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PROGRAMA ESPECIALIZADO INTERNACIONAL

CONTROL DE CALIDAD EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA

Trabajo Integrador

IMPLEMENTACIÓN DE FOTOESTABILIDAD
EN BASE AL PROYECTO DE NUEVO
REGLAMENTO DE ESTUDIOS DE
ESTABILIDAD EN EL PERU

TESINA

INTEGRANTES:
Alhuay Aliaga, Bladimiro
Bell Ortiz, Magaly
Cruz Mejía, Lucy Ciriana
Vela Navarrete, Franco Ernesto

ASESORA:
Q.F. Maritza Iglesias Galiano

LIMA –PERU
2018
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RESUMEN

Uno de los múltiples efectos que origina la falla en la estabilidad de un medicamento, es

la inadecuada protección frente a la acción de la luz.
Los medicamentos fotosensibles presentan en su estructura dobles enlaces que son
descompuestos por la luz originando compuestos relacionados muchos de los cuales
altamente tóxicos como es el caso de las Tetraciclinas.
La condición de protección a los efectos de la luz, se establecen a través de los Estudios
de Fotoestabilidad que son realizados bajo condiciones estandarizadas de impacto de la
luz en el espectro visibles y ultravioleta.
De acuerdo a ello, podemos asegurar que el tipo de envase y protección adicional
proporcionada al medicamento asegura que no sea impactado por la luz.
En el presente estudio, se revisa la regulación internacional, regional y local respecto al
desarrollo de los Estudios de Foto estabilidad y, en base al Proyecto del Nuevo
Reglamento que regula los Estudios de Estabilidad que se encuentra en etapa de revisión
para su promulgación en el Perú, se presenta un Modelo de Estudio de Fotoestabilidad
que permita cubrir el nuevo requisito exigido en el Proyecto de Reglamento para los
activos y medicamentos fotosensibles que permitan asegurar la Estabilidad durante el
tiempo de vida útil garantizando la Calidad, Seguridad y Eficacia del medicamento.
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INDICE

RESUMEN………………………………………………………………………… 2
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA……………………………………….. 5
JUSTIFICACIÓN………………………………………………………………………… 6
MARCO TEORICO……………………………………………………………… 7

CAPITULO I - ESTABILIDAD Y FOTOESTABILIDAD…………………….. 7

1.1. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS………………………………………. 7
1.2. MEDICAMENTOS FOTOSENSIBLES………………………………………. 8
1.3. EVALUACIÓN DE MATERIAL DE EMPAQUE PRIMARIO………………. 9

CAPITULO II - REGULACION DE ESTABILIDAD………………………….. 10

2.1. REGULACIÓN INTERNACIONAL…………………………………………... 10
2.1.1. ICH – Guía Q1B……………………………………………………………. 10
2.1.2. OMS (ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD) …………………… 10
2.1.3. EMA (EUROPEAN MEDICINES AGENCY) …………………………….. 10
2.1.4. FDA (FOOD AND DRUG ADMINISTRATION) ……………………….…. 10
2.2. REGULACIÓN REGIONAL……...……………………………………………. 10
2.2.1. CEDMED (Centro para el Control de Medicamentos,
Equipos y Dispositivos Médicos) – CUBA……………………..…...…….… 10
2.2.2. ANVISA (Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria) – BRASIL…….……. 10
2.2.3. COFEPRIS (Comisión Federal para la Protección Contra
los Riesgos Sanitarios) – MEXICO……………………………………...……..10
2.2.4. INVIMA (Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamento)
– COLOMBIA………………………………………………………..…...……12
2.2.5. ISP – (Instituto de Salud Pública) – CHILE…………..……………..…………12
2.3. REGULACIÓN LOCAL………………………………………………….……….13
2.3.1. PROYECTO DE REGLAMENTO QUE REGULA LOS ESTUDIOS DE
ESTABILIDAD DE ESPECIALIDADES FARMACEUTICAS………..…….13
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CAPITULO III - INVESTIGACIONES SOBRE FOTOESTABILIDAD…….… 14

CAPITULO IV - FOTOESTABILIDAD ICH Q1B………………………………. 17

CONCLUSIONES…………………………………………………………………….23

SUGERENCIAS ……………………………………………………………...………24

RECOMENDACIONES……………………………………………………...………25

BIBLIGRAFÍA………………………………………………………………………..26

ANEXO…………………………………………………………………………..….. 28
PROPUESTA DE MODELO DE PROTOCOLO DE ESTUDIO
DE FOTOESTABILIDAD………………………………………………………..….28
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PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

Para garantizar la calidad de los productos farmacéuticos se debe considerar el correcto

diseño y desarrollo de la formulación y la elección del sistema-envase más conveniente
que lo proteja.

En ocasiones la inestabilidad de los principios activos, se produce durante el

almacenamiento, al no tomar en consideración los parámetros climatológicos de
temperatura, humedad y luz al que son sometidos los productos.
La Fotoestabilidad es una condición que debe ser considerada para los Estudios de
Estabilidad de los productos farmacéuticos fotosensibles, ya que es un factor limitante de
la vida útil de los medicamentos. Por lo tanto, es importante garantizar que el envase-
cierre empleado cumple con la función protectora frente a la radiación luminosa.

