La l󰈎󰈢fi󰈗i󰉜󰈀c󰈏ó󰈝

Renatta milanesse 100612667

Rosa
Hilianny Sepulveda
Norvelis
 2

La l󰈎󰈢fi󰈗i󰉜󰈀c󰈏ó󰈝
La liofilización es un proceso físico complejo para extraer el agua de
un producto manteniendo sus
propiedades y estructura interna de forma que pueda ser reconstituido
fácilmente a su estado anterior por la adición de agua.
El agua contenida en los productos farmacéuticos suele ser la causa de
su degradación en el tiempo, por lo que el secado de los productos
puede alargar su vida útil. Sin embargo, los procesos de secado
convencionales alteran la estructura del producto de forma que en
muchos casos no pueden ser reconstituidos a su forma original.
Tem󰈥󰈩󰈹󰇽tu󰈸󰈀, 󰇸󰇽lo󰈸 󰉙 f󰈸ío
Para comprender el proceso de
liofilización es importante
diferenciar los conceptos de
TEMPERATURA, CALOR Y
FRÍO.
La temperatura mide el grado de
agitación molecular de los
cuerpos, por otro lado, la
energía interna de un cuerpo
aumenta al aumentar su
agitación molecular, o sea, al
aumentar su temperatura.
3
El calor pasa, se absorbe, se cede,
se pierde, etc., pero no se tiene. Un
cuerpo tiene energía interna, no
calor. Se podría decir que los
términos calor y frío se refieren a
cantidad, mientras que el término
temperatura se refiere a calidad. El
calor-frío es una manifestación de
energía, mientras que la
temperatura es la intensidad de
esta forma de energía. El calor se
mide por caloría, el frío por
frigorías, y la temperatura, en
grados, centígrados o Fahrenheit.
1.Det󰈩󰈸󰈛󰈏na󰇹󰈎ó󰈞 d󰇵󰈗 󰈦un󰉃󰈡 󰇵u󰉄éc󰉃󰈎󰇸󰈢
Con objeto de garantizar una congelación
perfecta, es de suma importancia el
conocimiento del punto eutéctico de la solución
que se va a liofilizar, a fin de determinar la
temperatura mínima en que todos sus
componentes se han congelado totalmente. Es
obvio que la temperatura del material congelado
tiene que ser controlada cuidadosamente durante
la sublimación, ya que si se pasa de un cierto
límite se podrá provocar la fusión intersticial,
con lo que el producto se desnaturaliza e incluso
puede llegar a destruirse por completo.
Los 󰈚é󰉄󰈡d󰈢󰈻 󰇸omú󰈝󰈛󰈩n󰉃󰇵 u󰉄󰈎l󰈏󰉛a󰇶󰈡s 󰈥󰇽󰈹a l󰈀 󰇷󰇵󰉄er󰈚󰈎󰈞󰇽ció󰈝 󰇶󰈩l 󰈥󰉊󰈞to 5

e󰉉té󰇹󰉄󰈏co 󰈻󰈡󰈞:
— Medidas de la resistividad.
— Análisis térmico diferenciales.

La medida de la resistividad se basa en el estudio de las desviaciones de

conductividad eléctrica de un sistema durante su congelación y descongelación,
ya que la resistencia de una solución acuosa cambia y aumenta a medida que
ésta se va enfriando. Únicamente cuando el material está completamente
solidificado, no hay cambios en la resistencia.

El análisis térmico diferencial permite conocer la evolución de la temperatura

de un sistema complejo durante su congelación y posterior calefacción, tomando
como referencia su disolvente, en general agua destilada, colocada en
condiciones
iguales al problema.
 Esquema de un liofilizador 6

El producto (P), congelado previamente, se

coloca en la cámara de desecación (A), la cual
se mantiene a una temperatura (t) inferior a la
del punto de congelación del producto. Se
efectúa el vacío en la cámara, de tal manera
que la presión (Po) medida en la cámara sea
inferior a la presión (p) del vapor saturante del
hielo a la temperatura (t). A partir de este
momento se producirá la sublimación lenta del
hielo, con emisión continua de vapor. El
producto se irá secando progresivamente.
 7

“
Para evitar que el vapor de agua contamine
la bomba de vacío se intercala un
condensador (B), manteniendo una
temperatura (t’) inferior a t. Si se denomina
p ’ a la presión obtenida en el condensador,
el vapor de agua se condensa en la pared del
condensador, si la temperatura de este (f) es
tal que la presión de vapor de agua saturante
del hielo a la temperatura t’ es inferior a la
presión p’. Se tendrá pues, la relación de
presión: p’< Po < p.
 Etapas del proceso
Las diferentes etapas que llevan a una materia
prima a la obtención final del producto
liofilizado debidamente acondicionado son la
preparación del material, la congelación, la
desecación primaria y secundaria y el
acondicionamiento del producto final.
A. Pre󰈥󰈀󰈹󰇽ció󰈝 󰇶󰈩l 󰈚󰇽󰉄er󰈎󰇽󰈗 9

La liofilización puede realizarse a granel en dónde se

acostumbra a emplear bandejas de acero inoxidable de fondo
perfectamente plana y laterales altos, para lograr una
distribución uniforme del producto.

El espesor del producto dosificado en cada bandeja estará de

acuerdo con la
capacidad de condensación propia del aparato y con la
duración del tiempo de
la liofilización.

