debe considerar un tamaño de lote reducido en el

 Se deben ejecutar controles exhaustivos al producto en varias etapas durante

Los resultados deben estar documentados en el informe de validación.

Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ 31