En el Perú, no se cuenta con referencias previas sobre los Estudios de Fotoestabilidad

dado que en nuestra normativa vigente (Directiva Sanitaria 031-2009) no cuenta con
requisitos claros ni precisos para demostrar que los medicamentos fotosensibles se
encuentran debidamente protegidos para mantener la calidad, seguridad y eficacia. El
Reglamento de Estudios de Estabilidad sometido a consulta pública se señala la necesidad
de sustentar los estudios de fotoestabilidad de los productos farmacéuticos tal como se
lleva a cabo en los países de alta vigilancia sanitaria.

Es por ello que la implementación de los Estudios de Fotoestabilidad en nuestro país en

base a lo recomendado por la ICH Q1B, OMS (Informe 52) y EMA (deriva a ICH Q1A,
Q1B), significarían un gran aporte al desarrollo de los productos farmacéuticos de
calidad.
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JUSTIFICACIÓN:

La implementación de los Estudios de Fotoestabilidad de productos farmacéuticos sería

efectuada a corto plazo logrando así adaptarnos con prontitud a la nueva normativa y
logrando liderar este tipo de estudios en la industria farmacéutica nacional.

Los estudios se realizarán teniendo en consideración las normas en las que se están
basando las agencias reguladoras de países de alta vigilancia sanitaria (FDA, EMA,
ANISA ANVISA), así como los organismos técnicos especializados (ICH).

Los estudios nos permitirán garantizar la conformidad de la estabilidad de los

medicamentos fotosensibles expuestos a radiación luminosa con lo que se podrá diseñar
el envase-cierre más adecuado para la fotoprotección.
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MARCO TEORICO

CAPITULO I
ESTABILIDAD Y FOTOESTABILIDAD

1.4. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS

Estabilidad está definida como la capacidad de un fármaco o medicamento, de
permanecer dentro de las especificaciones de calidad establecidas, en el envase que lo
contiene durante su periodo de vida útil.
La estabilidad depende de los factores ambientales como: Temperatura, Humedad y Luz
ambiental, así como de factores propios del producto como: propiedades físicas y
químicas del activo y de los excipientes farmacéuticos, forma farmacéutica, proceso de
fabricación, naturaleza del sistema de cierre del envase, así como de las propiedades de
los materiales de envase.
El tiempo de conservación se establecerá prestando la debida atención a la zona o zonas
climáticas, en que se comercializará el producto, ya que, para los fines de las pruebas de
estabilidad, en todo el mundo se distinguen las 4 zonas climáticas siguientes:
*Zona I: Templada,
*Zona II: Subtropical, posiblemente con humedad elevada,
*Zona III: Cálida/ seca,
*Zona IV: Cálida/ Húmeda.
Otro factor muy importante que se debe tomar en consideración, es el efecto que pueden
ejercer en los productos, las condiciones climáticas sumamente adversas, las cuales
existen en ciertos países a los que pueden ser exportados.
Actualmente estas condiciones de Humedad Relativa (%HR) y Temperatura (ºC), pueden
ser simuladas en cuartos ambientales, los cuales son sistemas cerrados que permiten
mantener una temperatura y humedad relativa constantes en su interior, logrando el
ambiente que dicta la norma para el resguardo de muestras que requieren este tipo de
pruebas.
En la Norma Oficial Mexicana 073-SSA1-2005 “Estabilidad de fármacos y
medicamentos”, están descritas las pruebas que deberán realizarse al o los medicamentos
 8

de acuerdo a su presentación farmacéutica, en la NOM se describen las especificaciones

en cuanto al aspecto y propiedades físicas como color, olor, separación de fases,
aglutinación, dureza y límites microbianos.
Por lo tanto, la importancia de estos estudios obligatorios para fabricantes, impacta
directamente en las condiciones de almacenamiento y vida útil recomendadas, las cuales
deben tener siempre una base sustentada en los estudios de estabilidad. El fabricante
está obligado a garantizar el mantenimiento de la calidad, la inocuidad y la eficacia a lo
largo del tiempo de almacenamiento del producto, con el objetivo de ofrecer al
consumidor un medicamento seguro, y eficaz. (1) (Q. Sandra M. Santillán Carlos, 2012)

1.5.MEDICAMENTOS FOTOSENSIBLES
Los medicamentos fotosensibles son un grupo de fármacos que por sus características
necesitan conservarse protegidos de la luz. No se dispone de muchos estudios al respecto
y cuando se dispone de estos suele citarse en su prospecto o ficha técnica, aunque no está
indicado en el cartonaje. Todos los medicamentos fotosensibles deben mantenerse en
envases apropiados (al resguardo de la luz) tanto en el Servicio de Farmacia como en las
distintas Unidades de Hospitalización, para evitar su deterioro. Muchos de ellos vienen
acondicionados por la industria farmacéutica en ampollas de cristal topacio para
protegerlos de la luz. Si esto no ocurre, deben conservarse siempre dentro del cartonaje
del envase original o envolverlos en papel de aluminio u otro papel opaco. (2) (I. Sánchez-
Quiles??, 2018).
La estabilidad de los medicamentos puede alterarse por múltiples factores. Las
especialidades que contienen medicamentos fotosensibles deben protegerse de la luz,
tanto natural como artificial para evitar su deterioro. Por este motivo se acondicionan en
envases opacos, por ejemplo, en ampollas o viales de color topacio para las formas
inyectables. Es aconsejable guardar estos fármacos dentro de sus envases hasta su
utilización. Si se extraen de los mismos y no están envasados adecuadamente, es
conveniente envolverlos con papel de aluminio u otro papel opaco. (3) (Seisdedos Elcuaz,
2012)
Es importante que no se expongan a la luz desde su fabricación hasta su utilización. Es
por ello que como medidas generales debemos tener en cuenta que únicamente se
extraerán del envase que los protege de la luz cuando vayan a ser administrados.
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Se deben reconstituir y administrar justo antes de su uso. Cuando por algún motivo el
medicamento haya permanecido cierto tiempo expuesto a la luz se debe consultar su
Estabilidad antes de utilizarlo. Cuando un medicamento presente alguna alteración en su
aspecto externo (cambios de color, enturbiamiento o precipitado de formas líquidas) se
procederá a su inmovilización para valorar su estabilidad y posterior retirada del botiquín
si así lo requiere, aunque no esté caducado. (3) (I. Sánchez-Quiles??, 2018)