Una vez terminada la liofilización, las bandejas son vaciadas,

y su contenido mezclado para su homogeneización, luego se
tamiza para obtener un polvo fino y se envasa en recipientes
por lo general metálicos de cierre hermético. Estas
operaciones deben realizarse bajo valores de humedad
ambiental controlada, no superior al 40% HR.
 10
Maps
B. 󰉑on󰈇󰈩󰈘󰇽ció󰈝.
La congelación es una operación previa y obligatoria en todo proceso de
liofilización. Ésta debe efectuarse en equipos especiales, bien sea armarios
independientes o en las mismas placas de la cámara del liofilizador.

Los pre congeladores se podrían clasificar en estáticos osea que no aplican

ningún movimiento a los frascos para efectuar su congelación y aquellos que
ejercen un movimiento de rotación a los recipientes que contienen el producto
que se
va a desecar. La estática se realiza en la misma placa de la cámara del
liofilizador o en armarios precongelados pero si se realiza en esto existe un
riesgo mayor de contaminación y dificultad de manejar las bandejas
congeladas.
 11

La congelación por rotación es aplicada principalmente para

frascos de gran capacidad y se efectúa en cámaras que permiten la
congelación del frasco. El producto se reparte uniformemente en
las paredes del frasco, para obtener la mayor superficie de
sublimación y a la vez el menor espesor del producto.

El enfriamiento del material puede obtenerse por circulación de

aire enfriado, por inmersión en un baño de alcohol frío o por
aspersión de alcohol enfriado dirigido contra las paredes del frasco.
La velocidad de rotación del frasco se obtiene por medio de un
motor eléctrico a velocidad variable. Según se realice la
congelación, y de acuerdo con el recipiente que se emplee, se
obtendrá el producto congelado.
12

Los tiempos de duración de la
congelación dependen de varios
factores, entre
los cuales se pueden destacar:
— La cantidad del producto.
— La naturaleza propia del producto.
— La concentración del mismo.
— Su acondicionamiento.
— La temperatura que puede aportar
el equipo.
— El sistema de transferencia de frío
hasta el producto.
13
Se puede generalizar que para
productos complejos es preferible una
congelación rápida porque:
— Se da un menor tiempo de duración
de la congelación.
— Si bien el tiempo de sublimación
puede ser algo mayor, la calidad del
producto final será normalmente mejor.
— Se obtiene una homogeneidad de la
masa cristalina.
— Se evita la formación de
concentraciones superficiales en la
masa que se va
a congelar.
C. 󰉍es󰈩󰇹󰇽󰇸ión 󰈥󰈹󰈎m󰇽󰈸i󰈀
14

Partiendo de un producto ya congelado, se procede seguidamente a

su liofilización por sublimación del hielo, bajo presión reducida.
La mayor proporción del agua de la masa congelada se encuentra
bajo forma de hielo, cuya extracción se efectúa por sublimación.
Una pequeña fracción del agua se encuentra en forma de agua
ligada incongelable, cuya extracción. se efectuará al final del
proceso de sublimación, por desorción.
Por tanto, en la liofilización se debe distinguir dos etapas bien
diferenciadas:
La sublimación o desecación primaria.
Desorción o desecación secundaria.
15
 16

D. 󰉍es󰈩󰇹󰇽󰇸ión 󰈻󰈩󰇸󰉊n󰇷a󰈹󰈎󰇽

Una vez eliminado todo el hielo del producto, la temperatura

del mismo se acerca a la de las placas calefactoras. En ese
momento se inicia la desecación secundaria, que tiene por
misión eliminar las últimas trazas de vapor de agua,
evaporando el agua no congelada ligada al producto. En esta
fase, se disminuye la humedad final del producto hasta valores
normalmente inferiores al uno por ciento.
Ésta es una de las características más importantes de la
liofilización, ya que permite alcanzar humedades residuales
muy bajas, sin precisar temperaturas de tratamiento elevadas.
 17

E. 󰉝co󰈝󰇶󰈎c󰈏o󰈝󰈀󰈛󰈏en󰉃󰈡 󰇶󰇵l 󰈥󰈹od󰉉󰇹󰉄󰈢 fina󰈗

Una vez terminado el proceso de desecación del producto, debe procederse a
su acondicionamiento final, para preservarlo de la humedad y del oxígeno del aire.
Los principales métodos empleados para la medida y control de la humedad
son los siguientes:

— Método ponderal. La humedad residual se mide por diferencia de pesada

entre el producto original y el secado al máximo, en presencia de un absorbente
químico.

— Método químico de Karl Fishen Es el empleado normalmente en liofilización y

Se basa en la acción selectiva del agua sobre un reactivo químico determinado.
Dado que la mayoría de los productos farmacéuticos liofilizados deben ser
administrados por vía parenteral, el producto de la liofilización ha de considerarse
desde su inicio hasta el final bajo condiciones de total esterilidad, tanto del material
empleado como del ambiente de trabajo.
 18
Así, debe partirse de todos los elementos de
acondicionamiento, tales como
ampollas, viales, bandejas, recipientes, etc., previamente
esterilizados por medio
de autoclave a vapor o estufa de esterilización a calor
seco.
La esterilidad de la zona de trabajo se obtiene por la
utilización de bloques
estériles, mediante filtración del aire a través de filtros
absolutos. En estas
zonas limpias es donde vienen colocadas las cadenas de
preparación, llenado y
acondicionamiento final del producto en los viales o
ampollas, antes y después de
su liofilización.
FIN