1.6. EVALUACIÓN DE MATERIAL DE EMPAQUE PRIMARIO

La USP cuenta con los siguientes ensayos para el material de empaque primario:
- <660> Envases – Vidrio – Funcionalidad - Transmisión Espectral para Envases de
Vidrio Coloreado. (Frascos, ampollas y viales)

Tabla N⁰1

- <671> Envases – Pruebas de Desempeño – Transmisión Espectral. (Frascos de plástico,

blíster, etc.) (4) (USP 41, 2018)
Tabla N⁰2
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CAPITULO II
REGULACION DE ESTABILIDAD

2.4. REGULACIÓN INTERNACIONAL

2.4.1. ICH – Guía Q1B
La Guía tripartita armonizada de la ICH que aborda el Estudio de estabilidad de nuevos
principios activos y fármacos (en lo sucesivo denominada Guía original) señala que el
estudio de fotoestabilidad debe formar parte del estudio en condiciones aceleradas. Este
documento es un anexo a la Guía original y aborda las recomendaciones relacionadas con
el estudio de fotoestabilidad. (6) (ICH, 1996)

2.4.2. OMS (ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE LA SALUD)

En su informe N⁰52, considera la prueba de Fotoestabilidad, a la vez propone que se
realice según los criterios de la Guía ICH Q1B. (13) (OMS, 2018)

2.4.3. EMA (EUROPEAN MEDICINES AGENCY)

Considera la prueba de Fotoestabilidad, a la vez propone que se realice según los criterios
de la Guía ICH Q1B. (14) (EMA, 2018)

2.4.4. FDA (FOOD AND DRUG ADMINISTRATION)

Considera la prueba de Fotoestabilidad, a la vez propone que se realice según los criterios
de la Guía ICH Q1B. (15) (FDA, 2018)

2.5. REGULACIÓN REGIONAL

2.5.1. CEDMED (Centro para el Control de Medicamentos, Equipos y Dispositivos

Médicos) – CUBA
Los informes de los estudios de estabilidad que se presenten para los distintos tipos de
trámites deben incluir los siguientes datos: - Nombre de la Institución - Firma de los
responsables del estudio - Nombre del medicamento - Forma farmacéutica y fortaleza -
Composición - Cantidad, tipo y tamaño de lotes seleccionados, identificación, fecha de
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fabricación y lote delos principios activo con los que fueron fabricados - Descripción del
sistema envase /cierre utilizado (calidad, tipo, tamaño) - Condiciones de almacenamiento
(temperatura, luz y humedad relativa) - Tipo de estudio (vida de estante o acelerado) y
condiciones utilizadas. - índices de calidad estudiados, justificación de su elección y
límites de aceptación - Método analítico utilizado. Su referencia, en caso de tratarse del
mismo método empleado para el producto recién fabricado. Descripción completa del
método y resultados de su validación en caso de ser diferente. - Resultados y discusión:
Deben presentarse en forma de tabla. Para cada lote se deben presentar los resultados
iniciales correspondientes al producto acabado de fabricar y a los diferentes intervalos de
estudio conjuntamente con la fecha en la que cada uno de ellos fue realizado. Deben
incluir, datos estadísticos, pronósticos y gráficos, cuando procedan. - Conclusiones:
Deben incluir entre otras la propuesta del período de validez y de las condiciones de
almacenamiento. (7) (ESTATAL-cuba, 2000)

2.5.2. ANVISA (Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria) - BRASIL

La estabilidad también es influenciada por factores relacionados al ambiente, los factores
extrínsecos, como temperatura, humedad, gases (oxigeno, dióxido de carbono) y luz,
entre otros. El impacto de los factores extrínsecos en la estabilidad puede ser minimizado
con el uso de excipientes específicos, embalajes apropiados y condiciones adecuadas de
almacenamiento. (16) (ANVISA, 2012)

2.5.3. COFEPRIS (Comisión Federal para la Protección Contra los Riesgos

Sanitarios) - MEXICO
“7.5.7 Las características intrínsecas de la fotoestabilidad de un medicamento nuevo
deben ser evaluadas para demostrar que, en su caso, la exposición a la luz no modifica
alguna de sus características. Las pruebas de fotoestabilidad se llevan a cabo en al menos
un lote conforme a lo indicado en la guía mencionada en el punto 3.7, de esta Norma, que
está disponible en idioma español para su consulta en la siguiente dirección electrónica:
Guía tripartita armonizada de la ICH Estudio de Estabilidad.” (18) (COFEPRIS, 2016)
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2.5.4. INVIMA (Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamento) - COLOMBIA

“Describir las condiciones de almacenamiento del producto en investigación, en donde
se tenga en cuenta, temperatura, humedad, fotoestabilidad, etc. En caso de que el producto
necesite de la adecuación de dosis, se debe describir también las condiciones de
almacenamiento de este producto después de la adecuación en la cual se debe indicar el
tiempo exacto de estabilidad”. (17) (INVIMA, 2015)

2.5.5. ISP – (Instituto de Salud Pública) - CHILE

Se entenderá como principio activo nuevo aquél no incluido previamente en un registro
sanitario o que presente alguna característica química, cristalográfica, biológica o
microbiológica distinta a los ya registrados en el país. Para ello es necesario entregar una
completa caracterización del principio activo que permita determinar si se trata o no de
uno ya registrado. Test de stress: Estos estudios permiten establecer las características de
estabilidad inherentes de la molécula, así como las rutas de degradación. Se sabe que
algunas rutas de degradación pueden ser complejas y es probable que los productos de
degradación observados bajo condiciones forzadas no se formen en estudios acelerados o
de estantería, sin embargo, esta información es útil en el desarrollo y validación de
métodos analíticos adecuados. Estos estudios pueden ser realizados en una sola serie
simple del principio activo y normalmente incluyen:
- Efecto de la temperatura en incrementos de 10º C (por ejemplo: 50º C, 60º C, etc.)
- Efecto de la humedad cuando es apropiado (por ejemplo: 75 % H.R. o más)
- Oxidación
- Fotolisis
- Susceptibilidad a la hidrólisis a través de un amplio rango de valores de pH en solución
o suspensión. (8) (chile, 2006)
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2.6. REGULACIÓN LOCAL

2.6.1. PROYECTO DE REGLAMENTO QUE REGULA LOS ESTUDIOS DE

ESTABILIDAD DE ESPECIALIDADES FARMACEUTICAS
Articulo 14 Estudio de foto estabilidad
Los estudios de foto estabilidad deben ser llevados a cabo de acuerdo a las
recomendaciones de la ICH de la OMS de la EMA y las guías de calidad de las
autoridades reguladoras de los países de alta vigilancia sanitaria. En los casos donde se
demuestre con documentación técnica que el envase primario es capaz de proteger al
producto no se requerirá presentar dichas pruebas. (12) (MINSA, 2017)
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CAPITULO III
INVESTIGACIONES SOBRE FOTOESTABILIDAD

3.1. ESTUDIO PRELIMINAR DE FOTOESTABILIDAD DEL 1-(FUR-2-IL)-2-

NITROPROP-1-ENO - Estudio preliminar de fotoestabilidad del UC-244
La fuente de luz utilizada fue la luz solar de manera indirecta, por este motivo el alcance
del estudio es preliminar, y aunque no cumple estrictamente con lo establecido en las
normas internacionales (ICH Q1B, 1998; Huynh-Ba, 2008), sí aporta resultados
confiables sobre el comportamiento de este producto frente a la acción de la luz solar. A
pesar de que el alcance del estudio es preliminar, el mismo brindará información útil
relacionada con el producto en aspectos tales como su posible uso, envases a utilizar,
(5)
características de almacenamiento y comercialización futura. (Yaidel A. Quiñones
García1*, 2018) (Yaidel A. Quiñones García1*, 2018)

3.2. RECOMENDACIONES PARA GARANTIZAR LA ESTABILIDAD DE

MEDICAMENTOS FOTOSENSIBLES
Se revisaron 734 medicamentos incluidos en la GFT del hospital: 17 (2,3%)
medicamentos de administración por vía inhalatoria, 61 (8,3%) por vía tópica, 44 (6,0%)
por vía oftálmica, 3 por vía óptica (0,4%), 26 (3,6%) formas orales líquidas, 315 (42,9%)
formas orales sólidas y 268 (36,5%) medicamentos de administración parenteral. Del total
de medicamentos, 225 (30,7%) contenían principios activos fotosensibles, en 165
(22,5%) no se encontraron datos, por lo que se les dio el mismo trato que a los
medicamentos con principios activos fotosensibles y 344 (46,8%) no contenían principios
activos fotosensibles. En cuanto a los medicamentos de administración parenteral que
requieren reconstitución (80) y/o dilución (172): 73 (91,3%) y 108 (62,8%),
respectivamente, precisan medidas de protección de la luz.
Como ya se apuntó en otras publicaciones, como la de Sánchez-Quiles I, et al.8, un
porcentaje importante de medicamentos fotosensibles o de los que no se dispone de datos
de foto sensibilidad (229; 58,6%), están comercializados con un acondicionamiento
primario no adecuado que permite la exposición del fármaco a la luz.
En cuanto a las medidas de protección de la luz, para la conservación y distribución de
los medicamentos se utilizan: re envasado con materiales opacos a la luz en el caso de
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formas orales sólidas y bolsas opacas a la luz en el resto de formas farmacéuticas; y para
la protección de la luz de mezclas intravenosas diluidas se utilizan bolsas y sistemas de
administración opacos a la luz. (9) (ACHAU MUÑOZ R1, 2017)

3.3. INVESTIGACIÓN DESARROLLO DE UNA FORMULACIÓN DE ÁCIDO

ASCÓRBICO, GOMITAS PARA USO PEDIÁTRICO
Fotoestabilidad
Cuando las moléculas son expuestas a la radiación electromagnética y absorben la luz en
longitudes de onda características, como: UV / visible y espectroscopia IR, se aumenta el
estado de energía del compuesto, lo que puede causar:
 Descomposición.
 Retención o la transferencia de electrones.
 Conversión en calor
 Emisión de luz en una longitud de onda nueva (fluorescencia, fosforescencia).
La guía Q1B de fotoestabilidad acerca del Ensayo de Sustancias de Nuevos Fármacos y
Productos, principalmente se ocupa de la generación de información de fotoestabilidad
de las nuevas entidades moleculares y productos farmacéuticos, además del uso de datos
para determinar si las medidas de precaución en la fabricación, etiquetado o
 16

(11)
acondicionamiento, son necesarias para mitigar la exposición a la luz.
(HERNÁNDEZ, 2013)

3.4. PRINCIPIOS BÁSICOS DE LAS PRUEBAS DE FOTO ESTABILIDAD DE

FÁRMACOS
Realizaron en el 2013 en Colombia una investigación “PRINCIPIOS BÁSICOS DE LAS
PRUEBAS DE FOTO ESTABILIDAD DE FÁRMACOS “. Protección de Fármacos Foto
lábiles La protección de los fármacos foto lábil se puede lograr por varios medios. El
enfoque más simple es probablemente por la protección externa. El uso de recipientes
opacos construidos de color marrón o ´ámbar de vidrio y plástico de color es común.
Además, las tabletas y las capsulas están protegidos con frecuencia por los envases blíster
de lámina de aluminio. Los comprimidos también pueden recubrirse utilizando dióxido
de titanio (T iO2) que dispersa efectivamente la energía electromagnética incidente y
ralentiza la foto degradación. Sin embargo, los recubrimientos de T iO2 en tabletas
pueden causar aumento de la foto degradación de los fármacos, en algunos casos, sobre
todo cuando la humedad está mal controlada. La protección interna de los fármacos se
logra mediante la adición de excipientes a la formulación, que están diseñados para
proteger el medicamento de la foto degradación por absorción competitiva. Los
colorantes alimentarios se utilizan con frecuencia para este propósito. Ellos se escogen de
manera tal, que absorban energía electromagnética a las mismas longitudes de onda que
absorbe el fármaco. De otro lado los desactivadores físicos tales como ciclo dextrina se
utilizan como agentes protectores internos que “apagan” físicamente los estados
electrónicos excitados de moléculas del fármaco. (11) (M.Sc, 2013)
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CAPITULO IV
FOTOESTABILIDAD ICH Q1B

4.1. MODELO DE ESTUDIO DE FOTOESTABILIDAD TOMANDO LOS

CRITERIOS DE LA GUIA ICH Q1B
Para controlar las condiciones de luz, la Guía ICH Q1B propone lo siguiente:
A. Actinometría química de la quinina
A continuación, se presentan los detalles de un procedimiento actinométrico para el
control de la exposición a una lámpara fluorescente que emite en el UV cercano (basado
en un estudio de la FDA/Instituto Nacional de Normas y Tecnología). Este mismo
procedimiento se puede usar para otras fuentes de luz/sistemas actinométricos, aunque
cada sistema actinométrico debería calibrarse para la fuente de luz utilizada.
Preparar una cantidad suficiente de una solución acuosa de monoclorhidrato de quinina
dihidrato al 2 por ciento peso/volumen (disolver calentando si es necesario).
Opción 1: Añadir 10 mililitros (ml) de la solución a una ampolla incolora de 20 ml, cerrar
herméticamente y usar como muestra. Por otro lado, añadir 10 ml de la solución a una
ampolla incolora de 20 ml (véase nota 1), cerrar herméticamente, envolver en una lámina
de aluminio para protegerla completamente de la luz y usar esta como control. Exponer
la muestra y el control a la fuente de luz durante un número adecuado de horas. Después
de la exposición, determinar las absorbancias de la muestra (AT) y del control (Ao) a 400
nm usando una longitud de recorrido de 1 centímetro (cm). Calcular el cambio en la
absorbancia, Δ A = AT - Ao. La duración de la exposición debe ser suficiente como para
garantizar un cambio en la absorbancia de al menos 0,9.
Opción 2: Llenar una celda de cuarzo de 1 cm y usar como muestra. Por otro lado, llenar
una celda de 1 cm de cuarzo, envolver con una lámina de aluminio para protegerla
completamente de la luz y usar esta como control. Exponer la muestra y el control a la
fuente de luz durante un número adecuado de horas. Después de la exposición, determinar
las absorbancias de la muestra (AT) y del control (Ao) a 400 nm. Calcular el cambio en
la absorbancia, Δ A = AT - Ao. La duración de la exposición debe ser suficiente como
para garantizar un cambio en la absorbancia de al menos 0,5.
Se pueden usar configuraciones de acondicionamiento alternativas si están
adecuadamente validadas.
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Se pueden usar actinómetros químicos alternativos validados. (6) (ICH, 1996)

4.2. ESTUDIO DE FOTOESTABILIDAD DE NUEVOS PRINCIPIOS ACTIVOS

Y FÁRMACOS
Fuentes de luz
Las fuentes de luz descritas a continuación pueden usarse para el estudio de foto
estabilidad. El solicitante deberá mantener un control adecuado de la temperatura para
reducir al mínimo el efecto de los cambios de temperatura localizados o bien incluir un
control oscuro en el mismo entorno, salvo que esté justificada otra acción. Para ambas
opciones 1 y 2, el fabricante farmacéutico/solicitante puede basarse en la especificación
de distribución espectral del fabricante de la fuente de luz. (6) (ICH, 1996)
 19

PRINCIPIO ACTIVO
Para los principios activos, el estudio de fotoestabilidad debe constar de dos partes:
estudio de degradación forzada y estudio confirmatorio. El objetivo de los estudios de
degradación forzada es evaluar la fotosensibilidad global del material para fines de
desarrollo del método y/o elucidación de la vía de degradación. Para la validación de los
procedimientos analíticos, este estudio se puede realizar en el principio activo solo y/o en
soluciones/suspensiones simples. En estos estudios, las muestras deberán estar en envases
químicamente inertes y transparentes. En estos estudios de degradación forzada, se
pueden usar diferentes condiciones de exposición, dependiendo de la fotosensibilidad del
principio activo en cuestión y de la intensidad de las fuentes de luz utilizadas. Para fines
de desarrollo y validación, es adecuado limitar la exposición y finalizar los estudios si se
produce una descomposición rápida. Para los estudios de materiales fotoestables, los
estudios se terminarán después de haber utilizado un nivel de exposición apropiado. El
diseño de estos experimentos se deja a discreción del solicitante, aunque se deberán
justificar los niveles de exposición utilizados. En condiciones forzadas, se pueden
observar productos de descomposición que con muy pocas probabilidades se formarán en
las condiciones usadas para los estudios confirmatorios. Esta información puede ser útil
a la hora de desarrollar y validar métodos analíticos adecuados. Si en la práctica se ha
demostrado que no se forman en los estudios confirmatorios, ya no es necesario seguir
examinando estos productos de degradación. (6) (ICH, 1996)
Los estudios de confirmación se retomarán con posterioridad con el fin de proporcionar
la información necesaria para la manipulación, acondicionamiento y etiquetado (ver
sección I.C., Procedimiento y II.A., Presentación, para más información sobre el diseño
de estos estudios). Normalmente, durante la fase de desarrollo sólo se analiza un lote del
fármaco y, posteriormente, si el producto es claramente foto estable o fotolábil, se deben
confirmar las características de fotoestabilidad en un único lote seleccionado como se
escribe en la Guía original. Si los resultados del estudio confirmatorio son dudosos, se
deberá realizar el análisis de dos lotes adicionales. (6) (ICH, 1996)
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Análisis de las muestras Al final del período de exposición, las muestras se deben
examinar para detectar cualquier cambio en las propiedades físicas (por ej., aspecto,
claridad o color de la solución) y para valoración y análisis de los productos de
degradación mediante un método adecuadamente validado para los posibles productos
originados en los procesos de degradación fotoquímica En el caso de muestras de
principios activos sólidos, la recogida de muestras debe garantizar que en los análisis
individuales se utiliza una fracción representativa. Consideraciones similares en cuanto a
la recogida de muestras, tales como la homogeneización de la muestra completa, se
aplican a otros materiales que pueden no ser homogéneos tras la exposición. Si en el
análisis se utilizan controles oscuros, el análisis de la muestra expuesta debería realizarse
simultáneamente con el de cualquier muestra protegida usada como control oscuro. (6)
(ICH, 1996)
Valoración de los resultados Los estudios de degradación forzada deberán diseñarse
para proporcionar información adecuada para desarrollar y validar los métodos de estudio
para los estudios confirmatorios. Estos métodos de estudio deberán ser capaces de
resolver y detectar los degradantes fotolíticos que aparecen durante los estudios
confirmatorios. Cuando se evalúan los resultados de estos estudios, es importante
reconocer que forman parte de los estudios en condiciones aceleradas y, por consiguiente,
no están diseñados para establecer límites cualitativos o cuantitativos para el cambio. Los
estudios confirmatorios deberían identificar las medidas de precaución necesarias en la
fabricación o en la formulación del fármaco y si es necesario un acondicionamiento
resistente a la luz. Cuando se evalúan los resultados de los estudios confirmatorios para
determinar si el cambio debido a la exposición a la luz es aceptable, es importante
considerar los resultados de otros estudios formales de estabilidad con el fin de garantizar
que el fármaco estará dentro de los límites justificados en el momento del uso (véase las
correspondientes Guías sobre Estabilidad e Impurezas de la ICH) (6) (ICH, 1996)

Presentación de las muestras Se tomarán todas las precauciones necesarias para

garantizar que se tienen en cuenta las características físicas de las muestras de estudio y
se tomarán todas las medidas necesarias, tales como enfriar y/o colocar las muestras en
envases cerrados, para garantizar que se reducen al mínimo los efectos de los cambios en
 21

los estados físicos, tales como sublimación, evaporación o fusión. Todas estas
precauciones deben ir destinadas a proporcionar la mínima interferencia con la irradiación
de las muestras de estudio. También se deberán considerar las posibles interacciones entre
las muestras y cualquier material utilizado para los envases o para la protección general
de la muestra, y dichas interferencias se eliminarán siempre que no sean relevantes para
la realización del estudio.
Siempre que sea posible, cuando se analicen las muestras del fármaco fuera del
acondicionamiento primario, estas deberán presentarse en una forma similar a las
condiciones mencionadas para el principio activo. Las muestras deberán colocarse de
forma que se ofrezca la máxima área de exposición a la fuente de luz. Por ejemplo, los
comprimidos, cápsulas, etc. se extenderán en una única capa. Si no es posible la
exposición directa (por ej., debido a la oxidación de un producto), la muestra debería
colocarse en un envase transparente inerte protector adecuado (por ej., cuarzo). Si se
necesita analizar el fármaco en el acondicionamiento inmediato o en el formato comercial,
las muestras se colocarán horizontalmente o transversalmente con respecto a la fuente de
luz, lo que proporcione la exposición más uniforme de las muestras. Cuando se analicen
envases de gran volumen, puede que sea necesario realizar algunos ajustes de las
condiciones del análisis (por ej., envases para dispensación) (6) (ICH, 1996) Análisis de
las muestras Al final del período de exposición, las muestras se deben examinar para
detectar cualquier cambio en las propiedades físicas (por ej., aspecto, claridad o color de
la solución, disolución/disgregación en formas farmacéuticas, tales como cápsulas, etc.)
y para valoración y análisis de los productos de degradación mediante un método
adecuadamente validado para los posibles productos originados en los procesos de
degradación fotoquímica. Cuando se analizan muestras de polvo, la recogida de muestras
debe garantizar que en los análisis individuales se utiliza una fracción representativa. En
el caso de fármacos en formas farmacéuticas orales sólidas, el análisis se realizará en una
mezcla de tamaño apropiado de, por ejemplo, 20 comprimidos o cápsulas.
Consideraciones similares en cuanto a la recogida de muestras, tales como la
homogeneización o la solubilización de la muestra completa, se aplican a otros materiales
que pueden no ser homogéneos tras la exposición (por ej., cremas, pomadas,
suspensiones, etc.). Si en el análisis se utilizan controles oscuros, el análisis de la muestra
 22

expuesta debería realizarse simultáneamente con el de cualquier muestra protegida usada

como control oscuro. (6) (ICH, 1996)
Valoración de los resultados Dependiendo del alcance del cambio, podría ser necesario
un etiquetado o acondicionamiento especial con el fin de mitigar la exposición a la luz.
Cuando se evalúan los resultados de los estudios confirmatorios para determinar si el
cambio debido a la exposición a la luz es aceptable, es importante considerar los
resultados obtenidos en otros estudios formales de estabilidad con el fin de garantizar que
el fármaco estará dentro de las especificaciones propuestas durante el período de validez
(véase las correspondientes Guías sobre Estabilidad e Impurezas de la ICH) (6) (ICH,
1996)

CONCLUSIONES

- El proyecto sobre el Reglamento que regula los estudios de estabilidad en las

especialidades farmacéuticas no define exactamente concepto de fotoestabilidad
y su manera de evaluación.
- A nivel regional se empieza a implementar el término fotoestabilidad y sus
consideraciones para asegurar la calidad de los productos farmacéuticos.
- Existe material bibliográfico importante a nivel internacional para justificar la
importancia de este tipo de estudios y como se pueden implementar a nivel
nacional.
- La implementación es más asequible por medio de cámaras adecuadas para los
estudios de estabilidad considerando todos sus factores de análisis
- Las pruebas se pueden omitir, para ello se debe justificar que el envase primario
protege el producto.
 23

SUGERENCIAS

- El proyecto podría ser más específico indicando las condiciones de

almacenamiento críticos durante el ataque foto lítico a las muestras en estudio
(ejemplo: humedad relativa y temperatura, otros)
- Se debería hacer un estudio confirmatorio sobre el producto terminado para
confirmar la eficacia del envase utilizado en la forma farmacéutica evaluada
- Debe definirse mejor las condiciones climatológicas en las que se realiza los
estudios de fotoestabilidad ya que las normas internacionales derivan de
condiciones propias de su lugar de origen
- Debe presentarse técnicas o procedimientos validados para los estudios de
fotoestabilidad de acuerdo a las características del laboratorio que solicita la
inscripción del producto farmacéutico.
- Incluir los estudios de fotoestabilidad en los productos en uso para ver el impacto
que podría tener en la eficacia terapéutica.
- La Autoridad Sanitaria Nacional podría establecer lineamientos específicos para
el cuidado del uso de productos fotosensibles.
 24

RECOMENDACIONES

Precauciones de manejo de productos fotosensibles:

 Adecuación de áreas productivas con luz atenuada.
 Prevención en el área de pesadas.
 Precaución en la toma de muestras y en su conservación.
 Características del envase primario.
 Consideraciones durante el control analítico.
Considerar:
 Adecuación de áreas productivas con luz atenuada.
Puntos críticos:
 El área de pesadas, de muestreo y controlar la conservación de muestras.
 Características inactínicas del envase primario (consideraciones inyectables).
 Precauciones durante el control analítico.
 25

BIBLIOGRAFÍA

1. (Q. Sandra M. Santillán Carlos, 2012) La importancia de los estudios de estabilidad

en medicamentos
http://www.pharmatechespanol.com.mx/articulo/675.la_importancia_de_los_e
studios_de_estabilidad_en_medicamentos

2. (I. Sanchez Quiles, 2011) Revisión de la estabilidad de los medicamentos

fotosensibles
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1130634310002199?via%3Dihub

3. (Seisdedos Elcuaz, 2012) Medicamentos Fotosensibles

https://www.serviciofarmaciamanchacentro.es/images/stories/recursos/recursos/doc
interes/fotosensibles_julio_2012.pdf

4. (USP 41, 2018)

5. (Yaidel A. Quiñones García1*, 2018) (Yaidel A. Quiñones García1*, 2018) Estudio

preliminar de fotoestabilidad del 1-(fur-2-il)-2-nitroprop-1-eno
http://scielo.sld.cu/pdf/caz/v45n1/caz02118.pdf

6. (ICH, 1996)
https://www.gob.mx/cms/uploads/attachment/file/163165/Q1B_Guideline_DEF_E
S__0_.pdf

7. (ESTATAL-cuba, 2000) Regulación No. 23 – 2000 requerimientos de los estudios

de estabilidad para el registro de productos farmacéuticos nuevos y conocidos.
https://www.cecmed.cu/sites/default/files/adjuntos/Reglamentacion/Reg_23-00.pdf

8. ISP (chile, 2006) Guía para la Realización de los Estudios de Estabilidad

http://www.ispch.cl/sites/default/files/GUIA%20DE%20ESTABILIDAD.pdf

9. (ACHAU MUÑOZ R1, 2017) Recomendaciones para garantizar la estabilidad de

medicamentos fotosensibles
http://www.revistadelaofil.org/wp-content/uploads/2017/05/Rev-OFIL-VOL-27-2-
Original-2.pdf

10. (HERNÁNDEZ, 2013)Tesis: Desarrollo de una formulación de ácido ascórbico,

gomitas para uso pediátrico
https://www.zaragoza.unam.mx/portal/wp-
content/Portal2015/Licenciaturas/qfb/tesis/tesis_trujillo_hernandez.pdf
 26

11. DELGADO, 2013) Principios básicos de las pruebas de fotoestabilidad de Fármacos

http://repository.ucc.edu.co/bitstream/ucc/1099/5/2013_principios_basicos_pruebas
.pdf

12. (MINSA, 2017)RM 253-2017 Proyecto Reglamento de Regula los Estudios de

Estabilidad de Especialidades Farmacéuticas.
http://www.digemid.minsa.gob.pe/UpLoad/UpLoaded/PDF/Publicaciones/Docume
ntosConsulta/P08_253-2017-05-04.pdf

13. (OMS, 2018)

http://www.who.int/medicines/publications/pharmprep/en/

14. (EMA, 2018)

https://www.ema.europa.eu/en/search/search?search_api_views_fulltext=photostabi
lity

15. (FDA, 2018)

https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/g
uidances/ucm073373.pdf

16. (ANVISA, 2012)

http://portal.anvisa.gov.br/documents/33832/259372/Formulario+NACIONAL+FA
RMACOPEIA+ESPANHOL+com+alerta.pdf/8cf5a930-fc74-4e2c-b257-
a59270e56526

17. (INVIMA, 2015)

https://www.invima.gov.co/images/stories/formatotramite/PM01-RS-G61.pdf

18. (COFEPRIS, 2018)

http://www.dof.gob.mx/nota_to_doc.php%3Fcodnota%3D5440183
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ANEXO

PROPUESTA DE
MODELO DE
PROTOCOLO DE
ESTUDIO DE
FOTOESTABILIDAD
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PROTOCOLO DE ESTUDIO DE FOTOESTABILIDAD

OBJETIVO
Demostrar la conformidad que la forma farmacéutica a evaluar cumple con el parámetro
de Foto-estabilidad.

JUSTIFICACIÓN
Los estudios nos permitirán garantizar la conformidad de la estabilidad de los
medicamentos fotosensibles expuestos a radiación luminosa con lo que se podrá diseñar
el envase-cierre más adecuado para la foto-protección.

CONDICIONES DE ESTUDIO Y FORMA DE ALMACENAMIENTO:

Exposición de luz: 6 horas en cabina de Luz Fluorescente (1,2 millones de lux-hora)
Temperatura: 5°C ± 3°C
Humedad Relativa:

PRODUCTO: Cloranfenicol 1% Solución Gotas Oftálmicas.

FORMA FARMACEUTICA: Solución Gotas Oftálmicas.

PRINCIPIO ACTIVO: Cloranfenicol.

EXCIPIENTES (FORMULA CUALITATIVA): Solución amortiguadora,

conservantes.

SISTEMA DE ENVASE/CIERRE: Frasco gotero color blanco de 15 mL.

TIPO DE LOTE: Industrial

METODOLOGÍA ANALÍTICA: USP vigente.

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PLAN DE MUESTREO: Aleatorio.

LOTE 11103458
TAMAÑO DE LOTE 5000 UN
LOTE DE MATERIA PRIMA MP10007658
FECHA DE FABRICACIÓN 2018.11.15
CANTIDAD DE MUESTRA 20 UN

PARAMETROS A EVALUAR:
PARAMETRO ESPECIFICACION FRECUENCIA

Aspecto Solución incolora, Inicio y Fin de estudio

transparente.
pH 7,0 – 7,5 Inicio y Fin de estudio
Valoración 90,0 % - 130,0 % Inicio y Fin de estudio

CONSIDERACIONES:
La cabina de luz (*) debe presentar conexiones impermeables y debe ser capaz de trabajar
a temperaturas entre 2°C a 8°C, y debe estar dentro del refrigerador por un tiempo de 2
horas previas al ingreso de muestras para acondicionado.
Disponer los frascos en forma horizontal perpendicular a la fuente de emisión de luz.

(*) Cabina de Luz Fluorescente: De una medida adecuada que entre en la Refrigeradora,
a la vez su exposición de Luz debe estar validada (Opción 2 de Actinometría Química de
la Quinina – Según ICH Q1B)